BE1018742A3

BE1018742A3 - Samenstelling voor de behandeling van nagelschimmelziektes en gebruik hiervan.

Info

Publication number: BE1018742A3
Application number: BE2010/0520A
Authority: BE
Inventors: Bart Rossel
Original assignee: Oystershell Nv
Priority date: 2010-09-02
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2011-07-05

Abstract

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een topische, waterhoudende samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie geschikt voor de behandeling van nagelschimmelziekten dat een organisch zuur; water; een oplossingsmiddel; een indringingsbevorderind middel; en een bewaarmiddel omvat. De uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van de genoemde samenstelling als geneesmiddel of als cosmetisch middel, en in het bijzonder voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behandeling van nagelschimmelziekten en hieraan gerelateerde aandoeningen. De uitvinding heeft verder betrekking op een markeerstift die de genoemde samenstelling omvat en die gebruikt kan worden als medisch hulpmiddel voor de behandeling van nagelschimmelziekten en hieraan gerelateerde aandoeningen.

Description

Samenstelling voor de behandeling van nagelschimmelziektes en gebruik hiervan Technisch veld

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een waterhoudende samenstelling die topisch toepasbaar is, en geschikt is voor de behandeling van schimmelziektes van nagels met een verbeterd penetratievermogen door het nagelmateriaal, dat een verbeterde controle van de micro-omgeving van de nagel toelaat, en een superieur gebruiksgemak vertoont door een unieke combinatie van formule, vorm en functie. De onderhavige samenstelling is in hoofdzaak gebaseerd op een niet-farmacologische werkingswijze, waarbij een zuur in de nagel penetreert en zo de omgeving ongunstig maakt voor de groei van nagelschimmels..

Achtergrond

Infecties van nagels door schimmels, ook onychomycose genaamd, is een courant voorkomende aandoening.

De meeste gekende middelen ter behandeling van nagelinfecties hebben een farmacologisch-antimycotische activiteit. Gekende topische behandelingen van dergelijke schimmelinfecties met antimycotische producten verlopen vrijwel zonder bijwerkingen aan slechts geringe kosten.

Echter, hoewel dergelijke producten in vitro erg succesvol zijn tegen schimmels en sommige in vivo bij de behandeling van infecties goede resultaten geven, zijn nagelschimmels erg hardnekkig en bieden deze veelal weerstand tegen deze standaard antimycotica. De oorzakelijke schimmels, voornamelijk dermatofieten, nestelen zich in een keratine kapsel, waardoor ze erg. moeilijk bereikbaar zijn. Bovendien vormen ze een biofilm, i.e. een gespecialiseerd groeivorm die getypeerd is door een verhoogde resistentie t.o.v. antimicrobiële middelen en een chronische persistentie. Wat betekent dat zelfs langdurig behandelen met verhoogde concentraties aan antimycotica meestal niet toereikend is om de infectie volkomen uit te roeien. Hoewel het mislukken van de bestaande aanpak van onychomycose ten dele te wijten is aan de persisterende aard van de infectie, kan een groot stuk van het falen toegeschreven worden aan de eigenschappen van de bestaande producten zelf. Deze producten bevatten meestal een apolair farmacologisch actief middel in een apolaire, watervrije matrix die onvoldoende de nagel penetreert in een eindproduct dat totaal niet gebruiksvriendelijk is.

Hoewel reeds werd gepoogd om het behandelingssucces van de bestaande farmacologisch actieve middelen te verhogen door deze te combineren met een geschikte drager, een materiaal dat naast een goed oplossingsvermogen voor het antimycoticum ook een goed penetratievermogen door het nagelmateriaal bezit, blijft het succes laag. Het probleem zit hem in de onverenigbaarheid tussen het apolair farmacologisch actief en de polaire keratine matrix.

Daarnaast zijn de meeste beschikbare eindproducten zoals crèmes, lotions, oplossingen, poeders, etc., voor nagelschimmels niet gebruiksvriendelijk: ze vergen een tijdrovende applicatie, veelvuldig aanbrengen is noodzakelijk, en ze zijn niet gemakkelijk te combineren met sokken en schoenen. Dit heeft een negatieve invloed op de compliantie van een patiënt, (i.e. trouwheid van een patiënt aan de therapie of de mate waarin de patiënt zich aan de afgesproken behandeling houdt). Voor nagelinfecties, die gewoonlijk een erg lange behandelingsduur vergen, soms tot meer dan 1 jaar, is dit desastreus voor het welslagen van de behandeling. Met gebruikelijke topische middelen lukt het soms wel de symptomen tijdelijk te verminderen, maar na het afbreken van de behandeling komen ze in de meeste gevallen snel terug. Dit is o.a. te wijten aan een gebrekkige motivatie van de patiënt om het middel te gaan toepassen gecombineerd met een ontoereikende efficiëntie ten opzichte van de schimmels.

Er is tot nu toe geen middel voor de topische behandeling van nagelschimmel, dat geen farmacologisch actief of werksubstantie bevat en toch zowel qua activiteit als gebruiksvriendelijkheid toereikend is. De afwezigheid van een werksubstantie heeft als belangrijk voordeel een gemakkelijkere en snellere markt-authorisatie van het middel als medisch hulpmiddel in plaats van een medicijn. Deze uitvinding beoogt daarom een product te verschaffen dat een zuur bevat dat effectief is tegen dermatofieten biofilms en een stof die helpt dit zuur in voldoende mate doorheen de nagel te brengen tot bij de schimmel. Het zuur zorgt ervoor dat de pH waarde onder de nagel verlaagd wordt, waardoor de dermatofiet gehinderd wordt in z’n groei. Na uitgroei van de geïnfecteerde nagel is de gebruiker verlost van de schimmel. Het product is bovendien erg gebruiksvriendelijk zodat de patiënt compliantie hoog genoeg is, en het product voldoende frequent kan worden aangebracht doorheen de hele behandelingsduur. Bovendien bevat het product volgens de uitvinding water waardoor de keratinematrix gehydrateerd wordt en het zuur nog makkelijker doorheen de nagel raakt. Dit water is bovendien onontbeerlijk om een pH effect of verzuring te bekomen.

Samenvatting

De uitvinding biedt een oplossing voor minstens een aantal van bovengenoemde problemen door een samenstelling te verschaffen die gemakkelijk is in gebruik, nagelschimmels effectief bestrijdt en dit doet op een niet-farmacologisch antimycotische manier waarbij het zuur met behulp van water en een penetratiebevorderaar in voldoende mate tot bij het etiologisch agens, in het bijzonder de dermatofiet, raakt.

In het bijzonder heeft de uitvinding in een eerste aspect betrekking op een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie dewelke voorzien is in de vorm van een oplossing, gel, lotion, crème, zalf, tinctuur, emulsie, melk, of pasta, en bij voorkeur in de vorm van een oplossing en dewelke geschikt is voor de behandeling van nagelschimmelziekten omvattende: - 1-20 gewichtspercenten van een organisch zuur, en bij voorkeur van een carbonzuur dat optioneel gesubstitueerd is door één of meerdere hydroxylgroepen, - 1-20 gewichtspercenten water; - 50-99 gewichtspercenten van een oplossingsmiddel dat bestaat uit een CrCe alkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur; - 1-20 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel; en - 1-20 gewichtspercenten van bewaarmiddel.

Onder de term “farmacologisch actief wordt in het licht van deze uitvinding verstaan: alle farmacologische actieve stoffen, synthetisch of natuurlijk in oorsprong, die actief op nagelschimmels inwerken, zoals antimycotica (synthetisch of natuurlijk van oorsprong) antibiotica, antiseptica, corticosteroiden, voedings en bouwstoffen of combinaties daarvan. Specifieke farmacologische activa zijn bijvoorbeeld; antimycotica en hun fysiologisch acceptabele zouten zoals bv. Amorolfin Ciclopirox, Clotrimazol, Econazol, Fluconazol, Flucytosin, Griseofulvin, Isoconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Naftifin, Nystatin, Terbinafin, Tioconazol, Tolnaftat, Voriconazol, natuurlijke antimycotica zoals etherische oliën en plantenextracten van bv. Melaleuca alternifolia, Lavandula officinalis Calitris inatropica, of Azadirachta indica, of combinaties daarvan; antibiotica en hun fysiologisch acceptabele zouten zoals bv. Amoxicillin, Ampicillin, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Clavulanzuren, Clindamycin, Doxycyclin, Enoxacin, Erythromycin, Flucloxacillin, Kanamycin, Lincomycin, Minocyclin, Nafcillin, Nalidixinzuren, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Tetracyclin: antiseptica, zoals bv. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Chlorhexidin, Dequaliniumchlorid, Triclocarban, Triclosan; Corticosteroiden en hun fysiologisch acceptabele zouten zoals bv. Beclomethason, Betamethason, Clobetasol, Cortison, Desonid, Dexamethason, Flucloronid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fludroxycortid, Formocortal, Halcinonid,

Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid; voedings en bouwstoffen zoals L-Proline en andere onder de termen antibiotica, antimycotica, antiseptica, corticosteroiden en voedings en bouwstoffen vallende termen bekend in de stand der techniek. De huidige samenstelling omvat bij voorkeur als organisch zuur een carbonzuur dat optioneel gesubstitueerd is door één of meerdere hydroxylgroepen. De term “carbonzuur” zoals hierin gebruikt verwijst naar een carbonzuur dat één of meerdere carboxyl groepen kan omvatten. Deze term omvat dus monocarbonzuren, dicarbonzuren en tricarbonzuren.

In een uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie die een carbonzuur omvat die voorzien wordt in 1 tot 10 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie waarin genoemd carbonzuur bestaat uit een CrC6 monocarbonzuur.

In een uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling, zonder farmacologisch actief of werksubstantie waarin de genoemde samenstelling een oplossingsmiddel omvat die voorzien wordt in 70-95 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling. Het oplossingsmiddel (solvent) aanwezig in de topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding kan ook gekenmerkt worden aan de hand van formule (I) R1-0-R2(l) waarin R1 een CrC6 alkyl groep is, en waarin R2 een zuurrest is afkomstig van een organisch zuur of van een hydroxyzuur. In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling waarin genoemd oplossingsmiddel een Ci-C6 alkyl ester van een carbonzuur omvat

In een uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie dat een indringingsbevorderend middel omvat dat voorzien wordt in 1-10 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

In nog een uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie dat een bewaarmiddel omvat dat voorzien wordt in 1-10 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

In nog een uitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie dat 1 tot 15 gewichtspercenten en bij voorkeur 1 tot 10 gewichtspercenten water omvat.

Om de mate van lipofiliciteit (vetminnendheid) van een chemische stof uit te drukken gebruikt men in de stand der techniek de gekende octanol-water partitiecoëfficiënt, ook wel de Log P genoemd. In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie, waarin het genoemde solvent, bij voorkeur van bovengenoemd formule (I), een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 and 1.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie, waarin het genoemde solvent, bij voorkeur van bovengenoemd formule (I), een dampdruk (dampspanning) bij 20°C heeft die lager is dan 5mm Hg, en bij voorbeeld lager dan 4 mmHg.

De hierboven genoemde fysische eigenschappen verlenen aan de samenstelling volgens de uitvinding de optimale eigenschappen voor wat betreft aanbrengen, penetratie en doeltreffendheid.

De uitvinding heeft verder betrekking op een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie zoals hierin gedefinieerd voor gebruik voor de behandeling van nagelschimmelziekten.

In een ander aspect voorziet de uitvinding in markeerstift of markeerpen voor gebruik in de behandeling van nagelschimmelziekten, waarin de genoemde markeerstift een topische, waterhoudende samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding omvat en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel.

Beschrijving van de figuren

Figuren 1A-D stellen een uitvoeringsvorm voor van een markeerpen volgens de uitvinding, waarin FIG. 1A een bovenaanzicht, FIG. 1B een zijaanzicht, FIG. 1C een perspectivistisch zicht en FIG. 1D een doorsnede in de lengterichting van de markeerpen voorstellen.

Figuur 2 beschrijft een vergelijkende studie van de compositie volgens de uitvinding (met toegevoegd water en penetratiebevorderaar) met een compositie uit de stand der techniek (zonder toegevoegd water en penetratiebevorderaar). De studie geeft duidelijk aan dat met behulp van de compositie van de huidige uitvinding een verlaging van de pH waarde onder de nagel (tot pH 4) reeds na ongeveer 10 minuten wordt bekomen, terwijl met de compositie uit de stand der techniek op deze korte tijd geen of weinig verandering optreedt in de pH waarde onder de nagel.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft een samenstelling die geschikt voor de behandeling van schimmelziektes van nagels. De term “samenstelling” wordt hierin als synoniem gebruikt voor “product” of “middel”. De term “nagels” zoals hierin gebruikt verwijst niet alleen naar menselijke vinger- en/of teennagels, maar omvat eveneens gelijkaardige structuren dewelke bij dieren aanwezig zijn, zoals dierennagels, hoeven, klauwen, etc. De onderhavige samenstelling steunt in hoofdzaak op de volgende aspecten.

De onderhavige samenstelling omvat een solvent dat een voldoende lage dampspanning heeft zodat het snel kan verdampen na aanbrengen, een grote affiniteit heeft voor de nagel zodat het makkelijk doordringt, een goed oplosmiddel is voor het verzurende bestanddeel, dat niet schadelijk is en bovendien compatibel is met de verpakking. Dit solvent kan bij voorkeur worden gekozen uit de groep van moleculen die voldoen aan de volgende structuurformule: R1-0-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van hydroxyzuur zoals maar niet beperkt tot azijnzuur, melkzuur, mierenzuur, etc.

De onderhavige samenstelling omvat ook een middel dat geschikt is om indringing van de samenstelling te bevorderen, hierin ook penetratiebevorderaar genaamd, die het doordringend vermogen van de samenstelling bevordert. De term “penetratiebevorderaar” of “indringingsbevorderaar” of “indringingsbevorderend middel” worden hierin als synoniemen gebruikt en verwijzen naar een molecule die de mate van aflevering van een component doorheen de nagel bevordert zonder beschadiging van de nagel.

De penetratiebevorderaar is bij voorkeur gekozen uit de groep omvattende maar niet gelimiteerd tot, glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidon-2, pyrrolidon-2, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylaceetamide.

De onderhavige samenstelling omvat ook water, wat helpt de nagel te hydrateren en de keratinematrix doet zwellen. Dit opent de weg naar de ingekapselde dermatofieten, want die hebben ook een minimum aan vocht nodig. Dit is een belangrijk aspect van het product aangezien het de weg opent naar de beschermde schimmels. Water is ook onontbeerlijk om een zuur effect te kunnen uitoefenen. Er kan geen sprake zijn van en pH zonder water moleculen. De diffusie van de waterstof ionen rijkelijk aanwezig in een zure waterige oplossing diffunderen veel sneller gezien hun kleine afmetingen, vooral ten aanzien van grotere farmacologische actieve stoffen. Bovendien zorgt de aanwezigheid van water in de samenstelling ook voor een verbeterde oplosbaarheid van de overige excipienten.

De onderhavige samenstelling omvat als pH-verlagende stof een zuur, bij voorkeur een organisch zuur, en bij grotere voorkeur een carbonzuur om de pH van de nagel te verlagen en aldus de micro-omgeving van de nagel te controleren. Er is dus in de samenstelling volgens deze uitvinding geen farmacologisch agens aanwezig dat de dermatofiet actief afdoodt of er de groei ervan remt op een farmacologische manier. De normale pH van de huid ligt rond de 5.5. Dermatofieten breken het keratine in de nagel af en stellen zo NH3 vrij. Dit drijft de pH omhoog naar ongeveer 7 à 8, het pH optimum voor de alkalofiele dermatofieten. Een pH verlaging van de nagel door het zuur in de samenstelling van deze uitvinding maakt de omgeving ongunstig voor de ontwikkeling van dermatofieten. Dit laat dan toe dat de geïnfecteerde delen door de natuurlijke groei van de nagel kunnen worden uitgegroeid, zonder dat de schimmel de nieuwe gezonde delen kan infecteren. Het is echter van belang dat de pH voortdurend laag wordt gehouden en dat deze pH daling doorheen de nagel gebeurt, zodat de schimmels zich niet kunnen verstoppen en overleven. Zoals hierboven reeds aangehaald, kan er geen sprake zijn van een pH effect zonder water. In waterig milieu is er een voortdurend evenwicht tussen hydronium ionen (H30+) of waterstof ionen (H+) en hydroxide ionen (OH). In neutraal milieu zijn er ongeveer evenveel waterstof ionen als hydroxide ionen. In zuur milieu echter zijn er meer waterstof ionen. Dit evenwicht is als volgt weer te geven:

Niet limitatieve voorbeelden van geschikte zuren zijn onder andere azijnzuur; benzoëzuur; propionzuur; boterzuur; capronzuur; caprylzuur; caprinezuur; laurinezuur; linolzuur; linoleenzuur; melkzuur; mierenzuur; myristinezuur; oliezuur; palmitinezuur; palmitoleïnezuur; propionzuur; salicylzuur; stearinezuur; valeriaanzuur; citroenzuur, en appelzuur.

Aangezien een samenstelling volgens de uitvinding gewoonlijk langdurig met een geïnfecteerd oppervlak in contact wordt gebracht moet de samenstelling afdoende bewaard worden, en omvat het product aldus één of meerdere bewaarmiddelen. Een geschikt bewaarmiddel kan worden gekozen uit de groep omvattende EDTA, fenylmercuriboraat, fenylmercuriacetaat, fenylmercurinitraat, thiomersal, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, ethylparahydroxybenzoaat, butylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, natriumbenzoaat, calcium benzoaat, kalium sorbaat, calcium sorbaat, natrium sorbaat, sorbinezuur, chloorcresol, benzylalcohol, chloorbutanol, ethanol, fenylethylalcohol, fenoxyethanol, glycerol, propyleenglycol, pentyleen glycol, caprylyl glycol, sucrose, bronopol, hexamethyleen tetramine, natrium nitriet, en natrium nitraat.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voorziet de uitvinding in een topische samenstelling geschikt voor de behandeling van schimmelziekten van nagels omvattende: - 1-20 gewichtspercenten, en bij voorkeur 1 tot 5 gewichtspercenten, van een organisch zuur, en bij voorkeur van een carbonzuur zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-15 of 1-10 gewichtspercenten water; - 50-99 gewichtspercenten en bij voorkeur 70-95 gewichtspercenten van een oplossingsmiddel zoals hierboven gedefinieerd; - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel zoals hierboven gedefinieerd; en - 1-20 gewichtspercenten en bij voorkeur 1-10 gewichtspercenten van een bewaarmiddel zoals hierboven gedefinieerd.

Het onderwerp van de onderhavige uitvinding is de toepassing van producten met bovenstaande eigenschappen en samenstelling voor de behandeling van schimmelnagels.

Hoewel de topische samenstelling volgens de uitvinding bij voorkeur als oplossing voorzien is, bijvoorbeeld in een toestel of apparaat zoals een markeerpen of markeerstift dat geschikt is om de vloeistof op gemakkelijke wijze op en rond een nagel aan te brengen, kunnen volgens andere uitvoeringsvormen van de uitvinding eveneens andere galenische vormen voorzien worden die indien goed geconcipieerd, ook een hoog gebruiksgemak opleveren. Hierbij komen o.a. andere oplossingen, tincturen, emulsies, gels, zalven (crèmes) en pasta’s in aanmerking. Topische toedieningsvormen die de voorkeur hebben zijn oplossingen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de topische samenstelling volgens de uitvinding afgevuld in een pen van het genre markeerstift die toelaat de samenstelling makkelijk, snel en gebruiksvriendelijk op de geïnfecteerde nagel aan te brengen. Dit is van belang aangezien het succes van de behandeling in grote mate afhangt van de compliantie van de patiënt.

Figuur 1A-D illustreert een uitvoeringsvorm van een markeerpen 1 volgens de uitvinding die voorzien is van een topische samenstelling volgens de uitvinding en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel. Deze genoemde middelen omvatten onder meer een handgreep 3, en een applicator gedeelte 2 dat voorzien is van een dop 4. De topische samenstelling is voorzien in een intern reservoir 5 van de pen.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op het gebruik van een topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie zoals hierboven gedefinieerd en op een markeerpen zoals hierin gedefinieerd in medische toepassingen bij zowel mensen als dieren.

In het bijzonder heeft de uitvinding verder betrekking op de toepassing van een topische, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding voor de behandeling, preventie, nabehandeling of ondersteunende behandeling van nagelziektes en de behandeling van ziektes in zones rond de nagels (zogenaamde periunguale ziektes), alsmede voor de nagelverzorging. Bovendien heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de toepassing van een topische samenstelling volgens de uitvinding voor de behandeling van schimmelinfecties van hoeven, klauwen en nagels van dieren.

Topisch toepasbare, waterhoudende, samenstellingen zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld geschikt voor de behandeling, preventie en nabehandeling van onychomycose, veroorzaakt door dermatofyten, gisten of schimmels of gemengde infecties.

In een andere uitvoeringsvorm zijn topisch toepasbare, waterhoudende, samenstellingen zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding geschikt voor de behandeling, preventie en nabehandeling van nagelschimmelinfecties bij patiënten met ziektes zoals psoriasis, diabetes of AIDS.

In een andere uitvoeringsvorm zijn topisch toepasbare, waterhoudende, samenstellingen zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens de uitvinding bruikbaar als ondersteunende behandeling bij de behandeling van periunguale nagelinfecties, zoals b.v. deze veroorzaakt door Candida paronychium.

De toepassingsfrequentie van de samenstellingen volgens de uitvinding wordt mede bepaald door de plaats van de ziekte. In het algemeen is een toepassing van een, twee of drie keer per dag voldoende. De oplossing wordt hierbij direct op de zieke nagel, hoef, of klauw aangebracht, en indien gewenst ook op gebieden rondom van de huid indien deze eveneens getroffen zijn door de ziekte.

De topisch toepasbare middelen volgens de uitvinding hebben het voordeel dat ze de zieke nagel samen met de eventueel aanwezige werkzame stoffen onmiddellijk doordringen en verzadigen. Hierdoor kunnen de actieve stoffen van de onderhavige samenstelling hun werking in het nagelbed en bij de nagelwortel ontplooien. Door de betere penetratie en de daarmee verbonden snellere werking van de huidige samenstelling kan de totale behandeling van nagelziektes sneller verlopen. Het verhoogde gebruiksgemak bevordert eveneens de patiënt-compliantie.

De huidige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze tot het vervaardigen van de samenstelling volgens deze uitvinding. Kenmerkend voor deze werkwijze is het actief toevoegen van water (aqua purificata) aan de samenstelling, tijdens het mengproces. Deze stap is essentieel voor het bekomen van een samenstelling volgens de huidige uitvinding, omdat het water als bestanddeel een zeer belangrijke functie heeft voor het beheersen van de schimmelziekte. Zoals hierboven reeds vermeld is het water nodig om van een pH effect te kunnen spreken. Het hydrateert de keratine matrix van de nagel en laat toe de hydronium of waterstofionen snel tot bij de schimmel te krijgen waar dan de lokale verzuring de verdere groei van de schimmels voorkomt.

Voorbeelden

De onderhavige uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden verduidelijkt. Hieronder weergegeven voorbeelden stellen uitvoeringsvormen van een samenstelling volgens de uitvinding voor.

Voorbeeld 1 : Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van schimmelziektes van de nagels dewelke per 100 g omvat:

Azijnzuur 5.0g ethyllactaat 79.0g benzoëzuur 1.0g dimethylsulfoxide 5.0g water 10.0g

Voorbeeld 2: Dit voorbeeld betreft een samenstelling ter behandeling van schimmelziektes van de nagels dewelke per 100 g omvat: melkzuur 3.0g ethylacetaat 72. Og propylene glycol 5.0g caprylyl glycol 5.0g water 15.0g

Voorbeeld 3: Dit voorbeeld betreft een terbinafine-oplossing 1% dewelke per 100 g omvat: azijnzuur 2.0g

Ethyllactaat 82.Og

Propylene glycol 5.0g

Benzoëzuur 1,0g

Water 10. Og

Voorbeeld 4: Werkwijze voor het bekomen van de samenstellingen uit voorbeelden 1 tot en met 3:

Alle composities van deze uitvinding worden bereid door het mengen van alle bestanddelen in het solvent, onder het actief toevoegen van water. Eerst wordt het solvent genomen (ethyllactaat)

Dan wordt het zuur toegevoegd

Daarna worden de rest van de stoffen toegevoegd.

Voorbeeld 5; Werkzaamheid van de samenstelling van de uitvinding: vergelijkend voorbeeld:

In een in vitro experiment werd de superioriteit van een compositie volgens de uitvinding aangetoond. Hiertoe werden teennagels met behulp van een nagel adapter in een Franz cel geplaatst. Deze setup laat toe de diffusie doorheen de nagel te bepalen door in het receptor compartiment de gediffundeerde moleculen te meten.

Een experiment werd uitgevoerd met een compositie volgens de uitvinding en een controle compositie (zonder water of penetratiebevorderaar). Het product werd in het donor compartiment geplaatst en de pH onder de nagel werd gemeten in functie van de tijd. In de grafiek in Figuur 2 is de pH verandering onder de nagel weergegeven in functie van de tijd.

Uit de grafiek blijkt duidelijk dat de toevoeging van water en penetratiebevorderaar volgens de samenstelling van de huidige uitvinding de diffusie van zuur doorheen de nagel bewerkstelligen. In het geval van de controle compositie werd pas een pH van 4 bereikt na 4 dagen ipv in 10 minuten.

Claims

1. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie dewelke voorzien is in de vorm van een oplossing, gel, lotion, crème, zalf, tinctuur, emulsie, melk, of pasta, en dewelke geschikt is voor de behandeling van nagelschimmelziekten omvattende: - 1-20 gewichtspercenten van een carbonzuur dat optioneel gesubstitueerd is door één of meerdere hydroxylgroepen; 1-20 gewichtspercenten water; 50-99 gewichtspercenten van een oplossingsmiddel dat bestaat uit een CrC6 alkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, die voldoen aan de volgende structuurformule: R1-0-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur; - 1-20 gewichtspercenten van een indringingsbevorderend middel geselecteerd uit de groep van glycolen, mono-ethers van glycolen, diethers van glycolen, dimethylsulfoxide, caprolactam, dimethylisosorbitol, isopropylideenglycerol, dimethylimidazolidinon, N-methylpyrrolidon-2, pyrrolidon-2, ethyllactaat, glyceriden van Cg-CIO polyoxyethylenen, polyethyleenglycolglyceryllauraat en dimethylaceetamide; en - 1-20 gewichtspercenten van een bewaarmiddel,

2. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens conclusie 1, waarin de genoemde samenstelling een carbonzuur omvat die voorzien wordt in 1 tot 5 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

3. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens conclusie 1 of 2, waarin genoemd carbonzuur melkzuur is.

4. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 3, waarin de genoemde samenstelling een oplossingsmiddel omvat die voorzien wordt in 70-95 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

5. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 4, waarin genoemd oplossingsmiddel ethyl lactaat omvat.

6. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 5, waarin de genoemde samenstelling een indringingsbevorderend middel omvat dat voorzien wordt in 1-10 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling.

7. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 6, waarin de genoemde samenstelling een bewaarmiddel omvat dat voorzien wordt in 1-10 gewichtspercenten van de genoemde samenstelling, en bij voorkeur geselecteerd is uit de groep omvattende EDTA, fenylmercuriboraat, fenylmercuriacetaat, fenylmercurinitraat, thiomersal, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, ethylparahydroxybenzoaat, butylparahydroxybenzoaat, benzoëzuur, natriumbenzoaat, calcium benzoaat, kalium sorbaat, calcium sorbaat, natrium sorbaat, sorbinezuur, chloorcresol, benzylalcohol, chloorbutanol, ethanol, fenylethylalcohol, fenoxyethanol, glycerol, propyleenglycol, pentyleen glycol, caprylyl glycol, sucrose, bronopol, hexamethyleen tetramine, natrium nitriet, en natrium nitraat.

8. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 7, waarin het indringingsbevorderend middel dimethylsulfoxide is.

9. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 8, waarin de genoemde samenstelling 1 tot 6 gewichtspercenten water omvat.

10. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 9, waarin het genoemde solvent een Log P heeft dat begrepen is tussen 0 and 1.

11. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 10, waarin het genoemde solvent voorzien is in de vorm van een oplossing met een dampdruk bij 20°C die lager is dan 5mm Hg.

12. Topische, waterhoudende, samenstelling zonder farmacologisch actief of werksubstantie volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 11 voor gebruik voor de behandeling van nagelschimmelziekten.

13. Markeerstift voor gebruik in de behandeling van nagelschimmelziekten, waarin de genoemde markeerstift een topische, waterhoudende, niet farmacologische samenstelling volgens één der voorgaande conclusies 1 tot 11 omvat en middelen om de genoemde samenstelling aan te brengen op en/of rond een nagel.

14. Proces voor het produceren van een topische, waterhoudende, niet farmacologische samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 11, waarbij de volgende componenten met elkaar worden gemengd: a) 1-20 gewichtspercenten van een carbonzuur dat optioneel gesubstitueerd is door één of meerdere hydroxylgroepen; b) 1-20 gewichtspercenten water; c) 50-96 gewichtspercenten van een oplossingsmiddel dat bestaat uit een C!-C6 alkyl ester van een organisch zuur of van een hydroxyzuur, die voldoen aan de volgende structuurformule: R1-0-R2, waarbij R1 een rechte of vertakte alkyl groep is met één tot zes en bijvoorbeeld één tot drie koolstofatomen, en R2 een groep is die afkomstig van een organisch zuur of van azijnzuur, melkzuur, of mierenzuur; d) 1-20 gewichtspercenten van indringingsbevorderend middel en e) 1-20 gewichtspercenten van bewaarmiddel, zodat een niet-farmacologische samenstelling wordt bekomen bruikbaar voor het behandelen van nagelschimmelziekten.