WO2002038135A2 - Flexible barrierefolie für ein trägermaterial für medizinische zwecke - Google Patents

Flexible barrierefolie für ein trägermaterial für medizinische zwecke Download PDF

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WO2002038135A2
WO2002038135A2 PCT/EP2001/012603 EP0112603W WO0238135A2 WO 2002038135 A2 WO2002038135 A2 WO 2002038135A2 EP 0112603 W EP0112603 W EP 0112603W WO 0238135 A2 WO0238135 A2 WO 0238135A2
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Jens Nierle
Andreas Schabert
Matthias Wasner
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Beiersdorf Ag
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene

Definitions

  • the invention relates to a self-adhesive carrier material for medical purposes with a carrier on which an adhesive coating is applied.
  • Transdermal therapeutic systems for the delivery of active substances through the skin have been known for a long time.
  • TTS Transdermal therapeutic systems
  • the topical application of pharmaceuticals via active substance-containing patch systems offers two main advantages: First, this dosage form realizes first-order release kinetics of the active substance, whereby a constant active substance level in the organism can be maintained over a very long period of time. Secondly, the gastrointestinal tract and the first passage through the liver are avoided through the skin's absorption pathway. As a result, selected drugs can be administered effectively in a small dose. This is particularly advantageous when a local action of the drug while avoiding a systemic action is desired. This is the case, for example, in the treatment of rheumatic joint complaints or muscle inflammation.
  • transdermal systems which is well described in the specialist literature is represented by matrix systems or monolithic systems in which the medicament is incorporated directly into the pressure-sensitive pressure sensitive adhesive.
  • a pressure-sensitive adhesive matrix containing active substance is provided on the one hand with a carrier impermeable to the active substance in the ready-to-use product, on the opposite side there is a carrier film provided with a separating layer which is removed before application to the skin (stick & seal, No. 42, 1998, pp. 26 to 30).
  • This carrier film of a transdermal therapeutic system has very special requirements:
  • the material used must have sufficient flexibility and elasticity to ensure sufficient patient comfort. If the carrier film used is too rigid, the patient experiences an uncomfortable feeling of foreign bodies. In addition, when applied to moving body regions, an insufficiently elastic carrier material can lead to the detachment of parts or even of the entire product. This would prevent the transport of active substances through the skin and the effectiveness of the TTS is questioned. On the other hand, it is an essential task of the carrier layer to reliably prevent loss of active ingredient over the period of storage.
  • the storage period here denotes the period between the manufacture of the product and the application to the patient.
  • the maximum time frame is often defined by the shelf life, which is generally three years. From this long period it becomes clear that the material used must represent a very good barrier to the active ingredient and the auxiliary agents used.
  • barrier materials are not very flexible and elastic.
  • Known flexible and elastic carrier materials are generally characterized by a very low barrier effect against migratable molecules.
  • Carrier materials for plaster systems play an important role especially in wound care. In these applications, the focus is on the comfort of the patient, with injuries in particular on heavily moving joints such as in the knee and elbow area or on the hand. In the past, the materials used here were often very soft PVC films that were slowly being replaced by polyolefin films. Modern products are often equipped with a fleece backing.
  • EP 0 749 756 A2 describes, for example, a nonwoven fabric based on polyester elastomers as a carrier material for a plaster for wound care. Due to the excellent elasticity and conformability of this material, a high level of Comfort achieved. This is further increased by the property of the strong water vapor permeability of the carrier described.
  • nonwovens are characterized by a microporous structure that contradicts a good barrier effect.
  • migratable ingredients in a plaster system can evaporate very quickly. For this reason, it is not possible to replace such a system in the area of the active substance-containing plasters.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PET is unsuitable as a carrier material due to its low flexibility and elasticity, even though it is very widespread as such due to the lack of alternatives.
  • this is also due to the fact that conventional active substance-containing plasters are kept very small in size.
  • the location of the dermal application plays a subordinate role in the case of systemically active drugs, which is why the plaster can be applied in the area of the very little moved body regions.
  • the chest area is particularly worth mentioning here.
  • WO 99/12529 describes a compromise between comfort and ease of processing.
  • a unidirectionally elastic support is used here. This makes it possible to use a material that is rigid in the direction of processing, which gives significant advantages during the manufacturing process. However, due to the elasticity perpendicular to this direction, an acceptable level of comfort is achieved. However, the problem of barrier effect is not mentioned in this document.
  • WO 98/29143 describes a very smooth plaster.
  • a carrier material is used here, which is removed after application to the skin.
  • the carrier material to be removed is called the “support layer”.
  • the adhesive layer underneath is provided with an anti-adhesive layer to prevent it from sticking to clothing. This results in an extremely thin and therefore highly flexible product structure.
  • the object of the invention is to provide a carrier material whose carrier has a sufficient barrier effect and which avoids the disadvantages known from the prior art. It should be inexpensive to manufacture and ecologically harmless, and it should also be comfortable to use. This object is achieved by a carrier material for medical purposes, as set out in claim 1.
  • the subclaims relate to advantageous developments.
  • a self-adhesive carrier material for medical purposes is proposed with a carrier on which an adhesive coating is applied, an aluminum layer being present on the carrier, which layer lies between the carrier and the self-adhesive coating.
  • the aluminum layer has an optical density of more than 1.4, in particular between 2.5 and 3.0.
  • polymer films, nonwovens, fabrics and combinations thereof are used as supports.
  • the base materials include Polymers such as polyethylene, polypropylene and polyurethane or natural fibers to choose from.
  • a metallocene polyethylene nonwoven is suitable.
  • the metallocene-polyethylene nonwoven preferably has the following properties:
  • the fibers of the metallocene polyethylene nonwoven preferably have a diameter of 1 to 50 ⁇ m, in particular 3 to 25 ⁇ m.
  • the metallocene polyethylene nonwoven is characterized by
  • the polymer used is a copolymer of ethylene and an ⁇ -olefin with a carbon number from C 4 to C ⁇ 0 , the polyolefin having a melt index between 1 and 20 g / (10 min) and a density of 860 to Can have 900 kg / m 3 .
  • the back of the metallocene polyethylene nonwoven can be treated with anti-adhesive.
  • the application weight of the adhesive on the carrier is in particular in a range from 100 to 500 g / m 2 , particularly preferably 300 g / m 2 .
  • the adhesive composition consists of a pressure-sensitive adhesive matrix, which may contain active ingredients.
  • the matrix can be free of mineral oils and have the following constituents: a) synthetic framework polymers based on polyisobutylene at 25 to 90% by weight, b) adhesive resins at 5 to 40% by weight, c) at least one insoluble, hydrophilic Filler with an average grain size of less than 100 ⁇ m to 10 to 60 wt .-% and d) optionally a drug to 0.001 to 20 wt .-%.
  • the polyisobutylene is composed of 5 to 30% by weight of high molecular weight PIB and 20 to 60% of low molecular weight PIB
  • a typical pressure sensitive adhesive according to the invention thus consists of the following components: high molecular weight PIB 5 - 30% by weight, preferably 10 - 20% by weight low molecular weight PIB 20 - 60% by weight, preferably 30 - 50% by weight
  • M w weight average molecular weight
  • Such polymers are commercially available, for example, under the trade names Oppanol B100 (BASF) or Vistanex MM-L80 (Exxon).
  • M w weight average molecular weight
  • Such polymers are commercially available, for example, under the trade names Oppanol B15 (BASF) or Vistanex LMMH (Exxon).
  • Adhesive resins made from partially or fully hydrogenated hydrocarbons, as well as esters or terpenes with weight average molecular weights (M w ) between 270 and 1,200.
  • M w weight average molecular weights
  • Such adhesive resins are commercially available, for example, under the trade names Escorez® (Exxon), Wingtak® (Goodyear) and Regalite® (Hercules)
  • Amorphous poly- ⁇ -olefin Amorphous copolymers based on ethylene and propylene, butylene or 1-hexene.
  • the preferred weight average molecular weight (M w ) is 5,000 to 100,000, preferably between 10,000 and 30,000.
  • Such polymers are commercially available, for example, under the trade names Eastoflex® (Eastman) or Vestoplast® (Hüls).
  • Hydrophilic filler Hydrophilic filler:
  • Hydrophilic particles based on cellulose that are insoluble in the polymer matrix mentioned An average particle size of less than or equal to 100 ⁇ m with a surface that is as uniform as possible is preferred.
  • Such materials are commercially available, for example, under the trade names Avicel (FMC) and Elcema (Degussa-Hüls).
  • Production is preferably carried out in a process in which all components are homogenized in the melt without the addition of solvents.
  • All components are particularly preferably processed in a continuous or discontinuous process at a temperature below 100.degree.
  • the adhesive is characterized by excellent adhesive properties on the skin, easy and painless releasability, and above all by its extremely low potential to cause skin irritation.
  • the manufacturing process proceeds with the complete elimination of solvents.
  • hyperamizing agents such as natural agents of cayenne pepper or synthetic agents such as nonivamide, nicotinic acid derivatives, preferably bencyl nicotinate or propyl nicotinate, can also be mentioned.
  • the open adhesive side of the backing material to be applied to the skin can be covered with a removable, covering protective layer.
  • a conventional wound dressing can also be arranged on the self-adhesive coating.
  • the carrier material can be punched with or without a wound dressing in the form of plasters, which enable targeted covering of wounds and / or controlled delivery of active substances to the skin.
  • the carrier of the carrier material for medical purposes is characterized in particular by the fact that it is provided on one side with a barrier layer which is impermeable to gases, water vapor, medicinal substances and flavorings.
  • the carrier is further characterized by the fact that, in addition to good barrier properties, it has good flexibility.
  • the present invention thus describes the fitting of carriers, in particular for transdermal therapeutic systems (TTS), with a barrier layer made of aluminum.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • this aluminum layer is produced by evaporating the metal onto the film in a high vacuum.
  • barrier layer made of aluminum is that the metal is on the one hand non-toxic and on the other hand a high resistance of the barrier layer to attacks by the ingredients of the TTS is achieved by passivating the metal surface.
  • Another advantage of the vapor-deposited aluminum layer is that the mechanical properties of the polymer films are influenced only to a small extent.
  • the flexibility and surface structure of the foils change only to a small extent. It is therefore also possible to use embossed foils as a support for vapor deposition without permanently disturbing the structure of the embossing. This property of the barrier layer is particularly remarkable in terms of good adhesive anchoring to the carrier.
  • the carrier material for medical purposes with and without an aluminum layer should have a high elasticity.
  • the optical density serves as a measure of the nature of the barrier layer.
  • Optical densities from 1 to 4 are used for common barrier layers.
  • An optimum with an optical density between 2.5 and 3.0 is preferred, whereby a reduction in the permeability by up to a factor of 100 is achieved.
  • With optical densities> 3.0 the barrier effect saturates and at the same time the anchoring of the aluminum on the film decreases.
  • Corona pretreatment is recommended for processing the foils, since the vapor deposition requires a surface tension of at least 38 dynes.
  • the surface treatment is carried out according to the usual technical processes.
  • the film is passed over a grounded, bare aluminum or steel roller.
  • AC voltages of 10 to 20 kV with frequencies between 10 and 60 kHz are generated by a high-frequency generator (J. Nentwig, "Lexikon Folientechnik, VCH Weinheim (1991), pp. 80-82).
  • the surface tension of the film has to be checked before vapor deposition and, if necessary, correct it by renewed corona treatment, since it decreases with increasing storage time.
  • the mechanical stability of the vapor-deposited aluminum layer can be improved by two additional measures if necessary.
  • the active substance-containing adhesive can be laminated directly onto the barrier layer, on the other hand, the mechanical stability is increased by applying a primer layer or a protective lacquer on the aluminum vapor deposition.
  • a metallocene PE film with a thickness of 85 ⁇ m is vapor-deposited with aluminum.
  • the optical density is 1.47.
  • the layer thickness of the vapor-deposited barrier layer is in the range from 300 to 400 ⁇ , the optical density usually being used to describe the aluminum layer.
  • the aluminum layer forms a closed barrier layer which, in contrast to laminates with aluminum foils, adapts ideally to the structural requirements of the base material.
  • the inflexibility of the aluminum foil would be transferred to the base material, whereby the flexibility of the base material would be lost.
  • the barrier properties of the film against water vapor can be improved by about 20%, which is already sufficient for use as a carrier for TTS with low active substance concentrations.
  • the oxygen permeability of the films is measured with an OX-TRAN 100 measuring device. A piece of film with an area of 100 cm 2 with a 5 cm 2 mask is used for the measurement. The vapor-coated film shows a 39% better barrier effect against oxygen than the base film. The individual results are listed in the following table:
  • the blocking effect against the active ingredient is determined by penetration measurements in a Vankel enhancer cell.
  • a plaster doped with 5% by weight of ibuprofen is adhered to the vaporized side (barrier layer) of the film.
  • the unevaporated side is brought into contact with a phosphate buffer.
  • phosphate buffer is removed and analyzed by HPLC.
  • the blocking effect against the active ingredient ibuprofen increases in this case by 30%.
  • a PSA doped with 5% by weight of ibuprofen and made from 90% by weight of SEBS and 5% by weight of lauroglycol is coated onto the carrier material via a slot die.
  • the active substance-containing mass laminated onto the carrier material is then rolled together with a polyester separating film under pressure between two pressure rollers to finally anchor the mass on the carrier material.
  • a PSA doped with 2% by weight of ibuprofen and made from 52.7% by weight of Vistanex LM MH, 27.3% by weight of Vistanex MM L80 and 18.0% by weight of Escorez 5690 is coated onto the carrier material via a slot die , The active substance-containing mass laminated onto the carrier material is then rolled together with a polyester separating film under pressure between two pressure rollers to finally anchor the mass on the carrier material.
  • a pressure-sensitive adhesive doped with 1% by weight indomethacin made from 50.8% by weight Vistanex LM MH, 25.9% by weight Vistanex MM L80, 17.3% by weight Escorez 5690 and 5.0% by weight Zinc oxide is coated on the carrier material via a slot die.
  • the active substance-containing mass laminated onto the carrier material is then rolled together with a polyester separating film under pressure between two pressure rollers to finally anchor the mass on the carrier material.

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Abstract

Selbstklebend ausgerüstetes Trägermaterial für medizinische Zwecke mit einem Träger, auf dem eine klebende Beschichtung aufgetragen ist, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem Träger eine Aluminiumschicht vorhanden ist, die zwischen Träger und selbstklebender Beschictung liegt.

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Beschreibung
Flexible Barrierefolie für ein Träqermaterial für medizinische Zwecke
Die Erfindung betrifft ein selbstklebend ausgerüstetes Trägermaterial für medizinische Zwecke mit einem Träger, auf dem eine klebende Beschichtung aufgetragen ist.
Transdermal Therapeutische Systeme (TTS) zur Abgabe von Wirkstoffen durch die Haut sind seit langer Zeit bekannt. Die topische Applikation von Arzneimitteln über wirkstoffhaltige Pflastersysteme bietet zwei Hauptvorteile: Erstens wird durch diese Darreichungsform eine Freisetzungskinetik des Wirkstoffes erster Ordnung realisiert, wodurch über einen sehr langen Zeitraum ein konstanter Wirkstoffspiegel im Organismus auf- rechterhalten werden kann. Zweitens werden über den Aufnahmeweg durch die Haut der Magen-Darm-Trakt sowie die erste Leberpassage vermieden. Dadurch können ausgewählte Arzneistoffe in einer geringen Dosierung wirkungsvoll verabreicht werden. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn eine lokale Wirkung des Arzneistoffes unter Umgehung einer systemischen Wirkung erwünscht ist. Dies ist zum Beispiel bei der Behand- lung rheumatischer Gelenkbeschwerden oder Muskelentzündungen der Fall.
Eine in der Fachliteratur gut beschriebene Ausführungsform solcher transdermalen Systeme stellen Matrixsysteme oder monolitische Systeme dar, in denen der Arzneistoff direkt in den druckempfindlichen Haftklebstoff eingearbeitet wird. Eine solche haftkleb- rige, wirkstoffhaltige Matrix ist im anwendungsfertigen Produkt auf der einen Seite mit einem für den Wirkstoff undurchlässigen Träger ausgestattet, auf der gegenüberliegenden Seite befindet sich eine mit einer Trennschicht ausgestatten Trägerfolie, die vor der Applikation auf die Haut entfernt wird (kleben&dichten, Nr.42, 1998, S. 26 bis 30). An diese Trägerfolie eines Transdermal Therapeutischen Systems werden ganz spezielle Anforderungen gestellt:
Je nach Größe des applizierten Pflasters muß das verwendete Material genügend Flexibilität und Elastizität besitzen, um einen ausreichenden Patientenkomfort sicherzustellen. Ist die verwendete Trägerfolie zu starr, stellt sich beim Patienten ein unangenehmes Fremdkörpergefühl ein. Zusätzlich kann bei Applikation in bewegten Körperregionen ein nicht ausreichend elastisches Trägermaterial zu einem Ablösen von Teilen oder auch des gesamten Produktes führen. Dadurch wäre der Wirkstofftransport durch die Haut verhindert und die Wirksamkeit des TTS ist in Frage gestellt. Auf der anderen Seite ist es eine wesentliche Aufgabe der Trägerschicht, einen Wirkstoffverlust über den Zeitraum der Lagerung sicher zu verhindern. Die Lagerdauer bezeichnet hier den Zeitraum zwischen Herstellung des Produktes und der Applikation am Patienten. Der maximale Zeitrahmen ist häufig über die Höchsthaltbarkeitsdauer definiert, die im Allgemeinen drei Jahre umfaßt. Aus diesem langen Zeitraum wird deutlich, daß das verwendete Material eine sehr gute Barriere gegenüber dem verwendeten Wirkstoff sowie der eingesetzten Hilfsmittel darstellen muß.
Die Problematik dieser beiden Anforderungen besteht insbesondere darin, daß bisher bekannte Barrierematerialen wenig flexibel und elastisch sind. Bekannte flexible und elastische Trägermaterialien hingegen zeichnen sich im Allgemeinen durch eine sehr geringe Barrierewirkung gegenüber migrierfähigen Molekülen aus.
Trägermaterialien für Pflastersysteme spielen vor Allem in der Wundversorgung eine wichtige Rolle. Bei diesen Anwendungen steht der Tragekomfort des Patienten im Mittelpunkt, wobei insbesondere Verletzungen an stark bewegten Gelenken wie z.B. im Knie- und Ellenbogenbereich oder an der Hand zu versorgen sind. Die hier eingesetzten Materialien waren in der Vergangenheit häufig sehr weiche PVC-Folien, die langsam durch Polyolefinfolien ersetzt wurden. Moderne Produkte sind häufig mit einen Vlies-Träger ausgestattet.
EP 0 749 756 A2 beschreibt zum Beispiel einem Vliesstoff auf der Basis von Polyester- Elastomeren als Trägermaterial für ein Pflaster zur Wundversorgung. Aufgrund der ausgezeichneten Elastizität und Anschmiegsamkeit dieses Materials wird ein hohes Maß an Tragekomfort erreicht. Dieser wird durch die Eigenschaft der starken Wasserdampfdurchlässigkeit des beschriebenen Trägers weiter gesteigert.
So genannte Nonwovens zeichnen sich jedoch durch eine mikroporöse Struktur aus, die einer guten Barrierewirkung widerspricht. Migrierfähige Inhaltsstoffe eines Pflastersystems können sich dadurch sehr schnell verflüchtigen. Die Ersetzbarkeit eines solchen Systems im Bereich der wirkstoffhaltigen Pflaster ist aus diesem Grund nicht gegeben.
Eine sehr gute Barrierewirkung besitzen vor Allem Folien aus Polyethylentherephthalat (PET). Dieses Material ist deshalb in der Packungsindustrie im Bereich der aroma- und gasdichten Verpackungen sehr verbreitet. Auch im Bereich der Transdermal Therapeutische Systeme wird PET sehr häufig eingesetzt. Nahezu alle hier verwendeten Trennfolien bestehen aus PET.
Der Grund liegt dabei nicht nur in der hervorragenden Sperrwirkung von PET, sondern auch in seiner ausgesprochenen mechanischen Stabilität. Diese führt zu deutlichen Vorteilen im Verlauf der Herstellung dieser Systeme, hier insbesondere im Verlauf der Beschichtung und der Konfektionierung, zum Beispiel durch Stanzen. Flexible Materialien sind in diesen Prozeßschritten sehr viel schwieriger zu handhaben.
Als Trägermaterial ist PET aufgrund seiner geringen Flexibilität und Elastizität ungeeignet, auch wenn es aufgrund mangelnder Alternativen als solches sehr weit verbreitet ist. Dies liegt jedoch auch daran, daß herkömmliche wirkstoffhaltige Pflaster von ihren Abmessungen her sehr klein gehalten werden. Zusätzlich spielt bei systemisch wirkenden Arzneistoffen der Ort der dermalen Applikation eine untergeordnete Rolle, weshalb das Pflaster im Bereich der sehr wenig bewegten Körperregionen appliziert werden kann. Hier ist vor Allem der Brustbereich zu erwähnen.
Das beschriebene Problem der flexiblen Tragermaterialen mit guten Barriereeigenschaften ist in der Literatur bekannt und zahlreiche Lösungsansätze werden gegeben. DE 195 46 024 A1 beschreibt zum Beispiel genau diese Schwierigkeit. Der Nachteil einer mangelhaften Barrierewirkung flexibler Trägerfolien wird hier gewinnbringend ausgenutzt. So wird ein für den Wirkstoff durchlässiges Trägersystem als zusätzliches Wirkstoffreser- voir ausgelobt, wodurch die Gesamtdicke des Pflastersystems deutlich reduziert werden kann. Die so erreichte verminderte Schichtdicke ermöglicht eine gesteigerte Flexibilität des Gesamtproduktes und erhöht dadurch den gewünschten Patientenkomfort. Ungelöst bleibt jedoch das Problem des auftretenden Wirkstoffverlustes.
Einen Kompromiß zwischen Tragekomfort und leichter Verarbeitbarkeit beschreibt WO 99/12529. Hier wird ein unidirektional elastischer Träger eingesetzt. Dadurch besteht die Möglichkeit, ein in Verarbeitungsrichtung starres Material zu verwenden, wodurch deutliche Vorteile während des Herstellprozesses bestehen. Aufgrund der Elastizität senkrecht zu dieser Richtung wird jedoch ein annehmbarer Tragekomfort erreicht. Das Problem der Barrierewirkung wird in dieser Schrift jedoch nicht erwähnt.
Ein sehr geschmeidiges Pflaster beschreibt WO 98/29143. Hier findet ein Trägermaterial Anwendung, das nach der Applikation auf die Haut entfernt wird. In der zitierten Schrift wird das zu entfernende Trägermaterial „Stützschicht" genannt. Die darunter liegende haftklebrige Schicht ist antiadhäsiv ausgestattet um ein Verkleben mit der Kleidung zu vermeiden. Erreicht wird dadurch ein extrem dünner und dadurch hochflexibler Produktaufbau.
Deutliche Nachteile dieser Ausführung bestehen jedoch hinsichtlich der Verarbeitbarkeit eines solchen Systems sowie der Handhabbarkeit beim Patienten. Das Fehlen eines Trägers während der Applikation führt zu einem deutlich erschwerten Ablösen des Pflasters nach der Anwendung. Eingesetzte Klebmassen besitzen in der Regel nicht die notwendige Kohäsivität, um das Pflaster nach der Tragedauer in einem Stück entfernen zu können. Zusätzlich ist das Pflaster während des Tragens sehr empfindlich gegenüber mechanischer Beanspruchung, zum Beispiel durch mit der Kleidung auftretende Reibung. Zudem wird kein Lösungsansatz geliefert, wie die notwendige Stützfolie auf einer nichtklebrig ausgestatteten Schicht haftet.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Trägermaterial zur Verfügung zu stellen, dessen Träger eine ausreichende Barrierewirkung aufweist und das die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile vermeidet. Es soll preisgünstig herstellbar und ökologisch unbedenklich sein, auch soll es in der Anwendung einen angenehmen Tragekomfort bieten. Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Trägermaterial für medizinische Zwecke, wie es in Anspruch 1 dargelegt ist. Gegenstand der Unteransprüche sind dabei vorteilhafte Weiterbildungen.
Erfindungsgemäß wird ein selbstklebend ausgerüstetes Trägermaterial für medizinische Zwecke mit einem Träger vorgeschlagen, auf dem eine klebende Beschichtung aufgetragen ist, wobei auf dem Träger eine Aluminiumschicht vorhanden ist, die zwischen Träger und selbstklebender Beschichtung liegt.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Aluminiumschicht eine optische Dichte von mehr als 1 ,4 auf, insbesondere zwischen 2,5 und 3,0.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Träger Polymerfolien, Vliese, Gewebe sowie deren Kombinationen eingesetzt. Als Trägermaterialien stehen u.a. Polymere wie Polyethylen, Polypropylen und Polyurethan oder auch Naturfasern zur Auswahl.
Beispielsweise ist ein metallocen-Polyethylen-Vliesstoff geeignet.
Der metallocen-Poiyethylen-Vliesstoff weist vorzugsweise folgende Eigenschaften auf:
• ein Flächengewicht von 40 bis 200 g/m2, insbesondere von 60 bis 120 g/m2, und/oder
• eine Dicke von 0,1 bis 0,6 mm, insbesondere von 0,2 bis 0,5, und/oder • eine Höchstzugkraft-Dehnung längs von 400 bis 700% und/oder
• eine Höchstzugkraft-Dehnung quer von 250 bis 550%.
Vorzugsweise weisen die Fasern des metallocen-Polyethylen-Vliesstoffs einen Durchmesser von 1 bis 50 μm, insbesondere 3 bis 25 μm, auf.
Daneben hat sich als vorteilhaft herausgestellt, wenn der metallocen-Polyethylen-Vlies- stoffes gekennzeichnet ist durch
• eine Kraft bei 25 % Dehnung quer von 0,7 bis 4 N/cm und/oder
• eine Kraft bei 50 % Dehnung quer von 0,85 bis 6,0 N/cm und/oder • eine Kraft bei 100 % Dehnung quer von 1,2 bis 8,0 N/cm und/oder • einer plastischen Verformung nach 5-maliger Dehnung und Entspannung um 50 % von 5 bis 35%.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist das eingesetzte Polymer ein Copolymer aus Ethylen und einem α-Olefin mit einer Kohlenstoffanzahl von C4 bis Cι0, wobei das Poly- olefin ein Schmelzindex zwischen 1 und 20 g/(10 min) und eine Dichte von 860 bis 900 kg/m3 aufweisen kann.
Weiterhin kann die Rückseite des metallocen-Polyethylen-Vliesstoffes antiadhäsiv behandelt sein.
Für die Klebebeschichtung werden bevorzugt handelsübliche druckempfindliche Klebmassen auf Acrylat- oder Kautschukbasis verwendet.
Das Auftragsgewicht der Klebemasse auf dem Träger liegt insbesondere in einem Bereich von 100 bis 500 g/m2, besonders bevorzugt 300 g/m2.
In einer weiteren bevorzugten Variante der Erfindung besteht die Klebemasse aus einer haftklebrigen Matrix, in der gegebenenfalls Wirkstoffe enthalten sind.
Beispielhaft kann die Matrix frei von Mineralölen sein und folgende Bestandteile aufweisen: a) synthetische Gerüstpolymere auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-%, b) Klebharze zu 5 bis 40 Gew.-%, c) zumindest einen unlöslichen, hydrophilen Füllstoff mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als 100 μm zu 10 bis 60 Gew.-% und d) gegebenenfalls einen Arzneistoff zu 0,001 bis 20 Gew.-%.
In einer ersten vorteilhaften Ausführungsform setzt sich das Polyisobutylen zusammen aus hochmolekularem PIB zu 5 bis 30 Gew.-% und niedermolekularem PIB zu 20 bis 60
Gew.-%.
Eine typischer erfindungsgemäßer Haftklebstoff besteht somit aus folgenden Kompo- nenten: hochmolekulares PIB 5 - 30 Gew. % bevorzugt 10 - 20 Gew. % niedermolekulares PIB 20 - 60 Gew.-% bevorzugt 30 - 50 Gew. %
Klebharz 5 - 30 Gew.-% bevorzugt 5 - 20 Gew. % hydrophiler Füllstoff 20 - 60 Gew.-% bevorzugt 30 - 50 Gew. % gegebenenfalls Arzneistoff 0,001 - 20 Gew.-% bevorzugt 1 ,0 - 5,0 Gew.-%
Optional können noch bis zu 20 Gew.-% eines permeationsfördemden Hilfsstoffes zugesetzt werden.
Die genannten Rezepturbestandteile werden dabei wie folgt genauer definiert: Hochmolekulares PIB:
Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 500.000 bis 1.100.000, bevorzugt zwischen 650.000 und 850.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol B100 (BASF) oder Vistanex MM-L80 (Exxon) erhältlich.
Niedrig molekulares PIB:
Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 40.000 bis 120.000, bevorzugt zwischen 60.000 und 100.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol B15 (BASF) oder Vistanex LMMH (Exxon) erhältlich.
Klebharze:
Klebharze aus teilweise oder vollständig hydrierten Kohlenwasserstoffen, sowie Estern oder Terpenen mit gewichtsmittleren Molekulargewichten (Mw) zwischen 270 und 1.200. Solche Klebharze sind beispielsweise unter den Handelsnamen Escorez® (Exxon), Wingtak® (Goodyear) und Regalite® (Hercules) kommerziell erhältlich
Amorphes Poly-α-olefin: Amorphe Copolymere auf der Basis von Ethylen und Propylen, Butylen oder 1-Hexen. Das bevorzugte gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw) liegt bei 5.000 bis 100.000, bevorzugt zwischen 10.000 und 30.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Eastoflex ® (Eastman) oder Vestoplast ® (Hüls) erhältlich. Hydrophiler Füllstoff:
In der genannten Polymermatrix unlösliche, hydrophile Partikel auf der Basis von Cellu- lose. Bevorzugt ist eine mittlere Partikelgröße von kleiner gleich 100 μm mit einer möglichst gleichförmigen Oberfläche. Solche Materialien sind zum Beispiel unter den Handelsnamen Avicel (FMC) und Elcema (Degussa-Hüls) kommerziell erhältlich.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung in einem Verfahren, bei dem alle Komponenten unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert werden.
Besonders bevorzugt werden alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozeß bei einer Temperatur unterhalb von 100 °C verarbeitet.
Die Klebemasse zeichnet sich aus durch hervorragende Hafteigenschaften auf der Haut, durch eine leichte und schmerzfreie Wiederablösbarkeit, sowie vor allem durch sein äußerst geringes Potential, Hautreizungen hervorzurufen. Der Herstelluπgsprozess verläuft unter vollständigem Verzicht von Lösungsmitteln.
Typische Wirkstoffe in der Klebemasse sind - ohne den Anspruch der Vollständigkeit im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu erheben:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Daneben können auch hyperamisierende Wirkstoffe wie natürliche Wirkstoffe des Cayenne-Pfeffers oder synthetische Wirkstoffe wie Nonivamid, Nicotinsäurederivate, bevorzugt Bencylnicotinat oder Propylnicotinat, genannt werden.
Gegebenfalls kann die offene, auf die Haut zu applizierende Klebseite des Trägermaterials mit einer wiederablösbaren, abdeckenden Schutzschicht eingedeckt sein. Auf der selbstklebenden Beschichtung kann darüber hinaus eine übliche Wundauflage angeordnet sein.
Besonders vorteilhaft kann das Trägermaterial mit oder ohne Wundauflage in Form von Pflastern gestanzt werden, die eine gezielte Abdeckung von Wunden und/oder eine gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen an die Haut ermöglichen. Der Träger des Trägermaterials für medizinische Zwecke zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß er einseitig mit einer Barriereschicht versehen ist, die für Gase, Wasserdampf, Arzneiwirkstoffe und Aromastoffe undurchlässig ist. Der Träger zeichnet sich des weiteren dadurch aus, daß er neben guter Barriereeigenschaften eine gute Flexibili- tat aufweist.
Die vorliegende Erfindung beschreibt somit die Ausrüstung von Trägern insbesondere für Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) mit einer Barriereschicht aus Aluminium. Diese Aluminiumschicht wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch Aufdampfen des Metalls auf die Folie im Hochvakuum erzeugt.
Der Vorteil einer Barriereschicht aus Aluminium liegt darin, daß das Metall zum einen nicht toxisch ist und das zum anderen durch Passivierung der Metalloberfläche eine hohe Widerstandsfähigkeit der Barriereschicht gegen Angriffe durch die Inhaltsstoffe des TTS erreicht wird.
Ein weiterer Vorteil der aufgedampften Aluminiumschicht besteht darin, daß die mechanischen Eigenschaften der Polymerfolien nur in geringem Masse beeinflußt werden.
Flexibilität und Oberflächenstruktur der Folien ändern sich nur in geringem Umfang. Daher ist es möglich auch, geprägte Folien als Träger zur Bedampfung einzusetzen ohne die Struktur der Prägung nachhaltig zu stören. Diese Eigenschaft der Barriereschicht ist besonders im Hinblick auf eine gute Klebmassenverankerung am Träger bemerkenswert. Erfindungsgemäß soll das Trägermaterial für medizinische Zwecke mit und ohne Alumi- niumschicht eine hohe Elastizität aufweisen.
Als Maß für die Beschaffenheit der Barriereschicht dient neben den Parametern Wasserdampfdurchlässigkeit und Sauerstoffdurchlässigkeit die optische Dichte. Dabei werden für gängige Barriereschichten optische Dichten ab 1 ,4 eingesetzt. Bevorzugt wird ein Optimum mit einer optischen Dichte zwischen 2,5 und 3,0, wodurch eine Reduktion der Permeabilität um bis zu Faktor 100 erreicht wird. Bei optischen Dichten >3,0 erreicht die Sperrwirkung eine Sättigung und gleichzeitig nimmt die Verankerung des Aluminiums auf der Folie ab. Zur Bearbeitung der Folien ist eine Corona-Vorbehandlung empfehlenswert, da die Bedampfung eine Oberflächenspannung von mindestens 38 Dyne erfordert.
Die Oberflächenbehandlung erfolgt nach den üblichen technischen Verfahren. Dabei wird die Folie am Ende des Fertigungsprozesses über eine geerdete, blanke Aluminium- oder Stahlwalze geführt. Über der Walze befindet sich eine isolierte Elektrode, so daß es zu einer kontinuierlichen und selbstständigen Entladung kommt, die auf die Folienoberfläche trifft. Dabei werden durch einen Hochfrequenzgenerator Wechselspannungen von 10 bis 20kV mit Frequenzen zwischen 10 bis 60 kHz erzeugt (J. Nentwig, "Lexikon Folientechnik, VCH Weinheim (1991), S. 80-82). Die Oberflächenspannung der Folie ist vor der Bedampfung zu überprüfen und gegebenenfalls durch erneute Coronabehandlung zu korrigieren, da sie mit zunehmender Lagerdauer abnimmt.
Die mechanische Stabilität der aufgedampften Aluminiumschicht kann bei Bedarf durch zwei zusätzliche Maßnahmen verbessert werden. Zum einen kann die wirkstoffhaltige Klebmasse direkt auf die Barriereschicht kaschiert werden, zum anderen erhöht sich die mechanische Stabilität durch Aufbringen einer Pri erschicht oder eines Schutzlackes auf die Aluminiumbedampfung.
Bei einer typischen Anwendung wird eine metallocene PE-Folie mit einer Dicke von 85 μm mit Aluminium bedampft. Die optische Dichte beträgt 1,47.
Die Schichtdicke der aufgedampften Barriereschicht liegt dabei in Abhängigkeit zur Optischen Dichte im Bereich von 300 bis 400 Ä, wobei zur Beschreibung der Aluminiumschicht üblicherweise die Optische Dichte herangezogen wird. Durch diese dünnen Schichten wird gewährleistet, daß die mechanischen Eigenschaften der Folie nur in sehr geringem Masse beeinflußt werden. Das kann durch Hysteresemessungen an den entsprechenden Folien belegt werden.
Figure imgf000012_0001
Ein weiterer Vorteil einer Bedampfung der Basismaterialien liegt darin, daß die Aluminiumschicht eine geschlossene Barriereschicht bildet, die sich im Gegensatz zu Laminaten mit Aluminiumfolien den strukturellen Vorgaben des Basismaterials ideal anpaßt. Bei einem Laminat aus einer Basisfolie und einer Aluminiumfolie würde die Unflexibilität der Aluminiumfolie auf das Basismaterial übertragen, wodurch die Flexibilität des Basismaterials verloren geht.
Figure imgf000013_0001
Die Barriereeigenschaften der Folie gegenüber Wasserdampf können in diesem Fall um etwa 20 % verbessert werden, was für die Anwendung als Träger für TTS mit niedrigen Wirkstoffkonzentrationen bereits ausreichend ist.
Die Sauerstoffdurchlässigkeit der Folien wird mit einem OX-TRAN 100 Meßgerät gemessen. Zur Messung wird ein Folienstück mit einer Fläche von 100 cm2 mit einer 5 cm2 Maske verwendet. Die bedampfte Folie zeigt eine um 39 % verbesserte Sperrwirkung gegen Sauerstoff als die Basisfolie. In der folgenden Tabelle sind die einzelnen Ergebnisse aufgelistet:
Figure imgf000013_0002
Die Sperrwirkung gegen Wirkstoff wird durch Penetrationsmessungen in einer Vankel- Enhancer-Zelle bestimmt. Dabei wird ein mit 5 Gew.-% Ibuprofen dotiertes Pflaster auf die bedampfte Seite (Barriereschicht) der Folie geklebt. Die unbedampfte Seite wird mit einem Phosphatpuffer in Kontakt gebracht. Nach sieben Tagen wird Phosphatpuffer entnommen und per HPLC analysiert. Die Sperrwirkung gegen den Wirkstoff Ibuprofen erhöht sich in diesem Fall um 30 %.
Figure imgf000014_0001
Im folgenden sollen besonders vorteilhafte Trägermaterial für medizinische Zwecke der Erfindung anhand mehrerer Beispiele beschrieben werden, ohne die Erfindung dadurch unnötig einschränken zu wollen.
Beispiele 1
Eine mit 5 Gew.-% Ibuprofen dotierte Haftklebmasse aus 90 Gew.-% SEBS und 5 Gew.- % Lauroglycol wird über eine Breitschlitzdüse auf das Trägermaterial beschichtet. Die auf das Trägermaterial kaschierte wirkstoffhaltige Masse wird dann zusammen mit einer Polyestertrennfolie unter Druck zwischen zwei Andruckwalzen zur endgültigen Verankerung der Masse auf dem Trägermaterial angewalzt.
Beispiel 2
Eine mit 5 Gew.-% Ibuprofen dotierte Haftklebmasse aus 51,7 Gew.-% Vistanex LM MH,
27,3 Gew.-% Vistanex MM L80 und 16,0 Gew.-% Escorez 5690 wird über eine Breit- schlitzdüse auf das Trägermaterial beschichtet. Die auf das Trägermaterial kaschierte wirkstoffhaltige Masse wird dann zusammen mit einer Polyestertrennfolie unter Druck zwischen zwei Andruckwalzen zur endgültigen Verankerung der Masse auf dem Trägermaterial angewalzt.
Beispiel 3
Eine mit 2 Gew.-% Ibuprofen dotierte Haftklebmasse aus 52,7 Gew.-% Vistanex LM MH, 27,3 Gew.-% Vistanex MM L80 und 18,0 Gew.-% Escorez 5690 wird über eine Breitschlitzdüse auf das Trägermaterial beschichtet. Die auf das Trägermaterial kaschierte wirkstoffhaltige Masse wird dann zusammen mit einer Polyestertrennfolie unter Druck zwischen zwei Andruckwalzen zur endgültigen Verankerung der Masse auf dem Trägermaterial angewalzt.
Beispiel 4
Eine mit 1 Gew.-% Indomethacin dotierte Haftklebmasse aus 50,8 Gew.-% Vistanex LM MH, 25,9 Gew.-% Vistanex MM L80, 17,3 Gew.-% Escorez 5690 und 5,0 Gew.-% Zinkoxid wird über eine Breitschlitzdüse auf das Trägermaterial beschichtet. Die auf das Trägermaterial kaschierte wirkstoffhaltige Masse wird dann zusammen mit einer Polyestertrennfolie unter Druck zwischen zwei Andruckwalzen zur endgültigen Verankerung der Masse auf dem Trägermaterial angewalzt.

Claims

Patentansprüche
1. Selbstklebend ausgerüstetes Trägermaterial für medizinische Zwecke mit einem Träger, auf dem eine klebende Beschichtung aufgetragen ist, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Träger eine Aluminiumschicht vorhanden ist, die zwischen Träger und selbstklebender Beschichtung liegt.
2. Trägermaterial für medizinische Zwecke nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aluminiumschicht eine optische Dichte von mehr als 1,4 aufweist, insbeson- dere zwischen 2,5 und 3,0.
3. Trägermaterial für medizinische Zwecke nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Polymerfolien wie Polyethylen, Polypropylen und Polyurethan und/oder Vliese und/oder Folien-Vlies-Laminate eingesetzt werden.
4. Trägermaterial für medizinische Zwecke nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger ein metallocen-Polyethylen-Vliesstoff verwendet wird, der bevorzugt aufweist ein Flächengewicht von 40 bis 200 g/m2, insbesondere von 60 bis 120 g/m2, und/oder eine Dicke von 0,1 bis 0,6 mm, insbesondere von 0,2 bis 0,5.
5. Trägermaterial für medizinische Zwecke nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die klebende Beschichtung frei von Mineralölen ist und folgende Bestandteile aufweist: a) synthetische Gerüstpolymere auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-
%, b) Klebharze zu 5 bis 40 Gew.-%, c) zumindest einen unlöslichen, hydrophilen Füllstoff mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als 100 μm zu 10 bis 60 Gew.-% und d) gegebenenfalls einen Arzneistoff zu 0,001 bis 20 Gew.-%.
6. Trägermaterial für medizinische Zwecke nach zumindest einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die insbesondere im Hochvakuum aufgebrachte Aluminiumschicht mit einer Schutzschicht gegen mechanische Belastungen überzogen ist. Verfahren zur Herstellung eines Trägermaterials für medizinische Zwecke gemäß zumindest einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aluminiumschicht im Hochvakuum auf dem Träger aufgedampft wird.
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