CN101357899A

CN101357899A - N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法

Info

Publication number: CN101357899A
Application number: CNA2008100413511A
Authority: CN
Inventors: 赵圣印; 卿凤翎; 邵志宇; 张海泉
Original assignee: Donghua University
Current assignee: Donghua University
Priority date: 2008-08-04
Filing date: 2008-08-04
Publication date: 2009-02-04

Abstract

本发明涉及一种N－甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，是以邻苯二甲酰亚胺类化合物为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，在叔胺为催化剂作用下制备N－甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的合成方法。本发明操作简单，毒性低，对环境污染少，适用于工业化生产，所得产品收率高，纯度达98％以上。

Description

N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法

技术领域

本发明属于具有酰亚胺结构的化合物领域，特别是涉及一种N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法。

背景技术

N-或O-甲基化反应在有机合成上具有重要的意义，对邻苯二甲酰亚胺等具有酰亚胺结构的化合物进行N-甲基化所获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺衍生物是一类重要的化工中间体，如N-甲基邻苯二甲酰亚胺可用于合成药物、农药和化学发光免疫分析试剂等重要中间体【Neumann，H.；Struebing，D.；Lalk，M.；et.al.Org.Biomol.Chem.2006，4(7)：1365-1375；Oh，S.W.；Kim，J.Y.；Cho，D.W.et.al.Bull.Korean Chem.Soc.2007，28(4)：629-634】。目前，制备N-甲基邻苯二甲酰亚胺的方法主要有邻苯二甲酸酐与甲胺反应制备【郑凯，姚成.石油化工，2004，33(2)：145-148】和用邻苯二甲酰亚胺的N-甲基化【Pawar，N.S.；Attarde，S.B.；Dalal，D.S.et.al.J.Indian concil Chemists，2001，18(2)：29-31；匡永清，孙晓莉，何炜，尉琳琳.第四军医大学学报，2002，23(11)：1037-1039】。甲基化的合成方法通常是以碘甲烷和硫酸二甲酯为甲基化试剂，碘甲烷沸点较低，价格较贵，硫酸二甲酯尽管沸点相对较高，价格低廉，但碘甲烷和硫酸二甲酯毒性均较大，在反应后处理所产生的废液对环境也引起严重的污染。因此，研究开发毒性低和环境污染小的绿色合成工艺具有重要意义。

碳酸二甲酯(DMC)作为一种绿色化学试剂在有机合成中得到了广泛应用，其毒性与无水乙醇相当，1992年通过了欧洲非毒性化学品的注册登记。目前已用于对酚羟基、氨基和杂环上N-原子甲基化【Tundo，P.；Selva，M.Accounts Chem.Res..2002，35，706.】。尽管1997年Notari M等以专利的形式公开了一种用碳酸二甲酯为甲基化试剂，甲醇为溶剂，在碳酸钾作用下对邻苯二甲酰亚胺进行甲基化，合成N-甲基邻苯二甲酰亚胺等化合物，但该反应需要在170℃高温和较高压力下进行，而且需要加压设备等缺点【Notari，M.；Mizia，F.；Rivetti，F.EP 785189，1997[Chem.Abstr.1997，127：176340]】。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，该方法工艺简单，成本低，环境友好，产物收率高，纯度达99％以上。

本发明的化学合成反应方程式如下：

本发明的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，是以邻苯二甲酰亚胺类化合物为原料，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，在叔胺为催化剂作用下制备N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)邻苯二甲酰亚胺类化合物与烷基化试剂碳酸二甲酯反应，两者的重量体积比为1∶1～50(克/毫升)，其中碳酸二甲酯既可以做反应原料又可以做反应溶剂，或者碳酸二甲酯只作反应原料，在溶剂1中，同时在叔胺催化剂作用下回流反应0.5～40小时，得到清澈、透明的均相溶液；

(2)反应完毕后减压蒸去溶剂或加水后用乙酸乙酯提取，得固体，产物经乙醇重结晶得N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物晶体。

所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物结构通式为

其中R₁是氢、烷基(为甲基和乙基)、烷氧基(为甲氧基和乙氧基)、氯、溴、碘或硝基。

所述步骤(1)中的溶剂1是N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、异丙醇或正丁醇中的一种或几种混合物，其溶剂1与邻苯二甲酰亚胺的体积重量比为1～50∶1(毫升/克)。

所述叔胺催化剂为三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺中的一种或几种，及其上述叔胺与无机酸如盐酸、硫酸和磷酸等或有机酸如甲酸、乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、马来酸、草酸、丁二酸等形成的盐。

所述叔胺催化剂与邻苯二甲酰亚胺类化合物的摩尔比为0.01～1∶1。

所述步骤(1)中的回流反应包括在常压～40个大气压下进行的反应，其温度包括从室温至溶剂回流即25℃～200℃，反应时间优选1～40小时。

所述N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物，其结构通式如下：

其中R₁是氢、烷基为甲基和乙基、烷氧基为甲氧基和乙氧基、氯、溴、碘或硝基。

有益效果

(1)本发明是制备N-甲基邻苯二甲酰亚胺的工业方法；

(2)反应时间短，收率高；

(3)所使用的碳酸二甲酯毒性低，三废少，对环境污染，而且回收后仍可作为反应原料或者反应溶剂重新使用；

(4)反应过程在常压下进行，操作简便，不涉及也不产生腐蚀性物质，对设备无特殊要求；

(5)产物收率和纯度都很高，纯度达98％以上；

(6)产品的生产成本低廉，有利于进一步推广应用。

附图说明

图1是实施例中的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的红外光谱图；

图2是实施例中的N-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺的红外光谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

在反应瓶中，依次加入邻苯二甲酰亚胺73.5克(0.5摩尔)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)2.85克(25毫摩尔)，碳酸二甲酯500毫升，搅拌回流反应，TLC(薄层层析)跟踪反应至原料点消失，约需7小时。反应毕，减压蒸去碳酸二甲酯，加水400毫升，搅拌10分钟，抽虑得白色固体，用乙醇重结晶得白色结晶72.8克，熔点132～134℃，根据邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为91％。

N-甲基邻苯二甲酰亚胺的性质如下：

IR(KBr)υ：3105，2978，1716，1609，1466，1383，1292，1251，1187，1156，1088，1008cm^-1，红外IR光谱中3105cm^-1附近为苯环上C-H伸缩振动吸收峰，1609和1466cm^-1为苯环C＝C伸缩振动吸收峰，1383cm^-1为甲基C-H面外伸缩振动吸收峰；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.22(s，3H)，7.73～7.76(m，2H)，7.86～7.89(m，2H)，化学位移在δ在3.22的单峰显示为3个氢，为N上甲基产生的氢信号，化学位移在7.73～7.76显示为2H，化学位移在7.86～7.89为2H，为苯环上氢信号。

实施例2

在反应瓶中，依次加入邻苯二甲酰亚胺73.5克(0.5摩尔)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)2.85克(25毫摩尔)，碳酸二甲酯50毫升，二甲基甲酰胺(DMF)250毫升，于110℃搅拌回流反应，TLC(薄层层析)跟踪反应至原料点消失，约需5小时。反应毕，减压蒸去碳酸二甲酯，加水300毫升，用乙酸乙酯(200毫升×3)提取。蒸去乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶得白色结晶71.3g，熔点132～134℃，根据邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为89％。

实施例3

除用四甲基乙二胺代替实施例1中的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其余原料、配方、工艺和操作程序均同实施例1。得到68.4克白色N-甲基邻苯二甲酰亚胺晶体，根据邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为85％。

实施例4

在反应瓶中，依次加入4-硝基邻苯二甲酰亚胺96.0克(0.5摩尔)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)2.85克(25毫摩尔)，碳酸二甲酯50mL，二甲基甲酰胺(DMF)250mL，于110℃搅拌回流反应，TLC(薄层层析)跟踪反应至原料点消失，约需8小时。反应毕，减压蒸去碳酸二甲酯，加水300毫升，用乙酸乙酯(200毫升×3)提取。蒸去乙酸乙酯，残留物用乙醇重结晶得浅黄色结晶86.5克，熔点173～175℃，根据邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为84％。

N-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺的性质如下：

IR(KBr)υ：3102，3068，2960，1708，1618，1532，1443，1387，1266，1106，1064，1013cm^-1，红外IR光谱中3102和3068cm^-1附近为苯环上C-H伸缩振动吸收峰，2960cm^-1为甲基CH₃中C-H伸缩振动吸收峰，1618、1532和1463cm^-1为苯环C＝C伸缩振动吸收峰，1387cm^-1为甲基面C-H外伸缩振动吸收峰；

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.18(s，3H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，化学位移在δ在3.18的单峰显示为3个氢，为N上甲基产生的氢信号，化学位移在7.96为单峰，显示为1H，化学位移在8.52为二重峰，显示为1H，为苯环上氢信号。

实施例5

除用四甲基乙二胺代替实施例3中的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)外，其余原料、配方、工艺和操作程序均同实施例3。得到淡黄色4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺晶体89.6克，根据4-硝基邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为87％。

实施例6

除用回收的碳酸二甲酯代替实施例1中的碳酸二甲酯外，其余原料、配方、工艺和操作程序均同实施例1。得到64.4克白色N-甲基邻苯二甲酰亚胺晶体，根据邻苯二甲酰亚胺的投料量和获得的N-甲基邻苯二甲酰亚胺的量，计算收率为80％。

Claims

1.一种N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)邻苯二甲酰亚胺类化合物与烷基化试剂碳酸二甲酯反应，两者的重量体积比为1∶1～50克/毫升，其中碳酸二甲酯既可以做反应原料又可以做反应溶剂，或者碳酸二甲酯只作反应原料，在溶剂1中，同时在叔胺催化剂作用下回流反应0.5～40小时，得到清澈、透明的均相溶液；

(2)反应完毕后减压蒸去溶剂或加水后用乙酸乙酯提取，得固体，产物经乙醇重结晶得N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物。

2.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物结构通式为

3.根据权利要求2所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的邻苯二甲酰亚胺类化合物是邻苯二甲酰亚胺或4-硝基邻苯二甲酰亚胺。

4.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂1是N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、异丙醇或正丁醇中的一种或几种混合物，其溶剂1与邻苯二甲酰亚胺的体积重量比为1～50∶1毫升/克。

5.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述叔胺催化剂为三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、四甲基乙二胺中的一种或几种，及其上述叔胺与盐酸、硫酸、磷酸或甲酸、乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、马来酸、草酸、丁二酸形成的盐。

6.根据权利要求1或5所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述叔胺催化剂与邻苯二甲酰亚胺类化合物的摩尔比为0.01～10∶1。

7.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的回流反应包括在常压～40个大气压下进行的反应，其温度包括从室温至溶剂回流温度即25℃～200℃，反应时间为1～40小时。