KR100400524B1 - 약물의경피흡수성이뛰어난경피투여제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물의 경피 흡수성이 개선된 경피 투여 제형에 관한 것으로, 경피수송되는 약물에 불침투성인 보호층, 및 약물을 수용하며 피부에 점착성을 부여하는 점착성 기질층을 포함하는 경피 투여 제형에 있어서, 상기 점착성 기질층이 스테로이드계 약물과, 흡수촉진제로서 글리세라이드류와 중쇄탄화수소류의 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형은 제조 및 사용이 간편하고 지속적으로 높은 피부흡수율을 나타낸다.

Description

약물의 경피 흡수성이 뛰어난 경피 투여 제형
본 발명은 생물학적으로 활성인 물질(이하 "약물"이라 한다)의 경피 흡수도가 개선된 경피투여 제형에 관한 것이다.
피부는 경구투여로 흡수가 잘 되지 않는 약물의 새로운 투여 경로로 부각되고 있으며, 최근 여러 약물에 경피 흡수 제형을 적용하려는 시도가 활발해지고 있다. 약물의 경피 투여가 다른 투여 경로보다 좋은 점은, 간 및 위장관에서 약물이 분해되거나 대사되어 약물이 불활성화되는 간초회 통과 효과(first-pass effect)를 피할 수 있다는 것이다. 그 결과 약물의 생체내 이용률(bioavailability)이 높아져 원하지 않는 대사물에 의한 부작용을 피할 수 있으며, 낮은 투여 용량과 적은 투여 빈도로써도 원하는 약물 치료 농도를 얻을 수 있다. 또한 위장관이나 대사와 관련하여 환자내에서의 편차 및 환자 간의 편차를 최소화할 수 있으며, 체내 약물 농도를 일정하게 유지함으로써 약물의 효과를 높일 수 있다는 장점이 있다.
현재까지 다양한 경피 투여 제형들이 제안되어졌는데 이들은 크게 세가지 부류로 구분된다. 즉, 약물을 고분자막 내에 봉입시킨 저장형(reservoir type), 약물을 점착성 기질층(adhesive matrix)에 혼합, 분산시킨 단순기질형(monolithic type), 그리고 약물을 함유하는 약물저장층(reservior layer), 피부에 부착하는 점착층(adhesive layer), 보호층(backing layer)및 피부와 약물저장층 사이에 놓여져 약물의 방출 속도를 조절하는 방출조절막(membrane) 등의 다층 구조로 구성되는 적층형(laminated type) 등이 있다.
저장형 경피투여 제형은 약물저장충과 피부를 고분자막으로 차단하여 약물의 방출을 지연시키는 제형으로, 그 대표적인 예는 미합중국 특허 제 3,598,122 호, 제 4,058,122 호, 제 4,077,407 호, 제 4,920,989호 등에 개시되어 있다. 이것은 약물을 필요에 따라 고체 또는 액체 담체에 용해 또는 분산시켜 고분자 박막 내부에 봉입하고, 이 고분자막의 고유 투과도를 이용하여 방출속도를 제어할 수 있도록 고안된 제형으로서, 0 차에 가까운 일정한 방출 속도를 갖는다는 장점이 있어 약물의 체내 유효성 및 안전성 측면에서 매우 중요한 의미를 가진다. 그러나 담체에서의 약물 투과율이 고분자막에서의 약물 투과율보다 커야 하고, 인체에 적용하는 기간 동안 약물이 담체내에서 포화상태를 유지해야 하며, 단순 기질형에 비하여 제조과정이 번거로와서 제조원가가 상승한다는 단점이 있다.
약물에 대해 적정 투과도를 나타내는 점착성 기질충내에 약물을 분산시켜 방출을 지연시키는 제형인 단순기질형은 대표적인 예가 미합중국 특허 제 4,314,577 호, 제 4,291,014 호, 제 4,321,252 호, 제 4,438,139 호 및 제 4,839,174 호 등에 개시되어 있다. 이 제형은 낮은 생산단가로 간편하게 제조할 수 있어 상업적으로 상당히 큰 이점이 있는 반면, 약물의 방출 속도가 시간의 제곱근에 반비례하므로 방출 속도가 초기에는 높지만 시간이 경과함에 따라 급격히 감소하는 것으로 알려져 있다.
약물 저장형 또는 단순기질형 경피 투여 제형의 전술한 단점들을 개선하기 위하여 가장 최근에 고안된 적층형 제형은 미합중국 특허 제 4,379,454 호 및 제 4,460,372 호 등에 개시되어 있다. 이 제형은 피부의 고유 흡수량보다 과량으로 놓여진 약물을 치료에 충분한 농도로 일정하게 투과시키는 흡수촉진제를 함유하는 약물저장층, 고분자막 및 압력 민감성 점착층(pressure sensitive adhesive layer)으로 구성되어 있다. 이 제형은 단순기질형에 비하여 제조상 어려움이 있고, 약물의 방출 속도면에서는 0 차의 속도를 달성하였으나, 실제 생체내 이용률의 근간이 되는 피부 투과 속도 내지 흡수 속도면에서는 완전한 연구가 미루어지지 않아 실제 상품화에는 많은 어려움이 있다.
경피투여 시스템, 특히 단순기질형 경피 투여 제형에 있어서, 약물의 방출 속도는 담체인 점착성 고분자의 성질에 의하여 큰 영향을 받는 반면, 약물의 피부투과율 내지 생체내 흡수 속도는 각 약물의 고유 특성에 맞게 적절히 선택된 흡수촉진제에 의하여 주로 결정된다. 따라서 약물의 방출 및 흡수를 통해 지속적이면서도 높은 피부투과율을 달성하기 위해서는, 무엇보다도 상기 점착성 고분자 물질과 특히, 흡수촉진제의 적절한 선택 및 이들의 조합비율이 중요하며, 또한 이들 물진 상호간에는 상승 효과가 있거나 최소한 각자에 대하여 안정하여야 한다.
점착성 고분자 물질에 대해서는, 미합중국 특허 제 4,438,139호, 제 2,547,502 호, 제 4,321,252 호 및 프랑스 특허 제 2,547,502 호 등에서 점착성 폴리머로 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을, 유연제로서 프로필렌글리콜을 사용하였고, 미합중국 특허 제 4,559,222 호, 유럽특허출원 제 430,491 호 및PCT 출원 국제 공개 제 87/07,138 호 등에서는 점착성 고분자로서 실리콘 탄성체(silicon elastomer)를 사용하였으며: 유럽특허 출원 제 328,806 호, 일본특개평제 03/44,326 호 및 일본특개평 제 02/223,617 호 등에서는 아크릴계 점착제를 사용하였다.
또한 흡수 촉진제로서 미합중국 특허 제 4,906,463 호에서는 C2-C4의 알칸디올의 지방산에스테르 및 지방산알콜에테르를 사용하였고, 유럽특허출원 제 430,491 호에서는 올레인산과 프로필렌글리콜을; 유럽 특허출원 제 371,496호에서는 올레인산 및 직쇄의 알콜락테이트와 디프로필렌글리콜이나 메타피롤(m-pyrol)을; 유럽특허출원 제 328,806 호에서는 폴리에틸렌에스테르나 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)을, 유럽 특허출원 제 409,383 호에서는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산 및 그 무수물 등과 같은 포화산을 사용하였으며, 일본특개평 제 03/44,326 호에서는 퀴엔산 및 그 염을, 일본 특개평 제 02/196,714호에서는 락트산과 탄소수 1 내지 20 의 알콜에서 유도된 고급지방산 에스테르 및 탄소수 10 내지 18의 고급지방산 등을 사용하였다.
전술한 공지의 방법들에서 사용된 점착성 기질을 이루는 고분자 물질과 흡수촉진제의 대부분은 경피투여를 원하는 약물의 특성을 고려할 때 다소의 문제점을 안고 있다. 즉, 점착성 고분자 물질이 피부에 상당한 자극을 주는 문제나 피부에 대한 점착력이 매우 낮은 문제 등이 발생하고, 또한 흡수촉진제의 경우 상기 미합중국 특허 제 4,379,454 호나 제 4,460,372호에 사용된 에탄올은 점착성 고분자와반응하여 접착능력을 감소시킬 뿐 아니라 약물의 흡수촉진이라는 고유의 역할 수행에도 지장을 초래하는 등의 문제점이 있다.
한편, 20-50 세 남성의 약 1 %에서 발생하는 테스토스테론 부족 증상, 즉 성기능 부전증은 주된 발병 원인이 노화이고, 당뇨병, 암, 신부전, AIDS와 같은 질병과도 관련이 있다. 이러한 테스토스테론 부족증상의 치료에 사용되는 테스토스테론 제제는 정제, 주사제, 펫렛 등으로 시판되고 있으나, 정제의 경우 흡수된 테스토스테론이 위장관 및 간에서 광범위하게 대사되고 반감기가 짧아 1 일 2-3 번 복용해야 하는 번거로움이 있으며, 근육 주사제나 펠렛은 투여시 통증이 있는 불편함 때문에 개선이 요구되고 있다.
이러한 점들을 해결하기 위하여 경피흡수를 통한 테스토스테론의 투여가 연구되었는데, 미합중국 특허 제 4,704,282호에서는 지지체 역할을 하는 보강층(reinforcing means), 아포화(subsaturation)되는 농도의 테스토스테론을 함유하는 폴리머 매트릭스층, 제형을 외부환경으로부터 보호하면서 사용시 떼어내게 되어있는 탈착층으로 구성된 패취를 개시하고 있다. 보강층은 테스토스테론의 2 차 저장층(secondary reservoir) 역할을 하여, 방출속도 프로파일을 편평하게 하는 효과가 있다. 그러나 이 패취는 남성의 음낭에 적용해야 하는 불편함이 있으며, 음낭에 많이 편재되어 있는 5α-환원효소에 의한 대사물인 DHT(dehydrotestosterone)가 많이 생성되는 부작용이 있다. 또한 테스토스테론의 정상 유효 농도가 1 일 5-10 mg 정도인데 반해 상기 패취로부터는 1 일 3.7 mg 정도 밖에 흡수되지 않는다는 문제점도 있다.
미합중국특허 제 5,152,997 호에서는 약물과 흡수 촉진제 및 겔화제로 구성된 저장층(reservoir)과 이 저장층을 유지하는 수단으로 구성되어 있는 저장형 테스토스테론 패취를 개시한다. 이 패취로부터는 1 일 6,5 mg의 테스토스테론이 피부를 통하여 체내로 전달되며, 흡수촉진제로서 에탄올, 글리세롤모노올레이트, 메틸라우레이트를 사용하였다.
한편, 폐경기 이후 나타나는 에스트로겐 결핍증상 즉, 안면 홍조, 골소 다공증, 비뇨생식기의 위축, 통증 등을 치료하는데 사용하는 에스트라디올은 이미 경제 제형으로 개발된 제품이 다수 시판되고 있다. 그러나 에스트라디올을 단독으로 투여하면 자궁내막 이상증식증이 발생하므로 프로게스테론을 병용투여함으로써 에스트라디올 단독 투여시의 자궁내막 이상증식증의 발생율을 저하시킬 수 있다. 이러한 점에 착안하여 에스트로겐과 프로게스테론을 경피흡수를 통하여 동시에 체내에 흡수시키려는 시도가 있었다. 예를 들어 미합중국특허 제 4,906,169호에서는 약물에 불침투성인 보호층(backing layer), 에스트로겐이 함유되어 있는 폴리머층(polymer layer), 프로게스테론이 함유되어 있는 접착층 및 탈착층으로 구성되어 있는 패취를 개시하고 있는데, 여기에서는 프로게스테론층과 에스트로겐층을 별도로 만들어 부착하는 방법을 사용하므로 제조하기가 번거롭다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 전술한 종래의 단순 기질형 경피 투여 제형의 취약점인 약물 방출 속도의 저하를 개선하여 원하는 피부흡수율을 달성할 수 있는 제형에 대한 연구를 계속하던 중, 기질층을 구성하고 있는 점착성 고분자 물질과 약물의 생체 흡수를 보조하는 흡수촉진제를 개선함으로써 원하는 피부흡수율을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 지속적이며 높은 피부 흡수율을 나타내고 제조 및 사용이 간편한 경피 투여 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 경피수송되는 약물에 불침투성인 보호층, 및 약물을 수용하며 피부에 점착성을 부여하는 점착성 기질층을 포함하는 경피투여 제형에 있어서, 상기 점착성 기질층이 스테로이드계 약물과, 흡수촉진제로서 글리세리드류 및 중쇄 탄화수소류의 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여 제형을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
제 1 도는 단순기질형 경피 투여 제형의 구조를 나타낸 모식적 단면도로서, (가)는 기본형 제형의 구조이고, (나)는 보조 점착층을 가지는 제형의 구조이다.
본 발명의 경피 투여 제형의 기본적인 구성을 제 1도 (가)의 단면도를 참고로 하여 설명하면, 경피수송되는 약물에 불침투성인 보호층(backing layer)(A),약물 및 흡수촉진제를 수용하는 동시에 피부에 대해 점착성을 부여하는 점착성 기질층(adhesive matrix)(B)으로 이루어지며, 그리고 필요에 따라 경피투여 시스템을 외부환경으로부터 보호하면서 사용시에는 쉽게 제거가능한 탈착층(rslease liner)(C)이 부가될 수 있다. 또한 제 1 도 (나)에 나타낸 것처럼 피부 접착성을 좋게 하기 위하여 보조점착층(D)이 더 부가될 수도 있다.
본 발명 제형의 가장 큰 특징은 약물의 피부 흡수율을 자유롭게 조절할 수있어 단시간내에 원하는 혈중농도까지 이르게 하는 흡수촉진제를 사용하는 점, 그리고 약물과 흡수촉진제를 용해 또는 미분산된 상태로 충분히 수용하면서 이들 약물을 지속적으로 방출함과 동시에 피부에 대하여 적절한 점착성을 유지하는 점착성 고분자로 구성되는 점착성 고분자 기질층에 있다.
본 발명에 따른 제형의 주된 구성부위인 점착성 기질층은 점착성 고분자인 폴리아크릴레이트계 접착제에, 약물과 흡수촉진제로시 글리세라이드류(Glycerides)와 중쇄 탄화수소류(Hydrocarbons)를 단독으로 또는 일정 비율로 조합하여 약물과 함께 미분산시킴으로써 구성된다. 폴리아크릴레이트 접착제로는 에틸-, 부틸-, 2-에틸헥실 아크릴레이트 등이 포함된다. 흡수촉진제로 사용되는 글리세라이드류에는 트리카프릴린, 트리아세틴, 트리부티린, 트리올레인, 피마자유, 모노아세틴, 모노카프릴린 및 모노올레인 등이 포함되며, 중쇄 탄화수소류에는 액상 파라핀, 스쿠알란 및 스쿠알렌 등이 포함된다. 글리세라이드류와 중쇄 탄화수소류 흡수촉진제는 단독으로 사용할 수도 있으나, 이들을 일정 비율, 즉 1:2 내지 2:1로 혼합하여 사용할 때 흡수촉진효과가 더욱 향상될 수 있다. 특히 글리세라이드류와 중쇄 탄화수소류를 각각 10 중량% 포함하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 상승 작용은 단시간내에 약물의 유효혈중농도를 얻을 수 있다는 것외에도 제형을 축소화시킬 수 있어 사용자의 활동을 편하게 만들고 이물감을 줄임으로써 쾌적한 기분을 유지하게 하며 또한 미관도 향상시키는 효과를 가져온다. 특히 트리카프릴린과 스쿠알렌을 병용사용할 경우 피부흡수 촉진 효과가 뛰어나다. 상기 점착성 기질층에는 필요에 따라 라우릴알코올, 라우릴산, 올레일산, 프로필렌글리콜, 프로필미리스테이트 또는 프로필올레이트 등의 보조제를 1 종 이상 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 경피 투여 제형에 적용될 수 있는 대표적인 약물은 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론 등과 같은 스테로이드계 약물이다.
에스트로겐으로는 에스트라디올(estradiol), 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol) 또는 에스트라디올 에스테르(estradiol ester)를 들수 있으며, 프로게스테론으로는 노르에티스테론(norethisterone), 노르에티스테론 아세테이트(norethisteronc acctate) 또는 메드록시 프로게스테론 아세테이트(medroxy progesterone acetate)를 들 수 있다. 에스트로겐과 프로게스테론을 병용 사용할 경우, 기존의 제형에서는 프로게스테론층과 에스트로겐층을 별도로 만들어 부착하는 번거로옴이 있었으나 본 발명의 제형에서는 2 가지 약물을 혼합하여 사용할 수 있는 장점이 있다.
본 제형의 약물이 테스토스테론일 경우, 바람직한 피부흡수율은 보통 3.0-12.0 ㎍/cm2/hr이며, 경우에 따라서는 피부흡수조절인자들을 적당하게 조절하여 피부흡수율을 변화시킬 수 있다. 상기의 피부흡수율을 달성하기 위해 바람직한 약물 함량은 점착성 고분자 기질층 총량의 1-30 중량% 범위이고, 보다 바람직하게는 2-8 중량%로서, 이 범위내에서는 약물 함량과 약물의 피부흡수율이 일정한 비례관계를 가진다. 흡수촉진제 함량은 5-30 중량%가 바람직하고, 5-25 중량%가 더욱 바람직하며, 점착성 고분자 기질층의 습식두께는 500-2000 ㎛가 바람직하고, 600-1200 ㎛가 더욱 바람직하며, 패취 크기는 5-60 cm2가 적당하다.
본 제형의 활성 성분이 에스트라디올/노르에티스테론 아세테이트일 경우의 바람직한 피부투과율은 에스트라디올의 경우 0.5-1.5 ㎍/cm2/hr이며, 노르에티스테론 아세테이트의 경우 4.0-8.0 ㎍/cm2/hr이다. 이러한 피부흡수율을 달성하기에 바람직한 약물 함량은 에스트라디올의 경우 점착성 고분자 기질층 총량의 1-20 중량% 범위이고, 보다 바람직하게는 2-8 중량%이며, 노르에티스테론 아세테이트의 경우 점착성 고분자 기질층 총량의 1-20 중량% 범위가 바람직하고, 2-8 중량%가 더욱 바람직하다. 또한 흡수촉진제 함량은 5-30 중량%가 바람직하고, 5-25 중량%가 더욱 바람직하며, 점착성 고분자 기질층의 습식두께는 500-2000 ㎛가 바람직하고, 600-1200 ㎛가 더욱 바람직하며, 패취 크기는 5-60 cm2가 적당하다.
이상의 본 발명에 따른 경피 투여 제형의 특징을 요약해 보면 다음과 같다. 첫째, 본 발명의 제형은 단순기질형으로서 제조가 간편하며, 둘째, 흡수촉진제의 효과가 뛰어나며, 2 가지 이상 병용 사용할 경우 피부흡수에 있어서 상술효과를 나타내며, 세째, 약물 함량과 흡수촉진제 함량을 조절함으로써 피부흡수율을 쉽게 조정할 수 있기 때문에 사람에 따라서 적합한 투여 용량을 선택할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서는 남성 호르몬 결핍증에 사용되는 테스토스테론 패취와, 갱년기 장애 및 골소 다공증 치료에 유용한 에스트로겐으로서 에스트라디올과 에스트로겐의 부작용인 자궁내막이상증식중의 발현을 억제하는 프로게스테론으로서 노르에티스테론 아세테이트의 복합 패취를 사용하였다.
실시예 1
테스토스테론 3 중량%와 하기 표 1에 나타낸 조성의 흡수촉진제를 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 접착제 듀로탁 80-1074에 첨가하고 약물이 점착성 고분자 용액중에 용해되거나 골고루 혼합될 때까지 충분히 교반하였다. 불투과성 보호층인 스카치팩 1109 위에 상기 혼합용액을 부어 기질층을 코팅시킨 후 60/80/100/l20 ℃에서 10/5/5/3 분간 연속적으로 건조시켰다. 이 때 습식 코팅 두께는 1000 ㎛로 하였다. 코팅된 점착성 기질층을 1시간 정도 공기 건조시킨 후, 그 위에 탈착층을 적층시켜 상온에서 보관하였다.
이와 같이 제조된 제형의 피부흡수 실험을 위해, 발리아-취엔(Valia-Chien) 확산 셀에 6-8 주령의 털이 없는 마우스(hairless mouse)수컷으로부터 적출한 피부를 각질층이 셀 바깥을 향하도록 부착하고, 이 피부 위에 상기에서 제조한 패취를 부착한 후 셀 고정기의 나사로 고정시켰다. 셀에 폴리에틸렌글리콜 400을 40 % 함유하는 생리식염수 용액을 일정량 채우고 교반시켰다. 정해진 시간에 일정량(100 ㎕)의 샘플을 채취하여 고속액체크로마토그래피로 정량한 후 흡수촉진제간의 피부흡수촉진 효과를 비교하여 그 결과를 표 1 과 제 2 도에 나타내었다.
제 2 도는 흡수촉진제 조성에 따른 테스토스테론의 피부흡수량 누적치를 비교하여 나타낸 그래프이다. 표 1 및 제 1 도에서 보듯이 본 발명의 제형은 스쿠알렌과 트리카프릴린을 흡수촉진제로 병용사용할 때 효과가 가장 크다는 것을 알 수 있다.
표 1. 흡수촉진제에 따른 피부흡수촉진 효과 비교
Squ: 스쿠알렌; Tri: 트리카프릴린; Azone: (아존) ; PG: 프로필렌글리콜
실시예 2
테스토스테론 3 중량%에 하기 표 2와 같이 흡수촉진제인 트리카프릴린과 스쿠알렌의 함량을 변화시키고, 여기에 고분자 접착제(폴리아크릴레이트계, 듀로탁 80-1074)를 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하여, 트리카프릴린과 스쿠알렌의 함량 변화에 따른 피부흡수촉진 효과를 비교하였으며 그 결과를 표 2와 제 3도에 나타내었다.
제 3 도는 흡수촉진제로서 스쿠알렌과 트리카프릴린의 함량에 따른 테스토스테론의 피부 흡수량 누적치를 나타낸 그래프이다. 표 2 및 제 3 도에서 보듯이, 약물의 함량이 일정할 때에는 흡수촉진제의 함량이 증가할수록 이에 비례하여 약물의 피부투과율이 증가함을 알 수 있다.
표 2. 스쿠알렌과 트리카프릴린의 함량 변화에 따른 피부흡수율의 비교
실시예 3
점착성 기질층중 흡수촉진제의 함량을 하기 표 3과 같이 고정하고, 테스토스테론의 함량을 변화시키면서 여기에 고분자 접착제(폴리아크릴레이트계 접착제, 듀로탁 80-1074)를 100 중량%가 되도록 혼합한 후 실시예 1과 동일한 방법으로 피부흡수율을 실험하였으며, 그 결과를 하기 표 3 과 제 4 도에 나타내었다. 제 4 도는 테스토스테론 함량에 따른 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이다. 표 3 및 제 4 도에서 보듯이, 약물의 함량이 증가할수록 이에 비례하여 피부투과율이 증가함을 알 수 있다.
표 3. 테스토스테론 함량 변화에 따른 피부흡수율의 변화
실시예 4
테스토스테론의 체내로의 정상 전달량은 1 일 5-10 mg 정도로 이를 달성하기 위한 피부투과율은 패취를 40 cm2로 제조할 경우 5.2-10.4 ㎍/cm2/hr이며 60 cm2로 제조할 경우 3.5-6.9 ㎍/cm2/hr이다. 이러한 목표 피부투과율에 도달하면서 시간에 대한 피부흡수량 누적치 프로파일의 직선성도 우수한 제형을 선택하고자 흡수촉진제 조성 및 약물 함량을 하기 표 4와 같이 변화시키면서 실시예 1의 방법대로 실험하였으며 그 결과를 표 4와 제 5 도에 나타내었다.
제 5 도는 흡수촉진제 조성에 따른 테스토스테론의 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이다. 표 4 및 제 5 도에서 보듯이, 테스토스테론 제형의 흡수촉진제로 스쿠알렌과 트리카프릴린을 병용사용할 경우 2:1 내지 1:2의 혼합비로 사용할 때 원하는 피부투과율을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
표 4 여러 후보 제형의 피부 흡수율의 비교
실시예 5
에스트라디올 0.6 중량%와 노르에티스테론 아세테이트 3 중량%, 표 5 에 나타낸 바와 같은 조성을 가지는 흡수촉진제를 혼합한 후 고분자 접착제(폴리아크릴레이트계, 듀로탁 80-1074)에 첨가하고 약물이 접착제 용액중에 용해되거나 골고루 혼합될 때까지 충분히 교반하였다. 실시예 1의 방법대로 패취를 제조하여 피부흡수 실험을 하면서, 정해진 시간에 일정량(1ml)의 샘플을 채취한 뒤 이를 고속 액체 크로마토그래피로 정량하여 각각의 조성에 따른 피부흡수량 누적치를 표 5 와 제 6 및 7 도에 나타내었다.
에스트라디올과 노르에티스테론 아세테이트의 바람직한 피부투과율은 패취를 각각 5.3 cm2로 제조하면 각각 0.4-17 ㎍/cm2/hr와 4.7-6.0 ㎍/cm2/hr이며 패취를 8.5 cm2로 제조하면 0.25-1.06 ㎍/cm2/hr와 2.93-3.75 ㎍/cm2/hr이다. 제 6 도는 에스트라디올/노르에티스테론 아세테이트 복합 패취 제형의 에스트라디올 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고, 제 7 도는 노르에티스테론 아세테이트 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이다. 표 5 및 제 6 도와 제 7 도에서 보듯이 트리카프릴린과 스쿠알렌을 10 % 동량 사용한 패취의 피부 투과율이 에스트라디올, 노르에티스테론 아세테이트에서 모두 높게 나타났고 시간에 대한 피부 흡수량 누적치의 프로파일의 직선성면에서도 우수하였다.
표 5. 여러 후보제형의 피부흡수율의 비교
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 단순기질형 경피 제형은 흡수촉진제로서 글리세라이드류와 탄화수소류 2 가지를 함께 사용할 경우 1 가지를 단독으로 사용할 때보다 피부투과율을 현저하게 증가시킬 수 있고, 에스트로겐/프로게스테론 병용투여제제에 있어서 두 약물층을 따로 만들어 부착한 기존의 제제와는 달리 두 약물을 혼합하여 1 층의 약물 점착층으로 만들수 있으므로 패취의 제조과정이 용이하고 적용도 간편함을 알 수 있다.
제 1 도는 단순기질형 경피 투여 제형의 구조를 나타낸 모식적 단면도로서,
(가)는 기본형 제형의 구조이고,
(나)는 보조 점착층을 가지는 제형의 구조이고,
제 2 도는 흡수촉진제의 종류에 따른 테스토스테론의 피부 흡수량 -누적치를 비교한 그래프이고,
제 3 도는 흡수촉진제로서 스쿠알렌과 트리카프릴린의 함량에 따른 태스토스테론의 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
제 4 도는 테스토스테론 함량에 따른 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
제 5 도는 흡수 촉진제 조성에 따른 테스토스테론의 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
제 6 도는 에스트라디올/노르에티스테론 아세테이트 복합 패취 제형의 에스트라디올 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
제 7 도는 에스트라디올/노르에티스테론 아세테이트 복합 패취 제형의 노르에티스테론 아세테이트 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명
A: 불투과성 보호충 B: 점착성 기질층
C: 탈착층 D: 보조 점착층

Claims (16)

  1. 경피 수송되는 약물에 불침투성인 보호층,및 약물을 수용하며 피부에 점착성을 부여하는 점착성 기질층을 포함하는 경피 투여 제형에 있어서, 상기 점착성 기질층이 스테로이드계 약물과, 흡수촉진제로서 글리세라이드류 및 중쇄 탄화수소류의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    스테로이드계 약물이 에스트로겐, 프로게스테론 또는 테스토스테론인 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 2 항에 있어서,
    스테로이드계 약물이 에스트로겐과 프로게스테론이 혼합된 것임을 특징으로 하는 제형.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    에스트로겐이 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르인 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    프로게스테론이 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트 또는 메드록시 프로게스테론 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제 1 항에 있어서,
    글리세라이드류가 트리카프릴린, 트리아세틴, 트리부티린, 트리올레인, 피마자유, 모노아세틴, 모노카프릴린 또는 모노폴레인인 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제 1 항에 있어서,
    중쇄 탄화수소류가 액상 파라핀, 스쿠알란 또는 스쿠알렌인 것을 특징으로 하는 제형.
  8. 제 1 항에 있어서,
    흡수촉진제로 트리카프릴린과 스쿠알렌을 병용 사용하는 것을 특징으로 하는 제형.
  9. 제 1 항에 있어서,
    글리세라이드류와 중쇄탄화수소류를 1:2 내지 2:1의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    글리세라이드류와 중쇄 탄화수소류를 각각 10 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    점착성 기질층이 테스토스테론 1-30 중량%, 흡수촉진제 5-30 중량% 및 잔량의 폴리아크릴레이트계 접착제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제 11 항에 있어서,
    테스토스테론이 2-8 중량%이고, 흡수촉진제가 5-25 중량%인 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    점착성 기질층이 에스트로겐 0.05-1.5 중량%, 프로게스테론 1-20 중량%, 흡수촉진제 5∼30 중량% 및 잔량의 폴리아크릴레이트계 접착제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제 13 항에 있어서,
    에스트로겐이 0.075-1.0 중량%, 프로게스테론이 2-8 중량%, 흡수촉진제가 5-25 중량%인 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제 11 항 또는 제 13 항에 있어서,
    점착성 기질층의 습식 두께가 500-2000 ㎛이고 제형 패취의 크기가 5-60 cm2인 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 제 1 항에 있어서.
    점착성 기질층이 라우릴알콜, 라우릴산, 올레일산, 프로필렌글리콜, 프로필미리스테이트 및 프로필올레이트로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상의 보조제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 제형.
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