KR20180084149A - 프로게스틴/에스트라디올 경피 젤 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 피임과 다른 건강상 이점을 보장하는 경우의 가임기 여성과, 호르몬 치료와 혈전증 위험성 감소 가능성 등의 다른 건강상 이점을 제공하는 경우의 폐경기 여성 모두에 대한 조성물 및 상기한 작용의 보장 방법을 개시한다. 전술한 조성물은, 안드로겐성 또는 에스트로겐성 또는 글루코코르티코이드 효과가 없는, 강력한 프로게스테론성 배란 억제제로서 NES를 포함하며, 에스트라디올과 조합되어, 특이적인 1일 투여량으로서 비경구 경피 투여하도록 제형화된다.

Description

프로게스틴/에스트라디올 경피 젤{PROGESTIN/ESTRADIOL TRANSDERMAL GEL}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2009년 12월 17일자 미국 가출원 61/287,514에 대한 우선권을 주장하며, 상기 특허의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 가임기 여성의 피임법에 이용하기 위한 경피 또는 경점막 조성물 형태의 프로게스틴 및 에스트로겐의 특정 조합물의 용도에 관한 것이다.

프로게스틴은 (단독으로 또는 에스트로겐과 함께) 호르몬 피임 뿐만 아니라 호르몬 대체 요법에서 에스트로겐 단독 처방(unopposed estrogen)으로 인한 자궁내막 증식증을 치료하는데 가장 자주 사용되는 합성 프로게스토겐이다. 한편, 에스트로겐, 특히 천연 에스트로겐 17β 에스트라디올 (E2)은, 주로 여성에서 성 호르몬으로 기능하는 스테로이드계 화합물이며, 특정 경구 피임제, 폐경기 여성의 에스트로겐 대체 요법 뿐만 아니라, 다양한 내분비학적 병태의 호르몬 대체 요법에도 사용된다.

16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온은, 19-노르-프로게스테론 유도체를 포함하는 프로게스틴 (또한, 상품명 NESTORONE^®으로 지칭되며, 본 명세서 전체에서 NES로 지칭됨)이며, 피임용 임플란트 및 질내 고리 등의 비-경구 형태로 널리 연구되고 있는 생리 호르몬 프로게스테론과 구조적으로 유사하다. 이 화합물은 강력한 배란억제(antiovulatory) 특성과 프로게스테론 특징을 가지고 있으며, 치료학적 수준에서 안드로겐성 작용, 에스트로겐성 작용 또는 글루코코르티코이드 작용을 수행하지 않는다(1). 전신 투여시 높은 배란억제 효능을 감안하면, NES는 피임 효과를 위해서는 매우 저용량만으로도 충분한 것으로 보이며, 그래서 다양한 비-경구 전달 시스템에 사용할 수 있다(2).

에스트라디올 (E2)은 응혈 인자(clotting factor)와 같은 에스트로겐-의존적인 간 단백질에 대한 자극 효과는 에티닐 에스트라디올 보다 약하며, 피임용으로 프로게스틴과 조합된다면 보다 안전한 에스트로겐이 될 가능성이 있다. 아울러, 에스트라디올의 경피 투여가, 폐경기 여성에게 제공되는 경구 에스트라디올에 비해, 혈전 발생 위험성이 낮은 것으로 확인되었다(3).

NES는 단독으로 또는 에스트라디올 등의 에스트로겐과 조합하여 경피적으로 투여되어야 하는 것으로 제안되었다. 특히, 2007년 11월 28일자 보도 자료에서, 안타레스 파마 및 인구 협의회는 Nestorone^® 및 에스트라디올이 포함된 피임용 젤에 대한 임상 1상 연구 결과를 발표하였다. 연구 목적은 안타레스 경피 젤 시스템을 이용하여 Nestorone^® 및 에스트라디올의 흡수율을 측정하기 위한 것이었다. 보도 자료에서, 지속적인 Nestorone^® 전달에 유효한 조합 용량(effective combined dose)을 확인하고, 혈청 수치가 유효한 피임을 제공할 것으로 예상되는 타겟 범위와 부합됨을 보여주는 데이타를 제시하였다. 심각한 부작용은 보고되지 않았고, 대부분의 개체들에서 피부 자극이 나타나지 않았다.

안타레스 젤 시스템 자체는 예컨대 미국 특허 7,470,433에 개시되어 있으며, 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

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본 발명에 있어서, 새로운 피임제로서, 여성에게 프로게스틴을 1일 투여량 약 300 ㎍ 이상의 흡수를 제공하기에 충분한 양의 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 포함하는 프로게스틴과, 여성에게 에스트라디올을 1일 투여량 약 100 ㎍ 이상의 흡수를 제공하기에 충분한 양의 에스트라디올을 포함하는, 캐리어 제형을 포함하는 여성의 피임 처치용 경피 시스템을 포함하는 피임제를 개발하였고, 그에 따라 상기 경피 시스템은 여성에서 배란을 효과적으로 차단시키며, 난포 발달(follicular development)과 난포 파열(follicular rupture)이 방지되고 불규칙적인 출혈은 최소화된다. 바람직하게는, 경피 시스템은 3 mg 이상의 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온과 1 mg 이상의 에스트라디올, 바람직하게는 약 3 내지 4.5　mg의 프로게스틴과 약 1 내지 1.5　mg의 에스트라디올을 포함한다. 피부에 적용되는 상기 수준의 이들 호르몬들은 10%로 흡수되므로, 프로게스틴 1일 투여량 약 300 내지 450 ㎍ 및 에스트로겐 1일 투여량 약 100 내지 150 ㎍에 부합된다. 다른 방식으로 표시되더라도, 이들 호르몬의 이러한 흡수 수준을 환자에 대응되는 혈장 수준에 맞게 일치시키는 것도 가능할 것이다. 이런 점에서, 본 발명에 따른 경피 또는 경점막 디바이스에 요구되는 이들 호르몬의 양은, 통상적으로 프로게스틴 (NES)의 혈장 수준을 약 250　pmol/L 이상으로, 에스트로겐 (에스트라디올)의 혈장 수준을 약 300　pmol/L (100　p/ml) 이상으로 형성시킬 것이다.

본 발명의 경피 시스템의 일 구현예에서, 상기 캐리어는 젤을 포함한다. 바람직하게는, 상기 젤은 젤 시스템내에 활성제에 대한 하나 이상의 침투 강화제를 포함하는 하이드로알코올 제형(hydroalcoholic formulation)을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 여성의 피임 처치법은, 여성에게 프로게스틴 1일 투여량 약 300 ㎍ 이상을 흡수시키기에 충분한 양의 프로게스틴과, 여성에게 에스트라디올 1일 투여량 약 100 ㎍ 이상을 흡수시키기에 충분한 양의 에스트라디올을 포함하는, 캐리어 제형의 형태로 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 포함하는 프로게스틴 및 에스트라디올을 포함하는, 캐리어 제형의 형태의, 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 포함하는 프로게스틴과 에스트라디올의 1일 투약 단위를 제공하는 단계를 포함하는 것으로 기술된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 3주간의 기간 동안 1일 1회로 연속하여 여성에게 1일 투약 단위를 제공한 다음, 상기 1일 투약 단위를 1주간 제공하지 않는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 여성에게 상기 1일 투약 단위를 매일 연속 제공하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법에 대한 다른 구현예에서, 상기 방법은 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 약 3 mg 이상, 바람직하게는 약 3 - 4.5 mg, 그리고 에스트라디올을 약 1 mg 이상, 바람직하게는 약 1 - 1.5 mg으로 제공하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법에 대한 다른 구현예에서, 피임 처치는 경피 피임 처치를 포함한다. 바람직하게는, 1일 투약 단위는 경피 젤 형태이다.

본 발명에 대한 구현예에서, 경피 젤 제형의, NES 및 에스트라디올의 특별한 조합을 개발하였다. 명세서 전반에서, 용어 NES의 사용은 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 지칭하는 것으로 의도되지만, 또한 비슷하거나 보다 강한 효능을 가진 상기 화합물의 유도체도 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 유도체로는 예컨대 13-에틸-네스토론(13-ethyl-Nestorone)와 기타 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 본원은 에스트라디올의 사용에 관한 것이다. 이 천연 호르몬은 이의 높은 안전성으로 인해 이것을 사용하는 것이 중요하지만, 본원에 기술된 에티닐 에스트라디올은 확실히 포함되진 않더라도, 에스트라디올과 구조가 유사한 에스트로겐을 본 발명에서 이용할 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 에스트라디올 자체는 정맥 혈전증 등의 측면에서의 안전성으로 인해, 특히 본 발명에서 특히 바람직하다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 여성에게 NES를 1일 투여량 300 ㎍ 이상, 바람직하게는 약 300 - 450 ㎍의 흡수를 제공하기에 충분한 양의 프로게스틴 NES, 뿐만 아니라, 여성에게 에스트라디올을 1일 투여량 100 ㎍ 이상, 바람직하게는 약 100 - 150 ㎍의 흡수를 제공하기에 충분한 양의 에스트라디올을 포함하는, 캐리어 제형을 포함하는 여성의 피임 처치용 경피 시스템을 제공한다. 경피 시스템의 경우, 프로게스틴과 에스트라디올의 상기한 양은, NES 3 mg 이상, 바람직하게는 3 - 4.5 mg 및 에스트라디올 1 mg 이상, 바람직하게는 1 - 1.5 mg을 포함하는 캐리어 제형을 포함하는 상기한 시스템으로 환자에게 제공될 수 있으며, 그 결과 상기 경피 시스템은 여성에서 배란을 효과적으로 차단하고, 불균칙적인 출혈을 최소화하면서 난포 발달과 난포 파열을 방지하는 것으로 이해된다. 바람직한 구현예에서, 캐리어는 젤, 구체적으로 하이드로알코올 젤을 포함하며, 시스템내에 활성제에 대한 하나 이상의 침투 강화제가 포함된다.

본 발명에 있어서, NES는 피부를 통해 신속하게 흡수되는 젤 제형으로 효과적으로 경피 투여되며, 그에 따라 종래의 잠재적인 다수의 부작용 없이도, 배란을 차단하고 본 발명의 다른 주요 결과들을 달성하는데 충분한 양으로 흡수된다.

이용가능한 호르몬 요법은 합성 피임용 스테로이드를 기본 성분으로 하며, 통상적으로 강력한 합성 에스트로겐인 에티닐 에스트라디올 (EE)을 포함한다. 이러한 조합은, 경구로 전달이 되든 또는 경피 경로에 의해 전달이 되든, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질 및 응혈 인자 등의 간 단백질 합성에 대한 자극 작용과 관련된 대사적 변화를 유도한다. 응혈 인자는 경구 피임제 사용자에서의 정맥 혈전색전증 (VTE) 위험성 증가와 관련있는 한가지 기전으로서 제안되었다 (4, 5). 2세대 (예, 레보노르게스트렐) 보다 안드로겐성 활성이 낮은 3세대 (예, 노르게스티메이트 또는 에토노게스트렐)로부터 유래된 새로운 프로게스틴, 또는 전혀 안드로겐성 활성을 나타내지 않는 최신 프로게스틴 (예, 드로스피레논, 트리메게스톤 또는 NES) (6)을 함께 사용하는 경우, 에티닐 에스트라디올이 간에 미치는 영향은, 안드로겐성 활성이 높은 프로게스틴과 함께 사용한 경우에서와 같이, 반전되지 않는다. 즉, 3세대 경구 피임제를 사용하였을 때, 성 호르몬에 결합하는 글로불린 (SHBG)과 고밀도 지단백질 (HDL)이 보다 높은 수준으로 확인되었지만, HDL 변화에 관한 한 유익한 특성인 것으로 간주되었다. 그러나, 변화는 또한 에스트로겐-의존적인 응혈 인자들에서도 나타나며, 일부 응혈 인자들에서의 변화는, 2세대 경구 피임제와 함께 이용한 경우 보다는, 이들 조합물을 이용한 경우에 더욱 빈번하다. 지금까지 확인된 VTE 위험성에 대한 진성 써로게이트 마커는 없지만, 2세대 경구 피임제 보다는 3세대 피임제를 사용한 사용자들에서 관찰되는 VTE 발생 차이는, EE가 지혈 조절에 있어 더욱 강력하며 통제되지 않은 영향력을 발휘한다는 것을 시사한다 (8-11).

생리 호르몬인 프로게스테론과 에스트라디올과 비슷한 스테로이드로 수행된 연구들에서, VTE 위험성이 경구 에스트라디올을 이용한 경우에 비해 경피 에스트라디올 사용자들에서 낮은 것으로 확인되었다 (3). 경피 에스트라디올은 EE 보다 훨씬 효능이 약한 에스트로겐이며, 간 단백질 및 응혈 인자들에 대한 효과는 거의 없다 (12).

따라서, 중성적인 대사 프로파일을 가지는 NES 등의 강력한 프로게스틴과, 에티닐 에스트라디올이 아닌 에스트라디올을, 경피 제형으로 사용하는 것이, (1) 피임제의 안전성 프로파일을 개선시키고; (2) 생리 호르몬들인 17베타-에스트라디올과 프로게스테론에 가까운 피임 호르몬을 전달하기 때문에, 매우 매력적이다.

본 발명의 기본 컨셉은, 프로게스틴 단독에, 보완(add-back) 요법으로서 에스트라디올을 소량으로 사용하는, 조합의 피임 효과를 바탕으로 한다. NES는 매우 강력한 배란 억제제이며, 혈청내 수준이 250 pmol/L이 되도록 하는 용량으로 사용되었을 때, 개체의 95% 이상에서 배란이 차단되는 것으로 입증되었다. 이러한 수치에서 난포의 성숙화는 완전하게는 아니어도 억제되며, 저에스테로겐증(hypoestrogenism) 증상을 예방하고 출혈 현상을 통제하기 위해서는 보완 요법으로서 E2가 매우 소량으로 필요할 것이다.

II 상의 예비 결과들, 용량 확인, 3가지 다른 용량: 고용량 (4.5 mg NES/1.5 mg E2), 중간 용량 (3.0 mg NES/1.0 mg E2) 및 저용량 (1.5 mg NES/0.5 mg E2)에서 NES/E2의 경피 젤 전달 효과를 평가하기 위한 교차 연구를 통해, 3가지 용량들에서 모두 배란이 억제되고, NES 3.0 mg 이상 + E2 1.0 mg 이상으로 이용한 용량군들에서만 배란이 적절히 억제되고, 대부분의 개체에서 난포 생장이 억제되는 것으로 확인되었다. 즉, 내인성 E2 수치는 낮아, 외인성 E2의 1 mg 용량 첨가는 "보완" 요법으로서 충분하였다. 실제, 이 특정 투약 수준은, 가임기 여성의 초기 난포기로 표적화된 범위에 이르게 되는 안정적인 E2 수준으로 인해, 특히 유용할 수 있었다. 젤 제형의 중간 용량 및 고용량은, 대부분의 난포를 발달 초기 단계에서 관찰되는 난포 크기인 10 내지 15 mm 보다 크게 생장하지 못하게 억제할 수 있지만, 외부에서 첨가된 E2 1 mg은 혈청내 수준을 난포 중기 수준(약 130 pg/ml)에 도달하게 하고, 고용량은 에스트로겐의 수치를 훨씬 더 높게 (약 180 pg/ml) 증가시킬 수 있다. 아울러, 혈청내 수준 차이는 E2를 고용량으로 이용하는 경우에 더 컸으며, 중간 용량은 안정적인 전달 속도를 제공하였다. 스테로이드의 이러한 안정적인 전달은 동일 에스트로겐을 경구 투여하는 경우에 통상 관찰되는 피크 및 골(trough)과는 대조적이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, NES와 E2의 특히 유용한 용량이 하이드로알코올 젤 형태로, 바람직하게는 하나 이상의 침투 강화제와 함께, 가장 바람직하게는 침투 강화제와의 특이적인 조합으로, 경피적으로 적용된다. 이러한 시스템은 사용하기 쉽고 미용학적으로 보이지 않는다는 이점을 제공하며, 그래서, 여성에서 상당한 관심을 끌 수 있을 것으로 예상된다. 나아가, 본 발명은 동일한 젤 제형으로 2 이상의 활성제를 동시 전달하는 것을 포함한다. 이 경우, 에스트로겐의 천연 형태인 에스트라디올 (E2)은 NES와 함께 적용된다. 여성 생리 호르몬에 가까운, 경구로 투여되지 않는, NES와 E2의 이런 조합은, 에스트로겐의 널리 사용되고 있는 강력한 합성물 형태인 에티닐 에스트라디올 (EE)이 함유된 대부분의 호르몬 피임제들 보다 안전적일 것이다. 동시에, E2는 저에스트로겐증 증상을 예방할 것이다. 이에, 본 발명의 적절한 투약시, 여성이 프로게스틴 단독 피임제를 사용할때 때때로 발생하며, 불만족/사용 중지의 주요 요인일 수 있는, 불균칙적인 출혈은, E2에 의해 최소화된다.

본 발명의 특성과 상세 내용은 아래 상세한 설명과 도를 참조하여 보다 충분하게 이해될 수 있다.
도 1은 21일간의 사용 기간 동안 다양한 NES 투약 수준에 대한 용량 반응을 나타낸 그래프이다.
도 2는 처치 주기의 마지막 날(21일) 여러 시간 대에 다양한 투약 수준에 따른 NES의 혈청 수준을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 21일간의 사용 기간 동안 다양한 투약 수준에 따른 에스트라디올의 수준을 나타낸 그래프이다.
도 4는 처치 주기 21일째에 여러 시간대에 다양한 투약 수준에 따른 혈청내 에스트라디올 수준을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 다양한 투약 수준에 따른 생리 주기(ovulating cycle) 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 6은 순응 개체에서의 다양한 투약 수준에 따른 생리 주기 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 7은 다양한 투약 수준에 따른 난포 발달을 나타낸 그래프이다.

본 발명의 피임 제형의 첫번재 필수 성분은 프로게스틴 NES이다. NES 자체는 강력한 프로게스테론 작용과 배란 억제 작용을 나타내하며, 치료학적 수준에서 안드로겐, 에스트로겐 또는 글루코코르티코이드 작용을 나타내지 않는, 19-노르-프로게스테론 유도체이다. NES는 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온이며, 비경구 적용시 공지된 강력한 프로게스틴이다. 그러나, NES는 경구 투여시 활성을 나타내지 않는다.

본 발명의 조성물의 다른 주요 성분은 에스트라디올이다. 에스트라디올 자체 (또는 17β-에스트라디올)는 여성 성 호르몬이며, 인간의 주요 에스트로겐이다. 이것은 폐경기 증상의 치료제로 사용되거나, 또는 에스트로겐 결핍증의 대체제로서 사용되고 있다.

본 발명에 있어서, 용어 "경피"는, 젤, 크림, 로션, 스프레이, 패치 등의 활성제 및 기타 약물 조성물을 피부를 통해 적용하기 위한 수단을 이용한다는 것을 의미한다. 그러나, 각 경우에, 경피 조성물 자체는 사용자에게 NES를 1일 투여량 약 300 ㎍ 이상 흡수시키기에 충분한 NES와, 사용자에게 에스트라디올을 1일 투여량 약 100 ㎍ 이상으로 흡수시키기에 충분한 에스트라디올을 포함하여야 하며, 특히 구체적으로, NES 양에 대한 에스트라디올 양에 대한 흡수율은 각 경우에 약 3:1이어야 한다. 본원에서는 본 발명의 경피 시스템에 젤 제형의 특수 사용을 강조하고 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 제형은 또한 스프레이, 연고, 에어로졸, 좌제, 질 투약 형태 뿐만 아니라 패치, 볼 및 설하 정제, 또는 피부나 점막 표면을 통한 흡수를 위한 기타 수동 또는 능동 경피 디바이스 형태일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 각 경우에, 본원에 나타낸 바와 같이, 프로게스틴 약 300 ㎍ 이상 및 에스트라디올 약 100 ㎍ 이상의 1일 투여량을 흡수시키기에 충분한 양과 비율에 부합되는, 필수량의 NES와 에스트라디올의 적용은 본 발명과 관련된 중요 인자들이다. 따라서, 당업자들은 본 발명의 특정 활성 성분을 기존 시스템에 적용하여 해당 스프레이, 연고, 에어로졸 등을 쉽게 만들 수 있을 것이다. 또한, 본 발명은, NES 및 에스트라디올 성분들을 포함하는 캐리어 조성물이 점액(질 또는 볼)에 적용되는 경점막 시스템에 적용가능하며, 이 경우, NES 약 250 pmol/L 이상 및 에스트라디올 약 300 pmol/L (100 p/ml) 이상의 원하는 혈장 수준을 달성하기 위해서는, 적절한 캐리어내 이들 성분들은 양은 다르게 필요할 것이다. 따라서, 경점막 적용시, 알코올 기반인 캐리어는 점액에 잘 허용되지 않을 것으로 생각된다. 아울러, 점액이 훨씬 강한 흡수력을 나타내는 경우에는, 이들 호르몬은 훨씬 적은 양이 필요할 것이다. 따라서, 필요한 흡수를 달성하기 위해서는 NES는 약 200 내지 300 ㎍만 필요할 것이며, 에스트라디올은 약 80 내지 100 ㎍만 필요할 것이다. 이러한 양들은 본 발명의 필요한 흡수 및 혈장 수준을 제공하기 위해 당해 기술 분야의 당업자가 결정할 수 있다.

본원에서, 용어 "DDU"는 1일 투약 단위(daily dosage unit) 자체가 경피 제형에 함유된 "1일 투약 단위"를 지칭한다.

본원에서, 용어 "피임제"는 피임 가능성을 방지 또는 낮추기 위해 투여되는 의약제를 지칭한다.

피임제를 공급하기 위한 본 발명의 경피 시스템은 특히 캐리어 제형, 바람직하게는 젤 형태이며, 여기에는 NES 3 mg 이상, 에스트라디올 1 mg 이상이 포함된다. 이러한 방식으로, 본 경피 시스템은, 경피 방식으로 적용되었을 때, 배란 억제 효과 뿐만 아니라 완벽한 난포 억제를 발휘할 수 있으며, 에스트라디올이 포함되어, 안정적인 전달 속도로, 무처리 가임기 여성의 정상 주기에서 중기-난포기의 에스트라디올 수준과 정확하게 일치시키는 "보완" 에스트로겐 요법을 제공한다. 따라서, 이러한 경피 시스템은 배란을 억제하고 동시에 내인성 에스트로겐 수준을 이상적인 중기-난포기 수준으로 대체한다.

본 발명의 DDU 수준에서, 경피 방식으로 NES 3 mg 이상, 바람직하게는 NES 3 - 4.5 mg 및 흡수율 약 10%의 적용으로, NES 약 300 - 45 ㎍/일이 달성되며, 에스트라디올 1 mg 이상, 바람직하게는 에스트라디올 1 - 1.5 mg을 동일한 흡수율로 사용하면 에스트라디올 약 100 - 150 ㎍/일이 달성된다.

NES 및 에스트라디올의 조합을 이용한 본 조성물의 경피 적용은, 전술한 바와 같이, 바람직하게는 젤 형태로 적용된다. 특히, 이들 젤은 투명하며, 물로 세정가능하며, 촉감이 시원하고, 신속하게 건조되며, 스프레이가능하며, 및/또는 비-오일성(non-greasy) 제형일 수 있다. 특히, 젤의 구성 성분으로 주로 폴리알코올, C₂ - C₄ 알카놀 및 하나 이상의 침투 강화제가 포함된다. 상기 폴리알코올은 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물이다. 폴리알코올은 바람직하게는 전체 비히클의 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량%의 양으로 존재한다. 상기 C₂ - C₄ 알카놀은 바람직하게는 C₂ - C₄ 알코올, 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 또는 이의 혼합물이며, 바람직하게는 약 5 - 85 중량%, 바람직하게는 30 - 60 중량%의 양으로 존재한다. 상기 침투 강화제는 피부 또는 점막 표면을 통한 활성제의 침투성을 강화하기 위한 목적이며, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르를 포함한다. 본 구성 성분은 바람직하게는 약 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 2.5 - 7.5 중량%의 양으로 전체 조성물에 존재한다.

또한, 본 발명의 조성물은 예컨대 1997년 11월자 Pharmaceutical Technology에서 공개된 Osborne and Henke in "Skin Permeation Enhancers Cited in the Technical Literature"에 언급된 것 등의 추가적인 침투 강화제를 포함할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 특히, 본 발명의 제형은, 피부 또는 점막 표면을 통한 활성제의 침투를 강화하기 위한 목적으로 지방 알코올을 더 포함한다. 이 성분은 바람직하게는 전체 조성물에 약 0.1 - 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 - 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 가장 바람직한 지방 알코올은 미리스틸 알코올과 1-테트라데카놀이다.

제형은 제형의 점성을 변형시키기에 충분한 양으로 존재하는 증점제 또는 젤화제를 추가로 포함할 수 있다. 젤화제는 카보머, 카르복시에틸렌 또는 폴리아크릴산, 예컨대 Carbopol 980 또는 940 NF, 981 또는 941 NF, 1382 또는 1342 NF, 5984 또는 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP; 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로스(EHEC), 카복시메틸셀룰로스(CMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) (Klucel different grades), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC) (Natrosol grades), HPMCP 55, Methocel 등급; 천연 검, 예컨대 아라비아검, 잔탄검, 구아르검, 알기네이트; 폴리비닐피롤리돈 유도체, 예컨대 콜리돈 등급; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 예컨대 Lutrol F 등급 68, 127로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 다른 젤화제로는 키토산, 폴리비닐 알코올, 펙틴, veegum 등급을 포함한다. 3차 아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트롤라민도 상기 시스템의 점성을 높이고 중화하기 위해 포함시킬 수 있다.

아크릴산의 폴리머 또는 공중합체, 예컨대 카보머는 젤 형성 작용을 하며, 친지성 활성제 및 침투 강화제의 방출을 촉진시킨다. 바람직하게는, 젤화제는 Lutrol F 등급 및 Carbopol 등급이다. 젤화제는 폴리머 타입에 따라 약 0.2 내지 30.0 중량%로 존재한다. 예로, 젤화제는 바람직하게는 폴리아크릴산의 경우에는 0.5 내지 2%로, 셀룰로스의 경우에는 약 1 내지 5%의 함량으로 존재한다.

제형내 젤화제의 양과 타입은 피부로의 적용에 용이하게 원하는 산물의 일관성 및/또는 점성을 제공하도록 선택될 수 있다.

제형은 아울러 벤즈알코늄 클로라이드 및 유도체, 벤조산, 벤질 알코올 및 유도체, 브로노폴, 파라벤, 센트리미드, 클로르헥시딘, 크레졸 및 유도체, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭염, 티메로살, 소르브산 및 유도체 등의 보존제를 추가로 포함할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 보존제는 화합물의 타입에 따라 약 0.01 내지 약 10.0 중량%로 존재한다.

제형은, 선택적으로, 비제한적인 예로서, 토코페롤 및 유도체, 아스코르브산 및 유도체, 부틸화된 하이드록시아니졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 메타비설페이트 및 유도체 등의 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 항산화제는 화합물의 타입에 따라 조성물에 약 0.001 내지 약 5.0 중량%로 존재한다.

제형은, 카보네이트 버퍼, 사이트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 염산, 락트산, 주석산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 아미노메틸아민 등의 버퍼를 추가로 포함할 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 다른 버퍼들도 포함될 수 있다. 상기 버퍼는 제형에서 물 최대 100%로 치환될 수 있다.

제형은, 추가적으로, 습윤제(humectant), 예컨대, 비제한적인 예로서, 글리세린, 프로필렌, 글리콜, 소르비톨, 트리아세틴을 포함할 수 있다. 상기 습윤제는 화합물의 타입에 따라 제형에 약 1 내지 10.0 중량%로 존재한다.

제형은, 추가로 에데틱산(edetic acid) 등의 격리제(sequestering agent)를 포함할 수 있다. 상기 격리제는 화합물의 타입에 따라 약 0.001 내지 약 5.0 중량%로 존재한다.

제형은, 추가로, 음이온성, 비이온성 또는 양이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 화합물의 타입에 따라 약 0.1 내지 약 30.0 중량%로 존재한다.

선택적으로, 제형은 pH 조절제, 일반적으로 중화제를 포함할 수 있으며, 상기 중화제는 선택적으로 가교 기능을 가질 수 있다. 예로, 비제한적으로, pH 조절제는 트리에탄올아민, 트로메탄, 테트라하이드록시프로필에틸렌디아민, NaOH 용액 등의 3차 아민을 포함할 수 있다. pH 조절제는 약 0.05 내지 약 2.0 중량%로 제형에 존재한다.

선택적으로, 제형은 피부를 부드럽게 하거나 연하게 하기 위해, 또는 보습을 유지 및 보유하기 위해 보습제 및/또는 연화제를 포함할 수 있다. 예로, 비제한적인 예로서, 보습제 및 연화제로는 콜레스테롤, 콜히친, 라이트 미네랄 오일, 페트롤라튬 및 우레아를 포함할 수 있다.

본 발명의 젤 제형의 전체 특성은 예컨대 미국 특허　7,470,433에 기술된 특성을 포함하며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

전술한 바와 같이, 그러나, 본원에 기술된 2종의 스테로이드 화합물, NES 및 E2의 경피 전달에 적합한 다른 제형도 가능하다. 이러한 경피 전달은 경피 패치를 이용하거나 또는 경피 스프레이를 이용하여, 또는 MTDS(Metered Dose Transdermal System)를 이용하여 달성할 수 있다. MTDS를 이용하여, 피부에 2번 스프레이 하면, NES 250 pmol/L 수준에 도달할 수 있는 것으로 확인되었다 (13). NES의 확정된 용량(achieved dose)에 E2를 적량 첨가하는 것은, 안전성 측면에서 전술한 추가적인 이점과 더불어 피임 목적을 위한 경피 전달의 다른 형태가 될 것이다. NES와 E2 둘다를 표면 약 20 - 30 cm²에, NES 300 ㎍ 및 E2 100 ㎍으로 매일 전달하는 (특히 NES 및 E2를 약 3:1의 비율로 전달) 경피 매트릭스 패치들로, 또한, 이러한 목적을 달성할 수 있으며, 선택된 매트릭스 설계에 따라, 또한 7일간 지속적으로 이를 전달할 수도 있다.

젤 제형 뿐 아니라 MDTS 제형을 이용하는 경우 둘다에서 발견된 새로운 사실은, 스테로이드를 임의의 다른 경로로 투여하였을 때 관찰되는 것 보다 훨씬 긴 반감기인 최대 72시간 후 NES를 검출가능한 수준으로 여전히 관찰할 수 있다는 것이었다. 이러한 사실은 피부 상층인 각질층에서 스테로이드를 유지시키고, 프로게스틴이 방출되는 저장체를 구성시킴으로써, 확인된다. 경피 스프레이 및 MDTS에 대한 추가적인 상세 내용은 본원에 기술된 문헌 등의 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 경피 피임제는 바람직하게는 지속적으로 즉 환자에게 매일 또는 순차적으로 즉 예컨대 매달 3주간 매일 사용 후 1주간 약물을 적용하지 않는 방식으로 이용된다. 다른 방식은 젤을 24일간 적용한 다음 4일간 젤 제형을 적용하지 않는 것이다. 따라서, 이러한 제형들은 부가적으로 생리 수준으로 에스트로겐 수준의 대체를 제공한다.

본 발명의 경피 조성물의 이용은 전술한 방식으로 매일 투여를 위해 전술한 DDU를 적용하는 것을 포함하는 피임 처치 방법을 포함한다. 본 발명의 경피 또는 비-경구 제형은 따라서 전술한 형태로, 바람직하게는 젤 등의 형태로 사용된다.

실시예

본 발명은, 먼저, 다수의 여성에게 NES 및 E2를 젤 형태로 3가지 투여량(고용량, 중간 용량 및 저용량, 전술함)으로 1회 주기 동안 복용시키고, 다음 투약을 테스트하기 전에 배란을 재개시키기 위해 워시-아웃 주기를 수행함으로써, 예시하였다. 3가지 용량으로 수득되는 NES의 평균 수준은 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 용량-반응성을 나타낸다. 최저 용량 실험군에서, 개체는 배란 억제에 필요한 평균 혈청 수준 250 pmol/L에 도달하였고, 보다 높은 수준은 젤 조합물의 중간 및 고 용량 실험군들에서 달성되었다. 또한, 24시간 후 3가지 용량 실험군들에서 수득되는 혈청내 NES 수준을 도 2에서 확인할 수 있다. 즉, 최저 용량 실험군에서 평균 혈청 수준 250 pmol/L가 달성되었다.

측정되는 에스트라디올 수치는 난소에 의한 E2의 내인성 분비와 젤 자체로 투여되는 E2의 외인성 투약을 합한 것이다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, E2를 0.5 mg/일로 전달하는 최저 용량의 젤이, 일부 시간대에, E2를 1 mg/일로 전달하는 중간 용량에서 관찰되는 수준 보다 훨씬 높은 수준을 나타내었다. 이는, 난포 생장이 저용량 NES에 의해 완전히 억제되지 않았기 때문에, 남아있는 내인성 E2의 생산을 반영한 결과이다. 또한, 24시간 동안, 또는 적용 마지막날(21일), 각 용량 실험군에서 수득되는 혈청내 에스트라디올 수치는 도 4에 나타낸다.

3가지 용량들 각각에서 난포 파열 측면에서의 생리 주기(ovulary cycle) 퍼센트를 도 5에 나타낸다. 아울러, 도 6에 나타낸 바와 같이, 테스트한 3가지 용량에서, 혈청내 NES 수치 측정치로 분석한 결과, 순응한 여성들에서 완벽한 배란 억제가 달성되었다.

도 7에 나타낸 바와 같이, 1일 투여량에 도달하지 못한 경우에는, 배란으로 촉발될 수 있는, 16 mm 이상의 큰 난포가 여전히 40% 존재하고 있어, 최저 용량은 난포 생장을 충분히 차단하지 못하는 것으로 확인되었다. 따라서, NES의 혈청내 수준이 250 pmol/L에 도달하여 배란 억제를 달성하였음에도 불구하고, 이 수준은 난포 생장을 완전히 방지하기에는 충분하지 않았다.

그러나, 중간 용량 실험군에서는 큰 난포의 비중은 13%에 불과하여, 난포 생장을 억제하는데 제어력이 보다 우수한 것으로 나타났다. 고용량 실험군에서는 난포 생장의 최대 억제가 나타났으나, E2의 혈청내 수준이 매우 높았고, 젤을 NES/E2 3 mg/1 mg으로 매일 적용한 중간 용량 실험군에 비해 보다 큰 개체 편차를 나타내었다.

실제, NES 3 mg 및 E2 1 mg을 전달하는 중간 용량 실험군에서는, 평균 E2 혈청 수준은 약 385 pmol/L (~130 pg/ml 이었고, 이 수치는 무처리 가임기 여성의 정상 주기의 중기 난포기에 관찰되며, E2 수준이 낮을 때(30 pg/ml 미만) 발생할 수 있는, 저에스트로겐증 증상들과 골 감소와 같은 원치않는 효과를 예방하는데 충분하다. 또한, 중간 용량 실험군에서 관찰되는 E2 수준 곡선에서 E2 수준은 매우 안정적이었고, 편차는 최소 수준이었다.

전술한 모든 내용은 여성의 피임 처치를 위한 본 발명의 경피 시스템에서의 조합된 형태의 NES 및 에스트라디올의 양의 특이적인 사용에 대한 중요성과 유의성을 입증한다. 대상 활성제의 이러한 특정 수준을 사용하는 것만으로도, 이의 사용으로 달성되는 배란의 100% 방지 뿐만 아니라 안전성 측면에서 양호한 출혈 제어, 초기 난포기에 통상 확인되는 크기로 난포 생장을 억제하는 효과, 및 내인성 분비를 대체하는 적절한 에스트로겐 호르몬 수치 등의, 본 발명의 원하는 모든 결과가 달성되는 것으로 확인된다.

본 발명은 구체적인 구현예들을 참조하여 기술되지만, 이러한 구현예들은 본 발명의 원리와 활용을 예시하기 위한 것에 불과하다. 따라서, 예시된 구현예에 다양한 변형을 가할 수 있으며, 첨부된 청구항에 의해 규정되는 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈되지 않는 범위내에서 다른 구성도 유추할 수 있는 것으로 이해된다.

본 발명은 여성의 피임 처치용 약학 제형을 제공한다. 따라서, 본 발명의 구체적인 조성물 및 약물의 양은 경피 제품으로, 바람직하게는 젤 형태로 제공될 수 있으며, 매우 유익한 피임 효과를 달성하기 위해 여성의 피부에 쉽고 유익하게 적용할 수 있다.

Claims (8)

1. 여성의 피임 처치용 경피 시스템으로서,
   상기 여성에게 프로게스틴을 1일 투여량 300 ㎍ 이상의 흡수를 제공하여, 평균 혈장 농도 500 pmol/L 이상을 제공하기에 충분한, 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 포함하는 3 mg 이상의 프로게스틴과, 상기 여성에게 에스트라디올을 1일 투여량 100 ㎍ 이상의 흡수를 제공하기에 충분한, 1 mg 이상의 에스트라디올을 포함하는, 젤 형태의 캐리어 제형을 포함하며,
   상기 경피 시스템은 여성에서 배란을 효과적으로 차단하여, 난포 발달 및 난포 파열을 방지하고 불규칙적인 출혈을 최소화하는 것을 특징으로 하는 여성의 피임 처치용 경피 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 프로게스틴 3 내지 4.5 mg 및 상기 에스트라디올 1 내지 1.5 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 여성의 피임 처치용 경피 시스템.
3. 제1항에 있어서, 상기 젤은 상기 젤 시스템 내에 활성제에 대한 하나 이상의 침투 강화제를 포함하는 하이드로알코올 제형인 것을 특징으로 하는 여성의 피임 처치용 경피 시스템.
4. 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 포함하는 3 mg 이상의 프로게스틴 및 1 mg 이상의 에스트라디올의 1일 투약 단위를 포함하는, 여성의 피임 처치를 위한, 경피 젤 형태의 캐리어 제형으로서,
   상기 제형은 상기 여성에게 상기 프로게스틴을 1일 투여량 300 ㎍ 이상의 흡수를 제공하여, 평균 혈장 농도 500 pmol/L 이상을 제공하기에 충분한 양의 프로게스틴과, 상기 여성에게 상기 에스트라디올을 1일 투여량 100 ㎍ 이상의 흡수를 제공하기에 충분한 양의 에스트라디올을 포함하는 것을 특징으로 하는 캐리어 제형.
5. 제4항에 있어서, 상기 1일 투약 단위를 포함하는 제형은 여성에게 3주간 동안 1일 1회로 연속 제공된 다음 1주일간 상기 1일 투약 단위로 제공되지 않는 것을 특징으로 하는 캐리어 제형.
6. 제4항에 있어서, 상기 1일 투약 단위를 포함하는 제형은 여성에게 매일 계속제공되는 것을 특징으로 하는 캐리어 제형.
7. 제4항에 있어서, 상기 제형은 상기 프로게스틴 3 내지 4.5 mg 및 상기 에스트라디올 1 내지 1.5 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 캐리어 제형.
8. 제4항에 있어서, 상기 피임 처치는 경피 피임 처치를 포함하는 것을 특징으로 하는 캐리어 제형.

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