JP2002515235A - 坑アミロイド抗体を用いるアミロイドの除去方法 - Google Patents
坑アミロイド抗体を用いるアミロイドの除去方法Info
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Abstract
Description
明は患者自身の免疫食作用系によりアミロイド繊維の除去を達成する治療的抗体
関連方法を提供する。
き、分散しているかまたは局在化したアミロイドーマの形でコンゴー様、緑色の
複屈折繊維の形態での病理学的沈着を指す。このような沈着は、幾つかの疾患、
例えば狂牛病(牛海綿状脳症、BSE)、クルツフェルトヤコブ病(CJD)、
スクレーピー(羊海綿状脳症)、原発性アミロイド症の症候を表わす。
アミロイド症、重い局所アミロイド症、および雑多なアミロイド症である。前記
重い全身のアミロイド症としては、慢性炎症(例えば、結核、骨髄炎等)、若年
慢性関節リウマチ、強直性脊椎症およびクローン病(Crohn’s dise
ase)等のような非感染症状、家族性地中海熱、プラズマ細胞疾患(原発性ア
ミロイド症)、そして種々の家族多発性神経炎および家族性心筋症が挙げられる
。前記重い局所アミロイド症としては、通常8年以上の慢性透析、アルツハイマ
ー病、ダウン症候群、遺伝性脳内出血(オランダ)、および老人の非外傷性脳内
出血が挙げられる。前記雑多なアミロイド症としては、家族多発性神経炎(アイ
オア州)、家族性アミロイド症(フィンランド)、遺伝性脳内出血(アイスラン
ド人)、CJD、甲状腺髄様癌、心房アミロイド、および真性糖尿病(インシュ
リノーマ)が挙げられる。他のアミロイド症は、Louis W.Heck,“
The Amyloid Diseases,”Ceicil's Textb
ook of Medicines 1504−6(W.B.Sanders&
Co.,Philadelphia,PA;1996)で参照されているものを
含む。
r(GSS)病をおこす伝染性海面状脳障害(エンセファロパシー)は、以下に
記載されている。B.Chesebroら“Transmissible Sp
ongiform Encepholopathies:A Brief In
troduction”FIELD'S VIROLOGY 2845−49(
第3版、Raven Publisher,PA,1996)およびD.C.G
ajdusek,“Infectious amyloid:Subacute
Spongeform Encepholopathies as Tran
smissible Cerebral Amyloidoses”2851−
2900,FIELD'S VIROLOGY(1996)。これらの疾患の多
くは、おそらく感染性蛋白であるプリオンによって媒介されている。S.B.P
rusiner,“Prions” FIELDS VIROLOGY 290
1−50(1996)およびその中に含まれている参考文献を参照。アミロイド
症の遺伝的形態は、“Online Mendelian Inheritan
ce in Man(OMIM)”[www.ncbi.nlm.nih.go
v./htbin−post/Omim/dispmim?]に記載されている
。上記の各々は、参考文献として、本明細書に援用される。
証明されたアミロイド症の患者が、完全な自然寛解を達成することはめったにな
い。アミロイド症に対する様々な療法が研究されてきた。例えば、高用量の化学
療法(ステロイド、ヨウ素化ドキソルビシン)、および基幹細胞置換療法である
。しかしながら、薬剤による治療(コルチシン)が有効であると示されたのは、
1つのタイプのアミロイド症、家族地中海性アミロイド症のみにおいてであった
。
を免疫学的に除去するのを誘起するか、調節することは知られている。mAbは
例えば、非ホジキンスリンパ腫および乳癌を治療するのに成功裏に使用されてき
た。
抗体が特定されてきた。例えば、米国特許5714471号、5693478号
、5688651号、5652092号、5593846号、5536640号
、5385915号、5348963号、5270165号、5262332号
、5262303号、5164295号、および4782014号を参照。さら
に、幾つかの論文で坑アミロイド抗体は、ベータアミロイド症の進行を調べるの
に、そして種々の治療選択に有用であるかもしれないと提案されてきた。例えば
、Bellottiら、Scand.J.Immunol.(1992)36(
4):607−615、Bellottiら、Ren.Fail.(1993)
15(3):365−371、Walkerら、J.Neuropathol.
Exp.Neurol.(1994)53(4):377−383、およびBi
ckelら、Bioconjug.Chem.(1994)5(2):119−
125を参照。しかしながら、患者においてアミロイド繊維の沈着を止めるか、
または逆にすることを実証した治療抗体はなかった。このように、アミロイド繊
維に結合する抗体を含む抗体製剤を用いて、アミロイド症を治療する方法に対す
る必要性が存在する。
た。これらの方法は、アミロイドの蛋白成分に対するmAbのオプソニン化作用
(貪食作用)を活用する。
に治療的に有効な用量の少なくとも1つの免疫グロブリンポリペプチド、または
その断片と共に薬学的に許容される担体を投与し、(そこで該免疫グロブリンポ
リペプチドまたはその断片は、ヒトアミロイド繊維に結合する実質的に精製され
た免疫グロブリンポリペプチドであり、さらに該ポリペプチドの結合が前記アミ
ロイド繊維をオプソニン化する)ステップを含むことを特徴とする前記方法を含
む。
たはその組み合わせを使用することに関する。これらの抗体は一般的に、抗アミ
ロイド結合特性を有し、患者自身の細胞免疫クリアランス機構を活性化する外来
性オプソニン化薬剤を提供する。
分解および除去を調節し、そして増強するのに免疫グロブリンポリペプチドを利
用する。本発明は、例えば、アミロイド繊維の望ましくない沈着で特徴付けられ
る疾患または、症状に罹ったヒトを治療するのに用いられるであろうことが想定
される。いかなる特定の作用機序によって拘束されることを意図せずに、本発明
の免疫グロブリンペプチドは、アミロイド症に罹った患者において、沈着したア
ミロイド繊維をオプソニン化し、そこで該患者自身の免疫系によって患者からア
ミロイドを除去するのを手助けすると考えられる。前記患者の免疫系だけでは、
このような治療的干渉なしにはアミロイド繊維によって変調された健康状態にお
いてアミロイド繊維を除去することはできない、これはおそらくアミロイド繊維
がそれ自身比較的、非免疫原性であるからであると考えられている。
用量の免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片が、薬学的に許容される適当
な担体または賦形剤とともに投与される。このような免疫グロブリンポリペプチ
ドがアミロイド繊維の望ましくない沈着物へ結合または付着すると同時に、後者
がオプソニン化されると考えられている。
て、当業者に公知である投与量および投与プロトコルを用いて実施することがで
きる。これらのパラメーターは、特定の患者を処置する医者によって選択される
か、そして/または最適化される。
維の望ましくない沈着を実質的に抑制するか、或いはアミロイド繊維の望ましく
ない沈着の速度を実質的に阻害するのに充分な量の坑アミロイド免疫グロブリン
ポリペプチドが送達されるべきである。さらに好ましくは、前記製剤は患者にお
いて、沈着アミロイドによる全体の負担を軽減するべきである。さらに、このよ
うな製剤の投与は、アミロイド症の診断のすぐ後で始められ、症状が実質的に軽
くなるまで、そしてその後も一定の期間続けられるべきである。よく確立された
疾病の場合、負荷用量に続く維持用量が必要とされるだろう。
は、本明細書で交換的に使用される。ポリペプチドに関するとき、「実質的な同
一性」という用語は、問題のポリペプチドまたはタンパク質が少なくとも約30
%、完全に天然由来のタンパク質またはその一部分に対して同一であり、通常少
なくとも約70%同一であり、そして好適には、少なくとも約95%同一である
ことを指す。
質」という用語は交換的に使用され、天然に付随する成分等から分離されたタン
パク質を表す。実質的に精製されたタンパク質は、典型的には1つのタンパク質
サンプルの約85%から90%以上、より普通には約95%からなり、そして好
適には約99%以上の純度である。公知の数々の手法、例えば、タンパク質サン
プルのポリアクリルアミドゲル電気泳動と続いてポリアクリルアミドゲル上の単
一ポリペプチドバンドを染色し可視化すること等によって、タンパク質の純度ま
たは均質度は表現されうる。ある目的のためには、高分解能が必要とされるだろ
う、そして精製用のHPLCまたは同様な手段が利用される。
るが、これは硫酸アンモニウムのような物質との選択的沈殿、カラムクロマトグ
ラフィー、免疫精製法、その他を含む。例えば、Scopes,Protein
Purification:Principles and Practic
es,Springer−Verlag:New York(1982)を参照
のこと、これは参考文献として本明細書に援用される。
dies:A Laboratory Manual,Cold Spring
Harbor Laboratory Press,Cold Spring
Harbor(1988),288−318は、参考文献として本明細書に援
用されるが、例えば以下に言及している。すなわち、硫酸アンモニウム沈殿、カ
プリン酸(caprlic acid)、DEAE、ヒドロキシアパタイトクロ
マトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、プロテインAビーズ、および免
疫親和性を用いる精製である。
とき、「実質的な同一性」という用語は、2つの核酸またはそれらの指定の部分
が、最適に整列比較されると、適当なヌクレオチド挿入または欠失があっても少
なくとも約80%のヌクレオチド、通常少なくとも約90%から95%、そして
より好ましくは、少なくとも約98%から99.5%のヌクレオチドにおいて、
同一であることを指す。
ーション条件下、別の核酸鎖の相補部分にハイブリダイズするときに存在する。
ズするか、或いは同一であることを意味する。典型的には、少なくとも14〜2
5ヌクレオチドの長さにわたって、少なくとも約55%の同一性、好ましくは少
なくとも約65%の同一性、より好ましくは少なくとも約75%の同一性、さら
に好ましくは少なくとも約90%の同一性があるとき、選択的ハイブリダイゼー
ションは起きる。M.Kaneshisa Nucleic Acids Re
s,12:203(1984)を参照のこと、これは本明細書に参考文献として
援用される。
通には約500mM、より好ましくは約200mMより少ない塩濃度を含むだろ
う。温度条件は、典型的には22℃より高く、普通約30℃より高い、そして好
ましくは約37℃を越えるだろう。塩基組成、相補的な鎖の大きさ、有機溶媒の
存在および塩基のミスマッチングの割合を含む他の因子がハイブリダイゼーショ
ンの厳格さに劇的に影響するかもしれないので、どれ1つ単独の絶対値よりもパ
ラメーターの組み合わせがより重要である。
他の細胞成分またはその他の夾雑物(例えば、他の細胞核酸またはタンパク質)
から標準的手法を用いて精製されたものを指す。該標準的手法は、アルカリ性S
DS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、および公知の他
のもの含む。F.Ausbelら編、Current Protocols i
n Molecular Biology,Greene Publishin
g and Wiley−Interscience,New York(19
87)を参照のこと、これは本明細書に参考文献として援用される。
結されている」。例えば、プロモーターまたはエンハンサーが配列の転写に影響
するならば、それらはコード配列に作動的に連結されている。一般的に、作動的
な連結は、連結されている核酸が連続的であり、しかも2つのタンパク質コード
領域を連結する必要がある場合、読み枠(リーディングフレーム)においても連
続的であることを意味する。
ーブの標識、DNAハイブリダイゼーション等のような核酸操作の手法は、例え
ば、Sambrookら、(1989)Molecular Cloning:
A Laboratory Manual(第二版),1−3巻,Cold S
pring Harbor Laboratory、またはAusubelら編
(1987)上掲、に一般的に記載されており、両者とも本明細書に参考文献と
して援用される。
いの場合、選んだ寄主細胞中で複製できるプラスミドまたは他の核酸分子である
。発現ベクターは、自律的に複製できるか、或いは前記寄主細胞のゲノムに周知
の方法を用いて挿入されることにより複製できる。自律的に複製するベクターは
、複製開始点、または該選んだ寄主細胞で機能的な自律複製配列(ARS)を有
する。しばしば、ベクターが1つ以上の寄主細胞(例えば、クローニングおよび
構築には大腸菌、そして発現には哺乳動物細胞)において使用可能であることが
望ましい。
して、しばしば用いられる。哺乳動物細胞を培養中に増殖することは、それ自体
よく知られている。例えば、Tissue Culture,Academic
Press,Kruse and Patterson編(1973)を参照
のこと、これは本明細書に参考文献として援用される。宿主細胞系は、細菌(例
えば、大腸菌または枯草菌)、酵母菌、糸状菌、植物細胞または昆虫細胞、その
他のような生物体をも含んでもよい。
胞に導入することを指す。形質転換法としては、宿主細胞のタイプに依存して異
なるが、エレクトロポーレーション(電気窄孔)、塩化カルシウム、塩化ルビジ
ウム、リン酸カルシウム、DEAE−デキストラン、または他の物質を用いるト
ランスフェクション、マイクロプロジェクタイル ボンバードメント(micr
oprojetile bombardment)、リポフェクション、感染(
ベクターが感染剤である場合)、およびその他が挙げられる。一般的に、Sam
brookら、(1989)上掲を参照。上記の核酸が導入された細胞について
の言及は、該細胞の始原細胞をも含むことを意味する。
ロイド繊維に対して)に対して、特異的な免疫反応性を有する天然免疫グロブリ
ン(抗体)に由来する分子を指す。抗体は、典型的には免疫グロブリンポリペプ
チドの四量体である。本明細書で使用する「抗体」という用語は、免疫グロブリ
ン遺伝子によって実質的にコードされる1つ以上のポリペプチドからなるタンパ
ク質を指す。免疫グロブリン遺伝子は、κまたはλ型でありえる軽鎖をコードす
るもの、そして重鎖をコードするものを含む。重鎖のタイプは、α、γ、δ、ε
、およびμである。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のC末端部分は、定常領域
であり、一方N末端部分は、ミリアド免疫グロブリン可変領域によってコードさ
れる。免疫グロブリンの可変領域は、抗原認識特異性を提供する部分である。と
りわけ、特異性は免疫グロブリン類の超可変領域としても知られる、相補性決定
領域(CDRs)に存在する。
b、F(ab'')、F(ab')2、SVFVおよびその他の断片、さらには単一鎖
も同様に含む(例えば、Hustonら、Proc.Nat.Acad.Sci
,U.S.A.,85:5879−5883(1988)およびBirdら、S
cience 242:423−426(1986)であり、これらは本明細書
に参考文献として援用される)。一般的には、Hoodら、“Immunolo
gy,”Benjamin,N.Y.,第2版(1984)およびHunkap
iller and Hood,Nature,323:15−16(1986
)を参照のこと、これらは本明細書に参考文献として援用される。重鎖および軽
鎖の遺伝子が単一のコード配列に組み合わさっている単一鎖の抗体もまた使用さ
れる。免疫グロブリンポリペプチドは、裁断形の免疫グロブリン鎖、例えば天然
型のポリペプチドよりも少ない定常領域ドメインを含む鎖をも包含する。このよ
うな裁断形ポリペプチドは、例えば、終止コドンを欠失させるドメイン配列の遺
伝子配列5'に導入する等の標準的な方法によって製造されうる。それから前記
裁断形ポリペプチドは、裁断形抗体に組み立てることができる。本明細書で使用
する抗体は、以下の文献に記載されている方法等を用いて製造することができる
二重特異的抗体をも含む。Glennieら、J.Immunolo.,139
:2367−2375(1987);Segalら、Biologic The
rapy of Cancer Therapy of Cancer Upd
ates2(4):1−12(1992);およびShalabyら、J.Ex
p.Med.175:217−225(1992)。
る。簡潔にいうと、所望の抗原で免疫感作した動物からの脾臓細胞が、通常ミエ
ローマ細胞との融合によって不死化される(KohlerおよびMilstei
n,Eur.J.Immunol,6:511−519(1976)を参照)。
不死化の別法は、エプスタイン・バールウイルス、癌遺伝子、またはレトロウイ
ルスでの形質転換、或いは当該分野で公知の他の方法を含む。単一不死化細胞に
由来するコロニーを所望の特異性および抗原に対する親和性を有する抗体の産生
についてスクリーニングする。このような細胞によって産生されるモノクローナ
ル抗体の収量は、脊椎動物宿主の腹腔への注射を含む種々の手法を用いて増大さ
れる。
胞中で組換え手法によって製造される。
遺伝子部分からなるように、遺伝子工学的に工作された免疫グロブリン遺伝子に
よってコードされる。例えば、マウスモノクローナル抗体からの遺伝子の可変(
V)部分はヒト定常(C)部分に取りつけてもよい。このようなキメラ抗体は、
マウス定常領域とマウス可変領域とを有する抗体よりもヒトに対して抗原性が少
ない傾向がある。
骨組み)を有し、そのなかで定常領域がヒト免疫グロブリン定常領域(所謂「ヒ
ト化」免疫グロブリン)に対して少なくとも約85%〜90%、好ましくは約9
5%のポリペプチド配列同一性を有する免疫グロブリンを含む抗体を指す。例え
ば、PCT公開WO90/07861を参照のこと、これは本明細書に参考文献
として援用される。そのため、このような「ヒト化」免疫グロブリンの全ての部
分は、おそらく相補性決定領域(CDRs)以外、実質的に1つ以上の天然ヒト
免疫グロブリン配列に対応する部分と同一である。必要な場合、特にあるフレー
ムワーク残基がCDRsの構造に影響すると分かっているならば、フレームワー
ク残基も種内または種を越えてのそれらの残基で置換されてもよい。キメラ抗体
も裁断形可変または定常領域を含んでもよい。
なる免疫グロブリン間で比較的に保存されている、免疫グロブリン軽鎖および重
鎖可変領域の部分を指す。これはKabatら、(1987);Sequenc
es of Proteins of Immunologic Intere
st,第4版,U.S.Dept.Health and Human Ser
vicesに定義されているが、本明細書に参考文献として援用される。本明細
書で使用する「ヒト様フレームワーク領域」という用語は、各鎖が少なくとも約
70以上アミノ酸残基、典型的には75から85以上の残基からなりヒト免疫グ
ロブリンにおけるそれらと同一であるフレームワーク領域である。
知の手順に従い単離することができる。本発明のキメラ免疫グロブリンを製造す
るための可変領域またはCDRsは、同様にヒト型アミロイドに結合可能なモノ
クローナル抗体から誘導され、そしていかなる通常の哺乳動物系中でも製造され
る。それはマウス、ラット、ウサギ、ヒト細胞系または周知の方法で抗体を製造
できる他の脊椎動物を含む。可変領域またはCDRsは、合成的に、ポリメラー
ゼ連鎖反応(PER)またはファージデイスプレイライブラリーを含む標準組換
え法によって製造される。ファージデイスプレイ法については、例えば、McC
affertyら、Nature 348:552−554(1990);Cl
acksonら、Nature 352:624−628およびMarksら、
Biotechnology 11:1145−1149(1993)を参照。
適当な原核細胞系、例えば細菌、酵母菌およびファージ等が使用される。
当な寄主細胞については、例えば、American Type Cultur
e Collection(”Catalogue of Cell Line
s and Hybridomas,”第5版(1985)Rockville
,Maryland,U.S.A.、これは本明細書に参考文献として援用され
る)等の幾つかの供給元から得ることができる。
に加えて、他の実質的に同一である、変性免疫グロブリンが、当業者に周知であ
る様々な組換えDNA手法を用いて、た易く設計され、製造されうる。一般に、
遺伝子の変更は、様々な周知の手法、例えばPCRおよび部位特異的突然変異に
よってた易く達成できる。GillmanおよびSmith、Gene 8:8
1−97(1979);S.Robertsら、Nature 328:731
−734(1987)を参照のこと、これらは本明細書に参考文献として援用さ
れる。
製造してもよい。例えば、抗原認識(相補固定化)に加えて、すなわちそれ以外
に、1つ以上の免疫グロブリン活性を有する免疫グロブリンポリペプチド断片を
製造することが望ましい。
)の機能的な領域と、或いは毒素、標識体および標的基のような他の分子と組み
合わせて、新規な特性を有する融合タンパク質(例えば、「免疫毒素」)が製造
される。これらの遺伝子融合の場合、二つの成分は同一のポリペプチド鎖内に存
在する。別法として、免疫グロブリンまたはその断片は、種々の周知の化学的手
順によって前記毒素または標識体に化学的に結合してもよい。例えば、標識体ま
たは細胞毒性体がタンパク質であり、第2の成分が手付かずの免疫グロブリンで
あるとき、結合は異種ニ官能基性架橋剤、例えばSPDP、カルボジイミド、グ
ルタルアルデヒド等を介している。
剤、化学発光剤、磁性粒子を含む。このような標識体の使用を教示する特許の例
として、米国特許3817837号、3850752号、3939350号、3
996345号、4277437号、4275149号および4366241号
を参照のこと、これらはすべて本明細書に参考文献として援用される。
毒素の製造は、当該技術で周知であり、その方法は例えば、以下に見出すことが
できる。すなわち、“Monoclonal Antibodies−Toxi
n Conjugates:Aiming the Magic Bullet
,”Thorpeら、Monoclonal Antibodies in C
linical Medicine,Academic Press,pp.1
68−190(1987);E.Vietta,Science(1987)2
38:1098−1104;そしてG.WinterおよびC.Milstei
n,Nature(1991)349:293−299であり、これらはすべて
本明細書に参考文献として援用される。
に記載されている。すなわち、V.S.Malikら、Antibody Te
chniques(Academic Press,1994);C.A.K.
Borrebaeck,Antibody Engineering:Brea
kthroughs in Molecular Biology(Oxfor
d Uni.Press,1995);およびP.J.Delvesら、Ant
ibody Production:Essential Technique
s(John Wiley&Sons,1997)であり、これらは本明細書に
参考文献として援用される。
の細胞免疫系によって「異物」として認識されるような免疫グロブリンポリペプ
チドの特定の標的(特に、アミロイド繊維の沈着物に見出されるエピトープ)へ
の結合を指す。言いかえれば、本発明の免疫グロブリンの結合は、前記アミロイ
ド繊維の被食作用(phagocytization)を増強する。
づけられるいかなる状態をも指す。このような物質は、アミロイドーマ、或いは
より分散したアミロイド沈着物または繊維の形態でありうる。
与として意図される。好ましくは、前記薬学的組成物は、非経口的に、例えば静
脈内、皮下、経皮、または筋肉内に投与される。血液/脳バリアがIgGにとっ
ては透過しがたいので(例えば、U.Bickelら、1994Bioconj
ug.Chem.5:119−25を参照)、該血液/脳バリア(BBB)を克
服する抗体の送達は該抗体を所望の部位にリポゾームまたはミセルでの送達によ
って達成される。別法として、本発明の薬剤は、脳脊髄液に直接的に送達されう
る(例えば、L.C.Walkerら、1994 J.Neuropathol
.Exp.Neurol.53:377−83を参照)。他の送達機構について
は、P.M.Friden、米国特許5527527号(1996)およびW.
M.Pardridge、米国特許5004697号(1991)を参照。上記
すべての文献は、本明細書に参考文献として援用される。
に許容される担体、好ましくは水性担体に溶解されるか、懸濁されている溶液か
らなる、非経口投与用の組成物を提供する。種々の水性担体が用いられるが、例
えば水、緩衝水、0.4%食塩水、0.3%グリシン、ヒアルロン酸等である。
これらの組成物は、通常の周知滅菌手法によって滅菌されるか、或いは滅菌濾過
される。得られる水性溶液は、そのまま使用するのにハッケージされるか、或い
は凍結乾燥される。凍結乾燥された製剤は、投与の前に滅菌溶液と合わせられる
。前記組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる、薬学的に許容さ
れる以下の添加補助物質を含んでもよい。pH調整、緩衝剤、張性調節剤、湿潤
剤等であり、例えば、酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノ
ールアミン等である。
重量基準で約1%未満、通常約10〜15%で、または少なくとも10〜15%
から50%も、またはそれ以上まで広範囲に変わり得るが、選択された特定の投
与の様式に従い、液体の体積、粘度等によって一義的に選択されるであろう。
ン化するのに有効であろう免疫グロブリンポリペプチドの量を決定できる。この
用途に有効な量は、例えば、抗アミロイド免疫グロブリンポリペプチド組成物の
性質、投与の様式、治療される疾患の段階および重症度、患者の一般的な健康状
態、および処方する医師の判断に依存する。0.5mg/kgの典型的な単一用
量が一般的に用いられ得る。抗アミロイド免疫グロブリンポリペプチドおよびそ
れから由来するペプチド組成物は、重症の状態、すなわち生命を脅かすまたは生
命を脅かす可能性がある状況において、使用されうることを念頭におかねばなら
ない。このような場合、実質的に過剰な前記組成物を投与するすることが可能で
あり、さらに処置する医師によっては望ましいと感ぜられるかもしれない。この
ように、本発明のヒト抗アミロイドモノクローナル抗体または実質的なヒト抗ア
ミロイド受容体モノクローナル抗体は、前記状況下特に好ましいものである。
なアミロイド症にかかりやすい動物にも適用できる。このようにして、ヒト患者
への言及は、ヒト以外の被検体へも当てはまる。
ーマ、その成分、またはその前駆体に対する抗アミロイドmAbsである。該m
Absは、IgLC可変領域ドメインに対して、或いは好ましくはIgLCサブ
セットκ1、κ4、λ8、またはそれらの組み合わせに対して作製することがで
きる。実質的にヒトでない免疫グロブリンペプチドのヒトへの投与は、抗抗体反
応を誘起するかもしれない。このようにして、実質的にヒトである、本発明の抗
IgLC免疫グロブリンポリペプチドを作製することが望ましいだろう。「実質
的にヒト」とは、特にアミロイド症のはっきりした症例を治療するのに必要であ
ろう長期間にわたっての繰り返し投与のために、起源からして少なくとも約50
%ヒト、より好ましくは少なくとも70〜80%、そして最も好ましくは約95
−99%またはそれ以上ヒトであるアミノ酸配列からなる抗体またはその結合断
片を意味する。本明細書で使用する「ヒト抗体」とは、その文脈がそうでないと
指摘しなければ完全にヒト起源の抗体と同様に実質的にヒトであるものを含むこ
とを意味する。
的な手法を用いて、インビトロで組換え軽鎖、可変領域ペプチドが単離され、そ
して精製される。それから合成繊維は、Wallら、“In Vitro Im
munogloblin Light Chain Fibrillogene
sis,”METHODS IN ENZYMOLOGY,309巻(印刷中)
に記載されているような手法を用いて、ペプチドから作製される。その後、抗体
が標準的な免疫感作手法を用いて、典型的にはマウスまたはウサギで前記合成繊
維に対して作製される。抗繊維抗体を分泌するモノクローナル細胞株は、標準的
なハイブリドーマ手法を用いて、作製される。
のどれによつても製造できる。例えば、これらはある動物を精製した、または部
分的に精製したヒトアミロイドで免疫感作することによって製造できる。免疫さ
れる動物は、免疫的にヒト型のアミロイド細胞外ドメインに特徴的なエピトープ
を認識可能な様々な種(例えば、マウス、ウサギ、ウマ等)のどの種でもよい。
徴的な抗原決定基に特異的に結合する免疫グロブリンポリペプチド、またはその
部分をコードする核酸配列を含む細胞を不死化することによって製造される。該
不死化工程はハイブリドーマ融合手法、抗体産生リンパ球のウイルストランスフ
ォメーション、組換えDNA手法、或いは細胞融合、ウイルストランスフォメー
ションおよび/または組換えDNA技術を組み合わせた手法によって実施するこ
とができる。モノクローナル抗体を作製する免疫原は、合成アミロイド繊維を含
むが、これは例えば、A.Lomakinら、1997 Proc.Nat’l
Acad.Sci.U.S.A. 94:7942−7に記載されており、本
明細書に参考文献として援用する。
かもしれないので、まず非ヒト抗体を作り、それから組換えDNA手法で該非ヒ
ト抗体の抗原結合領域(例えば、Fab、相補性決定領域(CDs)、高頻度可
変領域(hypervariable region))をヒト定常領域(Fc
)またはフレームワーク領域へ転移し、実質的にヒト分子を調製することが望ま
しいだろう。このような方法は、一般に当該技術で知られており、例えば米国特
許4816397号、PCT公開WO90/07861、およびEP公開173
494および239400に記載されているが、ここで本明細書に参考文献とし
て援用される。しかしながら、完全なヒト抗体は、トランスジェニック動物で作
製することができる。所望のヒト免疫グロブリン遺伝子または遺伝子部分が、例
えばヒトB細胞からPCRによって単離され、DNAが真核細胞中で発現するよ
うに適当なベクターにクローンされ、該クローン化されたDNAが動物に導入さ
れて、トランスジェニック動物が生成されうる。ヒト免疫グロブリンを発現する
トランスジェニック動物を生成するのに適した動物は、マウス、ラット、ウサギ
およびブタを含み、ヒト免疫グロブリンを発現するトランスジェニックな齧歯動
物は、好ましくはその外因性免疫グロブリン遺伝子座の1つ以上がヒト抗体の同
定と単離をし易くするために不活性化されているか、「ノックアウト」されてい
る。例えば、Lonbergら、Nature 368:856−859(19
94)を参照。
ポリペプチドもまた、本発明の技術範囲内である。典型的な治療キメラ抗体は、
ヒトアミロイド抗原決定基に特異的なマウス免疫グロブリンからの可変(V)ま
たは抗原―結合ドメイン、およびヒト免疫グロブリンからの定常(C)またはエ
フェクタードメインからなるハイブリッドタンパク質であろう。ただし、他の哺
乳動物種からのドメインを前記可変および定常の両方の領域に使用してもよい。
本明細書で使用する「キメラ抗体」という用語も、免疫グロブリン遺伝子の中で
CDRsのみが抗原決定基を特異的に認識する免疫グロブリンから転移され、該
免疫グロブリン遺伝子の残部はヒト(または、所望なら他の哺乳動物)から誘導
されるものによってコードされる抗体を指す。上記で議論したように、この型の
キメラ抗体は、「ヒト化された」(ヒト免疫グロブリンが使用されている場合)
抗体と称される。別の種の配列を含まない組換えヒト抗体もまた考慮される。
、本発明の関連する1つの側面を構成する。前記高頻度可変領域、すなわちCD
Rsは、フレームワーク領域(単一種において、異なる免疫グロブリンの間で比
較的に保存されている免疫グロブリンの軽鎖および重鎖可変領域の部分)と共に
該抗アミロイド免疫グロブリンポリペプチドがヒトアミロイドを認識し、そこで
結合することを可能にする。前記高頻度可変領域は、クローンされそして配列決
定されるうる。一旦同定されると、ヒトアミロイドの特異的な認識を与えるこれ
らの領域は、寄主中で別の免疫グロブリン分子の一部として、または融合タンパ
ク質(例えば、クローンされたイデオタイプの免疫原性を増強するのに機能する
キャリアー分子)としての発現のためにベクターにクローンされ得る。
たは免疫原性な断片、例えばFv、Fab、F(ab’)2断片として使用され
る。前記断片は、従来の手法によって抗体から得ることができる。例えば、ペプ
シン、パパイン、または他の蛋白質分解酵素を用いる抗体の蛋白質分解的消化に
よって、或いはそこで所望の断片をコードする1つの遺伝子またはその断片がク
ローンされ、または合成され、そして種々の寄主で発現される組換えDNA手法
によるものである。
ロブリンを用いることによって製造され得ることを当業者は認識するであろう。
例えば、アミロイド繊維またはその断片で感染するか、免疫感作により中和免疫
グロブリンが誘起される。これはFab可変領域組み合わせ部位上にその特定の
免疫グロブリンにユニークなアミロイド(すなわち、イデオタイプ)のイメージ
を有する。このような抗アミロイド免疫グロブリンで免疫感作すると抗イデオタ
イプ抗体が誘起され、それはその組み合わせ部位にもともとのアミロイド抗原の
構造を模倣するコンフオメーションを有する。従って、これらの抗イデオタイプ
抗体をアミロイド抗体の代わりに使用してよい。例えば、Nisonoff(1
991)J.Immunol.147:2429−2438を参照のこと、これ
は本明細書に参考文献として援用される。
りをいかようにも限定すると解釈されるべきではない。他の一般的な構成は、当
業者に明白であろう。
い消散 剖検の際に得られた罹患した器官からヒトIgLCアミロイドを抽出し、そし
て精製した。最初の実験は、このアミロイド物質の50〜200mgをBalb
/cマウスに移植することを伴った。このアミロイドの塊、すなわち「アミロイ
ドーマ」は、インビトロに見出される補助分子と適合する、アミロイド繊維の細
かい懸濁液を用意するために連続超音波処理と粉砕化工程を用いて、滅菌PBS
中で調製された。この手順は、前記アミロイドが広いゲージの注射針を通してマ
ウスに注入されうるように実施した。
間に注射したところ、目に見える大きな塊となった(図1Aを参照)。マウスは
該アミロイドを完全に除去するのに15〜18日要したが(図1Bを参照)、そ
の後健康そうに見え、正常な一生を過ごした。アミロイドの除去は、実験者が主
観的に決定した。注射部位を単に触診することによって、硬い豆のようなアミロ
イドーマが皮膚の下にた易く感じることができる。
の関与 アミロイドーマの除去における抗アミロイド抗体の関与は、以前にアミロイド
物質を注射されたマウスからの血清を該注射した物質の試料に対してスクリーニ
ングすることによって示された。これは、該マウス血清の適当な希釈液を一次抗
体として用いるウエスタンブロット分析によって行った。前記アミロイドマトリ
ックスのあらゆる成分に対する抗体がある、すなわちゲル上のすべてのバンドが
マウス血清によって、10000倍の血清希釈でも染色される(データ示さず)
ことが示された。
照)によって、そしてノックアウト変異マウス種を用いることによって実証され
た(データ示さず)。図2Aおよび図2Bは、前記アミロイドがマウス抗ヒトI
gLCmAbsで処理された後、ヒト好中球がヒトアミロイドに接着することを
示す。これによって、前記マウスmAbがヒトアミロイドに結合できるのと同様
に、ヒト好中球を引き寄せることが示される。
与についての知見を支持する。第1に、BおよびTリンパ球が欠損するscid
/scidマウスは、3ヶ月後でも注射されたアミロイドーマを取り除くことが
できなかった(データ示さず)。第2に、CD18ノックアウトマウスは、正常
な動物のようにアミロイドーマを迅速に取り除くことができなかった。該CD1
8ノックアウトマウスは、顆粒球/マクロファージ系列に見出される細胞表面イ
ンテグリンであるCD18を98%欠損している。これらの細胞は、血行を離れ
ることができないけれども、前記動物は、BおよびT細胞適合性であり、そのた
め抗体応答をしかけることができる。第3に、白血球細胞をもたないヌードマウ
スがアミロイドーマを取り除くことができなかった。
ロイドが第2のマウスに移植されると、4日以内に取り除かれた。この実験でB
alm/cマウスに50mgHIGアミロイドを注射し、1週間放置した後、尾
静脈クリッピングによって出血させた。血液を1500rpmで、遠心にかけ細
胞を吸引で除去した。血漿を使用するまで、4℃で貯蔵した。HIGアミロイド
の別の調製物(100mg)を前のマウスの血漿1mlを添加した滅菌PBSに
懸濁することによって、調製した。それから、この調製物を第2のマウス(Ba
lm/c)に注射した。該アミロイドは、4日で取り除かれた。このように、注
射の前に物質をオプソニン化することによって、前記工程を加速できると結論さ
れた。
3、κ4、フリーκとλ、およびトータルκとλ)に対して作製されたmAbs
を用いて、多数のヒト抽出アミロイド試料をスクリーニングするためにELIS
A手法で系統的な研究を実施した。興味深いことに、たいてい、それら自身のサ
ブタイプに特異的なmAbs、すなわちトータルκまたはλ抗体、およびκ1(
57−18H12)、κ4(11−1F4)、λ8(31−8C7)mAbで前
記アミロイドが陽性と試験結果がでることが見出された。これら後者3つの試薬
は、サブグループに非特異的な様式で反応すること、すなわちκ1がκ1以外の
IgLCsからなるアミロイドと反応し、そして他の2つのmAbsが同じ性質
を示すことが分かった。これにから、前記抗体類により認識されるエピトープは
、アミロイド繊維の一般的な特徴であるかもしれないことが示され、しかも標的
とできる共通のアミロイドエピトープである可能性が示唆される。
ら、同様の結合現象が観察された。図3A〜3Dは、抗κ1がκ1アミロイドに
結合し、さらに驚くべきことに、抗κ4が該κ1アミロイドと反応することを示
しているが、これは前記抗体類が認識する1つのアミロイドエピトープを示唆す
る。さらに、前記抗κ4はλ含有アミロイドと反応する(例示していない)。こ
れはイソタイプ交差反応性の実例である。しかしながら、ELISAおよび免疫
組織化学からの結果は、必ずしも一致しなかった。これは、我々が観察している
ものにおける固有の違いによるのであろう。すなわち、ELISAは抽出、精製
されたアミロイドを用いる液相結合アッセイであるのに対し、免疫組織化学はス
ライドに固定した組織上で実施される。
1F4)(ATCC受け入れ番号 )、および抗κ8(31−8c7)(AT
CC受け入れ番号 )モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞の試
料は、American Type Culture Collection(
ATCC)に1999年5月21日付でブタペスト条約に基づいて寄託された。
上記のようにアミロイドをアミロイドーマの形で導入してあるマウスの大腿部に
注射した。κ1およびκ4試薬は、7日以内(特定のアミロイド源についてはた
った4日で)にほとんどの種類のアミロイド繊維の寄主による完全な除去を結果
としてもたらした。図4は、蛍光化したκ4mAbのヒトアミロイドへの結合を
示す。
るが、インビボ試験でアミロイドーマの消散を約10%まで増加させた。
マウスへの注入を可能にするために、超音波処理および粉砕によって、Balb
/Cマウスへの注射用に調製した(実施例1を参照)。ヒトAAアミロイド抽出
物100mgを注射後直ちに、前記マウスを100μgのκ4mAb、抗AAm
Ab、mAbなし、非特異的対照mAb(抗フリーκ)で処置した。該κ4およ
び抗AAmAbsで処置された動物においては、48時間で前記物質の完全な消
散が観察された。一方、対照動物には、注射部位に残るアミロイドの大きな塊が
あった。
第1世代の抗アミロイド繊維の製造した。簡潔に言えば、細菌発現系と標準的な
タンパク質精製手法を用いて、組換えλ6軽鎖、可変領域ペプチドを製造し、単
離し、そして精製した。合成繊維はこれらのペプチドから例えば、Wallら、
“In Vitro Immunogloblin Light Chain
Fibrillogenesis,” METHODS IN ENZYMOL
OGY,309巻(印刷中)に記載されているように、溶液中で長期間攪拌する
ことによって作製された。前記文献は、その全体が本明細書に参考文献として援
用される。繊維を室温で20分間、17000xgで遠心分離により濃縮した。
した。標準的ハイブリドーマ手法を用いて、抗繊維抗体を分泌するモノクローナ
ル細胞株を作成した。得られた抗体は、実施例3に記載したELISAアッセイ
に基づく実証されうる抗繊維活性を持っていた。これらの抗体類は、ELISA
で調べると、その前駆体タンパク質のイソタイプまたはサブグループの性質にか
かわらず今日までに試験したすべてのヒトIgLCアミロイド抽出物の99%と
反応した。同様に、前記抗体類は単離したマウスAA−アミロイドおよびアルツ
ハイマー蛋白Aβ[Aβ(25−35)]に由来するペプチドからなる合成繊維
とELISAフォーマットで反応した。
示するにすぎないことを理解すべきである。従って、本発明の精神および範囲か
ら逸脱することなく、様々に改変されたものおよび等価なものが作りうることは
、当業者には明白である。上記ではっきり示された全ての参考文献、論文および
特許は、本明細書にそられの全体が参考文献として援用される。
邦政府の援助によってなされた。従って、合衆国政府は、本発明に一定の権利を
有する。
Bは、注射の14日後のBalb/cマウスの再現写真である。注射部位は、ア
ミロイド物質によっておきる「瘤」をよく示すために、毛を剃られた。
ト好中球(多重核)の再現写真である。
)の再現写真である。Aは、コンゴーレッドで染色した、κ1アミロイド症の患
者からの組織試料であり、アミロイド沈着物は偏光下で観察すると、青緑色の粒
子にみえる。Bは、抗κ1(57−18−H12)mAbで標識後、アルカリホ
スファターゼで染色した、組織試料である。Cは、Bと同様であるが、抗κIV
(11−1F4)mAbで染色した組織試料である。Dは、Bと同様であるが、
抗λVIII(31−8c7)mAbで染色した組織試料である。
)κ4mAbを示す再現写真である。該κ4mAbは、マウスの太股に注射され
た。アミロイドーマは、注射72時間後に摘出され、落射蛍光顕微鏡(倍率x2
0)を用いて観察された。
Claims (22)
- 【請求項1】 アミロイド沈着病を有する患者を治療する方法であって、該
患者に、a)治療的に有効な用量の少なくとも1つの免疫グロブリンポリペプチ
ドまたはその断片(ここで該免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片は、ア
ミロイド繊維に結合する)、およびb)薬学的に許容される担体を投与するステ
ップを含むことを特徴とする前記方法。 - 【請求項2】 前記免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片が免疫グロ
ブリン軽鎖に対して作製されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片の結合がア
ミロイド繊維をオプソニン化することを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 前記免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片がモノクロ
ーナル抗体であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 前記モノクローナル抗体がヒト化された抗体であることを特
徴とする、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 前記モノクローナル抗体がキメラ抗体であることを特徴とす
る、請求項4に記載の方法。 - 【請求項7】 前記キメラ抗体がヒト化された抗体であることを特徴とする
、請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】 前記抗体が標識された抗体であることを特徴とする、請求項
4に記載の方法。 - 【請求項9】 前記モノクローナル抗体がκ1(57−18H12)、κ4
(11−1F4)、λ8(31−8C7)、およびそれらの組み合わせからなる
群より選択されることを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 【請求項10】 アミロイド繊維に結合し、かつ疾患関連のアミロイド繊維
の沈着を除去する患者の細胞免疫応答を増強するのに有効である免疫グロブリン
ポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項11】 前記免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片がモノ
クローナル抗体またはその断片であることを特徴とする、請求項10に記載の免
疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項12】 前記モノクローナル抗体がヒト化抗体であることを特徴と
する、請求項11に記載の免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項13】 前記モノクローナル抗体がキメラ抗体であることを特徴と
する、請求項11に記載の免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項14】 前記キメラ抗体がヒト化抗体であることを特徴とする、請
求項13に記載の免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項15】 前記抗体が標識された抗体であることを特徴とする、請求
項11に記載の免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項16】 前記モノクローナル抗体がκ1(57−18H12)、κ
4(11−1F4)、λ8(31−8C7)、およびそれらの組み合わせからな
る群より選択されることを特徴とする、請求項11に記載の免疫グロブリンポリ
ペプチド、またはその断片。 - 【請求項17】 前記モノクローナル抗体がヒト抗体であることを特徴とす
る、請求項16に記載の免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項18】 前記免疫グロブリンポリペプチド、またはその断片が合成
アミロイド繊維に対して作製されたことを特徴とする、請求項10に記載の免疫
グロブリンポリペプチド、またはその断片。 - 【請求項19】 請求項10〜17のいずれか1項に記載の免疫グロブリン
ポリペプチド、またはその断片を含む薬学的組成物。 - 【請求項20】 請求項10〜17のいずれか1項に記載の免疫グロブリン
の少なくとも1つの高頻度可変領域を含むポリペプチドをコードする核酸。 - 【請求項21】 請求項20に記載の核酸を含む寄主細胞。
- 【請求項22】 請求項21に記載の寄主細胞を培養するステップを含む免
疫グロブリンの製造方法。
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