JP3572129B2 - 貼付剤 - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、卵胞ホルモン剤であるエストリオールの経皮投与に用いられる貼付剤に関する。本発明の貼付剤は、卵胞ホルモン投与による薬効が期待される疾患には全て使用可能であり、例えば、更年期障害、膣炎、子宮頸管炎、子宮膣部びらん、分娩時の頸管軟化、骨粗鬆症、機能性子宮出血、鼻出血、手術時出血、痔疾、関節炎、筋肉炎、精神神経系の症状等の予防及び治療、好ましくは、更年期障害、膣炎及び骨粗鬆症の予防及び治療に用いられる。なお、これらの疾患の定義については、医学大辞典(第17版、南山堂)、最新医学大辞典(第一版、南山堂)及び医歯薬出版株式会社等の医学辞典が参照される。
【0002】
【従来の技術】
卵胞ホルモン剤であるエストリオールは、更年期障害、膣炎、骨粗鬆症をはじめとする多くの適応症について、既に錠剤や注射剤として市販されている(日本医薬品集、1995年8月版:薬業時報社)。また、特開平4−321623号公報には、エストリオールの経皮投与貼付剤も開示されている。
【0003】
このような貼付剤は、一般に、全身又は局部での薬効を得るために、皮膚を介してエストリオールを吸収させるものとして使用されている。経皮投与では、経口投与とは異なり、吸収されたエストリオールが体内の初回循環時に肝臓を通過しないため、肝臓の代謝により薬効が大幅に減少することがなく、また、エストリオールの吸収性をコントロールすることが容易であり、短時間に大量に吸収されるために起こる副作用を軽減することが可能である。更に、長時間にわたり、一定の血中濃度を維持することが容易であるので、投与回数を減らすことが可能となる。
【0004】
しかしながら、皮膚表面の角質層は、体内へ異物が進入するのを防ぐバリア機能を有しているため、貼付剤を用いて投与しても、エストリオールが皮膚を通過しにくく、バイオアベイラビリティーが低くなることが多い。
【0005】
角質層のバリア機能を弱めて、充分な量のエストリオールを吸収させるため、例えば、米国特許第19162号明細書、特開平4−342531号公報には、吸収促進剤を含有した貼付剤が開示されている。しかしながら、これらの皮膚に作用する吸収促進剤は、多くの場合、皮膚に対する刺激が強い欠点を有している。
【0006】
特開平3−291218号公報には、吸収促進効果を得るために、大量の脂肪酸エステルを添加し、粘着剤層の凝集力を高めるため親水性無水けい酸及び疎水性無水けい酸を併用して貼付剤を製造する技術が開示されている。しかしながら、エストリオールの開示はなく、また、後に示すようにエストリオールに対しては、脂肪酸エステルによる吸収促進効果は充分とは言えず、さらに改良が求められる。
【0007】
特開昭62−240614号公報、特開平2−102656号公報には、脂肪酸エステルと皮膚に作用する吸収促進剤とを併用する技術が開示されているが、それぞれの化合物の添加量に応じた吸収促進効果は認められるものの、その効果が高まるにつれて皮膚刺激が強くなる。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、エストリオールの経皮吸収性が高く、かつ、皮膚刺激性が低く生体に対して安全で、糊残り等のない良好な貼付性を有する貼付剤を提供することを目的とする。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、支持体の片面に、粘着剤及び他の成分からなる粘着剤層が積層された貼付剤であって、上記粘着剤が、アルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステル45〜97重量%及びビニルピロリドン3〜55重量%の割合で共重合したアクリル系粘着剤であり、上記他の成分及びその上記粘着剤層に対する含有量が、エストリオール0.1〜20重量%、ミリスチン酸イソプロピル10〜40重量%、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシエチレンラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種0.5〜10重量%、並びに、無水けい酸1〜20重量%(当該無水けい酸は刺激低減化剤を構成する)である貼付剤を構成するところに存する。
【0010】
本発明で使用される支持体としては、柔軟性及び薬物移行防止性を有するものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−エチレン共重合体、ポリウレタン等のフィルム;これらに薬物移行防止処理を施したもの等が挙げられる。
上記支持体の厚みは、通常500μm以下であるが、本発明においては、貼付性が良好となるので、2〜150μmが好ましい。
【0011】
本発明で使用される粘着剤は、アクリル系粘着剤である。上記アクリル系粘着剤は、貼付剤を常温で皮膚表面に長時間固定できる粘着力を得ることができるので、アルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなるものが使用される。
【0012】
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば、(メタ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸イソブチル、(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸イソオクチル、(メタ)アクリル酸デシル、(メタ)アクリル酸イソデシル、(メタ)アクリル酸ラウリル、(メタ)アクリル酸ステアリル、アクリル酸エチル等の(メタ)アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。
これらは単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
【0013】
上記炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステルの含有量は、45〜97重量%であり、上記ビニルピロリドンの含有量は、3〜55重量%である。上記ビニルピロリドンの含有量が、3重量%未満であると、粘着剤の極性が低下し、エストリオールの基剤中での溶解性が減少するため結晶が析出し、貼付性及びエストリオールの皮膚透過性の低下を引き起こし、55重量%を超えると、貼付性が悪くなるとともに粘着剤の極性が極めて高くなり、発汗時又は入浴時の耐水性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、ビニルピロリドンの含有量が5〜30重量%である。
【0014】
上記アクリル系粘着剤の凝集性を高めるため、多官能性モノマーを含有していてもよい。上記多官能性モノマーを添加すると、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量とはほとんど無関係に粘着剤剥離時の糊残り現象は解消される。しかも、上記多官能性モノマーの添加は、エストリオールの放出性や低刺激性には影響を与えない。
【0015】
上記多官能性モノマーとしては特に限定されず、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール等のポリメチレングリコール類と(メタ)アクリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール類と(メタ)アクリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸エステル等のジ(メタ)アクリル酸エステル類;トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリル酸エステル、グリセリントリ(メタ)アクリル酸エステル等のトリ(メタ)アクリル酸エステル類;ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリル酸エステル等のテトラ(メタ)アクリル酸エステル類等が挙げられる。
これらは単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
【0016】
上記多官能性モノマーの添加量は、アクリル系粘着剤に対して、0.005〜0.5重量%が好ましい。0.005重量%未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、0.5重量%を超えると、重合により得られるアクリル系粘着剤がゲル化を起こしやすく、エストリオールの拡散・放出にも影響を与える。
【0017】
本発明において、上記アクリル系粘着剤には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の粘着付与剤を添加してもよい。
【0018】
上記アクリル系粘着剤は、通常の公知の方法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モノマーを配合して溶液重合を行うことによって調製される。重合条件は、使用されるモノマーの種類により適宜選択される。
【0019】
本発明で使用されるエストリオールは、化学名1,3,5(10)−エストラトリエン−3,16α,17β−トリオールである。
【0020】
上記エストリオールの含有量は、粘着剤層に対して、0.1〜20重量%である。0.1重量%未満であると、充分な透過性が得られず治療効果が低下し、20重量%を超えると、粘着剤層中に結晶が析出し貼付性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、1〜10重量%である。
【0021】
本発明で使用されるミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層に対して、10〜40重量%である。10重量%未満であると、可塑化効果が充分得られず、40重量%を超えると、粘着剤層の凝集力が得られなくなり糊残りが生じ、粘着力が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、15〜30重量%である。
【0022】
本発明で使用されるラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシエチレンラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種の含有量は、粘着剤層に対して、0.5〜10重量%である。0.5重量%未満であると、エストリオールの充分な吸収促進効果が得られず、10重量%を超えると、皮膚透過性は高くなるが皮膚刺激性が生じる可能性があるので、上記範囲に限定される。好ましくは、1〜6重量%である。
【0023】
本発明で使用される無水けい酸は、刺激低減化剤を構成する。上記無水けい酸とは、表面に水酸基を有する無定形二酸化けい素のことであり、その一次粒子径は、約5〜100nmである。上記無水けい酸は、通常一次粒子が凝集して二次粒子の形で存在しており、その凝集の度合は、例えば、気相法、液相法、ゲル化法等の製造法により異なる。また、比表面積は、100〜1000m2 /gが一般的であり、比表面積が高いほど凝集力が大きい。
【0024】
上記無水けい酸としては特に限定されず、例えば、表面がすべて水酸基で覆われている親水性無水けい酸、表面の水酸基の一部にアルキルシランを結合させたりシリコンオイルで表面処理した疎水性無水けい酸等が挙げられる。なかでも、親水性無水けい酸が好ましい。
親水性無水けい酸を使用する場合には、その含有量が多くなると粘着剤の製造時に塗工液の種類によってはチクソトロピック性が高くなりすぎて塗布できなくなるので、チクソトロピック性を減少させる目的で疎水性無水けい酸を併用するのが好ましい。
【0025】
上記無水けい酸からなる刺激低減化剤の含有量は、粘着剤層に対して、1〜20重量%である。1重量%未満であると、皮膚刺激低減化作用が充分でなくなり、20重量%を超えると、粘着剤の粘着力が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、5〜15重量%である。
【0026】
本発明において、上記無水けい酸を粘着剤層に含有させることにより、エストリオールの皮膚透過性を高めるために添加されたラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種により生じる皮膚刺激性を低減することができる。また、ミリスチン酸イソプロピルを含有させることによる粘着剤の凝集力低下も防ぐことができるので、エストリオールを効果的に皮膚から吸収させる有効性及び低刺激の安全性を両立することが可能となる。
【0027】
本発明の貼付剤は、上記粘着剤と、エストリオールと、ミリスチン酸イソプロピルと、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種と、無水けい酸からなる刺激低減化剤とを混合して得られる塗工液を、上記支持体に塗工して粘着剤層を形成することにより得ることができる。上記塗工方法としては特に限定されず、粘着テープ製造の定法に従って調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用いることができる。なかでも、溶剤塗工法が好ましい。
上記粘着剤層の厚みは、使用目的により異なるが、通常20〜200μmとなるように塗工する。
【0028】
本発明の貼付剤には、粘着剤層を保護するために剥離紙を使用してもよい。上記剥離紙としては特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理したもの等が挙げられる。
【0029】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【0030】
粘着基剤溶液Aの作製
アクリル酸−2−エチルヘキシル65mol%(302g)、N−ビニル−2−ピロリドン35mol%(98g)、及び、ジメタアクリル酸1,6−ヘキサメチレングリコール40.0mgを攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕込み、更に、酢酸エチル400gを加えて、モノマー濃度を50重量%とした。
この溶液を窒素雰囲気下で温度60℃に加熱し、過酸化ラウロイル2gをシクロヘキサン100gに溶解した溶液及び酢酸エチル240gを少しずつ添加し、12時間にわたり重合を行い、固形分35重量%のアクリル系粘着基剤溶液Aを得た。
【0031】
粘着基剤溶液Bの作製
アクリル酸エチル100g、アクリル酸オクチル80g、N−ビニル−2−ピロリドン20gを攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕込み、更に、酢酸エチル400gを加えて、モノマー濃度50重量%に調製した後、この溶液を窒素雰囲気下で80℃に昇温し、過酸化ラウロイル4gをシクロヘキサン100gに溶解した溶液及び酢酸エチル243gを少しずつ添加しながら、12時間にわたり重合を行い、固形分35重量%のアクリル系粘着基剤溶液Bを得た。
【0032】
実施例1〜5、比較例1〜7
表1に示す組成で、粘着基剤、エストリオール、無水けい酸(アエロジル200、日本アエロジル社製)、ミリスチン酸イソプロピル、及び、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレン−2−ラウリルエーテル、乳酸を混合し、最終固形分が30重量%となるように酢酸エチルを添加し、全体が均一な塗工液を得た。
【0033】
この塗工液を、厚さ38μmのポリエチレンテレフタレートフィルム(PET)をシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが100μmとなるように塗布し、60℃で30分間ギアオーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚み30μmのPETとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フィルムに貼り合わせ、貼付剤を作製した。
得られた貼付剤について、以下の試験を行った。
【0034】
皮膚透過試験
ヘアレスマウス(6週齢、雄)を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去してフランツのセルにセットした。上記実施例1〜5及び比較例1〜7の貼付剤を3.14cm2 に打ち抜いた試料をヘアレスマウス摘出皮膚の上に貼付した。
りん酸水素ナトリウム(5×10−4mol)、りん酸水素二ナトリウム(2×10−4mol)、塩化ナトリウム(1.5×10−1mol)、ゲンタマイシン10mgを蒸留水に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを7.2に調整し、更に蒸留水を加えて1000mlとし、りん酸緩衝液を調調製した。更にりん酸緩衝液とポリエチレングリコール#400との比が4:1となるように混合し、レセプター液を調製した。
【0035】
フランツのセルの下部のレセプター層には、上記レセプター液を入れ、試験開始後より37℃に保たれた恒温槽中に設置した。
試験開始の24時間後に、下部のレセプター層から液を採取し、液中のエストリオールの量(皮膚透過量)を高速液体クロマトグラフ法で測定した。試験はn=3としてその平均値をとり、皮膚透過量とした。
【0036】
皮膚刺激性試験
モルモット(5週齢、雄)の腹部を剃毛し、上記実施例1〜5及び比較例1〜7の貼付剤を3.14cm2 に打ち抜いた試料を貼付した。24時間後に試料を剥離し、その30分後及び24時間後に以下の判定基準に従って皮膚刺激を判定した。試験はn=6としてその平均値をとった。
判定基準
0:皮膚刺激なし
1:わずかな紅斑が認められる
2:明らかな紅斑が認められる
3:強度の紅斑が認められる
結果を表1に示した。
【0037】
表1中、配合組成は、固形分としての重量%を示す。また、E3は、エストリオールを表し、ARSは、無水けい酸を表し、IPMは、ミリスチン酸イソプロピルを表し、LDは、ラウリン酸ジエタノールアミドを表し、BLは、ポリオキシエチレン−2−ラウリルエーテルを表す。
【0038】
【表1】
【0039】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は上述の構成よりなるので、エストリオールの経皮吸収性が高いだけではなく、皮膚刺激性が非常に低く、更に糊残り等のない良好な貼付性を有するので、種々の疾患に対する治療に有効で安全性の高い貼付剤を得ることができる。また、本発明で使用されるエストリオールは、エストロゲン補充療法としても有効であるばかりでなく、エストロゲン補充療法の副作用としてみられる出血が少なく、更に、乳癌や子宮内膜癌の心配がないので、本発明の貼付剤は、患者のクオリティーオブライフに貢献できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、卵胞ホルモン剤であるエストリオールの経皮投与に用いられる貼付剤に関する。本発明の貼付剤は、卵胞ホルモン投与による薬効が期待される疾患には全て使用可能であり、例えば、更年期障害、膣炎、子宮頸管炎、子宮膣部びらん、分娩時の頸管軟化、骨粗鬆症、機能性子宮出血、鼻出血、手術時出血、痔疾、関節炎、筋肉炎、精神神経系の症状等の予防及び治療、好ましくは、更年期障害、膣炎及び骨粗鬆症の予防及び治療に用いられる。なお、これらの疾患の定義については、医学大辞典(第17版、南山堂)、最新医学大辞典(第一版、南山堂)及び医歯薬出版株式会社等の医学辞典が参照される。
【0002】
【従来の技術】
卵胞ホルモン剤であるエストリオールは、更年期障害、膣炎、骨粗鬆症をはじめとする多くの適応症について、既に錠剤や注射剤として市販されている(日本医薬品集、1995年8月版:薬業時報社)。また、特開平4−321623号公報には、エストリオールの経皮投与貼付剤も開示されている。
【0003】
このような貼付剤は、一般に、全身又は局部での薬効を得るために、皮膚を介してエストリオールを吸収させるものとして使用されている。経皮投与では、経口投与とは異なり、吸収されたエストリオールが体内の初回循環時に肝臓を通過しないため、肝臓の代謝により薬効が大幅に減少することがなく、また、エストリオールの吸収性をコントロールすることが容易であり、短時間に大量に吸収されるために起こる副作用を軽減することが可能である。更に、長時間にわたり、一定の血中濃度を維持することが容易であるので、投与回数を減らすことが可能となる。
【0004】
しかしながら、皮膚表面の角質層は、体内へ異物が進入するのを防ぐバリア機能を有しているため、貼付剤を用いて投与しても、エストリオールが皮膚を通過しにくく、バイオアベイラビリティーが低くなることが多い。
【0005】
角質層のバリア機能を弱めて、充分な量のエストリオールを吸収させるため、例えば、米国特許第19162号明細書、特開平4−342531号公報には、吸収促進剤を含有した貼付剤が開示されている。しかしながら、これらの皮膚に作用する吸収促進剤は、多くの場合、皮膚に対する刺激が強い欠点を有している。
【0006】
特開平3−291218号公報には、吸収促進効果を得るために、大量の脂肪酸エステルを添加し、粘着剤層の凝集力を高めるため親水性無水けい酸及び疎水性無水けい酸を併用して貼付剤を製造する技術が開示されている。しかしながら、エストリオールの開示はなく、また、後に示すようにエストリオールに対しては、脂肪酸エステルによる吸収促進効果は充分とは言えず、さらに改良が求められる。
【0007】
特開昭62−240614号公報、特開平2−102656号公報には、脂肪酸エステルと皮膚に作用する吸収促進剤とを併用する技術が開示されているが、それぞれの化合物の添加量に応じた吸収促進効果は認められるものの、その効果が高まるにつれて皮膚刺激が強くなる。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、エストリオールの経皮吸収性が高く、かつ、皮膚刺激性が低く生体に対して安全で、糊残り等のない良好な貼付性を有する貼付剤を提供することを目的とする。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、支持体の片面に、粘着剤及び他の成分からなる粘着剤層が積層された貼付剤であって、上記粘着剤が、アルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステル45〜97重量%及びビニルピロリドン3〜55重量%の割合で共重合したアクリル系粘着剤であり、上記他の成分及びその上記粘着剤層に対する含有量が、エストリオール0.1〜20重量%、ミリスチン酸イソプロピル10〜40重量%、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシエチレンラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種0.5〜10重量%、並びに、無水けい酸1〜20重量%(当該無水けい酸は刺激低減化剤を構成する)である貼付剤を構成するところに存する。
【0010】
本発明で使用される支持体としては、柔軟性及び薬物移行防止性を有するものであれば特に限定されず、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−エチレン共重合体、ポリウレタン等のフィルム;これらに薬物移行防止処理を施したもの等が挙げられる。
上記支持体の厚みは、通常500μm以下であるが、本発明においては、貼付性が良好となるので、2〜150μmが好ましい。
【0011】
本発明で使用される粘着剤は、アクリル系粘着剤である。上記アクリル系粘着剤は、貼付剤を常温で皮膚表面に長時間固定できる粘着力を得ることができるので、アルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステル及びビニルピロリドンからなるものが使用される。
【0012】
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルとしては特に限定されず、例えば、(メタ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸イソブチル、(メタ)アクリル酸ヘキシル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸イソオクチル、(メタ)アクリル酸デシル、(メタ)アクリル酸イソデシル、(メタ)アクリル酸ラウリル、(メタ)アクリル酸ステアリル、アクリル酸エチル等の(メタ)アクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。
これらは単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
【0013】
上記炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステルの含有量は、45〜97重量%であり、上記ビニルピロリドンの含有量は、3〜55重量%である。上記ビニルピロリドンの含有量が、3重量%未満であると、粘着剤の極性が低下し、エストリオールの基剤中での溶解性が減少するため結晶が析出し、貼付性及びエストリオールの皮膚透過性の低下を引き起こし、55重量%を超えると、貼付性が悪くなるとともに粘着剤の極性が極めて高くなり、発汗時又は入浴時の耐水性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、ビニルピロリドンの含有量が5〜30重量%である。
【0014】
上記アクリル系粘着剤の凝集性を高めるため、多官能性モノマーを含有していてもよい。上記多官能性モノマーを添加すると、生成する重合体間にごくわずかに架橋が生じ、粘着剤の内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量とはほとんど無関係に粘着剤剥離時の糊残り現象は解消される。しかも、上記多官能性モノマーの添加は、エストリオールの放出性や低刺激性には影響を与えない。
【0015】
上記多官能性モノマーとしては特に限定されず、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール等のポリメチレングリコール類と(メタ)アクリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール類と(メタ)アクリル酸とを結合して得られるジ(メタ)アクリル酸エステル等のジ(メタ)アクリル酸エステル類;トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリル酸エステル、グリセリントリ(メタ)アクリル酸エステル等のトリ(メタ)アクリル酸エステル類;ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリル酸エステル等のテトラ(メタ)アクリル酸エステル類等が挙げられる。
これらは単独で使用してもよく、2種以上を併用してもよい。
【0016】
上記多官能性モノマーの添加量は、アクリル系粘着剤に対して、0.005〜0.5重量%が好ましい。0.005重量%未満であると、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、0.5重量%を超えると、重合により得られるアクリル系粘着剤がゲル化を起こしやすく、エストリオールの拡散・放出にも影響を与える。
【0017】
本発明において、上記アクリル系粘着剤には、必要に応じて、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の粘着付与剤を添加してもよい。
【0018】
上記アクリル系粘着剤は、通常の公知の方法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モノマーを配合して溶液重合を行うことによって調製される。重合条件は、使用されるモノマーの種類により適宜選択される。
【0019】
本発明で使用されるエストリオールは、化学名1,3,5(10)−エストラトリエン−3,16α,17β−トリオールである。
【0020】
上記エストリオールの含有量は、粘着剤層に対して、0.1〜20重量%である。0.1重量%未満であると、充分な透過性が得られず治療効果が低下し、20重量%を超えると、粘着剤層中に結晶が析出し貼付性が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、1〜10重量%である。
【0021】
本発明で使用されるミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層に対して、10〜40重量%である。10重量%未満であると、可塑化効果が充分得られず、40重量%を超えると、粘着剤層の凝集力が得られなくなり糊残りが生じ、粘着力が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、15〜30重量%である。
【0022】
本発明で使用されるラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシエチレンラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種の含有量は、粘着剤層に対して、0.5〜10重量%である。0.5重量%未満であると、エストリオールの充分な吸収促進効果が得られず、10重量%を超えると、皮膚透過性は高くなるが皮膚刺激性が生じる可能性があるので、上記範囲に限定される。好ましくは、1〜6重量%である。
【0023】
本発明で使用される無水けい酸は、刺激低減化剤を構成する。上記無水けい酸とは、表面に水酸基を有する無定形二酸化けい素のことであり、その一次粒子径は、約5〜100nmである。上記無水けい酸は、通常一次粒子が凝集して二次粒子の形で存在しており、その凝集の度合は、例えば、気相法、液相法、ゲル化法等の製造法により異なる。また、比表面積は、100〜1000m2 /gが一般的であり、比表面積が高いほど凝集力が大きい。
【0024】
上記無水けい酸としては特に限定されず、例えば、表面がすべて水酸基で覆われている親水性無水けい酸、表面の水酸基の一部にアルキルシランを結合させたりシリコンオイルで表面処理した疎水性無水けい酸等が挙げられる。なかでも、親水性無水けい酸が好ましい。
親水性無水けい酸を使用する場合には、その含有量が多くなると粘着剤の製造時に塗工液の種類によってはチクソトロピック性が高くなりすぎて塗布できなくなるので、チクソトロピック性を減少させる目的で疎水性無水けい酸を併用するのが好ましい。
【0025】
上記無水けい酸からなる刺激低減化剤の含有量は、粘着剤層に対して、1〜20重量%である。1重量%未満であると、皮膚刺激低減化作用が充分でなくなり、20重量%を超えると、粘着剤の粘着力が低下するので、上記範囲に限定される。好ましくは、5〜15重量%である。
【0026】
本発明において、上記無水けい酸を粘着剤層に含有させることにより、エストリオールの皮膚透過性を高めるために添加されたラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種により生じる皮膚刺激性を低減することができる。また、ミリスチン酸イソプロピルを含有させることによる粘着剤の凝集力低下も防ぐことができるので、エストリオールを効果的に皮膚から吸収させる有効性及び低刺激の安全性を両立することが可能となる。
【0027】
本発明の貼付剤は、上記粘着剤と、エストリオールと、ミリスチン酸イソプロピルと、ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種と、無水けい酸からなる刺激低減化剤とを混合して得られる塗工液を、上記支持体に塗工して粘着剤層を形成することにより得ることができる。上記塗工方法としては特に限定されず、粘着テープ製造の定法に従って調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用いることができる。なかでも、溶剤塗工法が好ましい。
上記粘着剤層の厚みは、使用目的により異なるが、通常20〜200μmとなるように塗工する。
【0028】
本発明の貼付剤には、粘着剤層を保護するために剥離紙を使用してもよい。上記剥離紙としては特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理したもの等が挙げられる。
【0029】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【0030】
粘着基剤溶液Aの作製
アクリル酸−2−エチルヘキシル65mol%(302g)、N−ビニル−2−ピロリドン35mol%(98g)、及び、ジメタアクリル酸1,6−ヘキサメチレングリコール40.0mgを攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕込み、更に、酢酸エチル400gを加えて、モノマー濃度を50重量%とした。
この溶液を窒素雰囲気下で温度60℃に加熱し、過酸化ラウロイル2gをシクロヘキサン100gに溶解した溶液及び酢酸エチル240gを少しずつ添加し、12時間にわたり重合を行い、固形分35重量%のアクリル系粘着基剤溶液Aを得た。
【0031】
粘着基剤溶液Bの作製
アクリル酸エチル100g、アクリル酸オクチル80g、N−ビニル−2−ピロリドン20gを攪拌装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕込み、更に、酢酸エチル400gを加えて、モノマー濃度50重量%に調製した後、この溶液を窒素雰囲気下で80℃に昇温し、過酸化ラウロイル4gをシクロヘキサン100gに溶解した溶液及び酢酸エチル243gを少しずつ添加しながら、12時間にわたり重合を行い、固形分35重量%のアクリル系粘着基剤溶液Bを得た。
【0032】
実施例1〜5、比較例1〜7
表1に示す組成で、粘着基剤、エストリオール、無水けい酸(アエロジル200、日本アエロジル社製)、ミリスチン酸イソプロピル、及び、吸収促進剤としてラウリン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレン−2−ラウリルエーテル、乳酸を混合し、最終固形分が30重量%となるように酢酸エチルを添加し、全体が均一な塗工液を得た。
【0033】
この塗工液を、厚さ38μmのポリエチレンテレフタレートフィルム(PET)をシリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが100μmとなるように塗布し、60℃で30分間ギアオーブン中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚み30μmのPETとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フィルムに貼り合わせ、貼付剤を作製した。
得られた貼付剤について、以下の試験を行った。
【0034】
皮膚透過試験
ヘアレスマウス(6週齢、雄)を頸椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪を除去してフランツのセルにセットした。上記実施例1〜5及び比較例1〜7の貼付剤を3.14cm2 に打ち抜いた試料をヘアレスマウス摘出皮膚の上に貼付した。
りん酸水素ナトリウム(5×10−4mol)、りん酸水素二ナトリウム(2×10−4mol)、塩化ナトリウム(1.5×10−1mol)、ゲンタマイシン10mgを蒸留水に溶解し、0.1規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを7.2に調整し、更に蒸留水を加えて1000mlとし、りん酸緩衝液を調調製した。更にりん酸緩衝液とポリエチレングリコール#400との比が4:1となるように混合し、レセプター液を調製した。
【0035】
フランツのセルの下部のレセプター層には、上記レセプター液を入れ、試験開始後より37℃に保たれた恒温槽中に設置した。
試験開始の24時間後に、下部のレセプター層から液を採取し、液中のエストリオールの量(皮膚透過量)を高速液体クロマトグラフ法で測定した。試験はn=3としてその平均値をとり、皮膚透過量とした。
【0036】
皮膚刺激性試験
モルモット(5週齢、雄)の腹部を剃毛し、上記実施例1〜5及び比較例1〜7の貼付剤を3.14cm2 に打ち抜いた試料を貼付した。24時間後に試料を剥離し、その30分後及び24時間後に以下の判定基準に従って皮膚刺激を判定した。試験はn=6としてその平均値をとった。
判定基準
0:皮膚刺激なし
1:わずかな紅斑が認められる
2:明らかな紅斑が認められる
3:強度の紅斑が認められる
結果を表1に示した。
【0037】
表1中、配合組成は、固形分としての重量%を示す。また、E3は、エストリオールを表し、ARSは、無水けい酸を表し、IPMは、ミリスチン酸イソプロピルを表し、LDは、ラウリン酸ジエタノールアミドを表し、BLは、ポリオキシエチレン−2−ラウリルエーテルを表す。
【0038】
【表1】
【0039】
【発明の効果】
本発明の貼付剤は上述の構成よりなるので、エストリオールの経皮吸収性が高いだけではなく、皮膚刺激性が非常に低く、更に糊残り等のない良好な貼付性を有するので、種々の疾患に対する治療に有効で安全性の高い貼付剤を得ることができる。また、本発明で使用されるエストリオールは、エストロゲン補充療法としても有効であるばかりでなく、エストロゲン補充療法の副作用としてみられる出血が少なく、更に、乳癌や子宮内膜癌の心配がないので、本発明の貼付剤は、患者のクオリティーオブライフに貢献できる。
Claims (1)
- 支持体の片面に、粘着剤及び他の成分からなる粘着剤層が積層された貼付剤であって、
前記粘着剤が、アルキル基の炭素数が1〜18の(メタ)アクリル酸アルキルエステル45〜97重量%及びビニルピロリドン3〜55重量%の割合で共重合したアクリル系粘着剤であり、
前記他の成分及びその前記粘着剤層に対する含有量が、
エストリオール0.1〜20重量%、
ミリスチン酸イソプロピル10〜40重量%、
ラウリン酸ジエタノールアミド、乳酸及びポリオキシエチレンラウリルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも1種0.5〜10重量%、並びに、
無水けい酸1〜20重量%
であることを特徴とする貼付剤。
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-
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