PT100807A

PT100807A - Dispositivo de libertacao transdermica de farmacos de inicio de actuacao retardado

Info

Publication number: PT100807A
Application number: PT100807A
Authority: PT
Inventors: Gary W Cleary; Subbu S Venkatraman; Renee A Fallon
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 1994-05-31
Also published as: US5273756A; FI940850A; FI940850A0; WO1993003692A1; NO940589D0; EP0600023A4; EP0600023A1; AU2503792A; NZ244000A; JPH06510043A; AU670410B2; CA2115570A1; NO940589L

Description

Titular: CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS

Epígrafe: "DISPOSITIVO DE LIBERTAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FARMACOS USANDO UMA MEMBRANA MICROPOROSA PROTEGIDA POR MEMBRANA PARA OBTENÇÃO DE UM RETARDAMENTO DO INICIO DE ACTUAÇAO"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do Invento

Este invento situa-se, de forma geral, no campo da libertação transdérmica de fármacos, e diz respeito, especificamente, a dispositivos a partir dos quais o fármaco se liberta de uma forma retardada a partir da altura em que o dispositivo é colocado sobre a pele. Os dispositivos que libertam fármacos desta forma são vulgarmente designados por dispositivos de "início retardado de actuação".

Antecedentes do Invento

Os esforços desenvolvidos no sentido de desenvolver dispositivos de libertação transdérmica de fármacos, e forneçam um fármaco ao paciente de uma forma controlada, tiveram início no final dos anos 60 e início dos anos 70. A principal forma de libertação a ser estudada foi a libertação a taxa substancialmente constante, em que a libertação se inicia no 1 momento em que o dispositivo é aplicado sobre a pele, ou pouco depois, aumentando a libertação até um nível desejado, sendo este nível mantido durante um período prolongado de tempo. Os esforços referidos resultaram na emissão de numerosas patentes relativas a dispositivos de diversas estruturas que atingiam, ou quase, a libertação a taxa constante. Ver, por exemplo, as Patentes Norte-americanas N2s. 3.598.122; 3.598.123; 3.797.494; e 4.286.592. A nitroglicerina (NTG) encontra-se entre os fármacos que têm sido administrados transdermicamente. Entre as Patentes Norte-americanas descrevendo a libertação transdérmica de NTG encontram-se as Patentes N2s. 3.742.951; 4.533.540; 4.559.222; 4.618.699; 4.681.584; 4.654.209; 4.655.766; 4.661.441; 4.751.087; 4.776.850; 4.778.678; 4.784.857; e 4.786.282. Nenhuma destas patentes diz respeito à libertação de nitroglicerina com retardamento do início de actuação. Adicionalmente, os primeiros dispositivos comerciais de libertação transdérmica de NTG (os dispositivos Transderm-Nitro e Nitro-Dur) são dispositivos de libertação contínua, e não de libertação com início retardado de actuação.

Em meados da década de 80, diversos estudos clínicos suscitaram dúvidas acerca da eficácia da terapêutica com NTG proporcionada pelos dispositivos de libertação transdérmica então comercialmente disponíveis, que administravam a NTG de uma forma contínua. Especificamente, a administração contínua tendia a causar tolerância e atenuação hemodinâmica. Tal levou os clínicos a concluir que o regime ideal para a administração de NTG incluiria um "período isento de fármaco" de 12 horas, durante o 2

qual não seria administrada a NTG. Correlativamente, tal induziu os responsáveis pelo desenvolvimento de dispositivos de libertação transdérmica a propôr a utilização de dispositivos com inicio retardado de actuaçâo para a administração de NTG. A Patente Norte-americana Ns 4.956.181 descreve um dispositivo de inicio retardado de actuaçâo para a administração de NTG. 0 dispositivo consiste numa camada de suporte, numa bolsa susceptível de ruptura, situada entre a camada de suporte e uma camada de fibra não tecida, uma membrana de barreira, uma camada adesiva, e uma película de protecção. A bolsa susceptível de ruptura contém a NTG e um líquido activador que possui a capacidade de plasticizar a membrana de barreira e aumentar a sua permeabilidade à NTG. Quando a bolsa sofre ruptura, o fármaco e o activador migram no sentido descendente para a membrana de barreira, originando o activador uma crescente permeabilidade da barreira ao fármaco. Se bem que esta patente indique que poderá ser atingido um retardamento eficaz de até 12 horas, os exemplos da Patente descrevem dispositivos que atingem apenas um retardamento de 4 a 6 horas.

Um objectivo do presente invento consiste em fornecer um dispositivo com início retardado de actuaçâo para a administração de NTG, proporcionando um retardamento na administração de pelo menos seis horas, e, de preferência, de oito horas. 0 dispositivo do invento não utiliza como mecanismo de retardamento a plasticizaçâo de uma membrana de barreira.

Exposição do Invento 0 invento consiste num dispositivo para a administração 3

I transdérmica de um fármaco após a aplicação do dispositivo à pele de um indivíduo, em que a libertação do fármaco é retardada por um período de pelo menos seis horas após a dita aplicação, compreendendo o dispositivo, em combinação: (a) uma camada de suporte, não susceptivel de ruptura, formando a superfície superior do dispositivo; (b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo o fármaco dissolvido num veículo líquido; (c) uma camada adsorvente subjacente a (b) destinada a dispersar o fármaco quando o reservatório sofre ruptura; (d) uma camada de um polímero permeável ao fármaco, subjacente a (c); (e) uma primeira camada de membrana polimérica subjacente a (d), sendo permeável ao fármaco, mas substancialmente impermeável ao adesivo polimérico de (d); (f) uma membrana microporosa subjacente a (e); (g) uma segunda camada de membrana polimérica, subjacente a (f), e permeável ao fármaco; (h) uma camada de um adesivo polimérico permeável ao fármaco, subjacente a (g); sendo que a segunda camada de membrana polimérica é substancialmente impermeável a (h), e que é inicialmente necessário um período de pelo menos seis horas para que o fármaco se difunda para a pele a partir do reservatório, uma vez que o reservatório tenha sofrido ruptura e o dispositivo tenha sido aplicado à pele.

Breve Descrição dos Esquemas A Figura 1 apresenta uma vista em corte de uma forna de realização do invento para administração de NTG. 0 esquema não se encontra à escala. As espessuras das camadas desta forma de realização foram exageradas com fins ilustrativos. 4 A Figura 2 consiste na apresentação, em gráfico, dos resultados dos testes descritos no Exemplo.

Formas de Realização do Invento 0 esquema mostra uma forma de realização preferida, designada de forma genérica por 11, do dispositivo de início retardado de actuação que constitui este invento. A superfície superior do dispositivo é definida pela camada de suporte 12. Esta é formada por um material, ou combinação de materiais, que é substancialmente impermeável à solução de NTG no veículo líquido, não absorve quantidades significativas da solução de NTG, e pode ser ligada por selagem (e.g., selada por calor ou pressão), na sua zona periférica, à camada de membrana microporosa 19 (abaixo descrita), que lhe é subjacente. Adicionalmente, as propriedades mecânicas da membrana de suporte devem ser tais que esta não sofra ruptura em simultâneo com a camada susceptível de ruptura, 13, que lhe é subjacente. A camada de suporte é também, de preferência, flexível e/ou elastomérica. Como exemplos de materiais que poderão formar a camada de suporte mencionam-se os polímeros elastoméricos, como os copolímeros amida com blocos de poliéter (e.g., copolímeros PEBAX), copolímeros de blocos de polietileno e metacrilato de metilo (e.g., polímeros NUKRELL), poliuretanos (e.g., polímeros PELLATHANE), elastómeros de silicone, copolímeros de blocos de poliéster como o HYTREL, poliisobutileno do tipo borracha, estireno, e copolímeros estireno-butadieno e estireno-isopreno. Os polímeros flexíveis incluem o polietileno, polipropileno, e poliésteres como o tereftalato de poliéster (PET), que pode ser obtido sob a forma 5

de filmes ou de laminados. A espessura da camada de suporte encontrar-se-à normalmente na gama de 0,01 a 0,15 mm, mais normalmente de 0,02 a 0,1 mm. Esta camada poderá, opcionalmente, ser pigmentada (e.g., para que se assemelhe à cor da pele). A camada de suporte 12 possui uma cavidade que funciona como um reservatório ou recipiente de uma formulação líquida de NTG, genericamente designada por 14. A formulação 14 é constituída por NTG num veículo líquido. Como exemplos de veículos líquidos adequados encontram-se os alcanóis baixos como o metanol, etanol, isopropanol, glicóis como o propilenoglicol, e semelhantes. O propilenoglicol é o veículo preferido. A formulação poderá conter igualmente ingredientes adicionais, como um corante que poderá servir como indicador de ruptura do reservatório. A NTG constituirá normalmente 2 a 20% por peso da formulação, mais normalmente 5 a 10% por peso. A quantidade total de NTG no reservatório será normalmente de 50 a 300 mg, mais normalmente de 100 a 150 mg.

Directamente subjacente à cavidade e à camada de suporte encontra-se uma camada de ruptura por pressão, 13. A camada 13 encontra-se selada à camada de suporte 12 que a cobre (e as camadas subjacentes, à camada de membrana microporosa 19), na zona periférica rodeando a cavidade que contém a formulação de NTG, 14. A camada 13 é igualmente impermeável à formulação de NTG e funciona como a parede basal do reservatório. Esta camada é formada por um material que pode sofrer ruptura através da pressão normal dos dedos, tal como folha de alumínio revestida com uma camada, selável pelo calor, do copolímero etileno-acetato de vinilo, de polipropileno ou de polietileno. Subjacente à 6 camada 13, sob a área do reservatório, encontra-se um corpo 15, rígido, sólido (incompressível), ao qual pode ser aplicada a pressão dos dedos para facilitar a ruptura ou o rasgar da camada 13, por baixo do reservatório, por forma a libertar-se a formulação líquida de NTG a partir do reservatório. 0 corpo é menor, em dimensão, do que a cavidade contendo a solução de NTG. Este corpo será tipicamente formado por materiais rígidos como o policarbonato, polipropileno, ou o polietileno de alta densidade.

Imediatamente abaixo da camada de ruptura por pressão 13 encontra-se uma camada adsorvente 16, que possui a capacidade

de dispersar ou espalhar a formulação líquida de NTG transversalmente ou paralelamente em relação à superfície basal do dispositivo. A camada adsorvente não retém ou absorve uma quantidade substancial da formulação de NTG e actua meramente para espalhar a formulação através do dispositivo. Esta camada não constitui, pois, uma barreira à difusão da NTG a partir do reservatório para a superfície da pele. A camada adsorvente é, de preferência, constituída por um material polimérico de fibras não tecidas, tal como poliéster de fibras em meada. A camada possuirá 2 2 um peso-base de 6,79 g/m a 33,94 g/m , de preferência 13,58 a 2 20,36 g/m . A camada adsorvente terá que aderir às camadas adjacentes do dispositivo quando submetida às condiçOes de utilização (i.e., na presença de formulação de NTG adsorvida), e ser selável (e.g., pelo calor) às camadas sobrejacentes e à membrana microporosa subjacente.

Subjacente à camada adsorvente 16 encontra-se uma primeira camada de polímero adesivo, 17, que é permeável à formulação de NTG. O coeficiente de difusão da NTG nesta camada 7 —7 —8 será normalmente de 1 x 10 a 1 x 10 cm/seg. A sua espessura será normalmente de 0,02 a 0,3 mm, mais usualmente de 0,02 a 0,15 mm.

Subjacente à camada adesiva 17 existe uma camada de membrana polimérica 18, densa (não microporosa). A camada 18 tem por finalidade deter ou evitar a migração do adesivo da camada 17 para os poros da camada de membrana microporosa 19, que lhe é subjacente, permitindo simultaneamente a camada 18 a permeaçâo pelo fármaco. Assim, esta membrana é permeável ao fármaco mas substancialmente impermeável ao adesivo da camada sobrejacente. A camada 18 pode ser formada por polímeros como os copolímeros etileno-acetato de vinilo, polietileno de baixa densidade, dieno de etileno-polipropileno, copolímero de poliéster, e copolímeros amida-poliéter. A camada possuirá normalmente uma espessura de 0,01 a 0,2 mm, mais usualmente de 0,01 a 0,10 mm. A camada seguinte é a camada de membrana microporosa 19. 0 material a partir do qual a membrana é produzida é substancialmente impermeável à formulação de NTG. Como exemplos de materiais microporosos encontram-se o polipropileno microporoso (CELGARD, Hoechst-Celanese), o polietileno microporoso (COTRAN, 3M), e o politetrafluoroetileno microporoso (TEFLON, Gortex). A membrana possuirá tipicamente vim volume de poro na gama de 10% a 60%. Os poros da camada encontram-se inicialmente não preenchidos. A espessura da camada de membrama microporosa será normalmente de 0,001 a 0,1 mm.

Imediatamente subjacente à membrana microporosa 19 encontra-se uma segunda camada densa de membrana polimérica 20. Esta camada serve para deter ou evitar a migração em refluxo do 8

adesivo de uma segunda camada adesiva subjacente, 21, para os poros da membrana microporosa, permitindo simultaneamente a camada 20 a permeação pelo fármaco. Assim, também esta camada é permeável ao fármaco mas substancialmente impermeável ao adesivo da camada 21. Uma vez que esta camada funciona do mesmo modo que a membrana 18, ela pode ser formada pelos mesmos polímeros e possuir a mesma espessura que a membrana 18.

Tal como indicado, existe uma segunda camada adesiva 21 subjacente à segunda camada de membrana 20. A segunda camada adesiva poderá possuir a mesma ou diferente composição em relação à primeira camada. A espessura da segunda camada adesiva será normalmente de 0,02 a 0,3 mm, mais usualmente de 0,02 a 0,15 mm. Como exemplos de adesivos que poderão formar as camadas adesivas 17 e 21 encontram-se os polisiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, e os copolímeros etileno-acetato de vinilo.

Subjacente à segunda camada adesiva, encontra-se uma camada de película de protecção exfoliável 22, de tipo comum.

Os dispositivos de início retardado de actuação do presente invento foram concebidos para serem usados por um período de um dia, sendo então substituídos. No caso da NTG, os dispositivos serão normalmente colocados sobre a pele à noite, pouco antes de o indivíduo adormecer. Assim, o período durante o qual o utilizador recebe uma quantidade insignificante de NTG coincidirá aproximadamente com o período de horas de sono do utilizador; enquanto que o período durante o qual é efectuada a libertação coincidirá aproximadamente com as horas em que o utilizador está acordado. Este padrão de libertação fornece a NTG quando esta é mais necessária - ao acordar e ao longo do dia - e 9 t i

permite que a concentração sanguínea de NTG do utilizador seja depurada ou decresça durante o sono, fazendo com que o efeito de tolerância à NTG seja minimizado.

Para utilização, o dispositivo é removido da sua embalagem e agarrado de forma a que possa ser aplicada uma força a partir da superfície basal e contra o corpo sólido 15, fazendo com que o corpo sólido penetre na camada 13 e provoque a sua ruptura. A camada de película de protecçâo é então removida e o dispositivo é colocado sobre a pele, encontrando-se a camada basal da segunda camada adesiva 21 em contacto com, e libertando fármaco para, a superfície da pele. A ruptura da camada 13 permite que a formulação líquida de NTG, 14, seja libertada para a camada adsorvente 16. As propriedades adsorventes da camada adsorvente fazem com que o líquido seja disperso através do dispositivo (paralelamente à superfície basal). O líquido difunde-se, então, através da primeira camada adesiva, da primeira camada de membrana, dos poros da camada de membrana microporosa, da segunda camada de membrana e da segunda camada adesiva. A NTG é libertada, a partir da superfície basal da segunda camada adesiva, para a pele. A extensão do retardamento do início de actuação dependerá dos coeficientes de difusão dos polímeros que formam as primeira e segunda camadas adesivas e as primeira e segunda camadas de membrana, da espessura destas camadas, das características de porosidade da membrana microporosa, e da espessura da membrana microporosa. Com base nos intervalos de valores indicados acima para estes parâmetros, é atingido um retardamento de pelo menos oito horas antes que o fluxo de NTG através da pele atinja cerca de 2 μg/cm /h. Durante 10

o período de retardamento, o fluxo de NTG através da pele encontra-se no intervalo de 0 a cerca de 2 μ9/Ήη /h. Após o período de retardamento, o fluxo através da pele aumenta uniformemente durante o restante tempo do periodo de utilização de 24 horas, até se atingir um fluxo através da pele de cerca de 5 a 20 μ9/αη /h. Estes niveis de fluxo através da pele são avaliados a partir da difusão in vitro; todos os estudos são descritos nos Exemplos abaixo apresentados. A área de libertação de fármaco do dispositivo (i.e., a superfície basal) encontra-se 2 normalmente no intervalo de 10-50 cm , de preferência de 15- 25 cm2.

Os dispositivos do invento podem ser produzidos a partir de técnicas convencionais de laminação. Por exemplo, é formada uma cavidade do tamanho desejado numa camada de suporte. A cavidade é preenchida com uma solução a 10% de NTG em propilenoglicol. A camada de folha susceptível de ruptura é então colocada sobre a cavidade. São então revestidas duas folhas de película de protecção, em uma das suas faces, com adesivo da espessura desejada. Uma destas folhas é laminada com a camada adsorvente e a película de protecção é removida. É então laminada uma membrana microporosa, em cada uma das suas faces, com uma membrana polimérica, e uma das faces deste subconjunto é laminada com a face exposta da camada adesiva, sendo o outro subconjunto de adesivo-película de protecção laminado com a outra face do subconjunto de membrana microporosa. Finalmente, o subconjunto de camada de suporte-reservatório de NTG-camada susceptível de ruptura é laminado com a camada adsorvente, na qual foi colocado um disco de policarbonato com 1 cm de diâmetro e 2 mm de 11

espessura, sendo o conjunto selado pelo calor na zona da periferia da cavidade, selando-se pelo calor, desta forma, a camada de suporte através da camada de membrana microporosa. 0 Exemplo que se segue descreve o invento mais em detalhe. Este Exemplo não tem como finalidade limitar, de forma alguma, o invento.

Exemplo

Revestiu-se um filme de película de protecçâo, composto por poliéster siliconizado de 0,003" (0,00762 cm) de espessura, com um adesivo acrílico baseado em água (Flexcryl 1625, 69% de sólidos), obtendo-se uma espessura de revestimento de 0,005" (0,0127 cm). 0 revestimento adesivo foi curado a 70°C durante 30 minutos, de forma a remover toda a água; a espessura após a cura 2 foi de 0,002" (0,00508 cm) (5 mg/cm ). Foram preparados dois destes filmes.

Um copolímero de etileno-acetato de vinilo (Vynathene, contendo 40% por peso de acetato de vinilo) foi dissolvido em tolueno e usado para revestir um filme de película de protecçâo composto por poliéster siliconizado de 0,003" (0,00762 cm) de espessura, obtendo-se uma espessura de revestimento de 0,002" (0,00508 cm). Este revestimento foi também curado a 70°C, durante 30 minutos, para remoção de todo o solvente; a espessura após a cura foi inferior a 0,0005" (0,00127 cm). Foram preparados dois destes filmes.

Um dos filmes adesivos foi laminado com um poliéster não tecido (Reemay 2250). A película de protecçâo foi removida do adesivo e um dos filmes de copolímero de etileno-acetato de 12 vinilo foi laminado com a superfície adesiva exposta. 0 filme da película de protecção foi então removido do filme de copolímero de etileno-acetato de vinilo, e uma membrana microporosa (Celgard 2400, da Hoechst-Celanese) foi laminada com a superfície exposta. O segundo filme de copolímero de etileno-acetato de vinilo foi então laminado com a superfície exposta da membrana microporosa. A película de protecção foi removida e o segundo filme adesivo foi laminado com a superfície exposta do filme de copolímero de etileno-acetato de vinilo.

Foi cortado por punções um disco deste multilaminado, tendo este sido laminado com a face correspondente ao stratum corneum de um disco de epiderme de cadáver humano. O composto de pele/multilaminado foi montado numa célula de difusão de vidro 2 (área eficaz de fluxo, 0,71 cm ), com o lado da pele virado para o compartimento receptor. Foi colocado um volume medido de solução receptora (0,9% de NaCl e 0,01% de gentamicina em água desionizada) no compartimento receptor. A solução dadora consistiu em 37 μΐ de uma solução a 10% de nitroglicerina em propilenoglicol (SDM 27, da ICI Américas). A solução de nitroglicerina foi colocada no compartimento dador directamente em contacto com o poliéster não tecido. O compartimento dador foi então ocluído, e a célula foi mantida a 32 °C. Foram periodicamente recolhidas amostras da solução receptora, as quais foram analisadas por HPLC para determinar a quantidade de nitroglicerina permeada por unidade de tempo. A experiência foi exactamente repetida, usando, em substituição da camada multilaminada e do veículo de nitroglicerina, um dispositivo de administração transdérmica de nitroglicerina comercialmente 13

-CC5S2SB disponível, Nitro-Dur.

Tal como evidencia a Figura 2, o dispositivo Nitro-Dur atingiu um fluxo substancial 2 a 4 horas após a administração, enquanto que o conjunto do invento retardou o completo desencadear da actuaçâo por um período de 8 horas após a administração.

Se bem que o invento tenha sido exemplificado em termos de uma forma de realização para a administração de NTG, ele pode igualmente ser usado para administrar outros fármacos num regime de retardamento do início de actuaçâo. Os fármacos que podem ser administrados com vantagem sob um tal regime incluem outros vasodilatadores, analgésicos, contraceptivos, anorexizantes, factores de crescimento, e semelhantes, è pretendido que sejam consideradas no âmbito do presente invento outras modificaçOes das formas de realização do invento acima descritas, modificaçOes essas que parecerão óbvias aos técnicos das áreas de planeamento de dispositivos de libertação transdérmica de fármacos, ciência dos materiais, química de polímeros e campos técnicos relacionados. 14

Claims

Reivindicações 1. Um dispositivo para a administração transdérmica de um fármaco após a aplicação do dispositivo à pele de um indivíduo, caracterizado pelo facto de a libertação do fármaco sofrer um retardamento, após a dita aplicação, de pelo menos cerca de seis horas, sendo o dito dispositivo caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a) uma camada de suporte, não susceptível de ruptura, formando a superfície superior do dispositivo; b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo o fármaco dissolvido num veículo líquido; c) uma camada adsorvente subjacente a (b), destinada a dispersar o fármaco quando o reservatório sofre ruptura; d) uma camada de um polímero adesivo permeável ao fármaco, subjacente a (c); e) uma primeira camada de membrana polimérica, subjacente a (d), que é permeável ao fármaco, mas substancialmente impermeável ao polímero adesivo de (d); f) uma membrana microporosa, subjacente a (e); g) uma segunda camada de membrana polimérica, subjacente a (f), que é permeável ao fármaco; h) uma camada de um polímero adesivo permeável ao fármaco, subjacente a (g); 1 em que a segunda camada de membrana polimérica é caracterizada pelo facto de ser substancialmente impermeável ao polímero adesivo de (h), e sendo inicialmente necessário um período de pelo menos cerca de seis horas para que o fármaco se difunda para a pele a partir do reservatório, após a ruptura do reservatório e a aplicação do dispositivo à pele.
2. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório ser definido por uma cavidade formada entre a camada de suporte e uma camada de ruptura por pressão, que cobre a camada adsorvente.
3. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 2, caracterizado pelo facto de incluir meios para transmitir uma pressão aplicada manualmente à membrana de ruptura por pressão.
4. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o dito meio ser um corpo não comprimível que se encontra subjacente à camada de ruptura por pressão.
5. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a dita camada de ruptura por pressão ser uma camada de folha metálica.
6. Um dispositivo de libertação retardada para a 2 administração transdérmica de nitroglicerina à pele de um indivíduo, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a) uma camada de suporte, não susceptível de ruptura, formando a superfície superior do dispositivo; b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo nitroglicerina dissolvida em propilenoglicol; c) uma camada adsorvente subjacente a (b), destinada a dispersar a nitroglicerina quando o reservatório sofre ruptura; d) uma primeira camada de um polímero adesivo permeável à nitroglicerina, subjacente a (c); e) uma primeira camada de membrana polimérica, subjacente a (d), que é permeável à nitroglicerina, mas substancialmente impermeável ao polímero adesivo de (d); f) uma membrana microporosa, subjacente a (e), que não é plasticizada, dissolvida, ou degradada pelo conteúdo do reservatório; g) uma segunda camada de membrana polimérica, subjacente a (f), que é permeável à nitroglicerina; h) uma segunda camada de um polímero adesivo permeável à nitroglicerina, subjacente a (g); em que a segunda camada de membrana polimérica é caracterizada pelo facto de ser substancialmente impermeável ao polímero adesivo de (h), e 3 sendo inicialmente necessário um período de pelo menos cerca de seis horas para que a nitroglicerina se difunda para a pele a partir do reservatório, após a ruptura do reservatório e a aplicação do dispositivo à pele.
7. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o coeficiente de difusão da nitroglicerina nos polímeros adesivos de (d) e (h) tomar valores de 1 x 10 cm/seg a 1 x 10 cm/seg.
8. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o polímero adesivo ser um polímero acrílico.
9. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o fluxo para a pele, durante o dito período de pelo menos cerca de seis horas, ser inferior a 2 μg/cm /h e sobe posteriormente para cerca de 2 5 a 20 μg/cm /h.
10. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o reservatório ser definido por uma cavidade formada entre a camada de suporte e uma membrana de ruptura por pressão, que cobre a camada adsorvente.
11. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 10, caracterizado pelo facto de incluir meios para transmitir uma pressão aplicada manualmente à membrana de 4 ruptura por pressão.
12. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o dito meio ser um corpo não comprimível que se encontra subjacente à camada de ruptura por pressão.
13. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o fluxo para a pele, durante o dito periodo de pelo menos cerca de seis horas, ser inferior a 2 μς/αη /h e sobe posteriormente para cerca de 2 5 a 20 μg/cm /h.
14. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o fármaco ser um vasodilatador, analgésico, contraceptivo, anorexizante, ou um factor de crescimento; o reservatório de ruptura por pressão é composto por uma folha metálica revestida por uma camada de um polímero selável por calor; a camada adsorvente é composta por material não tecido; o material que forma as primeira e segunda camadas de membrana polimérica é um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno de baixa densidade, etileno-propilenodieno, co-polímero de poliéster, ou co-polímero de amida de poliéter; e o material que forma a membrana microporosa é o polipropileno, polietileno, ou o politetrafluoroetileno.
15. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a folha de metal 5 ser uma folha de alumínio e o polímero selável por calor ser um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno, ou polipropileno.
16. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o reservatório de ruptura por pressão ser composto por uma folha de metal revestida por uma camada de vim polímero selável por calor; a camada adsorvente é composta por material não tecido; o material que forma as primeira e segunda camadas de membrana polimérica é um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno de baixa densidade, etileno-propilenodieno, co-polímero de poliéster, ou co-polímero de amida de poliéter; e o material que forma a membrana microporosa é o polipropileno, polietileno, ou o politetrafluoroetileno.
17. um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 14, caracterizado pelo facto de a folha de metal ser uma folha de alumínio e o polímero selável por calor ser um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno, ou polipropileno.

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