WO2002038134A2 - Mehrschichtige trägerkonstruktion für wirkstoffhaltige pflastersysteme - Google Patents

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WO2002038134A2
WO2002038134A2 PCT/EP2001/012602 EP0112602W WO0238134A2 WO 2002038134 A2 WO2002038134 A2 WO 2002038134A2 EP 0112602 W EP0112602 W EP 0112602W WO 0238134 A2 WO0238134 A2 WO 0238134A2
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WO
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skin
plaster
active ingredient
carrier
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PCT/EP2001/012602
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Detlev Radloff
Andreas Schabert
Matthias Wasner
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Beiersdorf Ag
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer

Definitions

  • the present invention relates to the execution of a carrier material for active substance-containing plaster systems, generally called transdermal therapeutic systems (TTS).
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • TTS Transdermal therapeutic systems
  • This dosage form realizes first-order release kinetics of the active substance, whereby a constant active substance level in the organism can be maintained over a very long period of time.
  • the gastrointestinal tract and the first passage through the liver are avoided through the skin's absorption pathway.
  • selected drugs can be administered effectively in a small dose. This is particularly advantageous when a local action of the drug while avoiding a systemic action is desired. This is the case, for example, in the treatment of rheumatic joint complaints or muscle inflammation.
  • transdermal systems which is well described in the specialist literature is represented by matrix systems or monolithic systems in which the medicament is incorporated directly into the pressure-sensitive pressure sensitive adhesive.
  • a pressure-sensitive, active ingredient-containing matrix is provided on one side with an anti-adhesive release film in the ready-to-use product, which is removed before application to the skin.
  • a carrier film On the opposite side there is a carrier film, the one is an integral part of the system and remains on the plaster during application (adhesive & seal, No. 42, 1998, pp. 26-30).
  • This carrier film of a transdermal therapeutic system has very special requirements.
  • the material used must have sufficient flexibility and elasticity to ensure sufficient patient comfort. If the carrier film used is too rigid, the patient experiences an uncomfortable feeling of foreign bodies. In addition, when applied to moving body regions, an insufficiently elastic carrier material can lead to the detachment of parts or even of the entire product. This would prevent the transport of active substances through the skin and the effectiveness of the TTS is questioned.
  • the storage period here denotes the period between the manufacture of the product and the application to the patient.
  • the maximum time frame is often defined by the shelf life, which is generally three years. From this long period it becomes clear that the material used must represent a very good barrier to the active ingredient and the auxiliary agents used.
  • barrier materials are not very flexible and elastic.
  • Known flexible and elastic carrier materials are generally distinguished by a very low barrier effect against migratable molecules.
  • Carrier materials for plaster systems play an important role above all in wound care. In these applications, the focus is on the comfort of the patient, in particular injuries to strongly moved joints such as in the knee and elbow area or to the hand. In the past, the materials used here were often very soft PVC films that were slowly being replaced by polyolefin films. Modern products are often equipped with a non-woven backing.
  • EP 0 749 756 A2 describes, for example, a nonwoven fabric based on polyester elastomers as a carrier material for a plaster for wound care. Due to the excellent elasticity and conformability of this material, a high degree of comfort is achieved. This is further increased by the property of the strong water vapor permeability of the carrier described.
  • nonwovens are characterized by a microporous structure that contradicts a good barrier effect.
  • migratable ingredients in a plaster system can evaporate very quickly. For this reason, it is not possible to use such a system in the area of the active substance-containing plasters.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PET is unsuitable as a carrier material due to its low flexibility and elasticity, even though it is very widespread as such due to the lack of alternatives.
  • this is also due to the fact that conventional active substance-containing plasters are kept very small in size.
  • the location of the dermal application plays a subordinate role in the case of systemically active drugs, which is why the plaster can be applied in the area of the very little moved body regions.
  • the chest area is particularly worth mentioning here.
  • WO 99/12529 A1 describes a compromise between comfort and ease of processing.
  • a unidirectionally elastic support is used here. This makes it possible to use a material that is rigid in the direction of processing, which gives significant advantages during the manufacturing process. However, due to the elasticity perpendicular to this direction, an acceptable level of comfort is achieved. However, the problem of barrier effects is not mentioned.
  • WO 98/29143 A1 describes a very smooth plaster.
  • a carrier material is used here, which is removed after application to the skin.
  • the carrier material to be removed is called the “support layer”.
  • the adhesive layer underneath is provided with an anti-adhesive layer in order to prevent it from sticking to clothing. This results in an extremely thin and therefore highly flexible product structure.
  • disadvantages to this embodiment The processability of such a system and the manageability of the patient. The absence of a carrier during application leads to a significantly more difficult removal of the plaster after use.
  • Adhesives used generally do not have the necessary cohesiveness to the plaster in one piece after wearing
  • the plaster is very sensitive to mechanical stress during wear, for example due to friction with clothing, and no solution is provided, such as the necessary support film on a non-sticky surface layer sticks.
  • the object of the invention is to provide an active substance-containing plaster, the carrier of which has a sufficient barrier effect and which avoids the disadvantages known from the prior art. It should be inexpensive to manufacture and ecologically harmless, and it should also be comfortable to use offer and harmonize the above-mentioned basic requirements for a carrier of a TTS.
  • the invention relates to an active substance-containing plaster with a laminate which is coated on its skin-facing side with an adhesive composition containing an active substance, the laminate having at least two layers.
  • the side facing the active substance-containing adhesive consists ideally of a conformable and elastic material, the side facing away from the adhesive consists of a barrier layer.
  • the bond between the two layers is strong enough on the one hand to remain stable during processing and storage, but on the other hand the bond is labile enough to be separated before or shortly after application to the skin. This removes the barrier layer that is no longer necessary during application and the flexible carrier remains on the plaster.
  • the product according to the invention is very well protected against external influences. For example, depending on the corresponding version, bathing or showering is possible during the application.
  • the remaining flexible carrier film also ensures easy detaching in one piece.
  • polymer films which have a very good barrier effect against aromas due to their microstructure
  • films based on partially crystalline polymers such as polyethylene terephthalate and / or its derivatives as well as polyamides and polyimides
  • films based on halogenated polymers e.g. polyvinyl chloride (PVC) and polyvinylidene chloride (PVDC).
  • the barrier layer is therefore films based on polyamide, polyimide, polyethylene terephthalate and / or its derivatives or halogenated polymers.
  • the barrier layer is applied to the carrier layer by a chemical or physical process.
  • polymer films and papers that are modified by means of metal vapor deposition or metal coating, for example with aluminum, or by means of a coating of metal oxides, such as SiO x or AIO x .
  • the backing layer is preferably a polyolefin film based on ethylene or propylene, optionally produced conventionally or using metallocene catalysis, nonwovens or knitted fabrics which in particular consist of polyester, polyamides, viscose or cotton and their laminates.
  • the application weight of the adhesive on the plaster is in particular in a range from 100 to 500 g / m 2 , particularly preferably 300 g / m 2 .
  • the adhesive composition consists of a pressure-sensitive adhesive matrix, which may contain active ingredients.
  • the matrix can be free from mineral oils and adhesive resins and have the following components: a) synthetic framework polymers based on polyisobutylene at 25 to 90% by weight, b) amorphous poly- ⁇ -olefin at 5 to 40% by weight, c) at least one insoluble, hydrophilic filler with an average grain size of less than 100 microns at 10 to 60 wt .-% and d) optionally a drug at 0.001 to 20 wt .-%.
  • the polyisobutylene is composed of high molecular weight PIB of 5 to 30% by weight and low molecular weight PIB of 20 to 60% by weight.
  • a typical PSA according to the invention thus consists of the following components: high molecular weight PIB 5-30% by weight, preferably 10-20% by weight, low molecular weight PIB 20-60% by weight, preferably 30-50% by weight amorphous poly- ⁇ -olefin 5-30 % By weight preferably 5-20% by weight of hydrophilic filler 20-60% by weight preferably 30-50% by weight optionally pharmaceutical 0.001-20% by weight preferably 1.0-5.0% by weight
  • High molecular weight PIB polyisobutylene with a weight average molecular weight (Mw) of 500,000 to 1100,000, preferably between 650,000 and 850,000.
  • Mw weight average molecular weight
  • Such polymers are commercially available, for example, under the trade names Oppanol B100 (BASF) or Vistanex MM-L80 (Exxon).
  • Low molecular PIB Low molecular PIB:
  • Mw weight average molecular weight
  • Such polymers are commercially available, for example, under the trade names Oppanol B15 (BASF) or Vistanex LMMH (Exxon).
  • Amorphous copolymers based on ethylene and propylene, butylene or 1-hexene are commercially available, for example, under the trade names Eastoflex® (Eastman) or Vestoplast® (Hüls).
  • Hydrophilic filler Hydrophilic particles based on cellulose that are insoluble in the polymer matrix mentioned. An average particle size of less than or equal to 100 ⁇ m with a surface that is as uniform as possible is preferred. Such materials are commercially available, for example, under the trade names Avicel (FMC) and Elcema (Degussa-Hüls).
  • Production is preferably carried out in a process in which all components are homogenized in the melt without the addition of solvents. All components are particularly preferably processed in a continuous or discontinuous process at a temperature below 100.degree.
  • the adhesive is characterized by excellent adhesive properties on the skin, easy and painless releasability, and above all by its extremely low potential to cause skin irritation.
  • the manufacturing process is completely without solvents.
  • Typical active ingredients in the adhesive are - without claiming to be complete in the context of the present invention:
  • hyperemic active ingredients such as natural active ingredients of the cayenne pepper or synthetic active ingredients such as nonivamide, nicotinic acid derivatives, preferably bencyl nicotinate or propyl nicotinate, can also be mentioned.
  • the open adhesive side of the patch to be applied to the skin can be covered with a removable, covering protective layer.
  • a conventional wound dressing can also be arranged on the self-adhesive coating.
  • the patch according to the invention is ideally suited to meet the two main requirements for the carrier system at different times.
  • the wearer During the storage period of the patch, it is essential to ensure that the wearer has a very good barrier effect. Elasticity and flexibility are not required at this point. Rather, the rigidity of a good barrier layer leads to additional protection against mechanical stress during transport, for example during transport. If the product is now applied to the patient, the barrier effect of the backing layer is no longer necessary. Compared to the storage time, the application period of up to 24 hours only plays a subordinate role. However, the flexibility and elasticity of the backing material become important during application.
  • the embodiment of a patch according to the invention reliably prevents the active ingredient from migrating out of the patch system beyond the period of storage until application to the skin.
  • the system according to the invention due to its high flexibility and elasticity, leads to a comfortable fit. This ensures a high level of comfort for the patient and long-term stability of the active substance content.
  • the modulus of elasticity serves as a measure of the elasticity of the film materials.
  • a high modulus of elasticity means low elasticity or flexibility and therefore low wearing comfort.
  • a low modulus of elasticity stands for a material with high elasticity and flexibility and thus for high wearing comfort.
  • the non-steroidal active ingredient ibuprofen is used as an example substance for the permeability of carrier materials.
  • Fraunhofer Institute for Process Engineering and Packaging IVV Order number PA / 4146/99, report from April 28, 2000.
  • Figure 2 Graphical representation of the oxygen permeability of various
  • Laminate in the combination of PET as a carrier material with a high barrier property and a low modulus of elasticity and LDPE as a flexible film with a low barrier effect against active ingredient migration see FIGS. 1 and 2).
  • Laminate in the combination of PET as a carrier material with a high barrier property and a low modulus of elasticity and EVA as a flexible film with a low barrier effect against active ingredient migration see FIGS. 1 and 2).
  • Laminate in the combination of PA 6 as a carrier material with a high barrier property and a low modulus of elasticity and PP as a flexible film with a low barrier effect against active ingredient migration see FIGS. 1 and 2).

Abstract

Wirkstoffhaltiges Pflaster mit einem Laminat, das auf seiner hautzugewandten Seite mit einer einen Wirkstoff enthaltende Klebemasse beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminat zumindest zwei Lagen aufweist, wobei auf der hautabgewandten Seite des Pflasters eine für den Wirkstoff undurchlässige Barriereschicht und auf der hautzgewandten Seite eine Trägerschicht vorhanden sind, die voneinander trennbar sind.

Description

Beschreibung
Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstoffhaltige Pflastersysteme
Die vorliegende Erfindung betrifft die Ausführung eines Trägermaterials für wirkstoffhaltige Pflastersysteme, im allgemeinen Transdermal Therapeutische Systeme (TTS) genannt.
Transdermal Therapeutische Systeme (TTS) zur Abgabe von Wirkstoffen durch die Haut sind seit langer Zeit bekannt.
Die topische Applikation von Arzneimitteln über wirkstoffhaltige Pflastersysteme bietet zwei Hauptvorteile: • Erstens wird durch diese Darreichungsform eine Freisetzungskinetik des Wirkstoffes erster Ordnung realisiert, wodurch über einen sehr langen Zeitraum ein konstanter Wirkstoffspiegel im Organismus aufrechterhalten werden kann.
• Zweitens werden über den Aufnahmeweg durch die Haut der Magen-Darm-Trakt sowie die erste Leberpassage vermieden. Dadurch können ausgewählte Arzneistoffe in einer geringen Dosierung wirkungsvoll verabreicht werden. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn eine lokale Wirkung des Arzneistoffes unter Umgehung einer systemischen Wirkung erwünscht ist. Dies ist zum Beispiel bei der Behandlung rheμ- matischer Gelenkbeschwerden oder Muskelentzündungen der Fall.
Eine in der Fachliteratur gut beschriebene Ausführungsform solcher transdermalen Systeme stellen Matrixsysteme oder monolitische Systeme dar, in denen der Arzneistoff direkt in den druckempfindlichen Haftklebstoff eingearbeitet wird. Eine solche haftklebrige, wirkstoffhaltige Matrix ist im anwendungsfertigen Produkt auf der einen Seite mit einer antiadhäsiv ausgestatteten Trennfolie versehen, die vor der Applikation auf die Haut entfernt wird. Auf der gegenüberliegenden Seite befindet sich eine Trägerfolie, die einen festen Bestandteil des Systems darstellt und während der Applikation auf dem Pflaster verbleibt (kleben&dichten, Nr.42, 1998, S. 26-30).
An diese Trägerfolie eines Transdermal Therapeutischen Systems werden ganz spezielle Anforderungen gestellt.
Je nach Größe des applizierten Pflasters muß das verwendete Material genügend Flexibilität und Elastizität besitzen, um einen ausreichenden Patienten komfort sicherzustellen. Ist die verwendete Trägerfolie zu starr, stellt sich beim Patienten ein unangenehmes Fremdkörpergefühl ein. Zusätzlich kann bei Applikation in bewegten Körperregionen ein nicht ausreichend elastisches Trägermaterial zu einem Ablösen von Teilen oder auch des gesamten Produktes führen. Dadurch wäre der Wirkstofftransport durch die Haut verhindert und die Wirksamkeit des TTS ist in Frage gestellt.
Auf der anderen Seite ist es eine wesentliche Aufgabe der Trägerschicht, einen Wirkstoffverlust über den Zeitraum der Lagerung sicher zu verhindern. Die Lagerdauer bezeichnet hier den Zeitraum zwischen Herstellung des Produktes und der Applikation am Patienten. Der maximale Zeitrahmen ist häufig über die Höchsthaltbarkeitsdauer definiert, die im allgemeinen drei Jahre umfaßt. Aus diesem langen Zeitraum wird deutlich, daß das verwendete Material eine sehr gute Barriere gegenüber dem verwendeten Wirkstoff sowie der eingesetzten Hilfsmittel darstellen muß.
Die Problematik dieser beiden Anforderungen besteht insbesondere darin, daß bisher bekannte Barrierematerialen wenig flexibel und elastisch sind. Bekannte flexible und elastische Trägermaterialien hingegen zeichnen sich im allgemeinen durch eine sehr geringe Barrierewirkung gegenüber migrierfähigen Molekülen aus.
Trägermaterialien für Pflastersysteme spielen vor allem in der Wundversorgung eine wichtige Rolle. Bei diesen Anwendungen steht der Tragekomfort des Patienten im Mittelpunkt, wobei insbesondere Verletzungen an stark bewegten Gelenken wie zum Beispiel im Knie- und Ellenbogenbereich oder an der Hand zu versorgen sind. Die hier eingesetzten Materialien waren in der Vergangenheit häufig sehr weiche PVC-Folien, die langsam durch Polyolefinfolien ersetzt wurden. Moderne Produkte sind häufig mit einem Vlies-Träger ausgestattet. EP 0 749 756 A2 beschreibt zum Beispiel einen Vliesstoff auf der Basis von Polyester- Elastomeren als Trägermaterial für ein Pflaster zur Wundversorgung. Aufgrund der ausgezeichneten Elastizität und Anschmiegsamkeit dieses Materials wird ein hohes Maß an Tragekomfort erreicht. Dieser wird durch die Eigenschaft der starken Wasserdampf- durchlässigkeit des beschriebenen Trägers weiter gesteigert.
Sogenannte Nonwovens zeichnen sich jedoch durch eine mikroporöse Struktur aus, die einer guten Barrierewirkung widerspricht. Migrierfähige Inhaltsstoffe eines Pflastersystems können sich dadurch sehr schnell verflüchtigen. Die Einsetzbarkeit eines solchen Systems im Bereich der wirkstoffhaltigen Pflaster ist aus diesem Grund nicht gege- ben.
Eine sehr gute Barrierewirkung besitzen vor allem Folien aus Polyethylentherephthalat (PET). Dieses Material ist deshalb in der Packungsindustrie im Bereich der aroma- und gasdichten Verpackungen sehr verbreitet. Auch im Bereich der Transdermal Therapeuti- sehen Systeme wird PET sehr häufig eingesetzt. Nahezu alle hier verwendeten Trennfolien bestehen aus PET.
Der Grund liegt dabei nicht nur in der hervorragenden Sperrwirkung von PET, sondern auch in seiner ausgesprochenen mechanischen Stabilität. Diese führt zu deutlichen Vor- teilen im Verlauf der Herstellung dieser Systeme, hier insbesondere im Verlauf der Beschichtung und der Konfektionierung, zum Beispiel durch Stanzen. Flexible Materialien sind in diesen Prozeßschritten sehr viel schwieriger zu handhaben.
Als Trägermaterial ist PET aufgrund seiner geringen Flexibilität und Elastizität ungeeig- net, auch wenn es aufgrund mangelnder Alternativen als solches sehr weit verbreitet ist. Dies liegt jedoch auch daran, daß herkömmliche wirkstoffhaltige Pflaster von ihren Abmessungen her sehr klein gehalten werden. Zusätzlich spielt bei systemisch wirkenden Arzneistoffen der Ort der dermalen Applikation eine untergeordnete Rolle, weshalb das Pflaster im Bereich der sehr wenig bewegten Körperregionen appliziert werden kann. Hier ist vor allem der Brustbereich zu erwähnen.
Das beschriebene Problem der flexiblen Trägermaterialen mit guten Barriereeigenschaften ist in der Literatur bekannt und zahlreiche Lösungsansätze werden gegeben. DE 195 46 024 A1 geht auf das genannte Problem ein. Der Nachteil einer mangelhaften Barrierewirkung flexibler Trägerfolien wird hier gewinnbringend ausgenutzt. So wird ein für den Wirkstoff durchlässiges Trägersystem als zusätzliches Wirkstoffreservoir ausgelobt, wodurch die Gesamtdicke des Pflastersystems deutlich reduziert werden kann. Die so erreichte verminderte Schichtdicke ermöglicht eine gesteigerte Flexibilität des Gesamtproduktes und erhöht dadurch den gewünschten Patientenkomfort. Ungelöst bleibt jedoch das Problem des auftretenden Wirkstoffverlustes.
Einen Kompromiß zwischen Tragekomfort und leichter Verarbeitbarkeit beschreibt WO 99/12529 A1. Hier wird ein unidirektional elastischer Träger eingesetzt. Dadurch besteht die Möglichkeit, ein in Verarbeitungsrichtung starres Material zu verwenden, wodurch deutliche Vorteile während des Herstellprozesses bestehen. Aufgrund der Elastizität senkrecht zu dieser Richtung wird jedoch ein annehmbarer Tragekomfort erreicht. Das Problem der Barrierewirkung wird jedoch nicht erwähnt.
Ein sehr geschmeidiges Pflaster beschreibt WO 98/29143 A1. Hier findet ein Trägermate- rial Anwendung, das nach der Applikation auf die Haut entfernt wird. In der zitierten Schrift wir das zu entfernende Trägermaterial „Stützschicht" genannt. Die darunter liegende haftklebrige Schicht ist antiadhäsiv ausgestattet, um ein Verkleben mit der Kleidung zu vermeiden. Erreicht wird dadurch ein extrem dünner und dadurch hochflexibler Produktaufbau. Deutliche Nachteile dieser Ausführung bestehen jedoch hinsichtlich der Verarbeitbarkeit eines solchen Systems sowie der Handhabbarkeit beim Patienten. Das Fehlen eines Trägers während der Applikation führt zu einem deutlich erschwerten Ablösen des Pflasters nach der Anwendung. Eingesetzte Klebmassen besitzen in der Regel nicht die notwendige Kohäsivität, um das Pflaster nach der Tragedauer in einem Stück entfernen zu können. Zusätzlich ist das Pflaster während des Tragens sehr empfindlich gegenüber mechanischer Beanspruchung, zum Beispiel durch mit der Kleidung auftretende Reibung. Zudem wird kein Lösungsansatz geliefert, wie die notwendige Stützfolie auf einer nicht- klebrig ausgestatteten Schicht haftet.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein wirkstoffhaltiges Pflaster zur Verfügung zu stellen, dessen Träger eine ausreichende Barrierewirkung aufweist und das die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile vermeidet. Es soll preisgünstig herstellbar und ökologisch unbedenklich sein, auch soll es in der Anwendung einen angenehmen Tragekomfort bieten sowie die genannten Grundanforderungen an einen Träger eines TTS in Einklang bringen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein wirkstoffhaltiges Pflaster, wie es in Anspruch 1 dargelegt ist. Gegenstand der Unteransprüche sind dabei vorteilhafte Weiterbildungen.
Demgemäß betrifft die Erfindung ein wirkstoffhaltiges Pflaster mit einem Laminat, das auf seiner hautzugewandten Seite mit einer einen Wirkstoff enthaltende Klebemasse beschichtet ist, wobei das Laminat zumindest zwei Lagen aufweist.
Auf der hautabgewandten Seite des Pflasters ist eine für den Wirkstoff undurchlässige Barriereschicht und auf der hautzugewandten Seite eine Trägerschicht vorhanden, die voneinander trennbar sind.
Die der wirkstoffhaltigen Klebmasse zugewandte Seite besteht idealer Weise aus einem anschmiegsamen und elastischen Material, die der Klebmasse abgewandte Seite besteht aus einer Barriereschicht. Der Verbund beider Schichten ist auf der einen Seite fest genug, um während der Verarbeitung und der Lagerung stabil zu bleiben, auf der anderen Seite ist der Verbund jedoch labil genug, um vor oder kurz nach der Applikation auf die Haut getrennt zu werden. So wird die während der Applikation nicht mehr notwendige Barriereschicht entfernt und auf dem Pflaster verbleibt der flexible Träger.
Im Gegensatz zu dem in WO 98/29143 beschriebenem trägerlosen Produkt ist das erfindungsgemäße Produkt sehr gut gegen äußere Einflüsse geschützt. So ist zum Beispiel je nach entsprechender Ausführung das Baden oder Duschen während der Applikation möglich. Auch ein leichtes Wiederablösen in einem Stück wird durch die verbleibende flexible Trägerfolie sichergestellt.
Solche prinzipiell ähnliche Produktaufbauten sind im Bereich der Wundversorgung auf dem Markt erhältlich. Hier werden sehr dünne, atmungsaktive Polyurethan-Folien mit einer Stützschicht aus beschichtetem Papier versehen. Der Anlaß hierfür liegt jedoch in der geringen mechanischen Stabilität der eingesetzten PU-Folien, die eine Verarbeitung und eine Applikation am Körper sehr schwierig gestalten. Aufgrund der Durchlässigkeit von Papier für Aromen ist dieser Aufbau nicht im Bereich der wirkstoffhaltigen Systeme einsetzbar. Für den erfindungsgemäßen Aufbau eines Laminats können als Barriereschicht alle in dieser Hinsicht bekannten Materialien eingesetzt werden.
Hierzu gehören besonders Polymerfolien, die aufgrund ihrer MikroStruktur eine sehr gute Barrierewirkung gegenüber Aromen aufweisen, des weiteren Folien auf der Basis teilkristalliner Polymere wie zum Beispiel Polyethylentherephtatlat und/oder seiner Derivate sowie Polyamide und Polyimide, dann Folien auf der Basis halogenierter Polymere, zum Beispiel Polyvinylchlorid (PVC) und Polyvinylidenchlorid (PVDC).
Bei der Barriereschicht handelt es sich somit in einer bevorzugten Ausführungsform um Folien auf Basis von Polyamid, Polyimid, Polyethylentherephtalat und/oder seinen Derivaten oder halogenierten Polymeren.
Weiter vorzugsweise wird die Barriereschicht durch einen chemischen oder physikalischen Vorgang auf die Trägerschicht aufgebracht.
Hierzu gehören vor allem Polymerfolien und Papiere, die über eine Metallbedampfung oder Metallbeschichtung zum Beispiel mit Aluminium oder über eine Beschichtung Metalloxyden wie zum Beispiel SiOx oder AIOx modifiziert werden.
Bei der Trägerschicht handelt es sich vorzugsweise um Polyolefinfolien auf der Basis von Ethylen oder Propylen, gegebenenfalls konventionell oder über Metallocenkatalyse hergestellt, um Vliesstoffe oder um Gewirke, die insbesondere bestehen aus Polyester, Polyamiden, Viskose oder Baumwolle sowie deren Laminate.
Für die Klebebeschichtung werden bevorzugt handelsübliche druckempfindliche Klebmassen auf Acrylat- oder Kautschukbasis verwendet.
Das Auftragsgewicht der Klebemasse auf dem Pflaster liegt insbesondere in einem Bereich von 100 bis 500 g/m2, besonders bevorzugt 300 g/m2. In einer weiteren bevorzugten Variante der Erfindung besteht die Klebemasse aus einer haftklebrigen Matrix, in der gegebenenfalls Wirkstoffe enthalten sind.
Beispielhaft kann die Matrix frei von Mineralölen und Klebharzen sein und folgende Bestandteile aufweisen: a) synthetische Gerüstpolymere auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-%, b) amorphes Poly-α-olefin zu 5 bis 40 Gew.-%, c) zumindest einen unlöslichen, hydrophilen Füllstoff mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als 100 μm zu 10 bis 60 Gew.-% und d) gegebenenfalls einen Arzneistoff zu 0,001 bis 20 Gew.-%.
In einer ersten vorteilhaften Ausführungsform setzt sich das Polyisobutylen zusammen aus hochmolekularem PIB zu 5 bis 30 Gew.-% und niedermolekularem PIB zu 20 bis 60 Gew.-%.
Eine typischer erfindungsgemäßer Haftklebstoff besteht somit aus folgenden Komponenten: hochmolekulares PIB 5 - 30 Gew. % bevorzugt 10 - 20 Gew. % niedermolekulares PIB 20 - 60 Gew.-% bevorzugt 30 - 50 Gew. % amorphes Poly-α-olefin 5 - 30 Gew.-% bevorzugt 5 - 20 Gew. % hydrophiler Füllstoff 20 - 60 Gew.-% bevorzugt 30 - 50 Gew. % gegebenenfalls Arzneistoff 0,001 - 20 Gew.-% bevorzugt 1 ,0 - 5,0 Gew.-%
Optional können noch bis zu 20 Gew.-% eines permeationsfördemden Hilfsstoffes zugesetzt werden.
Die genannten Rezepturbestandteile werden dabei wie folgt genauer definiert: Hochmolekulares PIB: Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 500.000 bis 1100.000, bevorzugt zwischen 650.000 und 850.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol B100 (BASF) oder Vistanex MM-L80 (Exxon) erhältlich. Niedrig molekulares PIB:
Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 40.000 bis 120.000, bevorzugt zwischen 60.000 und 100.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol B15 (BASF) oder Vistanex LMMH (Exxon) erhältlich.
Amorphes Poly-α-olefin:
Amorphe Copolymere auf der Basis von Ethylen und Propylen, Butylen oder 1 -Hexen. Das bevorzugte gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw) liegt bei 5.000 bis 100.000, bevorzugt zwischen 10.000 und 30.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Eastoflex ® (Eastman) oder Vestoplast ® (Hüls) erhältlich.
Hydrophiler Füllstoff: In der genannten Polymermatrix unlösliche, hydrophile Partikel auf der Basis von Cellu- lose. Bevorzugt ist eine mittlere Partikelgröße von kleiner gleich 100 μm mit einer möglichst gleichförmigen Oberfläche. Solche Materialien sind zum Beispiel unter den Handelsnamen Avicel (FMC) und Elcema (Degussa-Hüls) kommerziell erhältlich.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung in einem Verfahren, bei dem alle Komponenten unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert werden. Besonders bevorzugt werden alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozeß bei einer Temperatur unterhalb von 100 °C verarbeitet.
Die Klebemasse zeichnet sich aus durch hervorragende Hafteigenschaften auf der Haut, durch eine leichte und schmerzfreie Wiederablösbarkeit, sowie vor allem durch sein äußerst geringes Potential, Hautreizungen hervorzurufen. Der Herstellungsprozess verläuft unter vollständigem Verzicht von Lösungsmitteln.
Typische Wirkstoffe in der Klebemasse sind - ohne den Anspruch der Vollständigkeit im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu erheben:
Figure imgf000010_0001
Daneben können auch hyperämisierende Wirkstoffe wie natürliche Wirkstoffe des Cayenne-Pfeffers oder synthetische Wirkstoffe wie Nonivamid, Nicotinsäurederivate, bevorzugt Bencylnicotinat oder Propylnicotinat, genannt werden.
Gegebenfalls kann die offene, auf die Haut zu applizierende Klebseite des Pflasters mit einer wiederablösbaren, abdeckenden Schutzschicht eingedeckt sein. Auf der selbstklebenden Beschichtung kann darüber hinaus eine übliche Wundauflage angeordnet sein.
Das erfindungsgemäße Pflaster ist hervorragend geeignet, die zwei Hauptanforderungen an das Trägersystem zu verschiedenen Zeiten zu erfüllen.
Während der Lagerdauer des Pflasters ist es unabdingbar, eine sehr gute Barrierewirkung durch den Träger sicherzustellen. Elastizität und Flexibilität sind zu diesem Zeitpunkt nicht erforderlich. Vielmehr führt die Starrheit einer guten Barriereschicht während der Lagerdauer zu einen zusätzlichen Schutz gegen mechanische Beanspruchung etwa beim Transport. Wird das Produkt nun am Patienten appliziert, so ist die Barrierewirkung der Trägerschicht nicht mehr notwendig. Im Vergleich zur Lagerzeit spielt der Zeitraum der Applikation von bis zu 24h nur eine untergeordnete Rolle. Wichtig während der Applikation werden allerdings die Flexibilität und Elastizität des Trägermaterials.
Die erfindungsgemäße Ausführung eines Pflasters verhindert zuverlässig die Migration des Wirkstoffes aus dem Pflastersystem hinaus über die Zeitdauer der Lagerung bis zur Applikation auf der Haut. Während der Applikation auf der Haut führt das erfindungsgemäße System aufgrund seiner hohen Flexibilität und Elastizität zu einem angenehmen Tragegefühl. Dadurch werden ein hoher Tragekomfort für den Patienten und eine lang- zeitige Stabilität des Wirkstoffgehaltes sichergestellt.
Im folgenden sollen besonders vorteilhafte Ausführungsformen des Pflasters anhand mehrerer Beispiele beschrieben werden, ohne die Erfindung dadurch unnötig einschrän- ken zu wollen. Beispiele
Für den erfindungsgemäßen Aufbau des Trägersystems kommen Kombinationen aus verschiedenen Materialien in Betracht, von denen hier ein Auszug als Beispiele genannt wird. Als Maß für die Elastizität der Folienmaterialien dient der Elastizitätsmodul (E- Modul). Ein hoher E-Modul steht für eine geringe Elastizität bzw. Flexibilität und somit für einen geringen Tragekomfort. Ein geringer E-Modul steht für ein Material hoher Elastizität und Flexibilität und damit für einen hohen Tragekomfort.
Neben der Sauerstoffdurchlässigkeit wird als Beispielsubstanz für die Durchlässigkeit von Trägermaterialien der nichtsteroidale Wirkstoff Ibuprofen herangezogen.
Figure imgf000012_0001
Irvin I. Rubin: Handbook of Plastic Materials and Technologiy, John Wiley & Sons, New York, 1990
Fraunhofer-Institut für Verfahrenstechnik und Verpackung IVV: Auftragsnummer PA/4146/99, Bericht vom 28.04.2000.
J. Nentwig: Kunststoff-Folien, Carl Hanser Verlag, München Wien, 1994; Folienstärke 20μm
Die Beispiele zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen Wirkstoffdurchlässigkeit und Elastizität: Je höher der Elastizitätsmodul desto geringer ist die Wirkstoffdurchlässigkeit. Dieser Trend findet sich ebenso für die Sauerstoffdurchlässigkeit wieder, die häufig als Maß für die Aromadurchlässigkeit verwendet wird. Abb. 1 und Abb. 2 verdeutlichen diese Zusammenhänge: Figur 1 : Graphische Darstellung der Ibuprofendurchlässigkeit verschiedener Folienmaterialien in Abhängigkeit vom E-Modul
Figur 2: Graphische Darstellung der Sauerstoffdurchlässigkeit verschiedener
Folienmaterialien in Abhängigkeit vom E-Modul
Beispiel 1
Laminat in der Kombination von PET als Trägermaterial mit einer hohen Sperreigenschaft und einem geringen E-Modul und LDPE als flexiblen Film mit geringer Sperrwirkung gegen Wirkstoffmigration (siehe Figur 1 und 2).
Beispiel 2
Laminat in der Kombination von PET als Trägermaterial mit einer hohen Sperreigenschaft und einem geringen E-Modul und EVA als flexiblen Film mit geringer Sperrwirkung gegen Wirkstoffmigration (siehe Figur 1 und 2).
Beispiel 3
Laminat in der Kombination von PA 6 als Trägermaterial mit einer hohen Sperreigenschaft und einem geringen E-Modul und PP als flexiblen Film mit geringer Sperrwirkung gegen Wirkstoff m ig ration (siehe Figur 1 und 2).
Beispiel 4
Laminat in der Kombination von PA 6 als Trägermaterial mit einer hohen Sperreigen- schaff und einem geringen E-Modul und LDPE als flexiblen Film mit geringer Sperrwir¬ kung gegen Wirkstoffm ig ration (siehe Figur 1 und 2).

Claims

Patentansprüche
1. Wirkstoffhaltiges Pflaster mit einem Laminat, das auf seiner hautzugewandten Seite mit einer einen Wirkstoff enthaltende Klebemasse beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Laminat zumindest zwei Lagen aufweist, wobei auf der hautabgewandten Seite des Pflasters eine für den Wirkstoff undurchlässige Barriereschicht und auf der hautzugewandten Seite eine Trägerschicht vorhanden sind, die voneinander trennbar sind.
2. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Barriereschicht um Folien auf Basis von Polyamid, Polyimid, Polyethylen- therephtalat und/oder seinen Derivaten oder halogenierten Polymeren handelt.
3. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Barriereschicht durch einen chemischen oder physikalischen Vorgang auf die Trägerschicht aufgebracht wird.
4. Wirkstoffhaltiges Pflaster nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Trägerschicht um Polyolefinfolien auf der Basis von Ethylen oder Propylen, um Vliesstoffe oder um Gewirke handelt, die insbesondere bestehen aus Polyester, Polyamiden, Viskose oder Baumwolle sowie deren Laminate.
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