ES2595434T3 - Composiciones oromucosales líquidas de estradiol - Google Patents

Composiciones oromucosales líquidas de estradiol Download PDF

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ES2595434T3 ES13700206.9T ES13700206T ES2595434T3 ES 2595434 T3 ES2595434 T3 ES 2595434T3 ES 13700206 T ES13700206 T ES 13700206T ES 2595434 T3 ES2595434 T3 ES 2595434T3
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    • A61P5/30—Oestrogens

Abstract

Una solución no acuosa que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un éster farmacéuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un éster de un alcohol C2-C6 y un ácido graso C8-C22, para su uso en el tratamiento de una hembra humana con niveles de estradiol reducidos, mediante la administración por vía oromucosal de una dosis de dicha solución 1-6 veces al día, dicha dosis contiene 0,01-0,3 mg de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde la solución se administra por aerosol, en gotas, o mediante un lápiz dosificador.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones oromucosales liquidas de estradiol
La presente invencion se refiere a soluciones de estradiol en dosis bajas para la administration por via oromucosal, adecuadas en la terapia de reemplazo o complementation de los niveles de estradiol bajos y, ademas, para prevenir, aliviar o tratar los sintomas asociados con niveles endogenos de estradiol bajos en sujetos femeninos.
Antecedentes de la invencion
La terapia actual con estradiol incluye formulaciones orales, transdermicas, inyectables y vaginales. El suministro transdermico comprende parches, geles, lociones y aerosoles, mientras que los productos vaginales incluyen supositorios, cremas y anillos.
El estradiol, cuando se toma por via oral en forma de comprimidos, pildoras o capsulas, se convierte en gran parte a estrona despues de la absorcion en el tracto gastrointestinal y el metabolismo en el higado (metabolismo de primer paso). Esto provoca un desequilibrio en la relation estradiol/estrona, que normalmente es 1:1 en mujeres premenstruales. Este desequilibrio es responsable, principalmente, de un cambio en los lipidos y los factores de coagulation. Los productos no orales (transdermicos, vaginales) evitan este metabolismo hepatico de primer paso y por lo tanto se consideran la primera option en la complementacion del estradiol.
En general, es aconsejable el uso de la dosis mas baja posible de la hormona estradiol, porque la sobredosificacion puede conducir a efectos secundarios relacionados con niveles hormonales no fisiologicos. Los productos no orales en bajas dosis son la primera opcion, debido a (1) la baja dosis administrada, (2) la relacion fisiologica entre los niveles de estradiol y su metabolito estrona, y (3) como consecuencia, la disminucion del riesgo de efectos adversos. El uso de dosis muy bajas tambien puede ser beneficioso ya que el tratamiento de oposicion (coadministracion continua o ciclica de un progestageno) no es un requisito absoluto debido a que el endometrio no prolifera tras la administracion de dosis muy bajas de estradiol.
En la investigation de nuevos productos de estradiol, se ha considerado la administracion no oral, que incluye los productos para la administracion nasal y oromucosal. La patente de los Estados Unidos num. US5955098 describe una pulverization de aerosol bucal, que comprende un propelente a 50-95 %, un disolvente no polar a 5-50 %, el compuesto farmaceutico activo (que incluye estradiol) a 0,001-15 %, y un agente saborizante a 0,05-5 %. La patente de los Estados Unidos num. US6110486 describe un aerosol bucal que contiene estradiol, disuelto en un disolvente polar farmacologicamente aceptable, que comprende en % en peso de la composition total: disolvente polar a 75-99,8 %, compuesto activo a 0,68-40 %. Como disolventes para los aerosoles se usan polietilenglicoles (PEG) de bajo peso molecular de MW 200-1000 (preferentemente, 200-600) y, ademas, alcoholes y polioles de bajo peso molecular, tales como glicerina y agua. Se ilustra una formulation de aerosol que contiene estradiol y 85 % de polietilenglicol. Sin embargo, este disolvente tiene un sabor ardiente, amargo en la boca, lo que hace a un aerosol, basado principalmente en un ingrediente de este tipo, poco aceptable para su uso cronico.
El documento US 2011/0097405 describe un producto de estradiol oromucosal, que se absorbe principalmente en la cavidad oral y no en el tracto gastrointestinal. Es una pelicula soluble en agua, denominada oblea. Tales obleas que contienen estradiol en una dosis baja se disuelven rapidamente en la boca, lo que libera asi el estradiol, el cual puede absorberse a traves de la via oromucosal. En la patente EP 0 371466 y en WO 2010/089078 se describen comprimidos bucales que comprenden estradiol. En la patente EP 1867 321 se describen papeles medicinales para la administracion por via oromucosal que contienen estradiol y una ciclodextrina.
En la patente EP 0349091 se han descrito formulaciones de complejos con dimetil-p-ciclodextrina de 17p-estradiol y/o progesterona en una solution acuosa para su aplicacion por via nasal. Una formulacion de este tipo que contiene 17p- estradiol en forma de complejo con p-ciclodextrina metilada se ha autorizado para su uso medico con el nombre comercial Aerodiol™. Este producto de aerosol nasal, administrado en una dosis baja de 300 |jg/dia, fue tan eficaz como un comprimido oral a 2 mg/dia en el tratamiento de los sintomas menopausicos. Este producto demostro una reduction de los efectos adversos, es decir, menor incidencia de mastalgia y hemorragias por privation. Ademas, se informaron efectos beneficiosos sobre algunos parametros lipidicos, sobre los marcadores de la resorcion osea, la formation de hueso y la densidad mineral osea. Por ultimo, se encontro menos sensibilidad en las mamas con la administracion intranasal de estradiol en comparacion con el tratamiento por via oral.
Debido a los efectos secundarios de la administracion nasal frecuente, el Aerodiol™ se recomienda para la administracion una vez al dia en una dosis alta lo que da como resultado niveles de estradiol maximos elevados. Estos se alcanzan en 10-30 min y los niveles vuelven al 10 % del valor maximo en aproximadamente dos horas despues de la administracion (Devissaguet y otros, Eur. J. Drug Metabol. Pharmacokinetics 1999; 24: 265-271). Esto significa que la administracion intranasal de Aerodiol™ una vez al dia da como resultado un perfil "en pulsos", que comprende un gran
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pico al dia, seguido de un periodo durante el cual los niveles de estradiol se mantienen en un nivel bajo. Los niveles maximos despues de la administration de 300 |jg de estradiol por la cantidad requerida de aerosol nasal Aerodiol™ alcanzan valores de 1400 pg/l. Los niveles normales de estradiol difieren ligeramente por laboratorio, pero se encuentran en el intervalo de 100-500 pg/ml durante un ciclo menstrual. Esto significa que el nivel maximo de 1400 pg/ml, obtenido con Aerodiol™ nasal, es aproximadamente 3 veces mas alto que los niveles normales mas altos en las mujeres premenopausicas.
Una desventaja adicional relacionada con la administracion nasal es que el acceso a la mucosa nasal puede verse comprometido en casos tales como resfriado comun o alergia lo que da como resultado una nariz supurante o tapada. Esto resulta en la absorcion inconsistente o incluso no nasal. Las caracteristicas del producto de Aerodiol™ ensenan que en ese caso el paciente, debe administrar una dosis doble de Aerodiol TM a traves de la via oromucosal para alcanzar niveles sericos de estradiol similares.
Por otra parte, la administracion nasal puede dar lugar a efectos secundarios locales en la nariz, tales como irritation local, prurito, rinorrea, estornudos y hemorragias nasales. Las administraciones nasales multiples aumentan estos efectos secundarios no deseados.
Un primer objetivo de la invention es evitar la administracion nasal de estradiol y los efectos secundarios asociados a esta.
Un segundo objetivo de la invencion es proporcionar una composition de estradiol para su administracion por via oromucosal que no requiera la administracion de dosis altas de estradiol, tales como, por ejemplo, la dosis doble requerida para la administracion de Aerodiol™ por via oromucosal.
Ademas, un objetivo de la invencion es proporcionar un nuevo regimen de dosificacion para la administracion de estradiol que proporcione un perfil farmacocinetico fisiologico cercano a los niveles plasmaticos normales de estradiol. Un objetivo particular es la provision de un regimen de dosificacion con niveles maximos de estradiol bajos, particularmente un regimen que mantenga los niveles mas altos de estradiol a menos de 500 pg/ml, y evite los niveles sericos maximos elevados observados con la administracion de formulaciones nasales existentes.
Un objetivo de la invencion es, ademas, proporcionar una forma de dosificacion nueva y mejorada que comprende una formulation de estradiol en dosis baja, para su aplicacion a la mucosa oral, que (1) suministra una biodisponibilidad similar o mejor que la administracion nasal, (2) proporciona una forma de dosificacion de manera que la dosis puede individualizarse, (3) con una frecuencia de dosificacion flexible y (4) ofrece un mejor cumplimiento del paciente.
Resumen de la invencion
En un aspecto, la presente invencion se refiere a una solution no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22, para su uso en el tratamiento de una hembra humana con niveles de estradiol reducidos mediante la administracion por via oromucosal de una dosis de dicha solucion, dicha dosis contiene 0,01-0,3 mg de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una solucion que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22 para su uso en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una hembra humana con niveles de estradiol reducidos mediante la administracion por via oromucosal de una dosis de dicha solucion, dicha dosis contiene 0,01-0,3 mg de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
Las soluciones de la invencion pueden administrarse en una cantidad predeterminada en un numero de administraciones, ya sea en un punto en el tiempo o en mas puntos en el tiempo, seleccionados de manera que los niveles resultantes de estradiol en suero sanguineo imiten los niveles normales durante todo el dia. Convenientemente, las soluciones de la invencion pueden administrarse de una manera tal que restablezcan los niveles sericos de estradiol de la mujer a los valores normales.
Por lo tanto, de acuerdo con estos aspectos de la invencion, la dosis puede administrarse por administraciones unicas o multiples como se describe mas adelante. La dosis puede tener un volumen de 10 jl a 300 jl de dicha solucion, preferentemente, 25 jl a 100 jl - por ejemplo 25 jl, 50 jl o 100 jl.
La hembra humana puede tratarse con una dosis de dicha solucion en uno o mas puntos en el tiempo. Las soluciones de la invencion pueden administrarse una vez al dia o multiples veces al dia, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis
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dosis al dia. En algunas modalidades, pueden administrate multiples administraciones en periodos de tiempo regulares, por ejemplo, cada una hora o cada dos, tres, o cuatro horas.
En una modalidad, la dosis puede administrate de forma intermitente en un periodo de tiempo que esta en el intervalo de 1 a 4 horas, particularmente a intervalos de tiempo iguales, por ejemplo, a intervalos de aproximadamente 1, o 2, o 3, o 4 horas.
Tipicamente, las soluciones pueden administrarse en 1-6 dosis al dia, por ejemplo 1,2, 3, 4, 5 o 6 dosis al dia, o en 1-4 dosis al dia, o en 1-2 dosis al dia.
En un aspecto diferente, la presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento de una hembra humana con niveles de estradiol reducidos, dicho metodo comprende administrar por via oromucosal a una paciente femenina humana que lo necesite, en uno o mas puntos en el tiempo, una dosis de una solucion que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22; en donde dicha dosis se administra en administration unica o multiple y comprende 0,01-0,3 mg de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
La dosis puede tener un volumen de 10 |jl a 300 |jl de dicha solucion, preferentemente, de 25 |jl a 100 |jl - por ejemplo 25 jil, 50 jil o 100 jil.
La administracion por via oromucosal puede ser mediante un aerosol, un lapiz dosificador o un dispositivo de suministro de gotas. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invencion proporciona una forma de dosificacion que comprende un aerosol, un lapiz dosificador o un dispositivo de suministro de gotas que contiene la solucion como se especifica en la presente description.
Las soluciones de estradiol de la invencion pueden usarse en un regimen de dosificacion que puede adaptarse individualmente en uno o mas de los siguientes elementos: 1. por la dosis como tal, 2. el volumen de los aerosoles o las gotas, 3. el numero de aerosoles o gotas, 4. en una administracion unica o multiple, 5. en uno o mas puntos en el tiempo, y 6. por la frecuencia de las administraciones diarias. La solucion puede administrarse de acuerdo con los regimenes descritos anteriormente.
En una modalidad, las soluciones de la invencion o para su uso en la invencion contienen 10-30 % de etanol (v/v), 7090 % de miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo y 0,01-0,9 % de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
En una modalidad, las soluciones de la invencion o para su uso en la invencion contienen 0,01-0,5 % (p/v) de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
En aun otro aspecto, la presente invencion se refiere a una solucion que comprende estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, como se especifica en la presente descripcion, para el tratamiento, prevention o alivio, o para su uso en la fabrication de un medicamento para su uso en el tratamiento, prevencion o alivio, de los sintomas en una hembra humana provocados por la insuficiente production endogena de estrogeno. Los ejemplos de estos sintomas incluyen dolores de cabeza, nauseas, sintomas vasomotores (sofocos), sintomas de atrofia urogenital, disminucion de la densidad mineral osea, osteoporosis y aumento del riesgo o la incidencia de fracturas oseas.
En aun otro aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para tratar, prevenir o aliviar los sintomas en una hembra humana provocados por la insuficiente produccion endogena de estrogeno, dicho metodo comprende la administracion por via oromucosal de una solucion que comprende estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, como se especifica en la presente descripcion. Los ejemplos de estos sintomas son como los citados anteriormente.
En aun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una solucion de estradiol, como se especifica en la presente descripcion, para su uso en el tratamiento o la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de los niveles de estradiol disminuidos en una hembra humana mediante la administracion en uno o mas puntos en el tiempo a traves de la via oromucosal de una cantidad predeterminada de dicha solucion en una administracion unica o multiple, dicha cantidad predeterminada representa una dosis de 0,01-0,3 mg de estradiol, en un volumen en el intervalo de 10 |jl a 300 |jl, preferentemente, 25 |jl a 100 |jl - por ejemplo 25 |jl, 50 |jl o 100 |jl. Se ha descubierto que esta manera de administrar estradiol provoca un aumento controlado de los niveles sericos de estradiol que es proporcional a la cantidad de estradiol administrado.
En aun otro aspecto de la invencion, se proporciona una solucion no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que
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contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22 para su uso en el tratamiento de una hembra humana con sofocos; en donde dicha solucion se administra mediante administracion por v^a oromucosal, preferentemente, por via bucal, bucomaxilar o bucogingival, tan pronto como se producen los sofocos a una dosis de 0,01-0,3 mg de estradiol en un volumen de dicha solucion en el intervalo de 10-300 pl, preferentemente 25 pl a 100 pl; por ejemplo, 25 pl, 50 pl o 100 pl.
En aun otro aspecto de la invencion, se proporciona una solucion de estradiol, como se especifica en la presente descripcion, para su uso en el tratamiento o la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de los niveles de estradiol disminuidos en una hembra humana posmenopausica mediante la administracion en uno o mas puntos en el tiempo a traves de la via oromucosal de una cantidad predeterminada de dicha solucion en una administracion unica o multiple; dicha cantidad predeterminada representa una dosis de 0,01-0,3 mg de estradiol, para de esta manera elevar y/o mantener el nivel de estradiol en la mujer mayor que 20, mayor que 30, mayor que 40 o mayor de 50 pg /ml, y menor que 500 pg/ml, especialmente entre 50-500 pg/ml, durante un periodo de tiempo requerido.
En aun otro aspecto, la presente descripcion se refiere a una solucion no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-90 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22.
En algunas modalidades, el alcohol C2-C5 puede ser etanol y el ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22 puede ser miristato de isopropilo o palmitato de isopropilo.
Descripcion detallada de la invencion
Todas y cada una de las referencias citadas en la presente descripcion se incorporan por este medio como referencia en su totalidad.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "sujeto" se refiere a un ser humano. Los terminos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente.
Los terminos "nivel", "nivel serico", "nivel sanguineo", "nivel plasmatico" y "nivel en suero sanguineo" se usan indistintamente en la presente descripcion.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "oromucosal" se refiere a bucal, sublingual bucomaxilar, gingival, bucogingival y palatal.
El termino "soluciones" se refiere a soluciones que son liquidas a temperatura ambiente y a temperatura corporal.
Cuando se usa en la presente descripcion, el termino "estradiol" significa 17-alfa-estradiol o 17-beta-estradiol. En la presente invencion el estradiol preferido es en forma de 17-beta-estradiol. Los terminos "estradiol" y "derivados de estradiol" estan destinados a cubrir el estradiol en si asi como tambien cualquier hidrato, ester o derivado farmaceuticamente aceptable de este. El termino "esteres de estradiol farmaceuticamente aceptables" se refiere a esteres de estradiol tales como, por ejemplo, valerato de estradiol, acetato de estradiol, fenilpropionato estradiol, propionato de estradiol, enantato de estradiol, undecilato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, sulfato de estradiol y sulfamato de estradiol.
El termino "alcohol C2-C5" se refiere a alcoholes que tienen de dos a cinco atomos de carbono, p. ej. 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono. Subgrupos particulares de estos son los alcoholes C2-C5 monohidricos saturados ramificados o no ramificados, tales como, por ejemplo, etanol, 1-propanol, isopropanol, butanol, pentanol o los alcoholes dihidricos tales como propilenglicol, o alcoholes trihidricos tales como glicerol.
La frase "esteres de acidos grasos C8-C22 y alcoholes C2-C6 farmaceuticamente aceptables" se refiere a dichos esteres e incluye, ademas, aceites vegetales. Los acidos grasos C8-C22 comprenden acidos grasos que tienen de 8 a 22 atomos de carbono (por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 o 22 atomos de carbono) tales como, por ejemplo, acido miristico, acido palmitico, acido estearico, acido araquidico o acido oleico. Los alcoholes C2-C6 comprenden alcoholes que tienen de 2 a 6 atomos de carbono (por ejemplo, 2, 3, 4, o 6 atomos de carbono), particularmente los alcoholes C2- C5 como se especifica en la presente descripcion, asi como tambien los homologos con 6 atomos de carbono tales como hexanol, que incluyen, ademas, dioles y trioles, tales como etanol, isopropanol, propilenglicol, y glicerol.
Los ejemplos de esteres de acidos grasos C8-C22 y alcoholes C2-C6 incluyen miristato de isopropilo, palmitato de
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isopropilo y estearato de isopropilo. Los ejemplos de aceites vegetales son aceite de sesamo, aceite de m^z, aceite de ricino y aceite de oliva.
El termino "no acuosa (o sustancialmente no acuosa)" como se usa en la presente description significa que la solution no contiene agua.
El termino "v/v" se refiere a volumen por volumen, y "p/v" a peso por volumen. El termino "aproximadamente", cuando se usa con relation a un valor numerico, tiene el significado generalmente entendido en la tecnica relevante. En ciertas modalidades, el termino "aproximadamente" puede omitirse o puede interpretarse como el valor numerico ± 10 %; o ± 5 %; o ± 2 %; o ± 1 %.
La solucion de la presente invention se administra por via oromucosal. Esto significa que la solucion en una dosis o volumen especifico se administra a la cavidad oral y la sustancia farmaceutica activa se absorbe posteriormente a traves de una o mas de las membranas oromucosales (lingual, sublingual, bucal, gingival, y palatal).
Convenientemente, las soluciones de la invencion pueden autoadministrarse por el paciente o administrarse por un medico, cuidador o enfermera.
Las soluciones pueden administrarse en una administration unica o multiple, lo que significa que una cantidad de dosis determinada de estradiol se administra de una vez o en una o mas subdosis. Por ejemplo, puede administrarse una inhalation de una solucion en aerosol, que representa la dosis completa deseada, o puede administrarse una, dos o mas inhalaciones de una dosis mas pequena, preferentemente, poco despues de la otra.
En modalidades particulares de esta invencion, las soluciones contienen 0,01-0,9 % (p/v), o de 0,05-0,8 % [p/v], o de 0,1-0,7 % (p/v), o de 0,2-0,6 % (p/v), o de 0,3-0,5 % (p/v), o de 0,1-0,4 % [p/v], o de 0,1 -0,3 % (p/v) de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este.
Tipicamente, la cantidad de estradiol que se administra puede determinarse despues de medir las concentraciones sericas de estradiol. En dependencia de los resultados de estas mediciones, el medico puede decidir prescribir una solucion estradiol de menor o mayor concentration y/o el regimen de dosificacion puede adaptarse individualmente en la dosis como tal, o el volumen de las administraciones, o el numero de administraciones, o la frecuencia de las administraciones diarias.
En modalidades particulares de esta invencion, la solucion contiene de 5-30 % (v/v), o de 10-30 % (v/v), o de 5-25 % (v/v), o de 10-25 % (v/v), o de 15-25 % (v/v) del alcohol C2-C5, preferentemente, etanol.
En las soluciones de la presente invencion que contienen etanol, cuando esta presente en una concentracion de al menos 10 % (v/v), el etanol no solo actua como disolvente, sino tambien como un conservante antimicrobiano eficaz. Esto es ventajoso ya que hace que el uso y la inclusion de otros conservantes en tales soluciones sea superfluo.
En una modalidad, las soluciones contienen de 5-40 % (v/v), o de 5-35 % (v/v) del alcohol C2-C5. Las soluciones con concentraciones de etanol superiores a 30 % (v/v) pueden provocar irritation u otros efectos secundarios, pero estos pueden aliviarse mediante la adicion de determinados ingredientes.
En modalidades particulares de esta invencion, la solucion contiene de 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-6 y un acido graso C8-22, o de 75-90 % o de 80-8 % de estos esteres.
Como se menciono anteriormente, las soluciones de la invencion pueden administrarse en una cantidad predeterminada en un numero de administraciones, ya sea en un punto en el tiempo o en mas puntos en el tiempo, seleccionados de manera que los niveles resultantes de estradiol en suero sanguineo imiten los niveles normales durante todo el dia. Por lo tanto, las soluciones de la invencion pueden administrarse en una cantidad predeterminada y en un numero de administraciones, ya sea en un punto en el tiempo o en mas puntos en el tiempo, para aumentar los niveles sericos de estradiol hasta los valores normales, particularmente, hasta niveles que son mayores que 20 pg/ml, o niveles sericos que se encuentran en el intervalo de 10-500 pg/ml, 50-100 pg/ml, o 100-500 pg/ml. En una modalidad, dichos niveles sericos se mantienen durante mas de 3 horas, preferentemente, se mantienen a un nivel mayor que 20 pg/ml durante 3 horas.
Las soluciones de la invencion pueden administrarse una vez o multiples veces al dia todos los dias, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al dia. Particularmente, pueden administrarse multiples administraciones en periodos de tiempo regulares, por ejemplo, cada una hora o cada dos, tres, o cuatro horas.
En una modalidad, la dosis puede administrarse de forma intermitente en un periodo de tiempo que esta en el intervalo
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de 1 a 4 horas, particularmente a intervalos de tiempo iguales, por ejemplo, a intervalos de aproximadamente 1, o 2, o 3, o 4 horas.
La solucion puede administrarse en 1-6 administraciones al d^a, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 administraciones al dia, o en 1-4 administraciones al dia, o en 1-2 administraciones al dia.
Las soluciones de la invencion pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, mediante un aerosol o como gotas. Los dispositivos que pueden usarse son recipientes (esteriles o no esteriles) de multiples dosis o de dosis unitaria o dispositivos para gotas o aerosoles de multiples dosis o de dosis unitaria o cualquier otro recipiente o lapiz a partir del cual puede transferirse un volumen especifico de, por ejemplo, 25 |jl, 50 |jl, etc. a la cavidad oral. Los dispositivos para administrar las soluciones de estradiol de la invencion incluyen botellas de vidrio con un dispositivo de pulverizacion, sino cualquier otro dispositivo (con o sin el uso de propelentes) para la administration de volumenes en el intervalo de 25 jl a 120 jl, por ejemplo, 25 jl, 50 jl, 70 jl, 90 jl, 100 jl o 120 jl. Cuando se usa un aerosol, cualquier tipo de dispositivo conocido en la tecnica que tenga una capacidad en el intervalo de aproximadamente 25200 jl por dosis (o inhalation), por ejemplo, aproximadamente 50, 75, 100, 125, 150, 175 jl. Los dispensadores de gotas o los lapices dosificadores tambien pueden ser adecuados para administrar las soluciones a la cavidad oral del paciente.
En ciertas modalidades, la solucion de la presente invencion comprende por volumen de dosificacion administrado, por ejemplo, por gotas, lapiz dosificador, o aerosol, una dosis de estradiol en el intervalo de 10-300 jg de estradiol, tal como 25-300 jg de estradiol, por ejemplo, 50-300 jg de estradiol. Tipicamente, la dosis por dosis comprende 10-200 jg de estradiol, tal como 10-100 jg de estradiol o 25-100 jg de estradiol. Como una dosis diaria pueden administrarse cantidades totales de 100-600 jg de estradiol, preferentemente, 100-300 jg de estradiol.
Esta invencion se refiere, ademas, al uso de una solucion de estradiol, como se especifica en la presente description, en el tratamiento de los niveles de estradiol disminuidos en una mujer mediante la administracion por via oromucosal de una cantidad predeterminada de dicha solucion, lo que provoca un aumento controlado de los niveles de estradiol en suero sanguineo que es proporcional a la cantidad de estradiol administrado.
El aumento controlado de los niveles sericos de estradiol puede ser entre aproximadamente 150-300 pg/ml por cada 0,05 mg de estradiol administrado, o entre aproximadamente 75-150 pg/ml por cada 0,025 mg de estradiol administrado.
El regimen de dosificacion con las soluciones de estradiol de esta invencion puede evitar la administracion de grandes dosis que provocan de esta manera un nivel maximo de estradiol, muy por encima de los niveles normales. El presente regimen de dosificacion evita los efectos secundarios locales asociados con las administraciones nasales frecuentes, tales como irritation local, prurito, rinorrea, estornudos y hemorragias nasales. Ademas, con las soluciones de esta invencion pueden administrarse dosis mas bajas en comparacion con las formulaciones acuosas de estradiol y ciclodextrina, particularmente la formulation Aerodiol™.
El regimen de dosificacion para la administracion de estradiol de la invencion proporciona un perfil farmacocinetico fisiologico cercano a los niveles plasmaticos normales de estradiol. Por otra parte, el regimen de dosificacion de la invencion muestra niveles maximos de estradiol mas bajos, a la vez que mantiene los niveles de estradiol mas altos por debajo de 500 pg/ml, y evita los niveles sericos maximos elevados observados con la administracion de formulaciones nasales.
El presente regimen de dosificacion de estradiol (1) suministra una biodisponibilidad similar o mejor que la administracion nasal, (2) proporciona una forma de dosificacion de manera que la dosis puede individualizarse, (3) con una frecuencia de dosificacion flexible y (4) ofrece un mejor cumplimiento del paciente.
En otra modalidad, las soluciones de la invencion comprenden una sustancia farmaceutica activa adicional, tal como progesterona u otro compuesto progestageno, por ejemplo, en un intervalo de 0,1-5 % (p/v), 0,5-4 % (p/v), 1-3 % (p/v) o 1,5 %-2,5 % (p/v).
En algunas modalidades, el disolvente en las soluciones de la invencion puede consistir en o consistir esencialmente en 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-90 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22. En otras modalidades, en las soluciones de la invencion el disolvente puede consistir en o consistir esencialmente en 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-90 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22.
Ademas, las soluciones de la invencion tambien pueden incluir un edulcorante o un agente saborizante, por ejemplo, en una concentration de 1-5 % (p/v). Los ejemplos de edulcorantes o agentes saborizantes pueden encontrarse en la literatura farmaceutica. Por ejemplo, puede anadirse sacarina a las soluciones. Cualquiera de los ingredientes que se
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anaden se encuentran, preferentemente, en la lista de productos qmmicos GRAS (generalmente considerados seguros) usados en las preparaciones farmaceuticas y los permitidos actualmente en formulaciones topicas y parenterales.
En otras modalidades, la solucion de la presente invention puede contener, ademas, antioxidantes, potenciadores de la viscosidad, moduladores de la viscosidad, tensioactivos y excipientes que regulan la adhesion de la solucion a las membranas mucosas de la cavidad oral. Todos estos excipientes se conocen de la literatura farmaceutica (por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ra edition, PA Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Un propelente puede anadirse cuando la solucion se adapta para el suministro en forma de aerosol. Los propelentes adecuados incluyen los clorofluorocarbonos que contienen hidrogeno, fluorocarbonos que contienen hidrogeno tales como heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, eter dimetilico, eter dietilico y cualquier otro de los propelentes CFC y los que no son CFC. Un propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a).
La presente invencion se refiere a una solucion de estradiol para su uso en el tratamiento de los niveles de estradiol disminuidos en un sujeto femenino mediante la administration por via oromucosal de una cantidad predeterminada de dicha solucion, en una administracion unica o multiple, en uno o mas puntos en el tiempo, dicha cantidad representa una dosis de 0,01-0,3 mg de estradiol, lo que provoca de esta manera un aumento de los niveles sericos de estradiol que es proporcional a la cantidad de estradiol administrado.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una solucion de estradiol, como se especifica en la presente description, para tratar, aliviar, mitigar o prevenir una afeccion fisica en un sujeto femenino provocada por niveles sanguineos endogenos de estradiol deficientes (insuficientes), tales como dolores de cabeza, nauseas, depresion, sintomas vasomotores (sofocos), sintomas de atrofia urogenital, perdida de la libido, disminucion de la densidad mineral osea, osteoporosis o aumento del riesgo o la incidencia de fracturas oseas.
En una modalidad preferida de la invencion, el sujeto femenino a tratar es una mujer con un nivel de estradiol deficiente (demasiado bajo), que es comun durante la menopausia y la posmenopausia. En las mujeres en edad reproductiva, los niveles normales de estradiol se encuentran en el intervalo de 100-500 pg/ml durante diferentes partes del ciclo menstrual. En el inicio de la menopausia, los niveles de estradiol son menores que 100 pg/ml y a finales de la menopausia disminuyen a 10-20 pg/ml. Los intervalos de valores de niveles normales de estradiol por debajo de 100 pg/ml pueden asociarse con los sofocos, y pueden ser senal de la menopausia. La menopausia es el fin de la menstruation, que es el resultado de una production reducida de estrogenos. Durante la menopausia el numero de foliculos disminuye por debajo de un determinado umbral, los ovarios ya no pueden producir foliculos maduros y hormonas sexuales. Como consecuencia, la capacidad de reproducirse termina con la menopausia. La edad promedio en la que las mujeres atraviesan por la menopausia es de aproximadamente 45-50 anos. Debido a que la esperanza de vida se hace mas larga, ahora las mujeres pueden esperar encontrarse durante una gran parte de su vida en la etapa posmenopausica.
En una modalidad adicional de la invencion, el sujeto femenino a tratar con la solucion de estradiol de acuerdo con la invencion es una mujer histerectomizada. Despues de la histerectomia total con extirpation de ambos ovarios, la produccion hormonal de estrogenos (estradiol) y progestagenos (progesterona) se detiene por completo.
En mujeres con un endometrio intacto el uso de la monoterapia con estradiol estimula la proliferation del endometrio. Es importante darse cuenta de que el efecto opuesto de la progesterona, que detiene la proliferacion del endometrio, tambien esta ausente en las mujeres posmenopausicas. Dado que la hiperplasia del endometrio es un factor de riesgo en el desarrollo de cancer de endometrio, el endometrio de las mujeres sometidas a monoterapia con estradiol debe protegerse mediante la coadministracion de un progestageno, de forma continua o en un regimen de dosificacion ciclico.
Por lo tanto, puede ser ventajoso usar una solucion de progesterona para la coadministracion por via oromucosal en mujeres posmenopausicas en combination con las soluciones de estradiol de la presente invencion. Tal solucion de progesterona puede ser, por ejemplo, una solucion que contiene 0,1-5 % (p/v) de progesterona en un disolvente que comprende 10-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-90 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22, por ejemplo, una solucion de etanol y miristato de isopropilo. En modalidades particulares, dicha solucion contiene 0,54 % (p/v), o 1-3 % (p/v) de progesterona.
Los niveles sericos de progesterona de 5 a 30 ng/ml (15-90 nmol/l) se consideran representativos de los niveles de progesterona en la fase lutea, pero en la literatura tambien puede encontrarse niveles de 2-20 ng/ml (6-60 nmol/l). No se conocen los niveles especificos necesarios para proporcionar una protection endometrial adecuada a la terapia de reemplazo de estrogeno en mujeres posmenopausicas, pero se espera que sean de aproximadamente 2 ng/ml y superiores.
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En un aspecto adicional, la invencion proporciona una formulacion en forma de una solucion como se describe en la presente descripcion, que comprende una solucion no acuosa de progesterona en una concentracion de 0,1-5 % para la administration por via oromucosal. Mediante la administration de una cantidad predeterminada de dicha solucion, en una administracion unica o multiple, en uno o mas puntos en el tiempo, dicha cantidad, que representa una dosis de 0,1-3 mg de progesterona, es posible obtener un aumento de los niveles sericos de progesterona que es proporcional a la cantidad de progesterona administrada. El aumento del nivel serico de progesterona puede ser de aproximadamente 0,3-2 ng/ml por 0,1 mg de progesterona (o aproximadamente 1-6 nmol/l por 0,1 mg de progesterona).
Las modalidades de esta invencion se refieren, por ejemplo, a soluciones oromucosales de progesterona al 1,5 % (p/v) que comprenden 150 mg de progesterona, 3,0 ml de etanol, y 7,0 ml de miristato de isopropilo. 100 |jl de estas soluciones representa 1,5 mg de progesterona, 50 jl representa 0,75 mg, mientras que 25 jl representa 0,375 mg de progesterona.
Otras modalidades se refieren a soluciones liquidas que contienen progesterona disuelta en disolventes que comprenden etanol y/u otros alcoholes C2-C5 y esteres de alcohol isopropilico y/u otros alcoholes C2-C6 y acidos grasos C8-C22.
Tales formulaciones pueden administrarse independientemente de la administracion de estradiol, o al mismo tiempo.
Las composiciones en forma de una solucion que contiene tanto estradiol como progesterona pueden ser productos utiles para el tratamiento de mujeres posmenopausicas con un endometrio intacto y tales composiciones pueden ser, ademas, productos anticonceptivos utiles.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proporciona una solucion no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, y 0,1 a 5 % (p/v) de progesterona, 10-30 % (v/v) o 5-40 % (v/v) de un alcohol C2-C5, y 70-90 % (v/v) o 60-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22, para el tratamiento de una mujer con niveles de estradiol reducidos, o para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una mujer con niveles de estradiol reducidos, mediante la administracion por via oromucosal de una dosis de dicha solucion, dicha dosis contiene 0,01-0,3 mg de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, y contiene, ademas, 0,1-3 mg de progesterona, en administracion unica o multiple, en uno o mas puntos en el tiempo.
Otro aspecto se refiere a una solucion no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, y 0,1 a 5 % (p/v) de progesterona, 10-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5, y 70-90 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22.
Una modalidad se refiere a una solucion no acuosa (o sustancialmente no acuosa) que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, y 0,1 a 5 % (p/v) de progesterona, 10-30 % (v/v) de etanol, y 70-90 % (v/v) de miristato de isopropilo.
La invencion se refiere, ademas, a un producto que comprende o contiene una solucion de estradiol, como se especifica en la presente descripcion, y una solucion de progesterona, como se describe en la presente descripcion, como una preparation combinada para uso simultaneo, separado o secuencial para el tratamiento de una mujer con niveles de estradiol reducidos.
Las soluciones de la presente invencion son superiores en la mejora de la absorcion oromucosal de estradiol. La presente invencion consiste en una solucion que se encuentra completamente libre de agua, contiene etanol en miristato (o palmitato) de isopropilo, y todos estos componentes contribuyen a que la eficiencia de la absorcion oromucosal y la biodisponibilidad total de estradiol sean, sorprendentemente, dos veces mejores que en la administracion por via oromucosal de Aerodiol™.
La invencion se ilustra en los ejemplos, no limitantes, siguientes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:Aerosol de estradiol al 0,3 %
Estradiol 30 mg Etanol 2 ml
Miristato de isopropilo 8 ml 100 jl=300 ng 50 jl=150 |jg
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25 |jl=75 |jg
Ejemplo 2:Aerosol de estradiol al 0,2 %
Estradiol 20 mg Etanol 1,5 ml
Miristato de isopropilo 8,5 ml 100 jl= 200 jg 50 jl=100 jg 25 jl=50 jg
Ejemplo 3:Aerosol de estradiol al 0,1 %
Estradiol 10 mg Etanol 1 ml
Palmitato de isopropilo 9 ml 100 jl=100 jg 50 jl=50 jg 25 jl=25 jg
Ejemplo 4:Aerosol de estradiol al 0,05 %
Estradiol 5 mg Etanol 2 ml
Palmitato de isopropilo 8 ml 100 jl=50 jg 50 jl=25 jg 20 jl=10 jg
Ejemplo 5:Aerosol de estradiol al 0,4 %
Estradiol 40 mg Etanol 1,5 ml
Miristato de isopropilo 8,5 ml 100 jl=400 jg 50 jl=200 jg 25 jl=100 jg
Ejemplo 6: Niveles de estradiol tras la administracion de soluciones de la invencion.
Los intervalos de los niveles normales de estradiol se expresan en ng/l o pg/ml de estradiol (272 ng/l = 272 pg/ml = 1 nmol/l).
En las mujeres en edad reproductiva, los niveles normales de estradiol se encuentran en el intervalo de 100-500 pg/ml durante diferentes partes del ciclo menstrual.
En el inicio de la menopausia, los niveles de estradiol son menores que 100 pg/ml y a finales de la menopausia disminuyen a 10-20 pg/ml. Los intervalos de valores de niveles normales de estradiol por debajo de 100 pg/ml pueden asociarse con los sofocos, y pueden ser senal de la menopausia.
Estos experimentos se llevaron a cabo en casos individuales en mujeres posmenopausicas. Los niveles sericos de estradiol se midieron 30 minutos (entre 25-35 minutos) despues de la administracion de varias dosis de estradiol (mediante la administracion de los aerosoles bucales descritos en los ejemplos 1 y 3). Resultados:
Estradiol-dosis
Formulacion Nivel de estradiol Aumento por 10 jg
5 jg
(ejemplo 3) 101 pg/ml 40 pg/ml
150 jg
(ejemplo 1) 715 pg/ml 48 pg/ml
75 jg
(ejemplo 1) 339 pg/ml 45 pg/ml
150 jg
(ejemplo 1) 704 pg/ml 47 pg/ml
100 jg
(ejemplo 3) 412 pg/ml 41 pg/ml
75 jg
(ejemplo 3) 302 pg/ml 40 pg/ml
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Se encontro que el aumento del nivel serico de estradiol por dosis de 10 |jg de estradiol vana entre aproximadamente 40-50 pg/ml. Por ejemplo, el aumento es de aproximadamente 700 pg/ml por dosis de 150 jg de estradiol.
Estos niveles se compararon con los niveles de la literatura logrados con Aerodiol™ nasal, que es una solucion acuosa de un complejo de ciclodextrina y estradiol. El nivel serico maximo medio (Cmax) obtenido con Aerodiol™ es aproximadamente 1400 pg/ml despues de una dosis de 300 jg de estradiol, administrada como 2 aerosoles nasales de 150 jg (uno en cada fosa nasal), y este nivel es entre 600-800 pg/ml despues de un solo aerosol nasal de 150 jg de estradiol (Devissaguet y otros Eur. J. Drug Metabol. Pharmacokinetics 1999;24:265-271).
Los niveles sericos de estradiol obtenidos tras la administracion por via oromucosal de las soluciones de la presente invencion son muy similares, lo que indica que la cantidad de estradiol absorbida del aerosol oromucosal en la cavidad oral es similar a las cantidades de estradiol absorbidas en la nariz tras la administracion nasal del producto Aerodiol™.
Sin embargo, las caracteristicas publicadas del producto Aerodiol™ describen, que cuando se toma Aerodiol™ (en mujeres con una nariz tapada) por la via oromucosal, la absorcion de estradiol, y por tanto la Cmax y el AUC se reducen a 50 %. Las mujeres con una nariz tapada tienen que tomar una cantidad doble del aerosol Aerodiol™. Esto significa que el estradiol de las soluciones de la presente invencion se absorbe a traves de la via oromucosal dos veces mejor, lo cual es un resultado sorprendente (Tabla 1).
Tabla 1:Comparacion de AUC y Cmax con el uso de una dosis similar de estradiol
Formulacion
AUC Cmax
Aerodiol™ tomado como aerosol nasal
(acuoso)
100 % 100 %
Aerodiol™ tomado como aerosol oromucosal
(acuoso)
50% 50%
Aerosol oromucosal de estradiol
(presente invencion, no acuosa)
100 % 100 %
En otros experimentos 4 mujeres posmenopausicas recibieron como un aerosol bucal 2x 25 jl de estradiol al 0,2 % (ejemplo 2), lo que representa una dosis de 100 jg de estradiol. Los niveles sericos de estradiol durante 3 horas fueron los siguientes (Tabla 2):
Tabla 2
Tiempo en minutos
Nivel de estradiol medio en pg/ml Desviacion estandar (SD) en pg/ml
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45 (40)
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285 (85)
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416 (114)
30
483 (98)
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468 (61)
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364 (48)
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275 (46)
120
172 (38)
180
120 (32)
Conclusiones:
Los resultados muestran que el nivel de estradiol medio se mantiene por encima de 100 pg/ml durante mas de 3 horas, lo que indica que un regimen de dosificacion que comprende una dosis de 100 |jg de estradiol administrada por v^a oromucosal, con el uso de una botella de pulverizacion que contiene la solucion de la presente invencion (ejemplo 2), protege a las mujeres de los sofocos durante mas de 3 horas, los cuales se asocian con niveles por debajo de 100 5 pg/ml. Esta protection seria aun mas prolongada si los sofocos se asocian con niveles de estradiol por debajo de 50 pg/ml.
Ademas, cuando una dosis oromucosal de 100 jg de estradiol se haya administrado 2-4 veces al dia, con un intervalo de dosificacion de 3-4 horas, durante la mayor parte del dia, las mujeres estaran protegidas de los sofocos, asociados 10 con niveles de estradiol por debajo de 50 o 100 pg/ml
Los resultados proporcionan, ademas, pruebas de que el AUC (area bajo la curva de los niveles sericos) medida despues de dos, tres o cuatro administraciones de estradiol por via oromucosal de, respectivamente, 150 jg, 100 jg y 75 jg es aproximadamente similar al AUC total despues de la aplicacion de estradiol nasal de 300 jg de estradiol nasal 15 (Aerodiol™). Esto indica que el aerosol de estradiol oromucosal descrito en la presente invencion es bioequivalente al producto nasal Aerodiol™ aprobado por las autoridades reguladoras en Europa en 2001.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
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    40
    Reivindicaciones
    1. Una solucion no acuosa que contiene 0,01-0,9 % (p/v) de estradiol, o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, 5-30 % (v/v) de un alcohol C2-C5 y 70-95 % (v/v) de un ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22, para su uso en el tratamiento de una hembra humana con niveles de estradiol reducidos, mediante la administracion por v^a oromucosal de una dosis de dicha solucion 1-6 veces al dia, dicha dosis contiene 0,01-0,3 mg de estradiol o una cantidad equivalente de un hidrato o un ester farmaceuticamente aceptable de este, en donde la solucion se administra por aerosol, en gotas, o mediante un lapiz dosificador.
  2. 2. La solucion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la dosis comprende aproximadamente 10-500 |jl de la solucion de estradiol.
  3. 3. La solucion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicha dosis se administra de forma intermitente a un intervalo en el intervalo de 1 a 4 horas.
  4. 4. La solucion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, para su uso en el tratamiento, prevencion o alivio de los sintomas provocados por la insuficiente produccion endogena de estrogeno, tales como dolores de cabeza, nauseas, sintomas vasomotores (sofocos), sintomas de atrofia urogenital, disminucion de la densidad mineral osea, osteoporosis y aumento del riesgo o la incidencia de fracturas oseas.
  5. 5. La solucion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende 10-30 % (v/v) de dicho alcohol y 70-90 % (v/v) de dicho ester.
  6. 6. La solucion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde el ester del acido graso C8-C22 y el alcohol C2-C6 es miristato de isopropilo y el alcohol C2-C5 es etanol.
  7. 7. La solucion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde la solucion contiene 10-30 % de etanol (v/v).
  8. 8. La solucion de la reivindicacion 7, que comprende 0,01-0,9 % de estradiol (p/v), 10-30 % (v/v) de etanol (v/v) y 70-90 % (v/v) de miristato de isopropilo.
  9. 9. La solucion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde la relacion de los volumenes del alcohol C2-C5 y el ester de un alcohol C2-C6 y un acido graso C8-C22 es 30:70, 25:75, 20: 80, 15:85, o 10-90 % (v/v).
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