CN101360450A - 用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜 - Google Patents

用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜 Download PDF

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CN101360450A CN 200780001519 CN200780001519A CN101360450A CN 101360450 A CN101360450 A CN 101360450A CN 200780001519 CN200780001519 CN 200780001519 CN 200780001519 A CN200780001519 A CN 200780001519A CN 101360450 A CN101360450 A CN 101360450A
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Abstract

本发明的名称是用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜。在基底上形成静脉电流计生物传感器的流量限制层，以限制分析物从血液到酶电极的扩散速率。该层可由溶解在溶剂如对二甲苯中的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)形成，其被喷涂以覆盖部分电极，并且固化以密封电极到基底。在布置在电极上的具有葡萄糖氧化酶的葡萄糖传感器中，EVA层的厚度和浓度被最优化以促进作为血液葡萄糖浓度函数的电极电流的线性输出。

Description

用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜
依据35U.S.C.§119要求优先权
[0001]本专利申请要求于2006年2月27日提交的并在此转让给受让人的美国临时申请60/777,139的优先权，该文在此特别引入以作参考。
技术领域
[0002]本发明涉及用于测量血液化学的电流计生物传感器。具体而言，本发明涉及用于测量生物参数如血液葡萄糖浓度的静脉传感器。
背景技术
[0003]已知电流计生物传感器在医学业中用于分析血液化学。早期的生物传感器——也称作酶电极——最先由Clark和Lyons提出并由Updike和Hicks实施。酶电极典型地包括被固定在电极表面的透析膜之下的氧化酶，比如葡萄糖氧化酶。在血液存在下，该膜选择性地传递感兴趣的分析物例如葡萄糖到氧化酶——在那里其进行氧化或者还原，例如氧还原成过氧化氢。当在反应物存在下足以维持该反应的电势被施加到两电极之间时，电流计生物传感器通过产生电流起作用。例如，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反应中，通过电子转移到电极，过氧化氢反应产物可以接着被氧化。在电极中产生的电流流量表明感兴趣分析物的浓度。
[0004]电流计生物传感器的应用包括测量血源性气体中的分析物，血液中的电解质水平，以及特别是血液葡萄糖浓度。对于测量葡萄糖，已经提出皮下方法。例如，参见Renard，“Implantable GlucoseSensors for Diabetes Monitoring”Minim Invasive Ther Allied Technol，Vol.13，No.2，pp.78-86(2004)。尽管这些最低程度地侵入的葡萄糖监测系统适当地显示血浆葡萄糖浓度的趋势，但是它们不能足够精确地跟踪葡萄糖以用于强化胰岛素治疗，例如，在低血糖状况下不精确可能对患者造成非常高的风险。此外，基于酶葡萄糖氧化酶的传感器需要接近足够的氧以提供线性葡萄糖响应。最优化用于皮下组织的传感器系统在静脉血液中将未必运作优良，其中氧张力可能是20mm Hg或者更少。
[0005]目前，在ICU患者身上获得高度精确的血液葡萄糖测量的最可靠的方法是通过直接的时间-点方法，其包括采取血液样品并送出进行实验室分析。这是耗时的方法，其通常不能以及时的方式产生需要的结果。尽管这个领域的研究正在进行，仍然需要对葡萄糖监测的许多改进。
[0006]阻碍静脉电流计传感器的难题之一是：为了被悬浮在血管内，传感器必须足够小；但为了固定酶以便足够长时间地维持反应，传感器必须足够坚固。静脉传感器也必须是生物相容的，以致它不释放任何毒素到患者体内，并且当被植入时——例如通过股静脉中的导管——它阻碍在膜表面的血液凝块，该凝块将阻止血浆扩散到酶层。
发明内容
[0007]本发明公开了用于电流计生物传感器的生物相容性流量限制膜，该电流计生物传感器被设计用于静脉内使用以及连续的分析物监测。可以在传感器电极上形成该流量限制膜，所述传感器电极至少部分涂敷有被选择与血液中发现的物质发生反应的试剂。该流量限制膜限制物质扩散通过流量限制膜与试剂反应的速率。流量限制膜可以包括因为其生物相容性、粘合性、物理性质以及扩散性质而被选择的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)聚合物。在一种实施方式中，该膜可以包括一个或者多个固化的EVA层，其通过喷射具有溶解在对二甲苯中的百分含量的EVA的溶液而被施加。
[0008]使用EVA膜作为流量限制层以至少部分覆盖酶电极的表面，静脉电流计生物传感器可以被形成。在其上设置有参考电极、反电极以及工作电极的挠性电路基底上，可以形成该生物传感器，其中一个工作电极可以是携带酶的电极。在一种实施方式中，生物传感器可以是葡萄糖传感器，工作电极可以至少部分地用葡萄糖氧化酶涂敷，并且，EVA膜可以在工作电极上形成，以提供选择性地允许氧和葡萄糖从血液向葡萄糖氧化酶扩散的流量限制屏障。EVA的粘合性质机械地密封葡萄糖氧化酶到电极以及电极到基底，以便在静脉插入过程中提高机械一体性。可以最优化EVA膜的组成，以致当生物传感器连同被施加电压的工作电极被静脉内定位时，工作电极的电流输出是血液葡萄糖浓度的线性函数。
[0009]也公开了用于在键合到电流计生物传感器基底的酶电极上形成流量限制层的相关方法。该方法可以包括在溶剂比如对二甲苯中溶解EVA，施用溶解的EVA层到包括至少部分酶电极的基底区域，并固化所施用的层。可以在对二甲苯中溶解EVA以促进通过喷涂的施用，并且可以最优化EVA膜的厚度和浓度，以促进作为血液葡萄糖浓度的函数的电极电流的线性输出。
附图简述
[0010]当与附图结合时，根据下面提出的详细描述，本发明的特征、目标以及优势将变得更明显，其中：
[0011]图1显示根据本发明实施方式的挠性电路(flex circuit)形式的电流计生物传感器，其具有涂敷有流量限制膜的工作电极。
[0012]图2是根据本发明实施方式的图1生物传感器的工作电极部分的放大侧截面图，显示为施加流量限制膜之前。
[0013]图3是根据本发明实施方式的图1生物传感器的工作电极部分的放大截面图，显示为施加流量限制膜之后。
[0014]图4是工艺流程图，其说明根据本发明实施方式在生物传感器基底上形成流量限制膜的步骤。
[0015]图5是根据本发明实施方式用流量限制膜形成的生物传感器的电流输出对葡萄糖浓度图。
[0016]图6是针对根据本发明实施方式用流量限制膜形成的生物传感器，电流输出的葡萄糖试验结果对覆盖多步葡萄糖浓度变化的时间图。
[0017]图7表示对于根据本发明实施方式具有流量限制膜的葡萄糖传感器的响应的猪体内急性测试的结果。
发明详述
[0018]本发明公开了粘合的生物相容性聚合物，其用于在静脉电流计生物传感器内携带酶的电极上形成流量限制膜。当传感器被安置在患者体内用于测量血液化学时，该膜通过允许氧从血液传递到传感器同时限制较大分子的传递而提高传感器的精确度。该膜的生物相容性限制了可能引入到血流中的毒素的数量，并且粘合性质提高了在植入和运行过程中传感器的机械完整性。
[0019]在一种实施方式中，可以在葡萄糖传感器上使用该膜，用于限制葡萄糖从血液到传感器电极的流量。形成该膜的生物相容的聚合物可以含有最佳含量的溶解的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)。可以使用溶剂如对二甲苯，将EVA溶解成为适合通过喷涂或者其它方法施加到电极上的溶液。
[0020]选择EVA是因为它的许多性质对于形成流量限制膜是有优势的。EVA是生物相容的线性聚合物。作为膜层在生物传感器电极上形成时，它可以提供加强氧运输的基本疏水性质，但又存在足够的亲水片段以便仍然考虑限制的葡萄糖运输。这在静脉应用中是重要的，其中葡萄糖在血液血浆中与游离氧分子相比占优势。因此，EVA膜可提供使大量的氧通过而限制葡萄糖通过的期望的扩散屏障。此外，本文中应用的EVA聚合物可以为在适合长期持续的静脉内使用的挠性电路基底上涂敷携带酶的电极提供机械上牢固的粘合剂。同样，EVA膜也是非常有弹性的，这在电极可能需要通过弯曲的路径例如进入静脉构造的情况下是重要的。此外，可以在制造过程中控制EVA的浓度和所施加的层的厚度，以促进作为血液葡萄糖浓度函数的电极电流的线性输出。
[0021]流量限制膜的一种应用是在挠性电路上形成的薄膜电流计生物传感器中。挠性电路作为体内应用的微电极基底已经应用于医疗器械中。例如，一种挠性电路设计使用在柔性电介质基底(例如聚酰胺)上的叠片导电箔片(例如，铜)。使用掩膜以及光刻法技术，可以在导电箔片上形成挠性电路。由于它们的制造成本低、一体化设计简单以及运输过程中的物理柔韧性，在诸如中心静脉导管(CVC)插入的应用中挠性电路是期望的。
[0022]图1是根据本发明实施方式的挠性电路形式的电流计生物传感器11，其引入流量限制膜。生物传感器或者传感器11可以在基底(例如，挠性基底)13上形成。一个或者多个电极15、17和19可以被附着或者键合到基底13的表面上。生物传感器11被说明具有参考电极15、反电极17和工作电极19。在另一种实施方式中，一种或者多种附加工作电极可以被包括在基底13上。电线21可以传递能量到电极，用于维持氧化或者还原反应，并且也可以携带信号流到达指示被测量参数的检测电路(未显示)。被测量参数可以是出现在血液化学中或者可能源自血液化学的任何感兴趣的分析物。在一种实施方式中，感兴趣的分析物可能是由葡萄糖与葡萄糖氧化酶反应形成的过氧化氢，因此其具有与血液葡萄糖浓度成比例的浓度。
[0023]图2放大的截面侧视图显示工作电极19附近的基底13的远端部分。工作电极19可以至少部分被涂敷试剂或者酶层23，其被选择以便当传感器暴露于在血流中发现的一些反应物时发生化学反应。例如，在葡萄糖生物传感器的实施方式中，酶层23可包含葡萄糖氧化酶，比如可以源自黑曲霉(EC 1.1.3.4)，II型或VII型。
[0024]为了促进酶与血液的反应，酶层23可以在其表面上是活性的基质内被形成。这可以例如通过添加酶到活性水凝胶中或者使酶与活性水凝胶交联来实现。水凝胶层可以是吸水的并且溶胀，以提供血液中的反应物(例如葡萄糖)从血液到酶的主动运输。分子间键可以遍及水凝胶层被形成，以产生粘合以及允许试剂越过水凝胶表面并贯穿水凝胶层均匀分散的基质密度。然后反应产物可以被传递到电极层。
[0025]图3显示在传感器基底13上的工作电极部位的放大的截面侧视图。添加流量限制膜25到酶层23上，以致膜25至少部分地覆盖酶层23。当传感器11被安置在静脉内位置时，流量限制膜25可以选择性地允许与酶反应的血液成分从血液到酶层23的扩散。在葡萄糖传感器的实施方式中，流量限制膜25传递大量的氧到酶层23，并且选择性地限制到达酶层23的葡萄糖。此外，具有粘合性质的流量限制膜25可以机械地密封酶层23到工作电极19，并也可以密封工作电极19到传感器基底13。本文中公开的是：由EVA聚合物形成的流量限制膜可以用作电极顶部的流量限制器，而且可以在酶/电极界面处以及电极/基底界面处用作密封剂或者密封材料。可以添加附加的生物相容性层(未显示)——其包括生物相容的抗血栓物质比如肝素——到流量限制膜25上。
[0026]传感器11以电流计测量原理工作，其中工作电极19相对于反电极17被保持在正电势下。正电势足以维持过氧化氢的氧化反应，该过氧化氢是与葡萄糖氧化酶的葡萄糖反应的结果。因此，工作电极19起到阳极的作用，并且其收集在工作电极19表面产生的产生于氧化反应的电子。所收集的电子以电流流入工作电极19中。在工作电极涂敷有葡萄糖氧化酶的一种实施方式中，当工作电极19被保持在大约+450mV到约+650mV的正电势下时，对于每分子葡萄糖，葡萄糖的氧化产生过氧化氢分子。所产生的过氧化氢在工作电极19的表面根据以下等式氧化：
H2O2→2HT++O2+2e-
[0027]该等式表明每个氧化的过氧化氢分子产生两个电子。因此，在一定条件下，电流的量可与过氧化氢浓度成比例。因为在工作电极处，对于每个氧化的葡萄糖分子而言产生一个过氧化氢分子，所以血液葡萄糖浓度与产生的电流之间可能存在线性关系。读者可以参考下面文章获得其它关于电流计葡萄糖生物传感器的电子传感理论的信息：J.Wang，″Glucose Biosensors：40 Years of Advances and Challenges，″Electroanaylsis，Vol.13，No.12，pp.983-988(2001)。
[0028]为了获得线性关系或者基本线性关系，设计工作电极19以促进期望的化学反应。在电流计传感器11中，可以通过在挠性电路基底表面上施加可变成分的一个或者多个膜或者一个或多个层来控制化学。在一种实施方式中，基底13可以是聚酰亚胺材料，酶层23可以是交联的水凝胶，以及流量限制层25可以是根据本发明实施方式的EVA聚合物。除其他因素之外，选择EVA是因为它在用于控制药物递送速率的聚合物植入工具中的粘合性质和生物相容性质。
[0029]基底13为安装电极和膜层提供绝缘结构。在一种实施方式中，基底13可以具有在大约0.050英寸到0.060英寸之间的宽度和大约1.0到2.0英寸的长度。膜层厚度可以在大约0.5微米到大约10微米之间变化。在一种实施方式中，一个或者多个流量限制膜层可以具有在大约0.5微米到大约10微米范围内的厚度。
[0030]使用挠性电路技术，电线21可以被连接或者焊接到在基底13上形成的导电线路上。例如，该线路可以是镀金铜。在一种实施方式中，传感器11可以被设计，以致挠性电路终止于与多插头连接器如3-插头1mm间距(pitch)ZIF Molex连接器配对的引线(tab)。这种连接促进了例如使用稳压器或其它控制器的工作电极的激发和电流信号的测量。
[0031]使用厚膜工艺和商业上可获得的墨，可以施加电极15、17和19到基底13上。在一种实施方式中，参考电极15可以是在基底13上沉积的或者形成的银/氯化银类型。参考电极15建立了固定的电势，从中可以建立反电极17和工作电极19的电势。参考电势是能斯脱的(Nernstian)。对于银/氯化银电极，参考电势通过下面的半-反应得以维持：
Ag0→Ag++e-
[0032]反电极17可以由导电材料比如铂或者石墨构成。使用厚膜工艺这些材料可以配制为墨用于施加到基底13上，并从而固化。反电极17提供了用于将由氧化化学产生的大部分电子传导返回到血液溶液的工作区。否则，所有的电流将可能通过参考电极15，并降低其使用寿命。在一种实施方式中，可以形成具有的表面区域大于工作电极19的表面区域的反电极17。
[0033]可以使用与用于形成反电极17的那些类似的铂/石墨材料形成工作电极19。在其它实施方式中，工作电极19可以由其它导电材料形成。迄今，其作用已经被描述为促进过氧化氢在其表面的阳极氧化。其它实施方式是可能的，例如，工作电极19可以被保持在负电势下。在这种情况下，在工作电极19处产生的电流可以产生自氧的还原。
[0034]在一种实施方式中，生物传感器11可以安装在例如通过CVC静脉内插入到患者体内的探针或导管内。通过添加携带酶的水凝胶层23到工作电极19的表面，生物传感器11在被浸入到患者血流中的同时可以起电流计传感器的作用。通过使用流量限制层25，水凝胶层23可以被密封到工作电极19，并且工作电极19可以被密封到基底13。即，除其扩散功能之外，流量限制层25也起到将水凝胶与电极稳固地连接到基底13上的作用。
[0035]在实验性试验——其物质公开在后面的章节中——的基础上，已经开发了一种方法并且在文中被公开，作为在生物传感器电极上形成流量限制EVA膜的一系列工艺步骤。图4说明方法400的一种这样的实施方式。
[0036]方法400包括步骤402，其中EVA溶解在溶剂中。EVA可以由具有大约9wt％乙酸乙烯酯(EVA-9)到大约40wt％乙酸乙烯酯(EVA-40)之间的组成的来源提供。为了提高对生物传感器基底和酶电极的粘合以及为了形成可以有效施用(例如，喷-涂)的溶液，应当选择能够溶解EVA的溶剂。溶剂比如环己酮、对二甲苯以及四氢呋喃可适合这种目的。在此步骤中，溶液可包括大约0.5wt％到大约6.0wt％的EVA成分。此外，溶剂具有足够挥发性，以便在无过分搅拌下蒸发以防止下层酶(underlying enzyme)方面的问题，但是挥发的程度不导致产生喷射工艺方面的问题。
[0037]步骤404包括施加EVA溶液层到生物传感器基底区域，以便至少部分涂敷酶电极。在一种实施方式中，步骤404可包括完全涂敷酶电极并密封该电极到生物传感器基底。可以通过例如喷射EVA溶液到基底13的酶电极区域上，以形成具有均匀的或者几乎均匀的厚度的层来进行步骤404。在这个步骤中可以添加附加层，以获得期望的膜厚度。在该步骤中形成的EVA溶液层也可以通过刷、浸渍或者相似的技术来施加。
[0038]在步骤406中，所施加的EVA层或者多个EVA层被固化以形成流量限制膜。这个步骤可以通过在环境空气中干燥进行，通过在低温炉(大约30到大约40摄氏度(℃)之间)中固化来进行，或者可选地，通过在大约50℃到65℃之间的温度(优选地，稍微低于65℃)——其是EVA的软化温度区域——下退火来进行。可以添加附加步骤到方法400中，其中固化的流量限制膜被涂敷由生物相容的材料比如肝素构成的生物相容性层。
[0039]使用方法400，制造具有流量限制层的一组8个样品传感器，并且对每个传感器进行葡萄糖响应测试。该样品传感器被表示为G1、G2、G3、G5、G6、G7、G8和G9。在配置有铂/石墨工作电极和银/氯化银参考电极的挠性电路上，每个传感器被制造。在工作电极中形成凹口并且其被填充葡萄糖氧化酶层。EVA-40的2.0wt％溶液通过溶解在四氢呋喃(THF)中被制备。然后，通过在EVA溶液中一次或者多次浸入该电极并允许涂层固化，每个传感器的工作电极区域被涂敷流量限制层。通过在环境温度下风干或者通过在大约59℃下炉固化十分钟，进行固化。下面的表格表明每个样品传感器如何被制造，其中L下的值说明每个传感器被浸入到EVA溶液中以涂敷工作电极的次数(1x或3x)，和T下面的值说明传感器是在环境空气中被固化(0)还是在59℃炉中被固化十分钟(59/10)。
                                        
传感器        L          T
G1            3x         0
G2            1x         59/10
G3            1x         0
G5            3x         0
G6            1x         59/10
G7            1x         0
G8            3x         59/10
G9            3x         59/10
[0040]图5显示在每个样品传感器上进行的以确定响应线性的葡萄糖试验的结果。每个传感器被暴露于已知葡萄糖浓度的溶液中，并且其工作电极在大约650mV的电势下被激发。然后工作电极内产生的电流输出——以安培计——被测量，并相对于葡萄糖浓度——以mg/dL计——绘制。对于每个传感器，在4个葡萄糖浓度值下：0.00mg/dL、50.00mg/dL、100.00mg/dL以及150.00mg/dL，电流输出被测量。
[0041]线性回归技术被应用于测试数据，以得出通过每组4个数据点的理论直线的斜率并确定响应的线性关系。对于每个传感器，计算多个测定的系数r2，以确定线性回归模型的精确度，其中
r2＝SSR/SST
并且其中SSR表示由于回归的平方之和，并且SST表示平方的总和。结果列表如下：
                                          
传感器        斜率         r2
G1            1.24E-10     0.8563
G2            3.42E-10     0.9994
G3            3.37E-10     0.9998
G5            2.95E-10     0.9813
G6            3.44E-10     0.9981
G7            2.11E-10     0.9581
G8            2.21E-10     0.9480
G9            2.28E-10     0.9701
[0042]结果说明了优良的线性关系，8个样品传感器的r2值在0.8563和0.9998之间变化，这包括三个传感器具有的r2值大于0.9990。流量限制层平均厚度的精确值难以测定，原因是使用浸渍技术获得的膜厚度不一致。
[0043]图6的图显示了在传感器G6上进行的作为电流输出函数的葡萄糖试验的结果对时间的绘图。为了简洁，图6仅仅包括作为所有8个传感器的行为代表的传感器G6的曲线。显示的时间阶段包括葡萄糖浓度的三步变化，其对应于50mg/dL、100mg/dL以及150mg/dL浓度。这些步骤变化分别发生在大约第310、372以及432秒。如图中显示，在与每步骤变化同时发生的电流信号的初始瞬时峰值之后，每个浓度下的响应快速平稳到稳定态响应。对于不同葡萄糖浓度，这种响应相对时间的线性关系表明：对于宽范围的血液葡萄糖浓度，流量限制膜能够传递合适的氧-对-葡萄糖比例。在其它样品传感器中，观察到相似的定性行为。
[0044]在使用喷涂溶解在对二甲苯中的EVA聚合物以获得更优的控制膜厚度方法的传感器类型上，进行了其它测试。基于本发明人进行的研究，已经表明喷涂对二甲苯中的EVA可提供粘附到传感器的聚酰亚胺基底的一致的并且均匀的膜层。选择对二甲苯作为溶剂是因为它在喷涂应用中的有效性。对二甲苯已经被普遍使用在电子学中，例如，在低压蒸气沉积方法中在印制电路板上形成形状完全相似的薄涂层。对二甲苯具有在这样的范围内的沸点，该范围允许对于喷射有效的蒸发，但阻止可能导致喷射喷嘴阻塞的过度快速的蒸发。一旦沉积，对二甲苯的蒸发时间允许合理短的干燥时间。此外，对二甲苯具有一定的增粘性质，其促进与基于聚合物的、与传感器基底的键合。作为喷溅，其使其本身施加到非常小的挠性电路的基底上，在一种实施方式中，工作电极可被有效地安装在该基底上用于静脉内应用。
[0045]使用溶解在对二甲苯中的0.5wt％到6.0wt％的EVA-40，EVA溶液产生并被喷射在工作电极上，并固化，以形成期望的流量限制膜。以前面所述的方式进行葡萄糖试验。结果表明，通过形成流量限制膜可获得良好的线性关系，该流量限制膜来自大约4或者5层喷溅的EVA溶液，其中每层大约1微米厚。最终的膜厚度可能是依赖于工艺的，因为喷溅方法可能沉积可变孔隙率的层，即，表面区域具有不同的平坦度性质或者平均空隙深度。因此，优良线性关系所需的层数取决于使用的EVA配方和施加喷溅所使用的方法。然而，据发现，通过产生在大约0.5微米到大约10微米之间的平均膜厚度，也称为扩散层厚度，可制造线性传感器。厚度优选的范围可在大约4微米到大约6微米之间，以致足够量的材料可以被沉积以承受静脉内插入的机械应力。
[0046]在前面的实验中，使用40wt％(EVA-40)的EVA组成产生形成流量限制膜的溶液。然而，根据本发明的膜不限于该组成。膜可能使用任何EVA组成形成，例如，EVA具有的乙酸乙烯酯组成在大约9wt％到大约50wt％之间的范围。随着乙酸乙烯酯在聚乙烯含量中变化，溶解性也可能改变(即，在更低EVA组成下变得更少溶解)，并且还可能不能有效地喷溅。EVA组成优选的范围可在大约25wt％到大约40wt％之间，以促进优良的溶解性和粘合性质。EVA也可以与其它聚合物交联，比如甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物，以产生对葡萄糖的不同的扩散系数。EVA也可以与其它化合物交联如二缩水甘油醚或者二异氰酸酯，例如，以使得较低组成的EVA被使用或者获得更好的喷涂性能。
[0047]喷涂流量限制膜在提高生物传感器批量生产的质量控制方面可能尤其有效。例如，大约50到100个传感器的产品量可以从普通挠性电路基底形成。在制造过程中，可在普通基底上进行喷涂EVA溶液的步骤。固化后，基底可以被切割或者切成多个均匀的条，以允许每个传感器的流量限制膜具有近似相等的厚度。
[0048]为了测试流量限制膜的生物相容性和机械强度，在猪体内作为体内测试进行了急性研究。根据方法400制造样品传感器，然后通过将它安装在使用经导丝(over-the-wire)技术插入到猪颈静脉中的一个导管腔中，在静脉内安装。在6小时期间内，定期地从不同的入口部位注射葡萄糖进入猪体内。在该期间监测传感器的电流输出。在相同的持续时间内，也在定期的间隔下测量葡萄糖浓度，其通过抽取血样并使用YSI 2300葡萄糖分析仪测定葡萄糖浓度。血样从同一导管的不同腔中取出。
[0049]图7显示了猪试验的结果。除了在时间700-720分钟到860-880分钟之间的两个短暂阶段之外，结果表明：在试验早期——在600到700分钟的时间段——传感器读数与参考标准的结果非常一致。在860分钟处的不相符的间隔之后，据发现电极被压向血管壁。再定位导管后，响应再次与YSI 2300分析仪良好相符。接近测试时段结束时，在时间900到950分钟，读数仍然一致，没有显著偏差。在延长的测试时期内一致的表现表明流量限制膜未脱离，并且不存在将会使传感器性能随时间下降的蛋白质堆积、血液凝固，或者其它生物淤积。瞬变部分可以被解释为漂移，其中在异常高的葡萄糖水平或者导管定位困难过程中经历了一些非线性关系或者其它不稳定因素。
[0050]前面的公开和实验测试结果说明了使用EVA聚合物形成流量限制膜的效力。在葡萄糖传感器的特定情况下，EVA具有恰当的粘合性质、生物相容性、适合喷涂的溶解性以及可在葡萄糖和氧之间建立流量差的疏水/亲水性质，从而能够使传感器表现出线性葡萄糖响应。总言之，已经发现EVA拥有在静脉电流计生物传感器上形成流量限制膜的适当的材料、化学、性能和制造性质。
[0051]本发明已经以说明的方式公开。因此，通篇采用的术语应当以示例性而非限制性的方式阅读。尽管本领域技术人员将想到本发明少量的修改，然而应当理解的是，所意欲被包括在在此所授权的本专利范围之内的是所有这样的实施方式：其合理地落入特此作出贡献的技术改进的范围内，并且该范围不应被限制，除按照所附权利要求和它们的等同物之外。

Claims (30)

1.用于静脉电流计生物传感器的流量限制膜，其包括：
乙烯乙酸乙烯酯(EVA)聚合物，其至少部分涂敷布置在所述生物传感器电极上的试剂，以限制来自血液的反应物向所述试剂扩散的速率。
2.权利要求1所述的流量限制膜，其中所述反应物包括葡萄糖。
3.权利要求1所述的流量限制膜，其中所述EVA聚合物由包含溶解在溶剂中的EVA的溶液沉积。
4.权利要求3所述的流量限制膜，其中所述溶液包含大约0.5wt％到大约6.0wt％之间的EVA成分。
5.权利要求4所述的流量限制膜，其中所述EVA成分具有大约9wt％到大约50wt％之间的乙酸乙烯酯含量。
6.权利要求3所述的流量限制膜，其中所述溶剂选自环己酮、对二甲苯和四氢呋喃。
7.权利要求1所述的流量限制膜，其中所述EVA聚合物包括的平均扩散层厚度在大约0.5微米到大约10微米之间。
8.权利要求1所述的流量限制膜，进一步包括生物相容性层。
9.权利要求8所述的流量限制膜，其中所述生物相容性层包括肝素。
10.权利要求1所述的流量限制膜，进一步包括与所述EVA聚合物掺合的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物。
11.权利要求1所述的流量限制膜，其中所述EVA聚合物与二缩水甘油醚交联。
12.权利要求1所述的流量限制膜，其中所述EVA聚合物与二异氰酸酯交联。
13.静脉电流计生物传感器，其包括：
基底；
与所述基底键合的电极；
安置在所述电极上的试剂；以及
至少部分涂敷所述试剂的乙烯乙酸乙烯酯(EVA)流量限制膜，以限制来自血液的反应物向所述试剂扩散的速率。
14.权利要求13所述的生物传感器，其中所述试剂包括葡萄糖氧化酶并且所述反应物包括葡萄糖。
15.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜粘附到部分所述电极上。
16.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜密封所述电极到所述基底。
17.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜由包含溶解在溶剂中的EVA的溶液沉积。
18.权利要求17所述的生物传感器，其中所述溶液包含大约0.5wt％到大约6.0wt％之间的EVA成分。
19.权利要求18所述的生物传感器，其中所述EVA成分具有大约9wt％到大约40wt％之间的乙酸乙烯酯含量。
20.权利要求17所述的生物传感器，其中所述溶剂选自环己酮、对二甲苯和四氢呋喃。
21.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜包括的平均扩散层厚度在大约0.5微米到大约10微米之间。
22.权利要求13所述的生物传感器，进一步包括与所述EVA流量限制膜掺合的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物。
23.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜与二缩水甘油醚交联。
24.权利要求13所述的生物传感器，其中所述EVA流量限制膜与二异氰酸酯交联。
25.在具有布置在基底上的酶电极的生物传感器上，在所述酶电极上形成流量限制膜的方法，包括：
在溶剂中溶解乙烯乙酸乙烯酯(EVA)；
施加溶解的EVA层到包括至少一部分所述酶电极的所述基底区域；以及
固化所施加层。
26.权利要求25所述的方法，其中所述溶剂选自环己酮、对二甲苯以及四氢呋喃。
27.权利要求25所述的方法，其中所述溶解步骤进一步包括在所述溶剂中溶解大约0.5wt％到大约6.0wt％之间的EVA成分。
28.权利要求27所述的方法，其中所述EVA成分具有大约9wt％到大约40wt％之间的乙酸乙烯酯含量。
29.权利要求25所述的方法，其中所述施加步骤包括喷涂所述EVA溶液到所述基底区域上。
30.权利要求25所述的方法，其中所述施加步骤进一步包括产生具有大约0.5微到大约10微米之间厚度的所述EVA溶液层。
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