WO1998016251A1 - Neue carrier-systeme - Google Patents

Neue carrier-systeme Download PDF

Info

Publication number
WO1998016251A1
WO1998016251A1 PCT/CH1997/000387 CH9700387W WO9816251A1 WO 1998016251 A1 WO1998016251 A1 WO 1998016251A1 CH 9700387 W CH9700387 W CH 9700387W WO 9816251 A1 WO9816251 A1 WO 9816251A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carrier system
fatty acid
carbon atoms
alcohol
ester
Prior art date
Application number
PCT/CH1997/000387
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Meyer
Hermann Wasmer
Original Assignee
Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag filed Critical Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag
Priority to EP97942750A priority Critical patent/EP0956047A1/de
Priority to JP10517874A priority patent/JP2001502317A/ja
Priority to AU44494/97A priority patent/AU4449497A/en
Publication of WO1998016251A1 publication Critical patent/WO1998016251A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations

Definitions

  • the present invention relates to new carrier systems for the transport of active substances through nails and skin in the topical treatment of nail diseases and periungual diseases.
  • Treating nail diseases is difficult, although a variety of active ingredients are available. Both systemic and, in particular, topical therapy require a long treatment period. The prospects for a successful treatment of the nail disease are greater with the systemic treatment. However, there are often intolerances and side effects, such as: B. Hepatotoxicity, gastrointestinal disorders, nausea, prutus and others (Martindale, 29 Ed., 416-35; Goodman and Gilman's, 8 Ed., 1165-1181).
  • the topical treatment of nail diseases is practically free of side effects, but the healing success is low compared to systemic treatment, since the active substance can penetrate the nail in part, but does not get deep enough into the nail bed and the nail root, where the disease-forming germs can be found are located. In this way, the symptoms of the disease subside after about 6 months, but they appear again after the treatment is stopped, since the active substance has not penetrated into the nail bed and the nail root, where the germs develop. (Clinical and Experimental Dermatology, 1992, 17, Suppl. 1, 26-28).
  • the affected nail can also be treated with a keratinolytic agent, e.g. Urea, removed and then treated with an appropriate active ingredient.
  • a keratinolytic agent e.g. Urea
  • Urea e.g. a keratinolytic agent
  • a long treatment time (10 - 40 days until the affected nail material has been removed and up to 49 days of local treatment) and a healing rate of around 85% must be expected (Dt. Derm., 1988, 36,8, 846- 849).
  • EP-B-64'830 it is proposed to penetrate the active substance by adding a long-chain fatty acid, e.g. To promote 10-undecenoic acid.
  • a long-chain fatty acid e.g. to promote 10-undecenoic acid.
  • the sole use of an unsaturated fatty acid cannot satisfactorily ensure that the active substance is penetrated by the nail.
  • US Pat. No. 5,519,059 describes an antifungal formulation which contains a mixture of isopropanol, propylene glycol, isopropyl myristate or polyethylene glycol as carrier and tolnaftate as active substance.
  • the present invention relates to a carrier system for the penetration of active substances through nail and skin, comprising a) an unsaturated branched or unbranched fatty acid with 5 to 15 carbon atoms, b) a branched or unbranched alcohol with 1 to 3 hydroxyl groups and 2 to 6 Carbon atoms, where the hydroxyl groups can be partially or completely etherified, and c) an ester of a saturated or unsaturated, branched or unbranched fatty acid with 8 to 21 carbon atoms, wherein the alcohol components in the ester can be branched or unbranched alcohols with 1 to 6 carbon atoms .
  • Component a) of the Carner system includes the group of unsaturated branched or unbranched fatty acids with 5 to 15 carbon atoms.
  • the carrier system according to the invention preferably contains unbranched unsaturated fatty acids. Suitable unsaturated fatty acids are, for example
  • Unsaturated fatty acids with a terminal double bond are preferred. Among these, those with 8 to 12 carbon atoms are preferred. Individual representatives of such preferred unsaturated fatty acids are
  • a particularly preferred unsaturated fatty acid is 10-undecenoic acid Component b) of the new carrier system contains compounds which are composed of a branched or unbranched alcohol having 1 to 3 hydroxyl groups and 2 to 6 carbon atoms, it being possible for the hydroxyl groups to be partially or completely etherified. Unbranched and branched alcohols having 2 to 4 carbon atoms and 1 to 3 hydroxyl groups are preferred. Suitable alcohols of this type are, for example:
  • Preferred alcohols are:
  • Particularly preferred alcohols are:
  • Component c) of the new carrier system contains esters of a saturated or unsaturated, branched or unbranched fatty acid with 8 to 21 Carbon atoms, wherein the saturated fatty acids preferably contain 12 to 14 carbon atoms and particularly preferably 14 carbon atoms and the unsaturated fatty acids preferably contain 12 to 21 carbon atoms and particularly preferably 18 to 21 carbon atoms.
  • Suitable alcohol components of these fatty acid esters are branched or unbranched alcohols having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 3 hydroxyl groups. Particularly suitable alcohols are: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, se ⁇ -butanol, isobutanol, methoxyethanol and glycerin.
  • Suitable fatty acid esters which can be contained in the carrier system according to the invention as component c) are, for example:
  • Preferred fatty acid esters which may be present as component c) in the carrier system according to the invention are: isopropyl tridecanecarboxylate
  • 9-octadecenoic acid glycerol monoester glycerol monooleate
  • a particularly preferred ester of a saturated fatty acid, which may be present as component c) in the carrier system according to the invention, is isopropyl tetradecanecarboxylate (isopropyl myristate).
  • a particularly preferred ester of an unsaturated fatty acid which is present as component c) in the carrier system according to the invention can be is 9-octadecenoic acid glycine monoester (glycerol monooleate)
  • the present carrier systems according to the invention have the advantage that they penetrate the diseased nail together with the active substance within about 3 to 8 days and can develop their effect at the actual infection site in the nail bed and on the nail root.
  • the pathogens are completely killed off and after the treatment the patient remains symptom-free Due to the quicker onset of action and the better penetration, the treatment is usually completed after about two to three months.
  • This method significantly improves patient compliance, since the usually long treatment period of 6 months and longer is significantly shortened In the case of diseased skin, in particular in the case of pe ⁇ ungual skin areas, the healing process occurs more quickly, since the active ingredient penetrates the skin efficiently and quickly
  • test solution penetrated the nail stucco after 3 days in all five samples.
  • the beeswax under the nail sticks is discolored in yellow.
  • the thin layer chromatogram shows that the active ingredient has actually penetrated the beeswax
  • the test arrangement corresponds to that of penetration test A.
  • the pig's hooves are brushed with the following tincture, which has been colored yellow with a little picric acid
  • the present invention furthermore relates to medicaments for the topical treatment of nail and penile diseases which contain the carrier system according to the invention, an active substance or a combination of active substances and, if necessary, therapeutically inert excipients
  • Suitable active ingredients are, for example, the following antifungals and their physiologically acceptable salts
  • Suitable active ingredients are, for example, the following antibiotics and their physiologically acceptable salts
  • Suitable active ingredients are, for example, the following antiseptics - alkylbenzyldimethylammonium chloride (benzalkonium chloride)
  • Suitable active ingredients are, for example, the following corticosteroids and their physiologically acceptable salts - 9-Chloro-16ß-methylpredn ⁇ solon (beclomethasone)
  • corticosteroids and their physiologically acceptable salts are preferred - 11 ß, 16 ⁇ , 17 ⁇ , 21-tetrahydroxy-1, 4-pregnad ⁇ en-3.20-d ⁇ on-16, 17-acetonacetal (desonide)
  • Combinations of active ingredients of corticosteroids with antifungals, antibiotics or antiseptics are also suitable.
  • a preferred example of this is
  • the carrier systems according to the invention can be processed in all galenic forms customary for the indicated indication group.
  • Such pharmaceutical dosage forms are mainly topically administrable preparations such as tinctures, emulsions, solutions, ointments, creams, gels and pastes
  • the pharmaceutical preparations listed generally contain a proportion of carrier system of at least 10% up to a maximum of 99.9%. A proportion of carrier system of 50% to 99.5% is preferred and preparations with 85% to 99% are particularly preferred. on carrier system
  • the mixing ratio of the components of the carrier system can be varied. However, it should preferably contain at least 30% to 33% of an unsaturated branched or unbranched fatty acid with 5 to 15 carbon atoms (component a).
  • component a unsaturated branched or unbranched fatty acid with 5 to 15 carbon atoms
  • component b unsaturated branched or unbranched fatty acid with 5 to 15 carbon atoms
  • component c an unsaturated branched or unbranched fatty acid with 1 to 15 carbon atoms
  • a preferred one Mixing ratio of components a), b) and c) of the Ca. rrier system is 1 1 1 or 1 2 1 or 1 4 1 In a particularly preferred embodiment, however, it must be ensured that the carrier system contains no more than 39% 10-undecenoic acid, based on the active substance content
  • the pharmaceutical preparations listed also have an active substance content of 0.1% - 39%.
  • An active substance content of 0.5% - 5% is preferred, and 2.5 - 5% higher concentrations of active substance than, for example, 5% are particularly preferred. are not always soluble in the 1 1 1 ratio of the components of the carrier system.
  • the proportion of a branched or unbranched alcohol having 1 to 3 hydroxyl groups and 2 to 6 carbon atoms, the hydroxyl groups being partially or completely can be etherified, increase or add another solvent, such as an alcohol, e.g.
  • the invention further relates to a process for the preparation of these medicaments, which is characterized in that an effective amount of the carrier system, a therapeutically effective amount of an active ingredient and, if desired, therapeutically inert ex pients are brought into a pharmaceutical dosage form.
  • the invention further relates to the use of the medicaments according to the invention for the treatment, prevention, aftertreatment or supportive treatment of nail and penile diseases
  • Medicines containing antifungals are suitable for the following indications, for example
  • Medicines containing antiseptics are suitable for the following indications, for example.
  • Treatment and prevention of nail and peppeual infections caused by non-specific or unidentified pathogens Medicines containing corticosteroids or combinations of corticosteroids with antifungals, antibiotics or antiseptics are suitable for the following indications, for example: Treatment, prevention, aftertreatment or supportive treatment of nail psoriasis or other inflammatory nail and periunguals
  • the dosage of the pharmaceuticals according to the invention depends on the extent and location of the nail or periungual disease and generally involves an application of one to three times, usually twice a day. Therapy should be continued for about two weeks after the symptoms have been cleared, in order to prevent re-infestation of the nail or the skin areas surrounding the nail with pathogens.
  • Isopropyl myristate 100 g of 10-undecenoic acid, methyl cellosolve and isopropyl myristate are mixed homogeneously with stirring.
  • Isopropyl myristate 100 g 10-Undecenoic acid, propylene glycol and isopropyl myristate are mixed homogeneously with stirring
  • Carrier system 2 95.0 g
  • Vitamin E 0.2000 g
  • Ethylenediaminetetra- 0.0025 g acetic acid (EDTA) Itraconazole is dissolved in the carrier system 2 with stirring and gentle heating. Then vitamin E and EDTA are added and stirring is continued until a homogeneous solution is obtained.
  • EDTA Ethylenediaminetetra- 0.0025 g acetic acid
  • Carrier system 4 98.0 g
  • Isoconazole nitrate is dissolved with stirring in a water bath at 40 ° C in the carrier system 4.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carrier-Systeme für die Penetration von Wirksubstanzen durch Nägel und Haut, Arzneimittel, welche ein solches Carrier-System enthalten, sowie die Verwendung der neuen Arzneimittel zur Behandlung von Nagelerkrankungen und periungualen Erkrankungen.

Description

Neue Carrier-Systeme
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carrier-Systeme für den Transport von Wirksubstanzen durch Nägel und Haut bei der topischen Behandlung von Nagelerkrankungen und periungualen Erkrankungen.
Die Behandlung von Nagelkrankheiten ist schwierig, obwohl eine Vielzahl von Wirksubstanzen verfügbar ist. Sowohl die systemische wie auch im besonderen die topische Therapie verlangen eine lange Behandlungsdauer. Die Aussichten auf eine erfolgreiche Behandlung der Nagelerkrankung sind bei der systemischen Behandlung grösser, allerdings kommt es dabei öfters zu Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen, wie z. B. Hepatotoxizität, gastrointestinale Störungen, Nausea, Pru tus und andere (Martindale, 29 Ed., 416-35; Goodman and Gilman's, 8 Ed., 1165-1181 ).
Die topische Behandlung von Nagelerkrankungen verläuft praktisch nebenwirkungsfrei, der Heilungserfolg ist jedoch im Vergleich zur systemischen Behand- lung gering, da die Wirksubstanz zwar teilweise den Nagel zu durchdringen vermag, aber nicht tief genug in das Nagelbett und die Nagelwurzel gelangt, wo sich die krankheitsbildenden Keime befinden. Auf diese Weise klingen die Symptome der Erkrankung zwar nach etwa 6 Monaten ab, sie treten aber nach Abbruch der Behandlung von neuem hervor, da der Wirkstoff nicht in das Na- gelbett und die Nagelwurzel, wo sich die Keime entwickeln, eingedrungen ist. (Clinical and Experimental Dermatology, 1992,17, Suppl. 1 , 26-28).
Es besteht auch die Möglichkeit, den befallenen Nagel operativ zu entfernen und anschliessend die darunterliegenden Hautbezirke mit geeigneten Wirkstof- fen lokal zu behandeln. Diese Methode bringt allerdings verschiedene Nachteile mit sich, so z.B. eine Traumatisierung des gesamten akralen Gewebes, Anästhesierisiken, bakterielle Superinfektionen mit Wundheilungsstörungen, Beeinträchtigung des postoperativen Nagelwachstums, eine häufig mit sich bringende Arbeitsunfähigkeit und Operationskosten (Dt. Derm., 1988, 36, 8, 848-849).
Um die operative Nagelentfernung zu umgehen, kann der befallene Nagel auch mit einem Keratinolytikum, wie z.B. Harnstoff, entfernt und anschliessend mit einem entsprechenden Wirkstoff behandelt werden. In diesem Fall muss mit einer langen Behandlungszeit (10 - 40 Tage bis zur Ablösung des befallenen Nagelmaterials und bis zu 49 Tagen lokale Behandlung) und einer Heilungsrate von etwa 85 % gerechnet werden (Dt. Derm., 1988, 36,8, 846-849).
Das wesentliche Problem, das bei der topischen Behandlung von Nagel- und Periungualerkrankungen auftritt, besteht darin, die für die jeweilige Behandlung verwendete Wirksubstanz durch den Nagel in die darunterliegenden erkrankten Hautbezirke zu transportieren. Für diesen Zweck sind eine Reihe von penetra- tionsfördemden Stoffen (Carrier) vorgeschlagen worden.
Gemass EP-B-64'830 wird vorgeschlagen, die Penetration der Wirksubstanz durch Zugabe einer langkettigen Fettsäure, z.B. 10-Undecensäure zu fördern. Mit der alleinigen Verwendung einer ungesättigten Fettsäure kann die Penetra- tion der Wirksubstanz durch den Nagel nicht in befriedigender Weise gewährleistet werden.
In der US-Patentschrift 5,519,059 wird eine antimykotische Formulierung beschrieben, die als Carrier eine Mischung aus Isopropanol, Propylenglykol, Iso- propylmyristat oder Polyethylenglykol und als Wirksubstanz Tolnaftat enthält.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Carrier-System bereitzustellen, das bei der topischen Behandlung von Nagelerkrankungen und periungualen Erkrankungen den Transport von Wirksubstanzen durch das Nagelgewebe in ausreichendem Masse bewirkt, um einen dauerhaften Heilungserfolg zu erzielen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Carrier-System für die Penetration von Wirksubstanzen durch Nagel und Haut, enthaltend a) eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Fettsaure mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, b) einen verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxygruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, und c) einen Ester einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsaure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoholkom- ponenten im Ester verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome sein können.
Die Komponente a) des Carner-Systems beinhaltet die Stoffgruppe der ungesättigten verzweigten oder unverzweigten Fettsauren mit 5 bis 15 Kohlenstoff- atomen Vorzugsweise enthalt das erfindungsgemasse Carrier-System unverzweigte ungesättigte Fettsauren Geeignete ungesättigte Fettsauren sind beispielsweise
- 5-Hexencarbonsaure
- 4,6-Heptadιencarbonsaure - 7-Octensaure
- 9-Decencarbonsaure
- 10-Undecensaure
- 12-Tπdecensaure
- 14-Pentadecensaure
Bevorzugt sind ungesättigte Fettsauren mit endstandiger Doppelbindung Unter diesen sind wiederum solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bevorzugt Einzelne Vertreter solcher bevorzugter ungesättigter Fettsauren sind-
- 9-Decencarbonsaure - 10-Undecensaure
- 12-Tπdecensaure
Eine besonders bevorzugte ungesättigte Fettsaure ist 10-Undecensaure Die Komponente b) des neuen Carrier-Systems beinhaltet Verbindungen, die sich aus einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxygruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, zusammensetzen. Bevorzugt sind unverzweigte und verzweigte Alkohole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Hydroxygruppen. Geeignete Alkohole dieser Art sind beispielsweise:
- Ethanol
- Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol) - Ethylenglycol-monoethylether
- Ethylenglycol-monopropylether
- 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol)
- n-Propanol
- 2-Propanol (Isopropanol) - 1 ,4-Butandiol
- 1 -Methoxy-4-hydroxybutan
- 1 ,3,5-Pentantriol
- 1 -Ethoxy-3,5-dihydroxy-pentan
- 1 ,2,3-Trihydroxypropan (Glycerin).
Bevorzugte Alkohole sind:
- Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol)
- 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol)
- 2-Propanol (Isopropanol) - 1 ,2,3-Trihydroxypropan (Glycerin).
Besonders bevorzugte Alkohole sind:
- Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol)
- 2-Propanol (Isopropanol) - 1 , 2, 3-Trihydroxypropan (Glycerin).
Die Komponente c) des neuen Carrier-Systems beinhaltet Ester einer gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsäure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigten Fettsäuren vorzugsweise 12 bis 14 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 14 Kohlenstoffatome und die ungesättigten Fettsäuren vorzugsweise 12 bis 21 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 18 bis 21 Kohlenstoffatome enthalten. Als Alkoholkomponente dieser Fettsäureester sind verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Hydroxygruppen geeignet. Besonders geeignete Alkohole sind: Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, seα- Butanol, Isobutanol, Methoxyethanol und Glycerin.
Geeignete Fettsäureester, die im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein können, sind beispielsweise:
- Octancarbonsäure-ethylester
- Nonancarbonsäure-methylester
- Decancarbonsäure-propylester - Undecancarbonsäure-isopropylester
- Laurincarbonsäure-ethylester
- Tridecancarbonsäure-isopropylester
- Tetradecancarbonsäure-isopropylester (Isopropylmyristat)
- Pentadecancarbonsäure-methylester - Palmitincarbonsäure-propylester
- 7-Octensäure-methylester
- 9-Decencarbonsäure-ethylester
- 10-Undecensäure-isopropylester
- 12-Tridecensäure-isopropylester - 14-Pentadecensäure-ethylester
- 9-Octadecensäure-glycerinmonoester (Glycerinmonooleat).
Bevorzugte Fettsäureester, die im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein können, sind: - Tridecancarbonsäure-isopropylester
- Tetradecancarbonsäure-isopropylester (Isopropylmyristat)
- Pentadecancarbonsäure-methylester
- 9-Octadecensäure-glycerinmonoester (Glycerinmonooleat). Ein besonders bevorzugter Ester einer gesattigten Fettsaure, der im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein kann, ist Tetradecancarbonsaure-isopropylester (Isopropylmyristat) Ein besonders be- vorzugter Ester einer ungesättigten Fettsaure, der im erfindungsgemässen Carrier-System als Komponente c) enthalten sein kann, ist 9-Octadecensaure- glyceπnmonoester (Glycerinmonooleat)
Die oben genannten, speziell bevorzugten Substanzen der Komponenten a), b) und c) werden nachfolgend mit dem entsprechenden, in obiger Aufzahlung in Klammern gesetzten Tπvialnamen bezeichnet
Die vorliegenden erfindungsgemässen Carrier-Systeme haben den Vorteil, dass sie den erkrankten Nagel mitsamt der Wirksubstanz innerhalb von etwa 3 bis 8 Tagen durchdringen und an der eigentlichen Infektionsstelle im Nagelbett und an der Nagelwurzel ihre Wirkung entfalten können Die Krankheitserreger werden vollständig abgetötet und nach der Behandlung bleibt der Patient beschwerdefrei Durch den rascheren Wirkungseintritt und die bessere Penetration ist die Behandlung in der Regel nach etwa zwei bis drei Monaten abge- schlössen Mit dieser Methode wird die Patienten-Compliance deutlich verbessert, da die üblicherweise lange Behandlungsdauer von 6 Monaten und langer wesentlich verkürzt wird Bei erkrankter Haut, insbesondere bei peπungualen Hautbezirken, tritt der Heilungsprozess rascher ein, da der Wirkstoff effizient und schnell in die Haut eindringt
Penetrationsversuch A
Versuchsanordnung Schweinehufe wurden zu Nage mitationen von 15 x 15 mm und ca 1 mm Dicke zugeschnitten Fünf Nagelstucke wurden in Bienenwachs eingebettet und mit der folgenden Losung, die mit wenig Pikrinsäure gelb gefärbt wurde, dreimal täglich bepinselt 10-Undecensaure 31 ,67 g
Methylcellosolve 31 ,67 g
Isopropylmyristat 31 ,67 g Amorolfin-HCI 5,00 g
Resultat Bei allen fünf Proben hat die Versuchslosung das Nagelstuck nach 3 Tagen durchdrungen Das Bienenwachs unter den Nagelstucken ist gelb verfärbt Das Dunnschichtchromatogram belegt, dass der Wirkstoff tatsächlich in den Bienenwachs eingedrungen ist
Penetrationsversuch B
Die Versuchsanordnung entspricht derjenigen des Penetrationsversuch A Die Schweinehufe werden mit folgender Tinktur, die mit wenig Pikrinsäure gelb gefärbt wurde, bepinselt
10-Undecensaure 32,67 g
Propylenglycol 32,67 g
Glycerinmonooleat 32,67 g
Isoconazol-Nitrat 2,00 g Resultat Bei allen fünf Proben hat die Versuchslosung das Nagelstuck nach 3 Tagen durchdrungen Das Bienenwachs unter den Nagelstucken ist gelb verfärbt Das Dunnschichtchromatogram belegt, dass der Wirkstoff tatsächlich in den Bienenwachs eingedrungen ist
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur topischen Behandlung von Nagel- und Peπungual-Erkrankungen, die das erfindungsgemasse Carrier-System, eine Wirksubstanz oder eine Kombination von Wirkstoffen sowie bei Bedarf therapeutisch inerte Excipientien enthalten
Für die erfindungsgemässen Arzneimittel kommen grundsatzlich alle Wirkstoffe synthetischer und natürlicher Herkunft in Betracht, die bei Nagel- und Peπun- gual-Erkrankungen wirksam sind
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antimykotika und ihre phy- siologisch vertraglichen Salze
- (±)-cιs-2,6-Dιmethyl-4-[2-methyl-3-(p-te/ -pentyl-phenyl)propyl]morpholιn (Amorolfin)
- Amphoteπcin - 6-Cyclohexyl-1 -hydroxy-4-methy 1-2(1 H)-pyridinon (Ciclopirox)
- Bis-phenyl-(2-chlorphenyl)-1-imidazolylmethan (Clotrimazol)
- 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorbenzyloxy)-ethyl]-imidazol (Econazol)
- 2,4-Difluor-α,α-bis(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol) - 5-Fluorcytosin (Flucytosin)
- 7-Chlor-trimethoxy-methylspiro-[benzofuran-cyclohexen]-dion (Griseofulvin)
- 1 -[2,4-Dichlor-ß-(2,6-dichlorbenzyloxy)-phenethyl]-imidazol (Isoconazol)
- (±)-1 -sec-Butyl-4-{4-[4-(4-{ [(2R*,4S*)-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 ,2,4-thazol- 1-ylmethyl)-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-1-piperazinyl]phenyl}-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-5-on (Itraconazol)
- (±)-cis-1 -Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1 ,3- dioxolan-4-yl]methoxy)phenyl } piperazin (Ketoconazol)
- 1 -[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyioxyl)-phenethyl]-imidazol (Miconazol)
- (E)-N-Cinnamyl-Λ/-methyl-1 -naphthylmethylamin (Naftifin) - Nystatin
- (E)-Λ/-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-Λ/-methyl-1-naphthylmethylamin (Terbinafin)
- 1 [2-{(2-Chlor-3-thienyl)methoxy}-2-(2,4-dichlorρhenyl)ethyl]-1 H-imidazol (Tioconazol) - O-2-Naphthyl-N-methyl-N-(3-tolyl)-thiocarbamat (Tolnaftat)
- α-(2,4-Difluorophenyl)-5-fluoro-ß-methyl- -(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-4- pyrimidinethanol (Voriconazol)
Bevorzugt sind folgende Antimykotika und ihre physiologisch verträglichen Sal- ze:
- 2,4-Difluor-α,α-bis(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)benzylalkohol (Fluconazol)
- (±)-1-sec-Butyl-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 ,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-1-piperazinyl]phenyl}-4,5- dihydro-1 ,2,4-triazol-5-on (Itraconazol) - (±)-cis-1-Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1 ,3- dioxolan-4-yl]methoxy)phenyl } piperazin (Ketoconazol)
- 1 -[2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxyl)-phenethyl]-imidazol (Miconazol) - (E)-Λ/-(6,6-Dιmethyl-2-hepten-4-ιnyl)-Λ/-methyl-1 -naphthylmethylamιn (Terbinafin)
- α-(2,4-Dιfluorophenyl)-5-fluoro-ß-methyl-α-(1 H-1 ,2,4-tπazol-1 -ylmethyl)-4- pyπmidinethanol (Voπconazol)
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antibiotika und ihre physiologisch vertraglichen Salze
- α-Amιno-4-hydroxybenzylpenιcιllιn (Amoxicil n)
- D-(-)- -Amιnobenzylpenιcιllιn (Ampicil n) - 3,3-Dιmethyl-7-oxo-6-phenylacetamιdo-4-thιa-1-azabιcyclo-[3 2 0]-heptan-2- carbonsaure (Benzylpenicillin)
- Benzylpenicillin-Benzathin
- 3-Chloro-7-D(2-phenylglycιnamιdo)-cephalosporansaure (Cefaclor)
- 7ß-[D-2-Amιno-(4-hydroxyphenyl)-acetylamιno]-3-methyl-cephalosporan- saure (Cefadroxil)
- Amino-phenylacetamido-methyl-cephalosporansaure (Cefalexin)
- D(-)-threo-2-dιchloracetamιdo-1 -(4-nιtrophenyl)-1 ,3-propandιol (Chloramphenicol)
- 1 -Cyclopropyl-6-fluor-1 ,4-dιhydro-4-oxo-7-(1 -pιperazιnyl)-3-chιnolιncarbon- saure (Ciprofloxacin)
- (Z)-(2R,5R)-3-(2-Hydroxyethylιden)-7-oxo-4-oxa-1-azabιcyclo[3 2 Ojheptan- 2-carbonsaure (Clavulansaure)
- 7-Chlor-7-desoxy-lιncomycιn (Clindamy n)
- 6-Desoxy-5-hydroxytetracyclιn (Doxycyc n) - 1-Ethyl-6-fluor-1 ,4-dιhydro-4-oxo-7-(1-pιperazιnyl)-1 ,8-naphthyrιdιn-3- carbonsaure (Enoxacin)
- Erythromycin
- 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-ιsoxazolyl-penιcιllιn (Flucloxacillin)
- Kanamycin - Lincomycin
- 7-Dιmethylamιno-6-desoxy-6-desmethyltetracyclιn (Minocyc n)
- 6-(2-ethoxy-1-naphthamιdo)-penιcιllιn (Nafcil n) - 1 -Ethyl-1 ,4-dιhydro-7-methyl-4-oxo-1 ,8-naphthyrιdιn-3-carbonsaure (Na dixinsaure)
- Neomycin
- 1 -Ethyl-6-fluoro-1 ,4-dιhydro-4-oxo-7-(1 -pιperazιnyl)-3-chιnolιncarboxylsaure (Norfloxacin)
- (±)-9-Fluor-2,3-dιhydro-3-methyl-10-(4-methyl-1 -pιperazιnyl)-7-oxo-7H- pyrιdo[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazιn-6-carbonsaure (Ofloxacin)
- 6-(5-Methyl-3-phenyl-4-ιsoxazolcarboxamιdo)penιcιllansaure (Oxacilhn)
- 6-Phenoxyacetylamιno-penιcιllansaure (Phenoxymethylpenicillin) - 4-Dιmethylamιno-octahydro-pentahydroxy-1 , 11 -dιoxo-6-methyl-naphtacen-2- carbamid (Tetracyc n)
Bevorzugt sind folgende Antibiotika und ihre physiologisch vertraglichen Salze
- 1 -Ethyl-6-fluoro-1 ,4-dιhydro-4-oxo-7-(1 -pιperazιnyl)-3-chιnolιncarboxylsaure (Norfloxacin)
- (±)-9-Fluor-2,3-dιhydro-3-methyl-10-(4-methyl-1 -pιperazιnyl)-7-oxo-7H- pyrιdo[1 ,2,3- e][1 ,4]benzoxazιn-6-carbonsaure (Ofloxacin)
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Antiseptika - Alkylbenzyldimethylammoniumchloπd (Benzalkoniumchlond)
- N-Benzyl-N,N-dιmethyl-2-{2-[p-(1 ,1 ,3,3,-tetramethylbuthyl)-phenoxy]- ethoxy}-ethylammonιumhydroxιd (Benzethoniumchlond)
- Cetyltπmethylammoniumhydroxid (Cetπmoniumbromid)
- 1 ,1 '-Hexamethylen-bιs-[5-(p-chlorphenyl)-bιguanιd] (Chlorhexidin) - N ,N1-Dekamethylen-bιs-(4-amιnochιnaldιnιumhydroxιd (Dequaliniumchlorid)
- N-(4-Chlorphenyl)-N'-(3,4-dιchlorphenyl)hamstoff (Tπclocarban)
- 5-Chlor-2-(2,4-dιchlorphenoxy)phenol (Tnclosan)
Bevorzugt ist folgendes Antiseptikum - 1 ,1'-Hexamethylen-bιs-[5-(p-chlorphenyl)-bιguanιd] (Chlorhexidin)
Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise folgende Kortikosteroide und ihre physiologisch vertraglichen Salze - 9 -Chlor-16ß-methylprednιsolon (Beclomethason)
- 9-Fluor-11 ß,17,21-trιhydroxy-16ß-methyl-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon (Betamethason)
- 21 -Chlor-9-fluor-11 ß, 17-dιhydroxy-16ß-methyl-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon (Clobetasol)
- 17,21-Dιhydroxy-pregn-4-en-3,11 ,20-trιon (Cortison)
- 11 ß, 16α, 17α,21 -Tetrahydroxy-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon-16, 17-acetonacetal (Desonid)
- 9-Fluor-11 ß-17,21 -trιhydroxy-16 -methylpregna-1 ,4-dιen-3,20-dιon (Dexamethason)
- 9α, 11 ß-Dιchloro-6α-fluoro-21 -hydroxy-16α, 17α-(ιsopropylιdendιoxy)-pregna- 1 ,4-dιen-3,20-dιon (Flucloronid)
- 6α,9α-Dιfluor-16α,17α-ιsopropylιdendιoxy-cortιcosteron (Fluocinolonacetonid) - 6α,9α-Dιfluor-16α,17α-ιsopropylιdendιoxy-cortιcosteron-acetat (Fluocinonid)
- 6α-Fluor-11 ß,21 -dιhydroxy-16α, 17-ιsopropylιdendιoxy-4-pregnen-3,20-dιon (Fludroxycortid)
- 3-(2-chloroethoxy)-9 -fluoro-6-formyl-11 ß,21 -dιhydroxy-16α, 17α- ιsopropylιdendιoxypregna-3,5-dιen-20-on (Formocortal) - 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-16α,17α-ιsopropylιdendιoxy-4-pregnen-3,20- dion (Halcinonid)
- 17α-Hydroxycortιcosteron (Hydrocortison)
- 11 ß, 17,21 -Trιhydroxy-6α-methyl-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon (Methylprednisolon) - 11 ß,17,21-Trιhydroxy-pregna-1 ,4-dιen-3,20-dιon (Prednisolon)
- 17α,21-Dιhydroxy-pregna-1 ,4-dιen-3,11 ,20-tπon (Prednison)
- 9-Fluor-16α-hydroxyprednιsolon (Triamcinolon)
- Tπamcιnolon-16α,17α-acetonιd (Tnamcinolonacetonid)
Bevorzugt sind folgende Kortikosteroide und ihre physiologisch vertraglichen Salze - 11 ß, 16α, 17α,21 -Tetrahydroxy-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon-16, 17-acetonacetal (Desonid)
- 9α,11 ß-Dιchloro-6α-fluoro-21-hydroxy-16α,17α-(ιsopropylιdendιoxy)-pregna- 1 ,4-dιen-3,20-dιon (Flucloronid) - 6α,9α-Dιfluor-16α,17α-ιsopropylιdendιoxy-cortιcosteron (Fluocinolonacetonid)
- 6α,9α-Dιfluor-16α, 17α-ιsopropylιdendιoxy-cortιcosteron-acetat (Fluocinonid)
- 6α-Fluor-11 ß,21 -dιhydroxy-16α, 17-ιsopropylιdendιoxy-4-pregnen-3,20-dιon (Fludroxycortid) - 3-(2-chloroethoxy)-9α-f luoro-6-formyl-11 ß,21 -dιhydroxy-16α, 17a.- ιsopropyiιdendιoxypregna-3,5-dιen-20-on (Formocortal)
- 21-Chlor-9α-fluor-11 ß-hydroxy-16α,17α-ιsopropylιdendιoxy-4-pregnen-3,20- dion (Halcinonid)
- Trιamcιnolon-16α,17α-acetonιd (Tπamcinolonacetonid)
Geeignet sind auch Wirkstoffkombinationen von Kortikosteroiden mit Antimykotika, Antibiotika oder Antiseptika Ein bevorzugtes Beispiel davon ist
- (±)-cιs-1 -Acetyl-4-{4-([2-(2,4-dιchlorphenyl)-2-(1 H-ιmιdazol-1 -ylmethyl)-1 ,3- dιoxolan-4-yl]methoxy)phenyl} piperazin (Ketoconazol) zusammen mit 1 1 ß, 16α, 17α,21 -Tetrahydroxy-1 ,4-pregnadιen-3,20-dιon-16, 17-acetonacetal
(Desonid)
Die oben genannten Wirksubstanzen werden nachfolgend mit dem entsprechenden, in obiger Aufzahlung in Klammern gesetzten Tπvialnamen bezeich- net
Die erfindungsgemässen Carrier-Systeme können in allen für die genannte Indikationsgruppe üblichen galenischen Formen verarbeitet werden Solche pharmazeutischen Darreichungssformen sind verwiegend topisch applizierbare Präparate wie zum Beispiel Tinkturen, Emulsionen, Losungen, Salben, Cremes, Gele und Pasten Die aufgeführten Arzneimittelzubereitungen enthalten im allgemeinen einen Anteil an Carrier-System von mindestens 10 % bis zu maximal 99,9 % Bevorzugt wird ein Anteil an Carrier-System von 50 % bis 99,5 % und besonders bevorzugt sind Zubereitungen mit 85 % bis 99% an Carrier-System
Das Mischungsverhältnis der Komponenten des Carrier-Systems kann variiert werden Es sollte jedoch bevorzugt mindestens 30 % bis 33 % an einer ungesättigten verzweigten oder unverzweigten Fettsaure mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen (Komponente a) enthalten Die verbleibenden ca 70 % können in ca 40 % an einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxy- Gruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxy-Gruppen teilweise oder vollständig verethert sein können (Komponente b), und in ca 30 % eines Esters einer gesattigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsaure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoholkomponenten im Ester verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome sein können (Komponente c), aufgeteilt werden Andere Mischungsverhaltnisse der Komponenten b) und c) können in Abhängigkeit von der Los chkeit des Wirkstoffes eingestellt werden Ein bevorzugtes Mischungsverhältnis der Komponenten a), b) und c) des Carrier-Systems ist 1 1 1 oder 1 2 1 oder 1 4 1 In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform ist jedoch darauf zu achten, dass das Carrier-System nicht mehr als 39 % 10-Undecensaure, bezogen auf den Wirkstoffgehalt, enthalt
Die aufgeführten Arzneimittelzubereitungen besitzen ausserdem einen Gehalt an einer Wirksubstanz von 0,1 % - 39 % Bevorzugt wird ein Gehalt an Wirksubstanz von 0,5 % - 5 %, besonders bevorzugt sind 2,5 - 5 % Höhere Konzentrationen an Wirkstoff als beispielsweise 5 % sind nicht immer im 1 1 1- Verhaltnis der Komponenten des Carrier-Systems löslich In einem solchen Fall ist der Anteil an einem verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxy-Gruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxy-Gruppen teilweise oder vollständig verethert sein können, zu erhohen oder ein weiteres Losungsmittel, wie beispielsweise ein Alkohol, z B Methanol oder Ethanol, zuzufügen Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine wirksame Menge des Carrier-Systems, eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffes und gewunschtenfalls therapeutisch inerte Ex pientien in eine galenische Darreichungsform bringt.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate kommen konventionelle Losungs-, Misch- und Suspendierverfahren zur Anwendung
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemässen Arzneimitteln zur Behandlung, Prävention, Nachbehandlung oder unterstutzenden Behandlung von Nagel- und Peπungual-Erkrankungen
Arzneimittel enthaltend Antimykotika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen
- Behandlung, Prävention und Nachbehandlung von Onychomykosis, verursacht durch Dermatophyten, Hefen oder Schimmelpilze oder Mi seh Infektionen - Behandlung, Prävention und Nachbehandlung von Nagelpilzinfektionen bei Patienten mit Psonasis, Diabetes oder AIDS
- Unterstützung der Behandlung von peπungualen Nagelinfektionen, wie z B Candida paronychium
Arzneimittel enthaltend Antibiotika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen
- Unterstützung der Behandlung und/oder Prävention von Nagel- und peπun- gualen Infektionen, verursacht durch Bakterien
Arzneimittel enthaltend Antiseptika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen.
- Behandlung und Prävention von Nagel- und penungualen Infektionen, verursacht durch unspezifische oder nicht identifizierte Erreger Arzneimittel enthaltend Kortikosteroide oder Kombinationen von Kortikosteroi- den mit Antimykotika, Antibiotika oder Antiseptika eignen sich beispielsweise für folgende Indikationen: - Behandlung, Prävention, Nachbehandlung oder unterstützende Behandlung von Nagel-Psoriasis oder anderen entzündlichen Nagel- und periungualen
Zuständen.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneimittel, enthaltend ein Carrier- System und eine Wirksubstanz, richtet sich nach dem Ausmass und der Lokalisation der Nagel- oder Periungual-Erkrankung und beinhaltet im allgemeinen eine Anwendung von ein- bis dreimal, in der Regel zweimal täglich. Die Therapie sollte nach Symptomfreiheit noch etwa zwei Wochen weitergeführt werden, um einen Wiederbefall des Nagels oder der den Nagel umgebenden Hautbe- zirke mit Erregern zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter veranschaulicht:
Beispiel 1 : Carrier-System 1
10-Undecensäure 100 g
Methylcellosolve 100 g
Isopropylmyristat 100 g 10-Undecensäure, Methylcellosolve und Isopropylmyristat werden unter Rühren homogen vermischt.
Beispiel 2: Carrier-System 2
10-Undecensäure 100 g
Propylenglykol 100 g
Isopropylmyristat 100 g 10-Undecensaure, Propylenglykol und Isopropylmyristat werden unter Ruhren homogen vermischt
Beispiel 3 Carrier-System 3
10-Undecensaure 100 g
Isopropanol 100 g
Isopropylmyristat 100 g
10-Undecensaure, Isopropanol und Isopropylmyristat werden unter Ruhren homogen vermischt
Beispiel 4 Carrier-System 4
10-Undecensaure 100 g Propylenglycol 100 g
Glycerinmonooleat 100 g
10-Undecensaure, Propylenglycol und Glycerinmonooleat werden unter Ruhren homogen vermischt
Beispiel 5 Amorolfin Tinktur 5 %
Carrier-System 2 95,0 g
Amorolfin-HCI 5,0 g
Amorolfin-HCI wird unter Ruhren im Carrier-System 2 gelost
Beispiel 6 Itraconazol Tinktur 0,25 %
Carrier-System 2 99,5475 g
Itraconazol 0,2500 g
Vitamin E 0,2000 g
Ethylendiamintetra- 0,0025 g essigsaure (EDTA) Itraconazol wird unter Rühren und leichtem Erwärmen im Carrier-System 2 gelöst. Danach werden Vitamin E und EDTA beigegeben und solange weitergerührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist.
Beispiel 7: Isoconazol Tinktur 2 %
Carrier-System 4 98,0 g
Isoconazol-Nitrat 2,0 g
Isoconazol-Nitrat wird unter Rühren im Wasserbad bei 40°C im Carrier-System 4 gelöst.

Claims

Patentansprüche
1 Carrier-System für die Penetration von Wirksubstanzen durch Nagel und Haut, enthaltend a) eine ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Fettsaure mit 5 bis 15
Kohlenstoffatomen (Komponente a), b) einen verzweigten oder unverzweigten Alkohol mit 1 bis 3 Hydroxygruppen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppen teilweise oder vollständig verethert sein können (Komponente b), c) einen Ester einer gesattigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Fettsaure mit 8 bis 21 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkoholkomponenten im Ester verzweigte oder unverzweigte Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome sein können (Komponente c)
2 Carrier-System gemass Anspruch 1 , worin die ungesättigte Fettsaure in a) endstandige Doppelbindungen besitzt
3 Carrier-System nach Anspruch 1 und 2, worin die ungesättigte Fettsaure in a) unverzweigt ist
4 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die ungesättigte Fettsaure in a) 8 bis 12 Kohlenstoff atome enthalt
5 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die ungesättigte Fettsaure in a) 10-Undecensaure ist
6 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Alkohol in b) zwei Hydroxygruppen besitzt
7 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Alkohol in b) 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Alkohol in b) 1 ,2-Propandιol (Propylenglykol) ist
Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Alkohol in b) Ethylenglycol-monomethylether (Methoxyethanol) ist
10 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Alkohol in b) 2-Propanol (Isopropanol) ist
11 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin der Fettsaure- ester in c) eine Fettsaure mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen ist
12 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , worin der Fettsaure- ester in c) eine Fettsaure mit 14 Kohlenstoffatomen ist
13 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin der Fettsaure- ester in c) eine unverzweigte Fettsaure mit 14 Kohlenstoffatomen ist
14 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 13 worin der Fettsaure- ester in c) Tetradecancarbonsaure-isopropylester (Isopropylmyristat) ist
15 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin der Fettsaure- ester in c) eine ungesättigte Fettsaure ist
16 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin der Fettsaure- ester in c) eine ungesättigte Fettsaure mit 12 bis 21 C-Atomen ist
17 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin der Fettsaure- ester in c) eine ungesättigte Fettsaure mit 21 C-Atomen ist
18 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin der Fettsaure- ester in c) 9-Octadecensaure-glycerιnmonoester (Glycerinmonooleat) ist
19 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Komponenten a), b) und c) im Verhältnis 1 1 1 vorliegen
20 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Komponen- ten a), b) und c) im Verhältnis 1 2 1 vorliegen
21 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin die Komponenten a), b) und c) im Verhältnis 1 4 1 vorliegen
22 Carrier-System nach Anspruch 5, worin 10 % bis 33 % 10-Undecensaure enthalten sind
23 Carrier-System nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin nicht mehr als 39 % 10-Undecensaure, bezogen auf den Wirkstoffgehalt, enthalten sind
24 Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, eine Wirksubstanz und gegebenenfalls therapeutisch inerte Excipientien
25 Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, ein Antimykotikum und gegebenenfalls therapeutisch inerte Excipientien
26 Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, ein Antibiotikum und gegebenenfalls therapeutisch inerte Excipientien
27 Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, ein Antiseptikum und gegebenenfalls therapeutisch inerte Exci- pientien
28. Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, ein Kortikosteroid und gegebenenfalls therapeutisch inerte Excipientien.
29. Arzneimittel, enthaltend ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23, ein Kortikosteroid in Kombination mit einem Antimykotikum, Antibiotikum oder Antiseptikum und gegebenenfalls therapeutisch inerte Excipientien.
30. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemass einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carrier-System gemass einem der Ansprüche 1 bis 23 zusammen mit einer Wirksubstanz und gegebenenfalls therapeutisch inerten Excipientien in an sich bekannter Weise in eine galenische Darreichungsform bringt.
31. Verwendung eines Arzneimittels gemass einem der Ansprüche 24 bis 29 zur Behandlung, Prävention, Nachbehandlung oder unterstützenden Behandlung von Nagelerkrankungen oder periungualen Erkrankungen.
32. Verfahren zur Behandlung von Nagelerkrankungen und periungualen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einem an einer solchen Krankheit leidenden Patienten eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels gemass einem der Ansprüche 24 bis 29 verabreicht.
PCT/CH1997/000387 1996-10-16 1997-10-14 Neue carrier-systeme WO1998016251A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97942750A EP0956047A1 (de) 1996-10-16 1997-10-14 Neue carrier-systeme
JP10517874A JP2001502317A (ja) 1996-10-16 1997-10-14 新規なキャリヤー系
AU44494/97A AU4449497A (en) 1996-10-16 1997-10-14 New carrier systems

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96116530.5 1996-10-16
EP96116530 1996-10-16
EP97102085 1997-02-10
EP97102085.4 1997-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998016251A1 true WO1998016251A1 (de) 1998-04-23

Family

ID=26142240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH1997/000387 WO1998016251A1 (de) 1996-10-16 1997-10-14 Neue carrier-systeme

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0956047A1 (de)
JP (1) JP2001502317A (de)
AU (1) AU4449497A (de)
WO (1) WO1998016251A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934742A2 (de) * 1997-12-30 1999-08-11 Ethicon, Inc. Antimikrobielle Reinigungsmittel mit hohem Glycerin-Gehalt
KR100746809B1 (ko) * 2001-09-04 2007-08-06 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 손발톱의 기능장애와 질환을 치료하기 위한 플라스터
KR100757611B1 (ko) * 2001-09-04 2007-09-10 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 손발톱 성장의 기능장애와 질환을 치료하기 위한 플라스터
US7615238B2 (en) 2001-09-04 2009-11-10 Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimitttel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole
WO2019031976A2 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Podopharm - Sp. Z O. O. PREPARATION OF MULTIPLE INGREDIENTS FOR THE REGENERATION OF NAILS OF FINGERS AND TOES AND PREPARATION METHOD THEREOF

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4621075A (en) * 1984-11-28 1986-11-04 The Procter & Gamble Company Gel-form topical antibiotic compositions
EP0267617A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-18 Theratech, Inc. Erhöhung des Penetrationsvermögens mittels eines aus die Zellhülle verändernden Substanzen und kurzkettigen Alkoholen bestehenden binären Systems
EP0503988A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-16 Sandoz Ltd. Arzneizubereitungen zur Behandlung von Onychomykosen
US5219877A (en) * 1989-09-25 1993-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Lauryl alcohol as skin penetration enhancer for topical imidazole agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4621075A (en) * 1984-11-28 1986-11-04 The Procter & Gamble Company Gel-form topical antibiotic compositions
EP0267617A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-18 Theratech, Inc. Erhöhung des Penetrationsvermögens mittels eines aus die Zellhülle verändernden Substanzen und kurzkettigen Alkoholen bestehenden binären Systems
US5219877A (en) * 1989-09-25 1993-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Lauryl alcohol as skin penetration enhancer for topical imidazole agents
EP0503988A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-16 Sandoz Ltd. Arzneizubereitungen zur Behandlung von Onychomykosen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUNGST, BJ; ROGERS, NJ; SHEFTER E: "Enhancement of naloxone penetration through human skin in vitro using fatty acids, fatty alcohols, surfactants, sulfoxides and amides", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 33, no. 1-3, November 1986 (1986-11-01), pages 225 - 234, XP002053793 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934742A2 (de) * 1997-12-30 1999-08-11 Ethicon, Inc. Antimikrobielle Reinigungsmittel mit hohem Glycerin-Gehalt
EP0934742A3 (de) * 1997-12-30 2002-01-02 Ethicon, Inc. Antimikrobielle Reinigungsmittel mit hohem Glycerin-Gehalt
KR100746809B1 (ko) * 2001-09-04 2007-08-06 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 손발톱의 기능장애와 질환을 치료하기 위한 플라스터
KR100757611B1 (ko) * 2001-09-04 2007-09-10 트롬스도르프 게엠베하 운트 코. 카게 알츠나이미텔 손발톱 성장의 기능장애와 질환을 치료하기 위한 플라스터
US7615238B2 (en) 2001-09-04 2009-11-10 Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimitttel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole
WO2019031976A2 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Podopharm - Sp. Z O. O. PREPARATION OF MULTIPLE INGREDIENTS FOR THE REGENERATION OF NAILS OF FINGERS AND TOES AND PREPARATION METHOD THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
EP0956047A1 (de) 1999-11-17
JP2001502317A (ja) 2001-02-20
AU4449497A (en) 1998-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1143950B1 (de) Topisch anwendbare mittel gegen nagelpilzerkrankungen
US20210121572A1 (en) Compositions and methods for treating diseases of the nail
US5525635A (en) Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof
DE69506154T2 (de) Zusammensetzugen enthaltend amphotere Salze von Alpha-Hydroxysäuren und Glycerinmonocaprylat
EP0292495B1 (de) Arzneimittel enthaltend propylenglykol und/oder polyäthylenglykol sowie harnstoff als hauptbestandteile
DE60315939T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein androgen
CN1295456A (zh) 一种局部处理指甲和皮肤状况的酸化的组合物
DE2721831A1 (de) Entzuendungshemmende, topisch anzuwendende arzneipraeparate
JP2002531526A (ja) 無水状態の局所的皮膚調製剤
EP2222319A2 (de) Topische arzneimittel zur antimykotischen therapie
DD298352A5 (de) Tretinoin enthaltende zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3690626C2 (de) Arzneimittel, enthaltend neben einer wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder cyclisches Keton
WO1998016251A1 (de) Neue carrier-systeme
KR20020038595A (ko) 피부 침투제를 포함하는 국소용 제제 및 그의 용도
AU2004262934B2 (en) Topical composition comprising terbinafine and hydrocortisone
EP2316443A1 (de) Arzneimittelformulierung zur Behandlung von Nagelerkrankungen
EP1680076B1 (de) Pharmazeutische und kosmetische formulierungen zur behandlung der nägel
DE60122827T2 (de) Wasserfreie topische Zubereitungen für die Haut
WO2001003774A2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of calcification
DE3586949T2 (de) Topische mittel zur verhuetung oder behandlung trockener haut.
US20070141089A1 (en) Topical composition comprising terbinaf ine adn hydrocortisone
DD297555A5 (de) Antimykotische gelformulierungen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1997942750

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998 517874

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09284719

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1997942750

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1997942750

Country of ref document: EP