KR20160015370A - 비피복 전극에 대향하는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립 - Google Patents

비피복 전극에 대향하는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립 Download PDF

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Abstract

비피복 전극에 대향하는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립. 체액 샘플 내의 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(EBATS)은, 전기 절연성 베이스 층, 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층, 및 패턴화된 전도체 층의 일부분 상에 배치되며 복수의 전극들로부터 비피복 전극(들) 및 복수의 효소 시약 피복 전극들을 형성하는 효소 시약 층을 포함한다. EBATS는 또한 패턴화된 스페이서 층, 하측 표면(USS)을 갖는 상부 층, 및 상부 층의 USS 상에 배치된 가용성 전기화학 활성 코팅부(SEAC)를 포함한다. 추가적으로, 적어도 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 EBATS 내에 샘플 수용 챔버를 형성한다. 게다가, SEAC는 비피복 전극들과 대향 관계로 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 상부 층의 USS 상에 배치된다.

Description

비피복 전극에 대향하는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 갖는 전기화학-기반 분석 검사 스트립{ELECTROCHEMICAL-BASED ANALYTICAL TEST STRIP WITH A SOLUBLE ELECTROCHEMICALLY-ACTIVE COATING OPPOSITE A BARE ELECTRODE}
본 발명은 대체로 의료 장치에 관한 것이며, 특히 분석 검사 스트립 및 관련 방법에 관한 것이다.
유체 샘플의 특성, 또는 유체 샘플 내의 분석물(analyte)의 판정(예컨대, 검출 및/또는 농도 측정)은 의료 분야에서 특히 관심의 대상이다. 예를 들어, 소변, 혈액, 혈장 또는 간질액(interstitial fluid)과 같은 체액의 샘플 내의 포도당, 케톤체, 콜레스테롤, 지질단백질, 트라이글리세라이드, 아세트아미노펜, 헤마토크릿(hematocrit) 및/또는 HbA1c 농도를 판정하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 판정은, 예를 들어 시각적, 광도측정 또는 전기화학적 기법을 기반으로 하는 분석 검사 스트립을 사용하여 달성될 수 있다. 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 예를 들어 미국 특허 제5,708,247호 및 제6,284,125호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 제1 태양에서, 체액 샘플 내의 분석물의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립이 제공되는데, 본 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 전기 절연성 베이스 층; 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층; 복수의 전극들로부터 적어도 하나의 비피복 전극(bare electrode) 및 복수의 효소 시약 피복 전극(enzymatic reagent covered electrode)들을 형성하도록 패턴화된 전도체 층의 일부분 상에 배치된 효소 시약 층; 패턴화된 스페이서(spacer) 층; 하측 표면을 갖는 상부 층; 및 상부 층의 하측 표면 상의 가용성 전기화학 활성 코팅부를 포함하고, 적어도 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 전기화학-기반 분석 검사 스트립 내에 샘플 수용 챔버를 형성하고; 가용성 전기화학 활성 코팅부는 비피복 전극들과 대향 관계로 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 상부 층의 하측 표면 상에 배치된다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 산화환원제를 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소 매개체를 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 페리시안화물을 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소를 갖지 않을 수 있다.
적어도 하나의 비피복 전극은 하나의 비피복 전극일 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 적어도 하나의 비피복 전극에 대향하여 배치되며 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 이격되어 있을 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 150 마이크로미터 내지 450 마이크로미터 범위의 거리 만큼 이격되어 있을 수 있다.
적어도 하나의 비피복 전극은 관련된 검사 측정기에 의해 측정가능한 체액 샘플의 샘플 수용 챔버 내로의 도입 시에 전류 응답을 생성하도록 구성될 수 있다.
체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있고, 적어도 하나의 비피복 전극의 전류 응답은 전혈 샘플의 헤마토크릿에 좌우될 수 있다.
비피복 전극의 전기화학적 응답은 체액 샘플의 분석물 농도에 독립적일 수 있다.
체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있다.
적어도 상부 층 및 가용성 전기화학 활성 코팅부는 엔지니어드 상부 테이프(engineered top tape)로서 일체화될 수 있다.
분석물은 포도당일 수 있고, 체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부 및 패턴화된 전기 전도체 층의 적어도 하나의 비피복 전극은 샘플 수용 챔버 내에서 대략 50 마이크로미터 내지 대략 150 마이크로미터 범위의 수직 거리만큼 분리될 수 있다.
본 발명의 제2 태양에서, 분석 검사 스트립을 이용하기 위한 방법이 제공되는데, 본 방법은, 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 샘플 수용 챔버 내로 체액 샘플을 도입하는 단계로서, 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 하측 표면을 갖는 상부 층; 샘플 수용 챔버 내의 적어도 하나의 비피복 전극; 및 적어도 하나의 비피복 전극과 대향 관계로 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 하측 표면 상에 있는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 포함하고, 가용성 전기화학 활성 코팅부가 체액 샘플 중에 작동가능하게 용해되도록 하는 도입하는 단계; 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답을 검출하는 단계; 및 적어도 하나의 비피복 전극의 검출된 전기화학적 응답에 부분적으로 기초하여 체액 샘플 내의 분석물을 판정하는 단계를 포함한다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립은 전기 절연성 베이스 층; 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층;
복수의 전극들로부터 적어도 하나의 비피복 전극 및 복수의 효소 시약 피복 전극들을 형성하도록 패턴화된 전기 전도체 층의 적어도 일부분 상에 배치된 효소 시약 층; 및 패턴화된 스페이서 층을 추가로 포함하고, 적어도 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 전기화학-기반 분석 검사 스트립 내에 샘플 수용 챔버를 형성한다.
전기화학적 응답을 검출하는 단계는 또한 복수의 효소 시약 피복 전극들의 전기화학적 응답을 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소 매개체를 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 산화환원제를 포함할 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소를 갖지 않을 수 있다.
복수의 비피복 전극은 하나의 비피복 전극일 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부는 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 이격되어 있을 수 있다.
적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답은 전류 응답일 수 있다.
체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있고, 적어도 하나의 비피복 전극의 전류 응답은 전혈 샘플의 헤마토크릿에 좌우될 수 있다.
적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답은 체액 샘플의 분석물 농도에 독립적일 수 있다.
체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있다.
분석물은 포도당일 수 있고, 체액 샘플은 전혈 샘플일 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부 및 패턴화된 전기 전도체 층의 적어도 하나의 비피복 전극은 샘플 수용 챔버 내에서 대략 50 마이크로미터 내지 대략 150 마이크로미터 범위의 수직 거리만큼 분리될 수 있다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 이루는 첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예를 예시하며, 상기에 제공된 개괄적인 설명 및 하기에 제공된 상세한 설명과 함께 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 단순화된 분해 사시도이다.
도 2는 도 1의 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 단순화된 사시도이다.
도 3은 도 2의 선 A-A를 따라서 취해진 도 1의 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 일부분의 단순화된 측단면도이다.
도 4는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 비피복 전극으로부터의 전기화학적 응답 전류 과도상태(current transients)의 그래프이다.
도 5는 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립 및 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 대한 포도당 판정 측정 바이어스(bias)의 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플 내의 분석물을 판정하기 위한 방법에서의 단계들을 도시하는 흐름도이다.
하기의 상세한 설명은 도면을 참조하여 읽어야 하며, 도면에서 상이한 도면 내의 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 표기된다. 반드시 축척대로 작성된 것은 아닌 도면은 오직 설명의 목적으로 예시적인 실시예를 도시하며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를 제한이 아닌 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있게 할 것이고, 현재 본 발명을 수행하는 최선의 모드로 여겨지는 것을 비롯한, 본 발명의 몇몇 실시예, 개작, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 수치 값 또는 범위에 대한 용어 "약" 또는 "대략"은 구성요소들의 일부 또는 집합이 본 명세서에 기술된 바와 같은 그의 의도된 목적으로 기능할 수 있게 하는 적합한 치수 허용오차를 나타낸다.
대체적으로, 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플(예를 들어, 전혈 샘플) 내의 분석물(예컨대, 포도당)의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 전기 절연성 베이스 층, 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층, 및 패턴화된 전도체 층의 일부분 상에 배치되며 복수의 전극들로부터 적어도 하나의 비피복 전극 및 복수의 효소 시약 피복 전극들을 형성하는 효소 시약 층을 포함한다. 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 또한, 패턴화된 스페이서 층, 하측 표면을 갖는 상부 층, 및 상부 층의 하측 표면 상에 배치된 가용성 전기화학 활성 코팅부(예를 들어, 페로시안화물 함유 코팅부와 같은 가용성 매개체 함유 코팅부 또는 가용성 산화환원제 함유 코팅부)를 포함한다. 추가로, 적어도 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 전기화학-기반 분석 검사 스트립 내에 샘플 수용 챔버를 형성한다. 게다가, 가용성 전기화학 활성 코팅부는 비피복 전극들과 대향 관계로 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 상부 층의 하측 표면 상에 배치된다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립을 사용한, 전혈 샘플 내의 포도당의 판정과 같은 체액 샘플 내의 분석물의 판정은, 전혈 샘플의 특성 변화에서 일어나는 판정 부정확성에 민감할 수 있다. 예를 들어, 전혈 샘플의 헤마토크릿은 전혈 샘플 내의 포도당 판정의 정확성에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 예를 들어, 가용성 전기화학 활성 코팅부가, 온도 및 점도와 같은, 코팅부의 가용성 전기화학 활성 성분의 확산 속도에 영향을 주는 다른 체액 샘플 또는 헤마토크릿 영향에 대한 효소 시약 피복 전극들로부터의 전기화학적 응답을 보상(즉, 보정)하기 위해 사용될 수 있는 비피복 전극에서의 전기화학적 응답(예컨대, 전류 응답)을 야기한다는 점에서 유익하다. 얽매이지 않고서, 가용성 전기화학 활성 코팅부로부터의 전기화학 활성 성분(예컨대, 산화환원제 또는 매개체)이 헤마토크릿에 좌우되는 속도로 체액 샘플에 확산되고, 따라서, 비피복 전극에서의 전기화학적 응답의 타이밍 및/또는 크기가 헤마토크릿의 간접 측정치이고, 이에 따라 분석물 판정의 정확성을 유익하게 개선시키기 위해 이용될 수 있다고 가정된다.
본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립은, 이것이 단일 비피복 전극만을 필요로 하며, 그리하여 유리하게도 체적이 작은 샘플 수용 챔버를 가능하게 한다는 점에서 또한 유익하다. 그러나, 여분을 제공하거나 또는 정확성을 개선시키기를 원한다면, 복수의 비피복 전극들이 본 발명의 실시예에서 이용될 수 있다. 또한, 비피복 전극의 전기화학적 응답은, 예를 들어 전형적인 검사 측정기 전류 측정 회로를 사용하여 간단하고 저렴하게 측정되는 전류 과도상태일 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 단순화된 분해 사시도이다. 도 2는 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 단순화된 사시도이다. 도 3은 도 2의 선 A-A를 따라서 취해진 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 일부분의 단순화된 측단면도이다.
도 1 내지 도 3을 참조하면, 체액 샘플(예를 들어, 전혈 샘플) 내의 분석물(예컨대, 포도당)의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)은 전기 절연성 베이스 층(110), 패턴화된 전기 전도성 층(120), 선택적인 패턴화된 절연 층(130), 효소 시약 층들(140a, 140b), 패턴화된 스페이서 층(150), 가용성 전기화학 활성 코팅부(160), 패턴화된 친수성 서브층(172)과 상부 테이프(174)로 이루어진 상부 층(170)을 포함한다. 상부 층(170)의 패턴화된 친수성 서브층(172)은 하측 표면(176)을 갖는다(특히 도 3 참조).
패턴화된 전기 전도성 층(120)은 전기 절연성 베이스 층(110) 상에 배치되고 복수의 전극들(즉, 본 명세서에 추가로 기술되는 바와 같은 비피복 전극들(122, 124) 및 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128))을 포함한다. 효소 시약 층들(140a, 140b)은 비피복 전극들(122, 124) 및 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)을 형성하도록 패턴화된 전기 전도체 층(120)의 일부분 상에 배치된다(특히, 효소 시약 층들(140a, 14b)이 단순화를 위해 단일 층으로서 도시되어 있는 도 3 참조). 가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 비피복 전극들(122, 124)과 대향 관계로 샘플 수용 챔버(180)의 적어도 일부분 내에서 상부 층(170)의 하측 표면(176) 상에 배치된다(특히 도 3 참조).
도 1 내지 도 3의 실시예에서, 적어도 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100) 내에 샘플 수용 챔버(180)를 형성한다(특히, 샘플 수용 챔버(180) 내로 체액 샘플(즉, 혈액)을 도입하는 것이 화살표로 나타나 있는 도 3 참조).
전기 절연성 베이스 층(110)은, 예를 들어, 나일론 베이스 층, 폴리카르보네이트 베이스 층, 폴리이미드 베이스 층, 폴리비닐 클로라이드 베이스 층, 폴리에틸렌 베이스 층, 폴리프로필렌 베이스 층, 글리콜화 폴리에스테르(PETG) 베이스 층, 또는 폴리에스테르 베이스 층을 비롯한, 당업자에게 알려진 임의의 적합한 전기 절연성 베이스 층일 수 있다. 전기 절연성 베이스 층은, 예를 들어, 약 5 mm의 폭 치수, 약 27 mm의 길이 치수 및 약 0.5 mm의 두께 치수를 비롯한 임의의 적합한 치수를 가질 수 있다.
전기 절연성 베이스 층(110)은 취급의 용이함을 위해 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)에 구조를 제공하고, 또한 후속 층들(예컨대, 패턴화된 전기 전도체 층)의 적용(예컨대, 인쇄 또는 침착)을 위한 베이스로서 역할을 한다.
효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)은, 예를 들어, 효소 시약 전극(126)이 상대/기준 전극으로서 역할을 하고, 효소 시약 피복 전극(127)이 제1 작동 전극으로서 역할을 하고, 그리고 효소 시약 피복 전극(128)이 제2 작동 전극으로서 역할을 하도록 각각 구성될 수 있다. 비록, 단지 설명의 목적을 위해, 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)이 총 3개의 효소 시약 피복 전극을 포함하는 것으로 도시되지만, 본 발명의 실시예를 포함하는 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 실시예는 임의의 적합한 개수의 그러한 전극을 포함할 수 있다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 비피복 전극들(122, 124) 및 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)은, 예를 들어 금, 팔라듐, 백금, 인듐, 티타늄-팔라듐 합금, 및 탄소 잉크를 포함하는 전기 전도성 탄소계 재료를 비롯한 임의의 적합한 전도성 재료로 형성될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 분석 검사 스트립에 이용되는 패턴화된 전기 전도성 층들은 임의의 적합한 형상을 취할 수 있으며, 예를 들어 금속 재료 및 전도성 탄소 재료를 비롯한 임의의 적합한 재료로 형성될 수 있음에 유의해야 한다.
특히 도 1 및 도 3을 참조하면, 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128) 및 효소 시약 층들(140a, 140b)의 구성 및 배치는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)이 샘플 수용 챔버(180)를 충전한 체액 샘플(예를 들어, 생리적 헤마토크릿 함량을 갖는 전혈 샘플) 내의 분석물(예컨대, 포도당)의 전기화학적 판정을 위해 구성되도록 한다.
효소 시약 층(140)은 비피복 전극들(122, 124)이 형성되도록 패턴화된 전기 전도성 층(120)의 일부분 상에만 배치된다(도 3 참조). 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립에서는 단일 (즉, 하나의) 비피복 전극만이 필요하다. 그러나, 도 1 내지 도 3의 실시예는 여분을 위해 2개의 비피복 전극들을 포함한다.
효소 시약 층들(140a, 140b)은 임의의 적합한 효소 시약을 포함할 수 있으며, 이때 효소 시약의 선택은 판정될 분석물에 좌우된다. 예를 들어, 포도당이 혈액 샘플에서 판정되어야 하는 경우, 효소 시약 층들(140a, 140b)은 기능적 작동에 필요한 다른 성분과 함께 포도당 산화효소 또는 포도당 탈수소효소를 포함할 수 있다. 효소 시약 층(140a, 140b)은, 예를 들어 포도당 산화효소, 시트르산삼나트륨, 시트르산, 폴리비닐 알코올, 하이드록실 에틸 셀룰로오스, 페리시안화칼륨, 페로시안화칼륨, 소포제, 건식 실리카(소수성 표면 개질을 갖거나 갖지 않음), PVPVA, 및 물을 포함할 수 있다. 시약 층 및 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 관한 추가의 상세 사항은 일반적으로, 그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,241,862호 및 제6,733,655호에 있다. 효소 시약에 이용되는 산성 재료(예를 들어, 상기에 언급된 시트르산 및 시트르산삼나트륨)의 양은 유익하게 감소된 간섭 효과를 제공하는 데 필요한 수준으로 체액 샘플의 pH를 감소시키기에는 충분하지 않음에 유의해야 한다.
패턴화된 스페이서 층(150)은 예를 들어 영국 스태퍼드셔주 탬워스 소재의 아폴로 어드히시브즈(Apollo Adhesives)로부터 구매가능한 스크린 인쇄가능 감압 접착제로부터 형성될 수 있다. 도 1 내지 도 3의 실시예에서, 패턴화된 스페이서 층(150)은 샘플 수용 챔버(180)의 외벽을 형성한다. 패턴화된 스페이서 층(150)은 두께가, 예를 들어, 대략 75 마이크로미터일 수 있고, 전기적으로 비전도성일 수 있고, 상부 및 하부 면에 아크릴계 감압 접착제를 갖는 폴리에스테르 재료로 형성될 수 있다.
가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 샘플 수용 챔버(180)의 적어도 일부분 내에서 상부 층(170)의 패턴화된 친수성 서브층(172)의 하측 표면(176) 상에 배치되어서, 가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 비피복 전극들(122, 124) 위에 배치된다. 게다가, 가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 체액 샘플 중에 작동가능하게 용해가능하여서, 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 사용 동안, 가용성 전기화학 활성 코팅부의 전기화학 활성 성분(예컨대, 산화환원제 또는 매개체)이 하측 표면(176)의 근방으로부터 비피복 전극들(122, 124)로 확산되어 비피복 전극들(122, 124)에서 전기화학적 응답을 일으키게 할 것이다. 전기화학 활성 성분의 확산 속도가, 예를 들어, 체액 샘플의 헤마토크릿에 좌우되기 때문에, 전기화학적 응답의 타이밍 및 크기는 체액 샘플의 헤마토크릿에 좌우될 것이다. 전기화학적 응답은, 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)의 전기화학적 응답에 기초한 포도당 판정 시에 헤마토크릿을 판정하고/하거나 헤마토크릿의 영향을 보상하기 위해 적합한 알고리즘에서 이용될 수 있다.
도 1 내지 도 3의 실시예에서, 가용성 전기화학 활성 코팅부가 비피복 전극들(122, 124)과 대향 관계로(즉, 대향하여) 배치되지만, 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)과 대향 관계로 있지는 않음에 유의해야 한다. 따라서, 가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 효소 시약 피복 전극들(126, 127, 128)의 전기화학적 응답에 유의한 영향을 주지 않는다. 또한, 가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소를 갖지 않고, 따라서 비피복 전극(들)의 전기화학적 응답에 미치는 임의의 분석물 농도 종속적 효소 시약 영향을 제거한다.
가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는, 예를 들어, 페리시안화칼륨, 수용성 페로센, 수용성 페로시늄 염, 오스뮴 착물, 퀴논(예컨대, 하이드로퀴논, 벤조퀴논, 페난트록퀴논 및 이들의 유도체), 페나티오진 유도체, 및 멜돌라 블루(Meldola's blue)와 같은 효소 매개체의 환원된 또는 산화된 형태를 포함한, 비피복 전극(들)의 작동 전위에서 산화환원 반응을 겪을 수 있는 임의의 적합한 전기화학 활성 성분을 함유할 수 있다. 게다가, 전기화학 활성 성분은 적어도 전극 산화 또는 전극 환원을 겪을 수 있는 산화환원제일 수 있다. 이러한 산화환원제에는, 예를 들어, 요오드화물, 요오드, 티오황산염, 가용성 산화가능 금속 염, 예컨대 다른 전이 금속과 함께 은 및 구리의 질산염, 염화물, 황산염 및 인산염, 망간의 착물(예컨대, 과망간산칼륨) 또는 크롬의 착물(예컨대, 중크롬산칼륨), 차아염소산염, 암모늄 및 유기 아민 염, 및 불포화 유기 화합물, 예컨대 말레산 무수물이 포함된다. 가용성 전기화학 활성 코팅부(160)는 전형적으로, 비피복 전극들에서의 분석물 종속적 응답의 생성을 회피하기 위해 효소를 갖지 않는다.
가용성 전기화학 활성 코팅부(160) 및 패턴화된 전기 전도체 층의 적어도 하나의 비피복 전극은, 예를 들어, 샘플 수용 챔버 내에서 대략 50 마이크로미터 내지 대략 150 마이크로미터 범위의 수직 거리만큼 분리된다. 백그라운드 응답의 보상을 회피하기를 원한다면, 가용성 전기화학 활성 코팅부는 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터, 예를 들어 150 마이크로미터 내지 450 마이크로미터 범위의 거리 만큼 이격되어 있을 수 있다.
상부 층(170)은, 예를 들어 유체 샘플(예를 들어, 전혈 샘플)에 의한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)의 습윤 및 충전을 촉진하는 친수성 특성을 갖는 투명 필름일 수 있다. 그러한 투명 필름은 예를 들어 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 쓰리엠(3M) 및 코벰(Coveme)(이탈리아 산 라자로 디 사베나 소재)으로부터 구매가능하다. 상부 층(170)은 예를 들어 친수성 접촉각 < 10도를 제공하는 계면활성제로 코팅된 폴리에스테르 필름일 수 있다. 상부 층(170)은 또한 계면활성제 또는 다른 표면 처리로 코팅된 폴리프로필렌 필름일 수 있다. 그러한 상황에서, 계면활성제 코팅은 패턴화된 친수성 서브층(172)으로서 역할을 한다. 게다가, 원한다면, 가용성 산성 재료 코팅부가 친수성 코팅부로서 제형화될 수 있고, 또한 패턴화된 친수성 서브층으로서 역할을 할 수 있다. 상부 층(170)은 두께가, 예를 들어 대략 100 μm일 수 있다.
전기화학-기반 분석 검사 스트립(100)은, 예를 들어 패턴화된 전기 전도성 층(120), 패턴화된 절연 층(130), 효소 시약 층들(140a, 140b), 패턴화된 스페이서 층(150), 매개체 함유 층(160) 및 패턴화된 친수성 서브층(172)의, 전기 절연성 베이스 층(110) 상으로의 순차적인 정렬 형성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 스크린 인쇄, 포토리소그래피, 포토그라비어, 화학 증착 및 테이프 라미네이션 기법을 포함한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 기법이 그러한 순차적인 정렬 형성을 성취하는 데 이용될 수 있다.
도 4는 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 비피복 전극으로부터의 전기화학적 응답 전류 과도상태의 그래프이다. 도 4는 3개의 상이한 헤마토크릿 농도의 전혈 샘플에 대한 전기화학적 응답 전류 과도상태를 도시한다. 도 5는 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립 및 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 대한 포도당 판정 측정 바이어스의 그래프이다. 도 5에서, 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 대한 바이어스는 "보정되지 않음"으로 라벨링되어 있고, 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립에 대한 바이어스는 "보정됨"이라고 라벨링되어 있다. 라벨 "보정됨"은, 본 명세서에 기술되는 바와 같이 샘플 수용 챔버 내로의 전혈 샘플의 도입에 뒤이은 비피복 전극의 전기화학적 응답에 기초한 포도당 판정의 보정을 지칭한다.
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이 그리고 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 프로토타입(prototype) 버전을 다음과 같이 생성하였다. 페로시안화물(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구매함)을 0.1M 인산염 완충제(시그마-알드리치로부터 구매한 이염기성 및 일염기성 인산칼륨을 포함함)에 첨가하여 중성 pH의 250mM 페로시안화물 용액을 생성하였다. 이어서, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC)(영국 소재의 애슐랜드 유케이 리미티드(Ashland UK ltd.)로부터 구매함), 증점제를 용액 10ml당 0.1g의 용량으로 첨가하여 페로시안화물 용액의 점도를 증가시켰다. 이어서, 페로시안화물 용액을 상부 층(도 1 내지 도 3의 층(170))에 적용하여, 그것이 오직 비피복 전극들(122, 124)과만 대향 관계로 있도록 하고, 건조시켰다. 이와 같이 제조된 페로시안화물 함유 코팅부는 두께가 대략 2 마이크로미터였다. 그 후에, 표준 웹-기반 제조 기법을 이용하여 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립을 제조하도록 페로시안화물 함유 코팅부를 갖는 상부 층을 사용하였다.
프로토타입을 이용하여, 프로토타입 내로의 전혈 샘플의 도입 및 프로토타입으로의 400 ㎷ 바이어스의 인가에 뒤이은 비피복 전극들 및 효소 시약 피복 전극들로부터의 전기화학적 응답을 수집하였다. 전혈 샘플은 생리적 헤마토크릿 레벨을 나타내는 20%, 42% 및 60%의 헤마토크릿 레벨을 가졌다. 도 4는 비피복 전극들에 대한 전기화학적 응답 과도상태를 도시한다.
도 4의 데이터는 5초의 측정 시간에서의 3개의 Hct 레벨들 간의 전기화학적 전류 응답의 분명한 차이를 증명하는데, 여기서 최저 Hct 샘플이 최대 전류 응답을 생성하고 최고 Hct 샘플이 최소 전류 응답을 생성한다. 이것은 페로시안화물 함유 코팅부(즉, 가용성 전기화학 활성 코팅부)로부터 비피복 전극의 표면으로의 페로시안화물의 확산이 Hct의 척도로서 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 포도당 응답(즉, 효소 시약 피복 전극들의 전기화학적 응답, 도 4에 도시되지 않음)은 페로시안화물 함유 코팅부에 의해 영향을 받지 않았다.
비피복 전극들 및 효소 시약 피복 전극들로부터의 포도당의 전기화학적 응답 데이터를 사용하여 보정된 전류 값을 계산하였는데, 보정된 전류 값은 이어서 다음과 같이 포도당 판정으로부터 Hct 영향을 제거하기 위해 사용되었다. 먼저, 다음의 알고리즘을 사용하여 보정 인자를 계산하였다:
I corr = I WE - C 1 (I hct -C 2 )
여기서
I corr = 측정된 포도당을 계산하기 위해 사용되는 보정된 전류;
I WE = 5초에서의 2개의 효소 시약 피복 작동 전극들에서 측정된 합계 전류(이는 Hct 및 포도당 둘 모두에 종속적임)
I hct = 5초에서의 비피복 전극에서 측정된 전류(이는 Hct에 종속적이지만 분석물(포도당)에 독립적임)
C 1 = 0.45, 실험적으로 결정된 계수; 및
C 2 = 1.5, 다른 실험적으로 결정된 계수.
계수들 C 1 및 C 2 는 최대 헤마토크릿 감도의 전기화학적 응답에서 결정되었다. 실제로 그리고 원한다면, 알고리즘은 또한 I WE 에 기초한 임계치들을 포함할 수 있어서, I WE 가 미리 결정된 임계 값 미만일 때 보정이 적용되지 않도록 할 수 있다. I WE 가 미리 결정된 임계 값 초과인 경우, C 1 및 C 2 의 대안 값들을 사용한 덜 적극적인 보정이 적용될 수 있다.
이어서, 다음과 같이 공칭 Hct에서 포도당으로 스파이킹된(spiked) 혈액을 검사함으로써 획득되는 I WE 대 포도당 농도 관계의 기울기 및 절편(intercept)을 사용하여 보정된 전류로부터, 판정된(측정된) 포도당 농도를 계산하였다.
측정된 포도당 = (I corr - 포도당 절편)/(포도당 기울기)
이어서, 보정된 포도당 값을, 계산된 2개의 값들 사이의 바이어스 및 실험실 YSI 기구에 의해 판정된 포도당 측정치와 비교하였다. 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립 및 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립 둘 모두에 대해 이러한 바이어스가 도 5에 플롯되어 있다. 도 5의 데이터는, 본 발명에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립 및 전술된 알고리즘의 사용이 바이어스 대 Hct의 유익하게 평탄한 기울기를 제공하는(즉, Hct의 영향이 보상되었음) 한편 임의의 정확한 알고리즘이 없을 때의 종래의 전기화학-기반 분석 검사 스트립이 상당한 기울기를 발현한다는 것을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 체액 샘플(예를 들어, 생리적 레벨의 헤마토크릿을 함유하는 전혈 샘플) 내의 분석물(예컨대, 포도당)을 판정하기 위한 방법(200)에서의 단계들을 도시하는 흐름도이다. 방법(200)은, 단계 210에서, 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 샘플 수용 챔버 내로 체액 샘플을 도입하는 단계를 포함하는데, 전기화학-기반 분석 검사 스트립은 하측 표면을 갖는 상부 층, 샘플 수용 챔버 내의 적어도 하나의 비피복 전극, 및 하측 표면 상의 가용성 전기화학 활성 코팅부를 포함한다. 가용성 전기화학 활성 코팅부의 적어도 일부분은 샘플 수용 챔버 내에 있고 적어도 하나의 비피복 전극과 대향 관계로(즉, 대향하여) 배치된다. 또한, 체액 샘플의 도입은 가용성 전기화학 활성 코팅부가 체액 샘플 중에 작동가능하게 용해되도록 한다.
방법(200)의 단계 220에서, 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답(예컨대, 과도상태 전류 응답)은 관련된 검사 측정기를 사용하여 검출된다. 이어서, 체액 샘플 내의 분석물은, 적어도 하나의 비피복 전극의 검출된 전기화학적 응답에 부분적으로 기초하여 판정된다(도 6의 단계 230 참조).
일단 본 발명을 알게 되면, 당업자는 방법(200)이 본 명세서에 기술되고 본 발명의 실시예에 따른 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 기법, 이익, 특성 및 특징 중 임의의 것을 포함하도록 용이하게 수정될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예가 본 명세서에 도시되고 기술되었지만, 그러한 실시예는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명으로부터 벗어남이 없이 많은 변형, 변경, 및 대체가 당업자에게 떠오를 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시예에 대한 다양한 대안예가 본 발명을 실시함에 있어서 채용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기의 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이러한 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내의 장치 및 방법이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 체액 샘플 내의 분석물(analyte)의 판정을 위한 전기화학-기반 분석 검사 스트립(electrochemical-based analytical test strip)으로서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은,
    전기 절연성 베이스 층;
    상기 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층;
    상기 복수의 전극들로부터 적어도 하나의 비피복 전극(bare electrode) 및 복수의 효소 시약 피복 전극(enzymatic reagent covered electrode)들을 형성하도록 상기 패턴화된 전도체 층의 일부분 상에 배치된 효소 시약 층;
    패턴화된 스페이서(spacer) 층;
    하측 표면을 갖는 상부 층; 및
    상기 상부 층의 상기 하측 표면 상의 가용성 전기화학 활성 코팅부를 포함하고,
    적어도 상기 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립 내에 샘플 수용 챔버를 형성하고;
    상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 상기 비피복 전극들과 대향 관계로 상기 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 상기 상부 층의 상기 하측 표면 상에 배치되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 산화환원제(redox agent)를 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소 매개체를 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 페리시안화물을 포함하는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소를 갖지 않는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비피복 전극은 하나의 비피복 전극인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 상기 적어도 하나의 비피복 전극에 대향하여 배치되며 상기 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 이격되어 있는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 상기 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 150 마이크로미터 내지 450 마이크로미터 범위의 거리 만큼 이격되어 있는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비피복 전극은 관련된 검사 측정기에 의해 측정가능한 체액 샘플의 상기 샘플 수용 챔버 내로의 도입 시에 전류 응답을 생성하도록 구성되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  10. 제9항에 있어서, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플(whole blood sample)이고, 상기 적어도 하나의 비피복 전극의 상기 전류 응답은 상기 전혈 샘플의 헤마토크릿(hematocrit)에 좌우되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비피복 전극의 전기화학적 응답은 상기 체액 샘플의 분석물 농도에 독립적인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 상기 상부 층 및 가용성 전기화학 활성 코팅부는 엔지니어드 상부 테이프(engineered top tape)로서 일체화되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물은 포도당이고, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플인, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부 및 상기 패턴화된 전기 전도성 층의 적어도 하나의 비피복 전극은 상기 샘플 수용 챔버 내에서 대략 50 마이크로미터 내지 대략 150 마이크로미터 범위의 수직 거리만큼 분리되는, 전기화학-기반 분석 검사 스트립.
  16. 분석 검사 스트립을 이용하기 위한 방법으로서,
    전기화학-기반 분석 검사 스트립의 샘플 수용 챔버 내로 체액 샘플을 도입하는 단계로서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은,
    하측 표면을 갖는 상부 층;
    상기 샘플 수용 챔버 내의 적어도 하나의 비피복 전극; 및
    상기 적어도 하나의 비피복 전극과 대향 관계로 상기 샘플 수용 챔버의 적어도 일부분 내에서 상기 하측 표면 상에 있는 가용성 전기화학 활성 코팅부를 포함하고,
    상기 가용성 전기화학 활성 코팅부가 상기 체액 샘플 중에 작동가능하게 용해되도록 하는 상기 도입하는 단계;
    상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립의 상기 적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답을 검출하는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 비피복 전극의 상기 검출된 전기화학적 응답에 부분적으로 기초하여 상기 체액 샘플 내의 분석물을 판정하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립은
    전기 절연성 베이스 층;
    상기 전기 절연성 베이스 층 상에 배치되고 복수의 전극들을 포함하는 패턴화된 전기 전도성 층;
    상기 복수의 전극들로부터 상기 적어도 하나의 비피복 전극 및 복수의 효소 시약 피복 전극들을 형성하도록 상기 패턴화된 전기 전도체 층의 적어도 일부분 상에 배치된 효소 시약 층; 및
    패턴화된 스페이서 층을 추가로 포함하고,
    적어도 상기 패턴화된 스페이서 층 및 상부 층은 상기 전기화학-기반 분석 검사 스트립 내에 상기 샘플 수용 챔버를 형성하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 전기화학적 응답을 검출하는 단계는 또한 상기 복수의 효소 시약 피복 전극들의 전기화학적 응답을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소 매개체를 포함하는, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 산화환원제를 포함하는, 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 효소를 갖지 않는, 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 비피복 전극은 하나의 비피복 전극인, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부는 상기 복수의 효소 시약 피복 전극들로부터 이격되어 있는, 방법.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비피복 전극의 상기 전기화학적 응답은 전류 응답인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플이고, 상기 적어도 하나의 비피복 전극의 상기 전류 응답은 상기 전혈 샘플의 헤마토크릿에 좌우되는, 방법.
  26. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비피복 전극의 전기화학적 응답은 상기 체액 샘플의 분석물 농도에 독립적인, 방법.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플인, 방법.
  28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물은 포도당이고, 상기 체액 샘플은 전혈 샘플인, 방법.
  29. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용성 전기화학 활성 코팅부 및 상기 패턴화된 전기 전도체 층의 상기 적어도 하나의 비피복 전극은 상기 샘플 수용 챔버 내에서 대략 50 마이크로미터 내지 대략 150 마이크로미터 범위의 수직 거리만큼 분리되는, 방법.
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