CN116981403A - 气体灭菌连续代谢监测器 - Google Patents
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Abstract
在一些实施方案中，一种制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线；以及将所述干扰层暴露于诸如气体的氧化剂。所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述暴露是在对所述工作导线进行灭菌之前执行的。
Description
相关申请
本申请是2021年6月4日提交的名称为“Gas Sterilized Continu ous MetabolicMonitor”的美国专利申请号17/303,702的部分继续申请；其要求于2021年1月6日提交的题为“Metabolic Analyte Sensor with Integrated Radio”的美国临时专利申请号63/134,397的优先权；这些申请中的所有申请以引用方式并入本文。
背景技术
内科患者经常患有需要测量并报告生物学状况的疾病或病状。例如，如果患者患有糖尿病，那么患者对其血液内的葡萄糖水平具有准确了解十分重要。传统上，糖尿病患者通过用小长矛刺破其手指、形成一滴血并且然后将测试条浸入血液中来监测其葡萄糖水平。将测试条放置在对血液进行分析并以可视方式将已测量的葡萄糖水平报告给患者的手持式监测器中。基于此报告水平，患者就食用什么食物或向他们的血液中注射多少胰岛素做出重要决定。尽管全天多次检查葡萄糖水平对患者有利，但许多患者由于疼痛和不便未能充分监测其葡萄糖水平。因此，患者可能进食不当或注射过多或过少的胰岛素。无论哪种方式，患者的生活质量都会降低，并且对其健康和身体造成永久性损害的可能性也会增加。糖尿病是一种毁灭性疾病，如果控制不当，可能会导致可怕的生理病状，诸如肾衰竭、皮肤溃疡或眼睛出血并且最终失明、疼痛和最终截肢。
定期且准确监测葡萄糖水平对糖尿病患者至关重要。为了促进这种监测，连续葡萄糖监测(CGM)传感器是一天多次通过在就在皮肤下的区域中取样的流体自动测量葡萄糖的一种类型的装置。CGM装置通常包括电子器件位于其中并且其粘附在患者皮肤上以佩戴一段时间的小外壳。装置内的小针递送通常为电化学的皮下传感器。以此方式，患者可在他们身体上安装CGM，并且CGM将提供多天自动且准确的葡萄糖监测，而无需患者或护理人员采取任何行动。应当理解，根据患者的需要，可以不同间隔执行连续葡萄糖监测。例如，一些连续葡萄糖监测器可被设置或编程为每分钟获取多个读数，而在其他情况下，连续葡萄糖监测器可被编程或设置为每小时左右获取读数。应当理解，连续葡萄糖监测器可以不同间隔感测和报告读数。
连续葡萄糖监测是复杂的过程，并且已知由于若干原因，血液中的葡萄糖水平可显著上升/增加或迅速降低/减小。因此，单次葡萄糖测量仅提供患者体内葡萄糖瞬时水平的简况。这种单次测量几乎没有提供关于患者的葡萄糖用途随时间推移如何变化或患者对特定剂量的胰岛素如何反应的信息。因此，即使是坚持严格的条测试时间表的患者也很可能会在饮食、运动和胰岛素注射方面做出错误的决定。当然，这会因为患者执行其条测试不太一致而加剧。为了使患者对其糖尿病病状有更全面的了解并获得更好的治疗结果，一些糖尿病患者如今正使用连续葡萄糖监测。
电化学葡萄糖传感器通过使用电极进行操作，所述电极通常检测葡萄糖转化为葡萄糖酸内酯期间酶的氧化所引起的安培信号。然后安培信号可与葡萄糖浓度相关。两电极(也称为两极)设计使用工作电极和参比电极，其中参比电极提供工作电极偏置所针对的参比。参比电极有效地完成电化学回路中的电子流。三电极(或三极)的设计具有工作电极、参比电极和对电极。对电极补充参比电极处的离子损失，并且是离子回路的一部分。
常规CGM系统通常使用工作导线，所述工作导线使用在其上沉积有薄铂层的钽芯。钽是相对坚硬的材料，因此能够在不弯曲的情况下压入皮肤，但可使用引入针来促进插入。此外，钽与铂相比价格低廉，这使得工作导线是经济的。众所周知，酶层沉积在铂层之上，所述酶层能够从用户的血液接受氧分子和葡萄糖分子。用于葡萄糖检测的关键化学过程发生在酶膜内。通常，酶膜具有分散在酶膜内的一种或多种葡萄糖氧化酶(GOx)。当一个葡萄糖分子与一个氧气分子(O2)在存在葡萄糖氧化酶的情况下组合时，形成一个葡萄糖酸分子和一个过氧化氢分子(H2O2)。在一种构造中，铂表面促进其中过氧化氢反应以产生水和氢离子并且生成两个电子的反应。通过置于铂导线和参比电极上的偏置电压将电子吸入铂中。以此方式，在铂中流动的电流的大小旨在与过氧化氢反应的数量相关，所述过氧化氢反应的数量继而与氧化的葡萄糖分子的数量成比例。因此，铂导线上的电流的测量结果可与患者的血液或间质液中的特定葡萄糖水平相关联。
遗憾的是，当前使用连续葡萄糖监测器的成本对于可从其使用中极大受益的许多患者来说是令人望而却步的。如上文大体所述，连续葡萄糖监测器具有两个主要部件。首先，有用于电子器件、处理器、存储器、无线通信和电源的外壳。外壳通常是可重复使用的，并且可在长时间段(诸如几个月)内重复使用。然后，此外壳连接或连通到一次性CGM传感器，所述一次性CGM传感器粘附到患者身体，通常使用引入针将传感器皮下插入患者体内。此传感器有时必须每三天更换一次，并且很可能至少每隔一周更换一次。因此，购买新的一次性传感器的成本对患者和保险公司来说都意味着沉重的财务负担。因为如此，大量可能从连续葡萄糖监测受益的患者不能使用此类系统，并被迫依靠不太可靠且疼痛的手指刺破监测。
对于CGM传感器，通常用电绝缘层包裹铂层，并且在制造期间移除绝缘层的带以暴露铂导线的限定且有限部分，这使铂的此区域暴露于酶层。此带的移除必须非常准确且精确地进行，因为这会影响传感器的总体电灵敏度。正如预期的那样，准确地形成此带使制造过程的费用、复杂性和不确定性增加。
此外，使酶层与铂层之间直接接触具有其他缺点。首先，铂导线的暴露部分的实际有用暴露面积由于氧化污染而大量减少，这也可能导致不可预测且不期望的灵敏度结果。为了克服此缺陷，传感器必须经受精密且持续的校准。此外，铂导线与参比电极之间的偏置电压必须设置为相对高，例如在0.4V-1.0V之间。需要这种高偏置电压来将电子吸引到铂导线中，但同时将来自血液或ISF的污染物吸引到传感器中。这些污染物(诸如对乙酰氨基酚和尿酸)干扰化学反应，从而产恒错误和误导性的葡萄糖水平读数。
然后工作导线与参比电极相关联，并且在一些情况下与形成CGM传感器的一个或多个对电极相关联。在操作中，CGM传感器联接到小外壳中的电子器件并与之协作，例如处理器、存储器、无线电台和电源位于所述小外壳中。CGM传感器通常具有一次性施用器装置，所述施用器装置使用小引入针来将CGM传感器皮下递送到患者体内。一旦CGM传感器就位，就丢弃施用器，并将电子器件外壳附接到传感器。尽管电子器件外壳是可重复使用的并且可长期使用，但CGM传感器和施用器需要相当频繁地更换，通常每几天更换一次。在此类已知CGM传感器中，电子器件外壳具有在传感器外壳中的传感器的所有支持电子器件，诸如模拟前端、处理器、存储器和无线电部件，以及电池。通常，电池将具有一些涓流电力感测电路，所述涓流电力感测电路可检测电子器件外壳何时联接到CGM传感器。一旦感测到这种检测，电池就可用于为CGM传感器中的电子器件和工作导线充分供电。以此方式，电池必须被设定大小以(1)允许长时间段内进行低功耗感测，这可持续一年或更长时间，并且(2)具有足够的备用电力以操作电池检测的CGM传感器。由于电子器件外壳可在多个CGM传感器上重复使用，因此电池必须被设定大小以满足预期的使用次数。
在插入患者体内之前实现并保持CGM传感器的无菌性至关重要。最常见地，使用电子束灭菌工艺(“EBS”)对CGM传感器进行灭菌。在EBS中，高能电子束指向CGM传感器一段时间。EBS的细节将不在本文中描述，因为它们是众所周知的并且在本领域中已充分描述。EBS具有破坏微生物DNA或RNA链从而杀死或灭活诸如细菌和病毒的微生物的期望效果。以此方式，EBS为CGM传感器提供快速、高效且可靠的灭菌过程。电子器件外壳不需要灭菌，因为它在CGM传感器已插入患者体内后附接到CGM，并且保持在患者皮肤表面上方。此外，EBS不能用于对电子器件和外壳进行灭菌，因为众所周知EBS会损坏并且毁坏电子器件。换句话说，如果外壳内的电子器件经受EBS，则电子器件极可能无法修复地损坏而无法使用。因此，EBS不能对容纳CGM的电可操作部分(诸如模拟前端和处理器)的封装进行灭菌。
气体灭菌是另一种灭菌工艺，并且是已知对医疗装置进行有效灭菌的工艺。在气体灭菌中，医疗零件经受高渗透性灭菌气体，诸如环氧乙烷(EtO)。灭菌气体能够穿透封装并进入医疗零件中，以杀灭或灭活微生物，从而对零件进行有效灭菌。然而，EtO气体灭菌由于其对传感器的灵敏度和稳定性的不利影响而不常用于CGM传感器。特别地，EtO可与GOx酶的一部分反应并氧化以使其失效。EtO灭菌是低温工艺(通常在37℃与63℃之间)，其使用环氧乙烷气体来降低传染原的水平。EtO是以气体形式使用并且通常与诸如CO2或蒸汽的其他物质混合。EtO主要用于无法承受典型高压釜灭菌热量的产品，诸如塑料。EtO气体对医疗装置灭菌特别有用，因为EtO气体对微生物有剧毒并且渗透并扩散到医疗装置中并穿过医疗装置。然而，EtO对于对CGM传感器进行灭菌存在若干问题，因为环氧乙烷气体与工作导线上层叠的膜反应并损坏所述膜，尤其是酶层。
如上所述，EtO易于深入扩散到CGM封装和CGM传感器中，并且可相互作用或进入到酶层中以影响GOx酶。据信，EtO(1)直接与GOx分子反应，或(2)与某一其他分子或化学过程作用以降低GOx的有效活性。无论哪种方式，当允许接触或进入酶层时，EtO干扰GOx在生成过氧化氢时的化学相互作用。因此，众所周知，EtO气体降低酶层的灵敏度和稳定性，从而使CGM不理想。例如，使用EtO灭菌的任何CGM传感器在其整个寿命内都需要复杂且持续的校准并且寿命将大幅缩减。因此，EtO通常不被认为适合于对容纳CGM的传感器和工作导线部分的封装进行灭菌。
发明内容
在实施方案中，代谢分析物传感器包括；基板，所述基板具有导电表面；干扰层，所述干扰层位于所述导电表面上；酶层，所述酶层位于所述干扰层；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层位于所述酶层上。干扰层或酶层被配置成使得代谢分析物传感器在灭菌过程完成之后与灭菌过程之前相比具有改善的性能特性。
在实施方案中，封装式连续代谢监测器具有密封的容器和代谢传感器，所述代谢传感器位于密封的容器中以用于在代谢传感器从密封的容器移除之后插入患者体内。代谢传感器具有导电表面和酶层。封装式连续代谢监测器还具有电子操作电路，所述电子操作电路位于密封的容器中并且联接到代谢传感器；以及灭菌气体在代谢传感器中的残余物。密封的容器、代谢传感器和电子操作电路已在密封的容器中使用灭菌气体一起进行灭菌。
在实施方案中，提供连续代谢监测器的方法包括：将代谢传感器和操作电子器件放置在非无菌容器中；密封非无菌容器；以及对非无菌容器进行灭菌，所述非无菌容器包括代谢传感器和操作电子器件。在灭菌之后，代谢传感器包括灭菌气体的残余物。
在实施方案中，提供连续代谢监测器的方法包括：将代谢传感器和操作电子器件放置在非无菌容器中；密封非无菌容器；以及将非无菌容器送去使用灭菌过程进行灭菌。代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在灭菌过程之后与在灭菌过程之前相比保持相同或得到改善。
在实施方案中，提供连续代谢监测器的方法包括：接收密封的非无菌容器，所述密封的非无菌容器容纳代谢传感器和操作电子器件。所述方法还包括：对包含代谢传感器和操作电子器件的非无菌容器进行灭菌。在灭菌之后，代谢传感器包括灭菌气体的残余物。
在实施方案中，连续葡萄糖监测系统包括密封的传感器外壳和电子器件外壳。密封的传感器外壳包括电池、工作导线、传感器对准构件、电子器件接收空间、摩擦保持构件的第一部分和多个外部电连接器。所述电子器件外壳包括：电子器件，所述电子器件包括用于工作导线的模拟前端、处理器和无线电台；电子器件对准构件，所述电子器件对准构件被构造为与传感器对准构件协作以将电子器件外壳定位到电子器件接收空间中；摩擦保持构件的第二部分，所述摩擦保持构件的第二部分被构造为与摩擦保持构件的第一部分协作以将电子器件外壳摩擦地保持到传感器外壳的电子器件接收空间中；以及多个互补电连接器，所述多个互补电连接器在电子器件外壳摩擦地保持在传感器外壳的电子器件接收空间中时与多个外部电连接器进行连接。
在实施方案中，制造连续葡萄糖监测系统的方法包括：将电池和工作导线密封到可灭菌传感器外壳中；将支持工作导线的电子器件放置在非可灭菌电子器件外壳中；以及在传感器外壳与电子器件外壳之间提供电连接，使得当电外壳被接收到传感器外壳中时，传感器外壳中的电池电联接到电子器件。
在实施方案中，一种制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线，所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层，所述酶层包含葡萄糖氧化酶(GOx)；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述方法还包括：将所述代谢传感器和电子操作电路放置在非无菌容器中；密封所述非无菌容器；以及对包含所述代谢传感器和所述电子操作电路的所述非无菌容器进行灭菌。形成所述干扰层包括：电聚合聚合物以使所述干扰层稳定，从而在所述灭菌之后提供所述工作导线的与所述灭菌之前相比相同或更高的灵敏度或稳定性。
在实施方案中，制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线以及将干扰层暴露于气体，所述气体包括氧化剂。所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述暴露是在对所述工作导线进行灭菌之前执行的。
在实施方案中，制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线；将所述干扰层暴露于氧化剂；将所述代谢传感器密封在非无菌的容器中；以及通过气体灭菌过程对具有所述代谢传感器的所述容器进行灭菌。所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述暴露是在所述灭菌之前执行的。
附图说明
阅读以下具体实施方式并参考附图和权利要求书后，本公开的目的和优点将变得明显。
图1是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测器的透视图说明。
图2是根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测器的工作导线的不按比例的横截面图。
图3是根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测器的传感器的不按比例的横截面图。
图4是根据一些实施方案的用于制造和施加用于连续葡萄糖监测器的干扰层的过程的流程图。
图5是根据一些实施方案的用于制造用于连续葡萄糖监测器的工作导线的过程的流程图。
图6是根据一些实施方案的用于制造用于连续葡萄糖监测器的工作导线的过程的流程图。
图7是根据一些实施方案的用于连续代谢分析物监测器的传感器的不按比例的横截面图。
图8A是根据一些实施方案的用于制造和施加用于连续葡萄糖监测器的酶层的过程的流程图。
图8B是根据一些实施方案的用于制造和施加用于连续葡萄糖监测器的酶层的另一过程的流程图。
图9是根据一些实施方案的使用连续葡萄糖监测器的过程的流程图。
图10是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测器的透视图说明。
图11是根据一些实施方案的使用连续葡萄糖监测器的过程的流程图。
图12是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测器的透视图说明。
图13是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测器的顶视图说明。
图14示出根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测器的电子器件外壳的顶视图说明和底视图说明。
图15是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测器的透视图说明。
图16是根据一些实施方案的用于制造连续葡萄糖监测器的过程的流程图。
图17示出根据一些实施方案的进行和不进行氧化预处理的传感器性能测量结果的图表。
具体实施方式
如上所述，已知常规工艺无法有效并高效地对包含传感器/工作导线和处理器/电子器件两者的CGM封装进行灭菌。如果这种CGM封装暴露于电子束灭菌，则其电子器件将被毁坏。另一方面，如果这种CGM封装暴露于气体灭菌，诸如环氧乙烷(EtO)，则会损坏传感器/工作导线。因此，需要一种可将一种灭菌过程用于其传感器部分和其电子器件部分的CGM封装。
在本公开的实施方案中，连续代谢监测器封装容纳代谢传感器/工作导线和相关联操作电子器件(诸如处理器和无线电部件)两者。由于代谢工作导线的层的特定配制物，因此代谢传感器可使用气体(例如，EtO)安全灭菌。改善的代谢工作导线不仅能够经受住EtO灭菌的影响，而且工作导线在灭菌之后表现出改善的灵敏度和稳定性。由于EtO并不破坏电子器件，因此可使用诸如EtO的气体对整个连续代谢监测器封装进行灭菌。
在一些实施方案中，连续代谢分析物监测器构造有联接到电子操作电路的代谢分析物传感器。代谢分析物传感器(其在本公开中也可称为代谢传感器或生物传感器)在导电基板(例如，铂或铂涂覆芯)上具有一组膜层(例如，同心地形成)，所述一组膜层包括针对特定代谢分析物物质选择的干扰膜和/或酶膜。分析物限制膜也可用于一些代谢分析物。这些膜中的一者或多者被专门构造来实现例如利用EtO进行的有效且高效的气体灭菌。当提供给患者使用时，代谢分析物传感器必须是无菌的，因为代谢传感器皮下(也就是说，在患者皮肤下)插入。在一种形式的封装中，连续代谢监测器(其在本公开中也可称为连续生物监测器)，包括代谢传感器和操作电子器件(其在本公开中也可称为电子操作电路)，被放置在单个非无菌容器中，然后密封容器以防进一步污染。然后，例如使用气体灭菌工艺对容器及其内容物进行灭菌。在气体灭菌工艺中，操作电子器件不被灭菌气体损坏，并且代谢传感器被安全灭菌，从而在灭菌之后保持或甚至改善其功能性。在一些情况下，连续代谢监测器包括端口，所述端口用于在无菌连续代谢监测器已从其无菌容器移除之后接收非无菌附加电子器件。附加未灭菌电子电路可操作地联接到已灭菌电子操作电路并且可包括例如无线电部件(例如，无线电台)或用于无线电部件的附加电池。
用于分析物传感器的一个或多个膜(即，层)被特别配制和处理以抵抗灭菌(诸如来自EtO气体灭菌)的负面影响。例如，酶层可包括提供针对灭菌气体的预防作用的特别选择的蛋白质或聚合物。在另一示例中，所选干扰层与所选添加剂(诸如NaCl或KCl盐)电聚合，这也提供针对灭菌过程的预防作用。另外，用于对灭菌提供预防作用的特定配制物和过程也能够增强分析物传感器的性能特性。以此方式，生物传感器具有不因灭菌过程而降级的性能特性，诸如灵敏度和/或稳定性。
在具体示例中，连续葡萄糖监测器构造有联接到其操作电子器件的葡萄糖传感器。葡萄糖传感器具有工作导线，所述工作导线具有围绕铂芯或铂涂覆芯同心形成的一组膜，所述一组膜可包括界面膜、酶膜和葡萄糖限制膜。当提供给患者使用时，葡萄糖传感器是无菌的，因为葡萄糖传感器皮下(也就是说，在患者皮肤下)插入。在一种形式的封装中，连续葡萄糖监测器，包括操作电子器件的葡萄糖传感器，被放置在单个非无菌容器中，然后密封容器以防进一步污染。然后，例如使用气体灭菌对容器及其内容物进行灭菌。气体灭菌可在灭菌过程中使用例如EtO或过氧化氢。在气体灭菌过程中，操作电子器件未损坏，并且葡萄糖传感器被安全灭菌以供使用。在一些情况下，连续葡萄糖监测器包括端口，所述端口用于在无菌连续葡萄糖监测器已从其无菌容器移除之后接收非无菌补充电子器件。非无菌补充电子器件可包括例如无线电部件或电池。端口可促进未来对CGM电子器件的升级或替代灭菌过程的便利。
在一个特定实施方案中，CGM包括两个协作外壳：(1)传感器外壳，所述传感器外壳容纳工作导线、引入针(如果使用的话)、电池和电连接器；以及(2)电子器件外壳，所述电子器件外壳具有所有支持电子器件，诸如到工作导线的模拟前端、处理器、存储器、无线电部件以及与传感器外壳上的电连接器互补的电连接器。在一个示例中，连接器仅需要四根导线：两根导线连接到工作导线，两根导线连接到电池。应当理解，例如，如果在传感器外壳中使用参考导线，则可使用更多连接。有利地，可使用任何已知灭菌过程(诸如EtO或EBS)对传感器外壳进行有效且廉价的灭菌，因为传感器外壳没有内部电子器件，而仅具有连接导线和电池。稍后，在灭菌之后，可将电子器件外壳(其为非无菌的)附接到传感器外壳。重要的是，由于电池不在电子器件外壳中，因此电池不需要提供任何涓流电力用于检测附接，而是将电子器件外壳联接(例如，卡扣)到传感器外壳的简单动作用于将电子器件切换到全功率模式。单独提供电子器件可实现更容易且更高效的未来电子器件升级，并且实现简化的食品及药物管理局(FDA)审批。
用于葡萄糖传感器中的工作导线的一个或多个膜被特别配制和处理以抵抗气体灭菌(诸如来自EtO气体)的负面影响。例如，酶层可包括提供针对灭菌气体的预防作用的特别选择的蛋白质或聚合物。在另一示例中，所选干扰层与所选添加剂(诸如NaCl或KCl盐)电聚合，这也提供针对灭菌过程的预防作用。另外，用于为气体灭菌提供预防作用的特定配制物和过程也实现葡萄糖传感器的增强性能特性。以此方式，葡萄糖传感器具有因气体灭菌过程而改善的性能特性，诸如灵敏度或稳定性。
有利地，本文所述的代谢分析物监测器和连续葡萄糖监测器可使用气体灭菌工艺(诸如EtO气体灭菌)进行安全灭菌。利用特别配制和处理的工作导线，得以避免通常与气体灭菌相关联的负面影响。此外，利用特别配制和处理的工作导线，气体灭菌工艺实现工作导线的稳定性和灵敏度方面令人惊讶且意料不到的改善。
通过实现气体灭菌对于连续代谢监测器(诸如连续葡萄糖监测器)的安全且有效使用，实现新且具成本效益的商业模式。也就是说，首次可将葡萄糖传感器及其操作的电子器件封装在同一非无菌容器中。一旦封装到非无菌容器中，就密封非无菌封装以防进一步生物污染。然后可使用气体灭菌工艺来对非无菌容器进行灭菌，并且所灭菌容器可由任何护理人员或患者使用。通过实现对生物传感器及其相关联电子器件的组合灭菌，整个连续生物传感器可制造得更小、更舒适且成本更低。
本公开涉及用于诸如连续葡萄糖监测器的代谢分析物传感器系统的结构和过程。具体地，本公开装置和方法描述实现诸如气体灭菌工艺的灭菌过程的使用的用于CGM传感器的新颖层和过程。以此方式，可更高效且更低廉地对连续葡萄糖监测器进行制造和灭菌，从而实现成本更低的监测器。在一些情况下，灭菌过程还可改善传感器的灵敏度或稳定性。以此方式，新颖工作导线实现具有优越操作特性的简单、安全且成本更低的传感器。
对于可受益于CGM的使用的患者来说，成本可能是劝退因素。因此，市场上对用于连续生物监测器的成本更低的传感器存在很大需求。应当理解，成本降低可通过降低传感器本身的制造成本，通过增加传感器更换之间的时长，通过允许使用不太精密的电子器件或通过降低成本和提高使用寿命两者的组合来获得。通过降低用于连续监测的传感器的成本，更多患者可受益于提高的生活质量和增强的连续监测治疗效果。
现在参考图1，示出连续葡萄糖监测系统10。系统10具有容纳内部结构13(部分示出)的封装12。封装12具有可密封地连接到基座15以提供气密密封的盖14。在使用中，患者或护理人员接收保持并且定位封装12的施用器(未示出)。用户从封装12移除粘性背衬，并且使用施用器将封装12放置并定位在他或她的身体上。施用器具有致动器，诸如按钮，用户通常在插入针的协助下按下致动器以使传感器插入皮肤下。用户移除一次性施用器，并且封装12保持粘附到用户的皮肤。内部结构13包括施用器区段16，所述施用器区段容纳用于在由施用器致动时插入工作导线的结构。内部结构13还包括CGM传感器区段17和支持电子器件19，所述支持电子器件包括处理器、部件，并且在一些情况下包括电池和无线电台。应当理解，可提供其他结构，诸如施用器区段16中的插入针。在使用施用器附接封装12之后，患者使操作连续葡萄糖监测器安装在他们的身体上，使得CGM传感器17被皮下插入，并且电子器件19能够监测葡萄糖水平。在一些实施方案中，电子器件19还包括无线电台，所述无线电台用于将结果和警报传送到装置，诸如支持的移动电话。在其他实施方案中，无线电部件可与电子器件19分开提供。
为患者的安全起见，极其重要的是，CGM传感器17在插入患者体内时为无菌的。因此，整个封装12在运送给患者使用之前由连续葡萄糖监测器制造商进行灭菌。为了最高效的制造，葡萄糖监测系统10在清洁但非无菌环境中组装。因此，CGM传感器17、电子器件19和施用器区段16被组装到基座15上，然后盖14抵靠基座15密封。然后容纳所有内部结构13的封装12需要经历严格灭菌。
在用于CGM传感器的已知灭菌过程中，首先使用电子束灭菌(EBS)对CGM传感器进行灭菌，并且稍后将非无菌电子器件连接到CGM传感器，例如，在CGM传感器已插入患者身体中之后。然而，EBS不能用于连续葡萄糖监测系统10，因为CGM传感器和所有操作电子器件在非无菌制造期间密封在同一封装中。在连续葡萄糖监测系统10中，CGM传感器17和电子器件19是在灭菌之前制造且连接在一起，并且因此对封装12的任何EBS会毁坏电子器件19。
在本公开的实施方案中，封装12使用气体灭菌工艺(诸如使用EtO气体的灭菌工艺)来灭菌，其中连续葡萄糖监测系统10被设计成使得电子器件19在灭菌期间包括在同一封装中。在常规CGM系统设计中，EtO气体可有效地对包括CGM传感器17的封装12进行灭菌，但众所周知，EtO对CGM传感器的性能有负面影响，更具体地，其方式为显著降低酶层的灵敏度和稳定性。可深入渗透到封装12和传感器17中深处的EtO将能够损坏传感器17的酶层。然而，如下文将根据本公开描述，传感器17被特别构造为抵抗EtO的负面影响。由于保护传感器17中的酶，封装12可使用包括EtO气体的气体灭菌工艺来高效且有效地灭菌。更令人惊奇地，在本公开中配制对传感器17的这种保护以不仅抵抗气体灭菌的负面影响，而且实际上可提高CGM传感器17的灵敏度和稳定性，从而产生优异传感器。通过保护酶和改善稳定性，例如使用EtO的气体灭菌可用于生物传感器，并且甚至可被视为优选工艺，甚至在灭菌期间不存在电子器件的情况下也是如此。
根据本公开的实施方案，气体灭菌过程：(1)产生包含CGM传感器17和电子器件19的封装的安全灭菌，并且(2)可改善酶层的稳定性和/或灵敏度以获得性能更好且更持久的传感器。由于用于系统10的高效灭菌过程，以及CGM传感器17的改善的性能，可向患者提供更具成本效益的连续葡萄糖监测系统10。尽管灭菌过程具体使用EtO气体来描述，但应当理解，可使用其他气体，诸如二氧化氮、汽化过氧乙酸、环氧丙烷或过氧化氢。应当理解，根据应用特定要求，可用其他灭菌气体代替。而且，尽管气体灭菌过程在本公开中被描述为使用EtO气体，但应当理解，本发明原理扩展至其他气体和灭菌过程。在一些实施方案中，CGM传感器可单独地封装并且经受电子束灭菌，其中传感器的膜层被配置为在电子束灭菌之后与灭菌之前相比改善传感器的稳定性和/或灵敏度。在一些实施方案中，连续生物监测器的干扰层和/或酶层被配置成使得连续生物监测器的性能特性的水平在灭菌过程完成之后与在灭菌过程之前相比保持相同或得到改善，其中灭菌可为气体灭菌或电子束灭菌。
在本公开中，稳定性是表示一段时间的性能特性，诸如数小时或数天，其中传感器的特征变化不超过期望量。在实施方案中，稳定性表示传感器的灵敏度变化不超过10％的一段时间。当传感器的灵敏度已变化超过10％时，传感器变得难以校准，并且对测量准确度失去信任。如上所述，已知EtO会损坏CGM传感器，因此可预期EtO灭菌的传感器与灭菌前相比将具有降低的稳定性。然而，如本文所述地构造并EtO灭菌的传感器已示出稳定性的最小降低或无降低，并且在许多情况下实际上具有相比灭菌之前长久10％至30％的稳定性，或甚至更大的改善。标准灭菌参数能够与本发明的传感器一起使用，而不是必须使用定制的灭菌条件来避免对传感器的损害(例如，与标准设置相比，更低的温度、更低的湿度和/或更长的暴露时间)。例如，根据本公开的稳定酶层的灵敏度在气体灭菌之后保持稳定超过400小时。在贯穿本公开的实施方案中，干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层可被配置成使得代谢分析物传感器在灭菌过程完成之后与在灭菌过程之前相比具有改善的性能特性(或至少相同值的性能特性)。例如，代谢分析物传感器的改进的性能特性可以是改善的稳定性。在具体示例中，分析物传感器是葡萄糖传感器，酶层包括GOx，并且改进的性能特性是针对葡萄糖感测的改善的稳定性。在实施方案中，干扰层被配置用于获得改善的稳定性，其中干扰层的稳定性可通过干扰层中聚合物的电聚合之前的单体浓度、电聚合温度或电聚合中的添加剂来控制。在贯穿本公开的实施方案中，封装式连续代谢监测器(诸如代谢监测器)被配置为使稳定性或灵敏度性能特性的水平在灭菌之后与在灭菌之前相比保持相同或得到改善。例如，干扰层或酶层可被配置为在灭菌之后提供相同或改善水平的性能特性。在另一个示例中，酶层或干扰层被配置为使GOx稳定，从而在灭菌之后提供相同或改善水平的性能特性。
令人惊讶的是，已发现本公开的实施方案中关于灵敏度的类似结果。代谢监测器的灵敏度是表示针对体液中一定量的目标分析物(例如，葡萄糖)生成的电流的量的性能特性。同样，将预期EtO灭菌的传感器与未灭菌传感器相比将具有降低的灵敏度。然而，如本文所述构造并EtO灭菌的传感器已示出灵敏度的最小降低或无降低，并且在许多情况下实际上具有在灭菌之后与灭菌之前相比10％至30％或更高的灵敏度改善。例如，与典型酶层相比，用根据本公开的稳定酶层构造的示例性CGM传感器的灵敏度是灭菌之后灵敏度的几乎两倍至三倍。与本公开的CGM传感器相比，常规传感器的灵敏度在5至60皮安(pA)每mg/dl葡萄糖的范围内，本公开的CGM传感器可具有大约35至150pA每mg/dl葡萄糖的灵敏度。在实施方案中，干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层可被配置成使得代谢分析物传感器在灭菌过程完成之后与灭菌过程之前相比具有改善的性能特性。例如，分析物传感器的改善的性能特性可以是对目标代谢分析物的改善的灵敏度。在具体示例中，分析物传感器是葡萄糖传感器，酶层包括GOx，并且与处于未灭菌状态时的传感器相比，改善的性能特性是对葡萄糖的改进的灵敏度(即，每检测到的葡萄糖量生成更多电流)。
在本公开中，传感器中残余气体灭菌分子的存在可证实传感器已经历气体灭菌过程。在灭菌过程期间，EtO或其他灭菌气体的分子深入渗透到密封的封装中，并且进入传感器本身中。一些分子可在传感器中发生化学反应，并且其他分子被陷获。在灭菌完成之后，将已灭菌封装从灭菌室移除，并且通气时间允许EtO或其他灭菌分子从传感器、电子器件和封装排气。在一些情况下，这可在露天仓库中完成，并且在其他时间，真空室可用于使过程加快。然而，即使在通气完成之后并且EtO水平是安全的，少量EtO(或其他气体)分子仍将被陷获在传感器中，例如在酶层、葡萄糖限制层和/或干扰层中。此外，传感器中可存在化学“指纹”，其中EtO(或其他气体)分子已发生化学反应。无论哪种方式，对于已经气体灭菌的密封的封装，少量残余物(即，气体残余物)仍将留在传感器中，诸如在1ppm至9ppm的范围内。例如，当灭菌气体是EtO气体时，残余物是EtO分子。当灭菌气体是过氧化氢气体时，残余物是过氧化氢分子。灭菌气体的残余物可在干扰层、酶层或葡萄糖限制层中或其上。
针对灭菌而构造的工作导线
现在参考图2，示出用于连续葡萄糖监测器(诸如参考图1描述的连续葡萄糖监测系统10)的工作导线20。工作导线20构造有基板22，所述基板可以是例如钽。应当理解，可使用其他基板，诸如，如在2021年5月3日提交的名称为“Working Wire for a BiologicalSensor”的共同未决的美国专利申请号17/302,415中阐述的Cr-Co合金；或如在2019年4月5日提交的名称为“A Carbon Working Electrode for a Continuous Biological Sensor”的共同未决的美国专利申请号16/375,887中阐述的具有碳化合物的塑料基板；这些申请中的所有申请特此以引用方式并入。应当理解，可使用其他基板材料。一般来讲，基板22具有为导电材料的导电表面(即，外表面)。导电表面可以是金属，并且可包括铂、铂/铱合金、铂黑、金或其合金、钯或其合金、镍或其合金、钛及其合金。导电表面可包括不同形式的碳，诸如一种或多种碳同素异形体，包括纳米管、富勒烯、石墨烯和/或石墨。导电表面还可包括碳材料，诸如抗磁性石墨、热解石墨、热解碳、碳黑、碳糊或碳墨。在图2的实施方案中，基板22具有作为基板的外表面的连续层23，所述基板为导电材料。在此实施方案中，连续层23将被描述为铂，但如贯穿本公开所述，可使用其他导电材料。此铂层可通过电镀或沉积工艺提供，或在一些情况下可使用拉制填充管(DFT)工艺形成。应当理解，可使用其他工艺来施加铂连续层23。
基板22、铂连续层23、干扰层24和酶层25形成工作导线20的关键方面。应当理解，根据将所测试的特定生物制品和应用特定要求，可添加若干其他层。例如，在一些情况下，基板22可具有芯部分28。在一个示例中，如果基板22由钽制成，则可提供钛或钛合金芯以提供附加强度和平直度。其他基板材料可将其他材料用于其芯28。另外，可在酶层25上提供一个或多个层。例如，葡萄糖限制层27可层叠在酶层25的顶部上。此葡萄糖限制层27(诸如在共同未决的美国专利申请号16/375，877(在2019年4月5日提交的名称为“An EnhancedGlucose Limiting Membrane for a Working Electrode of a Continuous BiologicalSensor”并且特此以引入方式并入)中描述的葡萄糖限制层)可限制可通过葡萄糖限制层27并进入到酶层25中的葡萄糖分子的数量。在一些情况下，这可实现整个工作导线20的更加性能。
在铂层23(即，连续层23)之上施加干扰层24。将在下文描述的此干扰层24完全包围铂连续层23，并且设置在铂层23与酶层25之间。也就是说，干扰层可设置在酶层与铂层之间。干扰层24被构造为完全包裹铂层23，从而保护铂免受进一步氧化作用。干扰层还被构造为基本上限制较大分子(诸如乙酰胺酚)通过，以减少可到达铂并扭曲结果的污染物。此外，干扰层能够将受控量的过氧化氢(H2O2)从酶层25传递到铂层23。完全包裹铂层23的干扰层24可充当护罩以减少能够接触铂层23的表面的气体(诸如Et)的量。由于EtO和其他此类气体具有高度氧化性，因此干扰层可降低EtO对铂层23的负氧化作用。此外，如下所述，干扰层24可特别配制成使得在暴露于EtO气体之后，干扰层表现出改善的过氧化氢转移特性。干扰层通过与GOx的物理和/或电荷相互作用来使GOx酶分子稳定，这使EtO或电子束灭菌期间的酶活性损失最小化。也就是说，干扰层被配置为使酶层25的GOx稳定，从而在灭菌之后提供相同或改善水平的性能特性。
如果传感器是葡萄糖传感器，则酶层25最常使用GOx作为活性酶，但应当理解，可使用其他酶，例如当测量葡萄糖之外的生物物质时。对于具有工作导线20的传感器，酶层25被配制为不仅减少灭菌(例如暴露于EtO气体29)的任何负面影响，而且在一些情况下可被配制成使得灭菌过程实际上改善传感器的稳定性或灵敏度。如下文将更充分地描述，酶层25可用特定蛋白质或聚合物来配制和处理，这实现对具有工作导线20的传感器的改善的灭菌响应。
葡萄糖限制层27还提供物理屏障，所述物理屏障可充当护罩以保护整个工作导线免于过度暴露于灭菌气体29，诸如EtO气体。此外，葡萄糖限制层27可被特别配制和处理为减少暴露于EtO气体29的负面影响。在一些实施方案中，葡萄糖限制层27可充当使EtO效应无效的牺牲层。利用葡萄糖限制层(即，膜)，与没有葡萄糖限制膜的情况相比，可显著降低灭菌期间的酶活性损失的影响。葡萄糖限制层可具有在例如4μm至20μm之间的厚度。
如上文简要地论述，在制造过程期间，工作导线20在传感器中，所述传感器常规上使用电子束灭菌过程进行灭菌。然而，由于一些实施方案中的传感器可包括在包括电子器件的无菌封装中，因此EBS过程会损坏或毁坏电子器件。因此，使用气体29(诸如EtO)的灭菌是期望的，但通常具有降低传感器的灵敏度和稳定性的不期望效应。为了避免这些不期望效应，与常规传感器相比，工作导线20可具有改进的干扰层24、改进的酶层25和/或改善的葡萄糖限制层27。无论单独地或组合地，这些改善的层都能够使具有工作导线20的传感器和相关联电子器件同时一起进行气体灭菌。另外，在当前实施方案中已经发现气体灭菌会改善GOx反应的灵敏度和稳定性，而非对工作导线性能产生负面影响。由于难以在装置的通气期间将灭菌气体的所有分子完全排气，因此灭菌气体的残余物仍将留在分析物传感器的干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层中或其上。在实施方案中，灭菌气体的残余分子可指示传感器已被灭菌。干扰层24、酶层25和葡萄糖限制层27各自在下文进行描述。
使用干扰层以改善灵敏度和稳定性
现在参考图3，大体上示出用于连续生物监测器的传感器30。传感器30具有工作电极31，所述工作电极与参比电极32协作以提供可用于确定患者血液或ISF中的葡萄糖水平的电化学反应。尽管传感器30被示出为具有一个工作电极31和一个参比电极32，但应当理解，在一些方案中，传感器可使用多个工作电极、多个参比电极和对电极。还应当理解，传感器30在工作电极31与参比电极32之间可具有不同的物理关系。例如，工作电极31和参比电极32可分层布置、螺旋布置、同心布置或并排布置。应当理解，许多其他物理布置可与本文的公开内容一致。
工作电极31具有导电部分，对于传感器30，所述导电部分被示出为导电线33。导电线33可以是例如固体铂、较便宜金属上的铂涂层、碳或塑料。换句话讲，在一些实施方案中，导电线33可以是导线的导电表面(即，导电层)。应当理解，可与本公开一致地使用其他电子导体。工作电极31具有葡萄糖限制层36，所述葡萄糖限制层可用于限制污染物和接收到酶膜35中的葡萄糖的量。
在操作中，葡萄糖限制层36基本上限制可到达酶膜35的葡萄糖的量，例如仅允许约1000个葡萄糖分子中的1个葡萄糖分子通过。通过严格限制可到达酶膜35的葡萄糖的量，整体响应的线性度得到改善。葡萄糖限制膜36还允许氧气行进到酶膜35。用于葡萄糖检测的关键化学过程发生在酶膜35内。通常，酶膜35具有分散在酶膜35内的一种或多种葡萄糖氧化酶(GOx)。当一个葡萄糖分子与一个氧气分子(O2)在存在葡萄糖氧化酶的情况下组合时，形成一个葡萄糖酸分子和一个过氧化氢分子。然后过氧化氢通常既分散于酶膜35内也分散到干扰膜34(其在本公开中也可称为干扰层)中。
两个相关性能特性对于干扰层34的有效性和期望性是重要的：其(1)灵敏度和(2)稳定性。灵敏度是必须在工作电极表面处接收的过氧化氢的水平的量度，所述过氧化氢穿过干扰膜34以生成足够自由电子以进行准确测量。一般来讲，高度期望干扰层34具有更高灵敏度，因为这允许在更低电压和偏置电流下操作并且降低检测信号中的噪声水平，这产生更准确测量。以类似方式，更佳稳定性促成更期望干扰层34。稳定性是指过氧化氢反应如何随时间变化。更高稳定性产生不太复杂的校准，以及具有更长使用寿命与更可靠结果的传感器。因此，期望使干扰层34具有更佳灵敏度和稳定性特性。例如，在分析物传感器是葡萄糖传感器的实施方案中，酶层包括GOx，并且灭菌之后改善的性能特性是对葡萄糖感测的提高的稳定性。在一些实施方案中，分析物传感器的改善的性能特性为对目标代谢分析物的提高的灵敏度。在一些实施方案中，分析物传感器是葡萄糖传感器，酶层包括GOx，并且改善的性能特性是对葡萄糖的提高的灵敏度。
干扰膜34层叠在工作电极31中的导电线33与酶膜35之间。在实施方案中，干扰膜34作为单体与选定添加剂一起施加，然后聚合。所得干扰膜34有效地抵抗气体灭菌(诸如使用EtO气体的灭菌)对酶层35的常见负面影响。当工作电极31暴露于EtO气体时，EtO穿过葡萄糖限制层36(如果存在的话)并接触甚至穿透酶层35并且传递到干扰层34。干扰层34抵抗EtO的负面影响，并用于改善所得的生物传感器的稳定性和灵敏度，同时能够使用标准灭菌条件(例如，温度、湿度、持续时间)。另外，干扰层充当物理护罩以降低可到达铂导电线33的EtO的水平，从而减少EtO的负面氧化作用。干扰层在稳定GOx酶分子方面的有益效应也可帮助改善传感器在经受电子束灭菌时的性能特性。
此干扰膜34可以非常一致且保形的方式电沉积到导电线33上，从而降低制造成本以及提供更可控且可重复的层形成。干扰膜34不传导电子，但将以预选速率传递离子和过氧化氢。此外，干扰膜34可被配制为对于特定分子选择渗透。在一个示例中，以限制活性分子通过的方式配制并沉积干扰膜34，所述活性分子可充当降解导电线33的污染物，或者可干扰电检测和传输过程。
有利地，与已知的绝缘层相比，干扰膜34提供降低的制造成本，并且能够更精确地调节过氧化氢分子在底层导电线33的宽表面积之上通过。此外，可定制干扰膜34的配制物以允许限制或拒绝某些分子通向下层，例如，限制或拒绝大分子或甚至某些目标分子通过。
干扰膜34是围绕铂导线(即，导电线33)的固体涂层，无需在干扰膜34中形成窗开口。以此方式，得以避免提供穿过绝缘层的窗口(即，如常规传感器中那样移除绝缘材料带)的费用和不确定性。因此，干扰膜34可以允许过氧化氢可预测且一致地通过的方式精确地涂覆或沉积在铂导线33之上。此外，与常规传感器相比，过氧化氢与铂导线33的表面之间的可允许相互作用面积显著增加，因为相互作用可沿着铂导线33的任何地方发生。以此方式，干扰膜34使铂导线33的表面上的过氧化氢分子之间的相互作用水平提高，使得电子的产生较现有技术工作电极充分放大。以此方式，干扰膜使传感器能够在更高电子电流下操作，从而降低传感器的对噪声和来自污染物的干扰的易感性，并进一步实现在外壳中不太精密且不太精确的电子器件的使用。在一个非限制性示例中，能够以较高的电子流操作允许传感器的电子器件使用更多标准运算放大器(op-amp)，而不是现有技术传感器系统所需的昂贵精确op-amp。所得改善的信噪比允许实现简化滤波以及精简校准。
此外，在制造过程期间，与常规工艺相比，可在沉积干扰膜34之前移除铂导线33的外表面上的氧化。由于干扰膜34用于密封铂导线33，因此可显著降低氧化水平，从而再次实现更大相互作用表面和葡萄糖信号的进一步放大，进而产生更高电子流并实现更高信噪比。以此方式，本公开的干扰层通过消除不期望氧化效应来防止铂的电界面结垢。
在一些实施方案中，干扰膜34不传导电子，但是传导离子。在一些实施方案中，有效干扰膜可使用例如聚邻氨基苯酚(POAP或聚(邻氨基苯酚))、聚吡咯、聚苯胺和/或聚(苯二胺)来构造。例如，由选自氨基苯酚、苯胺、苯二胺、吡咯或它们的组合的单体制成的聚合物可用于干扰膜34中。在具体示例中，干扰膜可包括吡咯和苯二胺。一种或多种单体可以可精确控制使得可预测水平的过氧化氢能够穿过干扰膜34到达导电线33的厚度沉积到导电线33(例如，铂或镀铂)上。此外，可调节单体溶液的pH水平和/或盐浓度，以设置干扰膜34的期望选择渗透性。例如，可有利地调节pH和/或盐浓度，以显著阻挡较大分子(诸如对乙酰氨基酚)的通过，从而减少可到达导电线33的污染物。应当理解，可使用其他材料。例如，干扰层可包括由以下项电聚合的聚合物：苯胺、萘酚、苯二胺、2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、氨基苯基硼酸、噻吩、卟啉、苯酚或苯硫酚或它们的共混物。
传感器30还具有与工作电极31分开的参比电极32。以此方式，工作电极的制造得到简化并且可使用有助于显著改善稳定性和性能的一致性来进行。参比电极32由银或氯化银构造而成。
现在参考图4，描述用于制造用于工作导线的干扰层的过程40。用于形成干扰层的实施方案包括：将单体与溶剂混合以形成单体溶液，单体包括吡咯、苯二胺(PDA)、氨基苯酚、苯胺或它们的组合；将单体溶液施加到基板上；以及电聚合单体以在基板上形成聚合物。在干扰层的一些实施方案中，干扰化合物电沉积到导电基板上，并且酶层施加在干扰化合物之上。干扰化合物是不导电的、离子通过的和/或根据特定分子量选择渗透。干扰层还提供防止气体灭菌(例如EtO)的负面影响的保护，并且在一些情况下，在暴露于EtO气体灭菌之后表现出改善的稳定性和灵敏度。此外，它以薄且保形的方式进行电沉积，从而能够更精确地控制过氧化氢从酶层到导电基板的流动。在一些实施方案中，通过将单体与温和碱性缓冲液混合并且然后将混合物电聚合成聚合物来制备干扰材料。缓冲液可包括一种或多种盐，诸如NaCl或KCl，以调整电聚合过程。调整电聚合过程调节干扰层的性质，这使得干扰层能够抵抗灭菌期间来自EtO气体的负面影响，并且在一些情况下，由于EtO灭菌暴露而提供改善的稳定性和灵敏度。
用于干扰层的单体可以是例如：2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、苯胺、萘酚、苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、氨基苯基硼酸、噻吩、卟啉、苯酚或苯硫酚或它们的共混物，它们与缓冲液混合并电聚合成聚合物。在更具体示例中，单体是2-氨基苯酚，并且缓冲液是在pH约8下的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。单体与缓冲液混合并电聚合成聚合物聚邻氨基苯酚(POAP)。然后POAP电沉积到导电基板上。POAP的选择渗透性可通过缓冲液的pH来调节，例如通过添加氢氧化钠(NaOH)或盐酸(HCl)来调节。
过程40示出干扰层34的一种示例性构造，其中干扰膜将使用苯二胺(PDA)作为示例来描述。PDA是非导电单体并且可使用溶液或溶液混合物来聚合，以促进聚合。如框42所示，选择单体，诸如PDA，吡咯、苯胺、氨基苯酚或它们的共混物。共混物可包括主单体与一种或多种共聚单体。单体对共聚单体的百分比可以是例如80％主单体对20％共聚单体。在其他实施方案中，与共聚单体的量相比，主单体的范围可为20％至80％。在更具体示例中，干扰层的聚合物由单体和共聚单体形成，单体是苯二胺并且共聚单体是吡咯。在另一示例中，单体是苯二胺并且共聚单体可包括以下项中的一者或多者：2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯或苯胺。框42还可涉及选择将在单体溶液中使用的任何添加剂。在一个示例中，单体浓度制备成在1mM至200mM的范围内。在一些实施方案中，还选择液化缓冲溶液以便既促进聚合又使得PDA能够混合成可用凝胶。适当缓冲溶液可以是例如10mM至200mM范围内的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
为了实现期望EtO气体效应，将盐添加到缓冲溶液中，所述盐诸如10至200mM范围内的NaCl或KCl，但应当理解可使用其他盐。在本公开中已经发现在缓冲溶液中使用盐帮助实现防止由于暴露于EtO气体而造成的负面影响，并且此外已经使得暴露于EtO气体能够实际上改善所得干扰层的灵敏度和稳定性。应当理解，可使用其他添加剂，诸如水、NaOH或HCl。如框43所示，将PDA、缓冲溶液和任何其他添加剂作为单体溶液混合成凝胶或糊剂，以用于例如自动化涂覆过程。
然后将此单体溶液凝胶或糊剂以足够薄以允许高水平的H2O2通过的层施加到导电基板(即，导电线)，如框44所示。在实施方案中，此导电基板具有铂外表面，凝胶例如通过浸没、浸渍、涂覆或喷涂施加到所述铂外表面上。应当理解，可使用其他工艺，诸如电沉积或其他沉积工艺。在框44中，干扰层可在受控温度(诸如取决于方法和施加工艺，在20℃至60℃的范围内)下并且在诸如环境压力的压力下沉积。一旦凝胶已经以期望厚度均匀地施加到导电基板，单体就聚合，以便形成PDA聚合物，如框45所示。
在一些实施方案中，框45中的聚合过程涉及电聚合，所述电聚合可涉及循环伏安法工艺或恒定电位的施加，或者两者组合。当组合使用时，循环伏安法工艺可在恒定电位的施加之前或之后执行。循环伏安法工艺涉及窗口范围、起始电压和循环数。每个循环(其也称为扫描)涉及将电压从零增加到特定正电压，然后将电压降低到特定负电压，然后将电压返回到零。在一个示例中，施加循环伏安法的电压循环的数量与常规伏安法循环数(例如，常规地，2至10次扫描)相比增加，并且在一些情况下增加附加循环。因此，在一些实施方案中，循环伏安法相比常规方法施加更长时间和/或更多时段。在本公开中已经发现，将循环数增加至超过10会产生干扰层，所述干扰层实现防止由于暴露于诸如EtO气体而造成的负面影响，并且还使得暴露于EtO气体能够实际上改善所得干扰层的灵敏度和稳定性。在一些实施方案中，可使用在2mV/s至200mV/s范围内的循环电压施加的扫描速率、在-0.5V至0.5V范围内的起始电压以及对Ag/AgCl电极的-1V至2V的电压范围，但应当理解，这些窗口范围可根据特定配制物和应用特定要求进行调节。此外，可使用恒定电位聚合工艺(其在本公开中也可称为极化技术)来代替循环伏安法工艺，或者与循环伏安法工艺一起使用。在一些实施方案中，对Ag/AgCl电极的+100至600mV的范围内的恒定电压可施加100至2000秒范围内的时段，或大约30秒至2分钟，或至少2分钟，或5至10分钟，或高达15分钟，或10至30分钟。在实施方案中，在聚合期间施加恒定电位如本文所公开的与常规方法相比更长的周期，会产生干扰层，所述干扰层实现防止由于暴露于EtO气体而造成的负面影响，并且还使得暴露于EtO气体能够实际上改善所得干扰层的灵敏度和稳定性。
在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合之前的单体浓度控制。在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合温度控制，这可以是在电聚合之前用单体浓度控制稳定性的补充。在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合的添加剂控制。添加剂可包括例如磷酸盐缓冲盐水、氯化钠(NaCl)或氯化钾(KCl)。
应当理解，可使用其他工艺来聚合单体以形成干扰层的聚合物。一旦干扰层完全聚合，酶层就可分层或沉积在干扰层之上。然后可通过添加附加层(诸如葡萄糖限制层或保护层)来完成工作导线。
现在参考图5，提供用于制造工作导线的过程50。在过程50中，在框51中选择并提供导电基板。此导电基板可以是固体铂，或者可以是涂覆有铂层的较便宜基板。在一些实施方案中，基板可以是例如钽、Co-Cr合金或塑料。应当理解，可使用其他基板。在一些情况下，可提供碳导电基板。如框52所示，如上所述地制备干扰膜，并且其可包括具有盐的缓冲溶液。在一些实施方案中，干扰膜化合物将产生为凝胶或糊剂，所述凝胶或糊剂可在自动化制造过程期间施加到基板。然后，将干扰膜化合物施加到导电基板，如框54所示。干扰膜化合物可通过例如浸渍、涂覆、沉积工艺(例如，电聚合)或喷涂来施加。应当理解，可使用其他施加工艺。然后例如使用相比常规循环伏安法具有更长时间或时段的循环伏安法和/或通过如参考图4所述的恒定电位来使由单体构成的干扰膜化合物聚合。
在干扰层已聚合之后，如框55所示施加酶层，诸如具有诸如GO2的葡萄糖氧化酶(GOx)的酶层。应当理解，根据要监测的特定物质，可使用其他酶。在一些情况下，可如框56所示将葡萄糖限制层施加在酶层之上。此葡萄糖限制层不仅可用于限制进入酶层中的葡萄糖的水平，而且可为整个工作导线增加保护层以及一部分生物相容性。
现在参考图6，示出用于配制干扰膜(即，干扰层)并将其施加到连续葡萄糖监测器的工作导线的过程60的一般描述。如步骤61所示，提供导电基板。此导电基板可呈细长导线形式，但应当理解，导电基板可以其他形式提供，诸如印刷形式或呈导电垫的形式。在一些实施方案中，导电基板是固体铂导线、已涂覆有铂的较便宜的导线，或者如本文所公开的，导电基板可以是涂覆在塑料基板上的导电碳化合物。应当理解，可使用其他导电基板。
如步骤62所示，现在制备干扰膜化合物。将此化合物配制为不导电的、离子通过的且选择性渗透的。干扰层还提供防止EtO的负面影响的保护，并且在一些情况下，在暴露于EtO气体之后表现出改善的稳定性和灵敏度。此外，化合物特别配制为电沉积在薄且均匀的层中，并且具有由于电驱动交联的性质而自限制的厚度。以此方式，可施加化合物，其方式使得使用简单且具成本效益的制造过程来提供对过氧化氢分子通过的控制良好的调节。此外，过氧化氢的通过与现有技术工作导线相比可发生在大得多的表面积之上。
在各种实施方案中，上文所鉴定的本发明的干扰膜的特性可通过将单体与温和碱性缓冲液混合，并通过应用电聚合工艺将单体转化成更稳定且可用聚合物来配制。在一种配制物中：
a)单体：例如，2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、苯胺、萘酚、苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生吡咯、氨基苯硼酸、噻吩、卟啉，苯酚或苯硫酚或它们的共混物。
b)缓冲液：例如通过添加氢氧化钠而调整至约pH 7至约pH 10、诸如pH 7.5至pH9、诸如pH 8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。缓冲液还可包括盐(诸如NaCl或KCl)以调节缓冲液的电导率。
c)将单体和缓冲液混合并施加到导电基板。
d)电聚合以产生聚合物：例如，聚(苯二胺)、聚吡咯、聚苯胺和/或聚邻氨基苯酚(POAP)。
在上文所陈述的配制物的特定实施方案中，将2-氨基苯酚单体与在pH 8下呈温和碱性的PBS缓冲液混合。使用添加剂(诸如氢氧化钠)来调节PBS缓冲液的pH。应当理解，可调节pH以产生与本公开一致的替代配制物。例如，化合物的pH可被调节成使得可修改所得POAP(或形成的一种或多种其他聚合物，诸如聚(PDA)、聚吡咯和/或聚苯胺)的选择渗透性。更具体地，可将POAP被配制为具有限定的截留分子量。也就是说，通过调节配制物的pH，可修改POAP以基本上限制分子量大于截留分子量的分子的通过。因此，根据需要限制到达铂导线的污染物的分子量来修改POAP。还应当理解，可选择其他单体，并且这些替代单体可在不同pH下提供期望功能特性。将2-氨基苯酚和PBS混合物电聚合成POAP。为了帮助实现期望EtO气体效应，将盐添加到缓冲溶液(诸如NaCl或KCl)，但应当理解，可使用其他盐。在本公开中已经发现在缓冲溶液中使用盐协助实现防止由于暴露于EtO气体而造成的负面影响，并且已经使得暴露于EtO气体能够实际上改善所得干扰层的灵敏度和稳定性。应当理解，可使用其他添加剂，诸如NaOH或HCl。
任选地，可将氧化物或氧化层从导电铂基板的表面移除，如框63所示。如前所述，这些氧化物或氧化层显著限制可供过氧化氢与铂反应的表面积。通过移除这些氧化物或氧化层，例如通过化学蚀刻或物理抛光，可提供污染较小的铂导线用于涂层。以此方式，可用于过氧化氢相互作用的铂表面积显著增加，从而增加传感器的总体电灵敏度。
然后，如框64所示，将干扰化合物施加到导电基板。在一种特定应用中，将干扰化合物电沉积到导电基板上，这使化合物以薄且均匀的层沉积。此外，电沉积过程促进聚合物随着随着单体溶液的沉积发生化学交联。
如上文所述，干扰膜具有自限制厚度的化合物。膜的总体可允许厚度可根据单体与缓冲液之间的比率以及用于电聚合过程的特定电特性来调节。在示例性实施方案中，干扰膜的厚度可以是0.1μm至2.0μm。而且，可针对特定选择渗透性特性通过调节盐浓度来配制干扰膜。还应当理解，循环伏安法(CV)工艺可用于电沉积干扰膜化合物，诸如聚吡咯、聚(PDA)、POAP、聚苯胺或它们的组合。CV过程通常通过具有以下项来限定：(1)具有下限电压和上限电压的扫描窗口、(2)所述扫描窗口内的起点和方向、(3)每个循环的扫描速率以及(4)完成的循环数。本领域的技术人员应理解，这四个因素可在干扰膜化合物的精确应用中提供许多替代方案。在一个示例中，以下范围对于使用CV工艺施加POAP来实现改善的EtO性能有效。与常规CV技术相比，在本实施方案中进行了调整，以延长循环时间段或增加暴露时段的数量，以提供增强的EtO性能。
扫描窗口：-1.0V至2.0V
起点：-0.5V至0.5V
扫描速率：2mV/s至200mV/s
循环：5至50
在另一示例中，以下范围对于将苯二胺施加到基板以形成干扰层的电聚合过程是有效的。苯二胺可以是与共聚单体混合的用于单体溶液的单体，所述单体诸如以下项中的一者或多者：2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、吡咯、衍生的吡咯或苯胺。
扫描窗口：-1.0V至2.0V
起点：-0.5V至0.5V
扫描速率：2mV/s至200mV/s
循环：5个至50个
恒定电位：0.7V至0.9V(例如，0.8V)持续30秒至5分钟
如步骤65所示，然后施加包括葡萄糖氧化酶的酶层，并且然后如步骤66所示施加葡萄糖限制层。如上文所论述，此葡萄糖限制层可用于限制允许进入酶层中的葡萄糖分子的数量。
最后，如框67所示，可任选地将绝缘体施加到参比导线。在许多情况下，参比导线将是银/氧化银导线，并且绝缘体将是不传导电子的离子限制层。
使用酶层来改善灵敏度和稳定性
现在参考图7，大体上示出用于连续代谢分析物监测器的传感器70。传感器70应根据葡萄糖监测器来描述，但与本公开中的其他实施方案一样，传感器70还可适用于监测其他代谢物，诸如酮或脂肪酸。传感器70具有工作电极71，所述工作电极与参比电极72(其在一些实施方案中可由银或氯化银构造而成)协作以提供可用于确定患者血液或ISF中的葡萄糖水平的电化学反应。尽管传感器70被示出为具有一个工作电极71和一个参比电极72，但应当理解，一些替代传感器可使用多个工作电极、多个参比电极和对电极。还应当理解，传感器70在工作电极71与参比电极72之间可具有不同的物理关系。例如，工作电极71和参比电极72可分层布置、螺旋布置、同心布置或并排布置。应当理解，许多其他物理布置可与本文的公开内容一致。
工作电极71具有导电部分，对于传感器70，所述导电部分被示出为导电线73。此导电线73可以是例如固体铂、较便宜金属上的铂涂层、碳或塑料。应当理解，可与本公开一致地使用其他电子导体。工作电极71具有葡萄糖限制层76，所述葡萄糖限制层可用于限制污染物和接收到酶膜75中的葡萄糖的量。葡萄糖限制层76可以是常规葡萄糖限制层，或者可以是本公开的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被独特地配制以用于利用EtO气体灭菌增强性能。
如先前所论述，在制造过程期间，工作电极71将位于常规上使用电子束灭菌进行灭菌的传感器中。然而，由于传感器70在本公开中旨在包括在包括电子器件的无菌封装中，因此EBS工艺会损坏或毁坏电子器件。因此，使用气体(诸如EtO)的灭菌是期望的，但通常具有降低传感器70的灵敏度和稳定性的不期望效应。为了避免这些不期望效应，工作电极71可具有与常规酶层相比改善的酶层75(其也可称为酶膜)。改善的酶层使具有工作电极71的传感器能够进行气体灭菌，即使已灭菌封装包括电子器件也是如此。另外，根据本公开已经发现，气体灭菌改善灵敏度和稳定性，而非对工作导线性能产生负面影响。在图7的一些实施方案中，干扰层74可以是如参考图3所述的干扰层34，并且在其他情况下，可使用常规干扰或分离层。
在传感器70中，使酶层75稳定以与诸如EtO灭菌的气体灭菌过程一起使用。将描述两种特定类型的稳定剂，但应当理解，可用其他稳定实施方案替换。稳定剂用于酶层中，所述稳定剂提供显著改善的GOx陷获和均匀分布。在实施方案中，酶层使用涉及水性聚氨酯乳剂或水性有机硅分散体的工艺而制成。应当理解，与聚氨酯或有机硅混合的水的量可根据应用特定要求来调节。使用水性聚氨酯作为示例，将水性聚氨酯乳剂与水性丙烯酸多元醇乳剂混合。丙烯酸多元醇充当自交联剂以与聚氨酯一起生成能够完全陷获GOx的高度稳定且紧密结构。聚氨酯乳剂和丙烯酸多元醇乳剂的组合生成基础乳剂。根据应用特定要求，可调节聚氨酯与丙烯酸多元醇的比率；然而，在一个示例中，将近似等量的每种化合物混合在一起以形成基础乳剂。在一些实施方案中，将GOx与聚氨酯以按体积计约1份GOx比60份聚氨酯的比率一起共混。
第一类稳定剂是基于蛋白质的生物分子，诸如人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)、球蛋白、转铁蛋白或基于血红素的片段或基底膜蛋白中的一种或多种。基底膜蛋白可包括：胶原蛋白(iv型)、层粘连蛋白、纤连蛋白、巢蛋白(nidogen)、巢蛋白(enactin)、蛋白聚醣和丝蛋白。在一些情况下，基于蛋白质的生物分子可直接充当GOx(葡萄糖氧化酶)的稳定剂。在其他情况下，基于蛋白质的生物分子与EtO反应，从而充当保护GOx酶的牺牲层。在一个示例中，基于蛋白质的生物分子可以是人血清白蛋白(HSA)，所述HSA在水中与GOx混合，并且然后作为酶层75施加到工作电极71。应当理解，可使用其他基于蛋白质的生物分子或溶剂。此外，可根据制造的传感器的类型使用其他酶。
在稳定酶层75的第二示例中，将亲水性聚合物(诸如以下项中的一者或多者)添加到酶层75中：羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇及其共聚物，或N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的共聚物。这些较大水溶性聚合物有效地将GOx酶包裹在其链内部，以保护GOx酶免受EtO反应。在一个具体示例中，将PVP和水性聚氨酯分散溶液溶解在水中并与GOx混合。
酶层75中的分子可与EtO分子反应，从而以牺牲方式用于使EtO效应无效。在其他情况下，酶层中的分子可充当中介物，并协助其他分子使EtO的效应无效。无论哪种方式，Et既化学地改变酶层75，又对导电线73的负面影响减小。事实上，在本公开中已经发现EtO实际上以提高加工作电极71的灵敏度和稳定性的方式改变酶层。对于电子束灭菌，酶层75可提供屏蔽效应，其中附加蛋白质分子和亲水性聚合物相比没有这些添加剂的酶层更好地物理上包裹GOx酶分子，从而在电子束灭菌能量渗透期间保护GOx酶。
在Et灭菌之后，与未稳定GOx酶层相比，稳定GOx酶层75表现出大体上更好的稳定性和灵敏度。在气体灭菌传感器的测试示例中，稳定酶层和典型酶层两者都表现出合理恒定的灵敏度约225小时，此后，典型酶层显著减少。然而，如本文中公开的包括水性聚氨酯的稳定酶层在超过400小时后仍保持稳定。更令人惊讶地，稳定酶层的灵敏度为典型酶层的两倍或三倍。
传感器70具有葡萄糖限制层76，所述葡萄糖限制层也可被配制和处理以利用EtO气体灭菌增强性能。例如，在一些实施方案中，葡萄糖限制层76可充当使EtO效应无效的牺牲层。
现在参考图8A，示出制造酶层的方法80A。在一个示例中，如参考图7所述使用方法80A来制造酶层75。如步骤81A所示，首先制备酶配制物。在一些实施方案中，酶配制物(即，混合物)可制造为基于蛋白质的配制物，并且在替代方案中可制造为基于聚合物的配制物。也就是说，酶层可包括蛋白质或聚合物或交联剂，它们响应于灭菌过程而实现改善的性能特性。对于基于蛋白质的配制物，蛋白质可以是例如人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)或丝蛋白。应当理解，基于应用特定要求，可使用其他蛋白质。在实施方案中，可将选定蛋白质和酶(诸如GOx)混合在诸如水的溶剂中。对于基于聚合物的配制物，聚合物可以是例如羧甲基纤维素(CMC)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PA)及其共聚物，或N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的共聚物。在一些实施方案中，聚合交联剂包括以下项中的一者或多者：聚碳化二亚胺、二环已基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或多官能氨丙啶。应当理解，可基于应用特定要求使用其他聚合物。在实施方案中，选定聚合物和酶(诸如GOx)将在诸如水的溶剂中混合。
如步骤82A所示，然后将工作电极浸渍或浸没到在步骤81A中制备的酶配制物中。在一个示例中，工作电极在酶配制物中保持一段时间，诸如10秒至60秒。在此时间期间，GOx被吸收到工作电极的活性表面中。应当理解，可根据酶配制物的特性以及浸渍或浸没的时间长度来调整吸收水平。另外，浸渍或浸没可进行一次，或者可根据需要重复以使GOx充分吸收至期望的深度和浓度。
在步骤83A中，使已经被吸收到工作电极中的酶配制物进行交联。以此方式，基于蛋白质的添加剂或基于聚合物的添加剂充当保护GOx或其他酶分子的包裹物或护罩。在一个示例中，交联过程涉及将工作电极放置并密封到密封的盒中并施加戊二醛蒸气。在一些情况下，戊二醛可施加相当长一段时间，诸如10分钟至60分钟。应当理解，根据所使用的特定配制物，可使用其他时间。戊二醛蒸气也可在诸如30℃与50℃之间的高温下施加。应当理解，根据所使用的特定配制物，可使用其他温度。
在构建涂层的步骤86A中，可重复步骤82A和83A直到已经在工作电极上实现酶层期望的涂层厚度。应当理解，过程可重复特定次数，或者可重复到实现期望厚度。在一个示例中，可重复步骤82A和83A的浸渍和交联过程，直到已经将例如厚度介于例如2μm与10μm之间的酶层施加到工作电极。应当理解，根据所使用的特定配制物，可使用其他厚度。
在一些实施方案中，酶膜通过提供酶固载化网络来稳定。在实施方案中，酶固载化网络具有交联以提供增强的酶稳定性的分子。例如，用于诸如连续葡萄糖监测器的连续生物传感器的工作导线包括具有导电表面的基板和形成在导电表面上的酶层。酶层具有生物酶和交联剂，诸如聚合和/或非聚合交联剂，所述交联剂使酶和固载化基质交联，从而形成酶固载化网络。在一些实施方案中，酶层包括酶；固载化基质；和聚合交联剂，所述聚合交联剂使酶和固载化基质交联，从而产生酶固载化网络。在一些实施方案中，固载化分子围绕酶形成基质。保护层包括在酶层上。
将描述两种特定类型的酶固载化网络。第一类型的稳定化网络使用基于聚合物的固载化基质，诸如选自以下项中的一者或多者：聚氨酯(PU)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯醇(PA)及其共聚物，或N-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺的共聚物、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚碳酸酯或它们的组合。在一些实施方案中，固载化网络包括选自以下项中的一者或多者的聚合物的交联分子：聚氨酯(PU)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)或它们的组合。例如，PVP可用于加厚材料以实现浸涂，改善流动性以增强诸如酶与葡萄糖的反应的活性，并且改善酶层葡萄糖灵敏度。第二类型的稳定化网络使用基于蛋白质的固载化基质，诸如选自以下项中的一者或多者：牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)、羧甲基纤维素(CMC)、胶原或它们的组合。
然后使用交联剂将选定固载化基质(无论是聚合物还是蛋白质)固载化成酶固载化网络。交联剂可以是聚合交联剂、非聚合交联剂或者聚合交联剂和非聚合交联剂的组合。非聚合交联剂的示例可选自：戊二醛(GA)、多官能氮丙啶、双官能碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(EGS)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(SEGS)、三-(琥珀酰亚胺基)氨基三乙酸酯(TSAT)、庚二酸二甲酯(DMP)、辛二酸二甲酯(DMS)、1，5-二氟-2，4-二硝基苯(DFDNB)、3，3′-二硫代二丙酸二甲酯(DTBP)、NHS-膦、NHS-PEG-叠氮化物、NHS-叠氮化物或它们的组合。例如，可一起使用多于这些试剂中的一种试剂。
在一些实施方案中，非聚合交联剂可选自戊二醛(GA)、双官能碳二亚胺或它们的组合。戊二醛可能对酶层有极强的影响，并且可少量使用。例如，酶与戊二醛的比例可以是80比1或75至82比1。双官能碳二亚胺也可少量组合，所述量诸如总溶液的1％或总溶液的0.8％至1.5％。
一些实施方案可包括选自聚乙二醇(PEG)二醛、双官能PEG碳二亚胺、聚乙二醇化双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯或它们的组合的水溶性聚合交联剂。在一些实施方案中，可使用大(例如，高分子量)交联剂。这些水溶性交联剂有效地将GOx酶包裹在其链内部，以保护GOx酶免受污染物影响。在一些实施方案中，将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和水性聚氨酯分散溶液溶解在水中并与GOx混合。
在一些实施方案中，聚合交联剂和非聚合交联剂(诸如用作聚合交联剂的聚乙二醇(PEG)二醛和用作非聚合交联剂的戊二醛)可一起使用。例如，水溶性聚合交联剂(诸如聚乙二醇(PEG)二醛)连同非聚合交联剂戊二醛与酶以及固载化基质(诸如聚合物或蛋白质)进行交联。交联剂使酶稳定，从而使酶保持在适当位置，诸如保持在酶层中。继而，随着时间推移，葡萄糖灵敏度几乎没有损失。例如，在诸如使用EtO气体的气体灭菌过程期间和之后，葡萄糖灵敏度几乎没有损失。相比之下，在常规方法中，酶既不与酶交联也不与固载化基质(或分子)交联，因此酶是可移动的并表现出移动。例如，在常规方法中，酶可结合在聚氨酯中。在这些系统中，外层(诸如干扰层或葡萄糖限制层)仅将酶“陷获”在酶层中，但酶仍可在层中自由移动。此外，在本文所公开的实施方案中，交联剂使酶稳定同时仍允许它们发挥功能。例如，戊二醛使酶固载化，但通过使用聚乙二醇(PEG)二醛作为“间隔物”，它允许酶围绕交联键旋转。因此，在稳定性与仍使酶能够与葡萄糖反应之间实现平衡。
在一些实施方案中，交联剂可以是聚合交联剂和非聚合交联剂的组合，并且可选自：聚乙二醇(PEG)二醛、双官能PEG碳二亚胺、聚乙二醇化双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、戊二醛(GA)、多官能氮丙啶、双官能碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(EGS)、乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)(SEGS)、三-(琥珀酰亚胺基)氨基三乙酸酯(TSAT)、庚二酸二甲酯(DMP)、辛二酸二甲酯(DMS)、1，5-二氟-2，4-二硝基苯(DFDNB)、3，3′-二硫代二丙酸二甲酯(DTBP)、NHS-膦、NHS-PEG-叠氮化物、NHS-叠氮化物或它们的组合。混合物中交联剂的比例可以是1％至90％，诸如对于一种交联剂或交联剂的组合为10％至90％。
图8B是根据一些实施方案的用于制造酶层的方法80B的流程图。制造用于连续生物传感器的工作导线的方法80B包括具有固载化网络的酶层。如根据本公开将在下面描述的，用于制造用于诸如连续葡萄糖监测器的连续生物传感器的工作导线的方法80B包括将酶与溶剂组合，从而产生酶混合物。将固载化基质与酶混合物混合。在混合之后，将聚合交联剂与酶混合物和固载化基质组合，从而产生交联混合物。使交联混合物稳定。稳定的交联混合物被施加到工作导线上，并且所施加的混合物在工作导线上固化。
如框81B处所示，通过将酶与溶剂混合从而产生酶混合物来制备酶制剂。选择适当溶剂，诸如用于制备浸碗酶制剂的水。应当理解，根据所使用的特定酶、聚合物、蛋白质或交联剂，可使用其他溶剂。当传感器旨在检测葡萄糖时，选择特定酶，诸如GOx。应当理解，将选择其他酶用于其他类型的分析物检测，诸如乳酸氧化酶用于监测乳酸，或羟基丁酸脱氢酶用于监测酮。在框82B处，如果已选择基于聚合物的稳定网络，则将酶与固载化基质组合或混合，固载化基质是聚合物，或者如果已选择基于蛋白质的稳定网络，则将酶与蛋白质混合。固载化分子可围绕酶形成基质。
在框83B处，在混合之后，将交联剂混合到酶混合物和固载化基质中，从而产生交联混合物。例如，一旦酶与选定分子充分混合，交联剂便组合到混合物中，从而产生交联混合物。交联剂可以是聚合交联剂、非聚合交联剂或它们的组合。在一些实施方案中，交联剂是聚合交联剂。组合还可包括将非聚合交联剂与酶混合物和固载化基质组合，从而产生交联混合物。在框84B处，使交联混合物稳定。例如，一旦一种或多种交联剂已经彻底混合到制剂中，就可使制剂稳定到稳定状态。这可通过粘度随时间没有进一步显著变化来指示，从而使得一种或多种交联剂能够与酶和分子协作以形成酶固载化网络。
在一些实施方案中，由于超过10重量％的高浓度交联剂，组合或混合通过高剪切混合执行。交联剂具有快速反应速率，并且将与最近活性位点反应，这导致不均匀交联。随着时间推移，交联的不均匀分布产生不稳定网络和性能。高剪切混合通过向系统添加能量以在添加的材料中重新分布表面活性剂或交联剂诸如聚乙二醇(PEG)二醛，从而产生具有均匀分散体的均质溶液。在一些实施方案中，可使用其他混合技术，诸如搅拌或叶轮。
在框85B处，将稳定的交联混合物施加到工作导线。例如，一旦交联酶制剂稳定下来，它就可在制造过程中用于涂覆传感器导线。传感器导线将具有已经涂覆有干扰膜的导电基板。以此方式，将稳定的交联混合物施加到干扰膜，但应当理解，可进行其他布置。在一些实施方案中，将传感器导线浸渍到容纳稳定的交联混合物的容器中。用于将酶层施加到导线的其他技术可包括例如喷涂或印刷。工作电极可浸渍或浸没到稳定的交联混合物中。
在框85B的一些实施方案中，工作电极在酶制剂中保持一段时间，诸如10秒至60秒。应当理解，若干因素影响粘附到工作导线的稳定的交联混合物的厚度。例如，因素包括：工作导线下降到稳定的交联混合物中的速率、工作导线浸没在稳定的交联混合物中的时间量、工作导线从稳定的交联混合物移除的速率、环境条件如温度、湿度、浸渍过程期间的气流以及传感器导线的直度。此外，稳定的交联混合物本身的方面(诸如温度、粘度、蒸发、均质性和由于混合引起的任何运动)也影响所施加的酶层的厚度。
另外，浸渍或浸没可进行一次，或者可根据需要重复以使GOx充分吸收至期望的深度和浓度。在一些情况下，制造过程将具有酶层的预定义目标厚度。在这种情况下，制造过程将具有测量过程，以确定每次浸渍之后的厚度，并且然后继续浸渍工作导线，直到达到目标厚度。在框86B处，将稳定的交联混合物固化在工作导线上。例如，一旦达到目标厚度，就固化工作导线。固化可涉及例如在高温下(例如，在大约40℃至60℃，诸如50℃下)干燥酶层。此固化过程进一步稳定酶固载化网络，从而进一步增加酶层的整体稳定性。在框87B，可施加保护层。例如，一旦酶层完全固化，工作导线就可移动到下-制造过程，所述过程通常围绕酶层添加保护层或膜。在一些情况下，此保护层可以是葡萄糖限制层，并且在其他情况下，它可以是生物保护层。应当理解，其他类型的保护层可包封酶层。
酶固载化网络充当保护GOx或其他酶分子的包裹物或护罩，或者减少酶在酶层内迁移的趋势。在一些情况下，固载化网络还可充当与其他分子(诸如EtO气体)相互作用的牺牲屏障，而不是让EtO气体与酶本身相互作用并对酶本身产生负面影响。例如，当在固载化网络中使用蛋白质时，EtO气体可首先与蛋白质反应，其中它在整个层上是均匀的。这减少EtO气体对酶的影响。
本文所公开的代谢分析物传感器的实施方案包括：具有导电表面的基板、位于导电表面上的干扰层、位于干扰层上的酶层和位于酶层上的葡萄糖限制层。一些实施方案中，干扰层或酶层被配置成使得代谢分析物传感器在灭菌过程完成之后与灭菌过程之前相比具有改善的性能特性。灭菌过程使用灭菌气体，并且在灭菌之后分析物传感器还包括灭菌气体在干扰层、酶层或葡萄糖限制层中的残余物。残余物提供分析物传感器已经历气体灭菌过程的指示。分析物传感器的改善的性能特性可以是传感器的灵敏度在一段时间内提高的稳定性，或者对诸如葡萄糖的目标代谢分析物的提高的灵敏度。在一些实施方案中，干扰层被配置用于改善的性能特性。例如，干扰层的稳定性可由干扰层中的聚合物的电聚合之前的单体浓度、由电聚合温度和/或由电聚合中的添加剂来控制。在一些实施方案中，酶层具有蛋白质、聚合物或交联剂，它们响应于灭菌过程实现改善的性能特性。
现在参考图9，提供用于向患者或护理人员提供诸如连续葡萄糖监测器的连续代谢监测器的过程90。在过程90中，如框91所示在单个封装中提供包含CGM传感器及其支持电子器件的封装。封装91a是非无菌容器，诸如由诸如高密度聚乙烯(例如)或纸基材料的灭菌相容材料制成的盒、袋或托盘。生物传感器被配置为在灭菌过程之后与在灭菌过程之前相比具有改善的性能特性，其中改善的性能特性可以是提高的稳定性或对目标代谢分析物的提高的灵敏度。在一个示例中，传感器具有如参考图3所述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参考图7所述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参考图3所述的稳定的干扰层以及如参考图7所述的稳定的酶层。这些实施方案中的任一者还可包括葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被配制和处理以用于利用EtO气体灭菌增强性能。
在框92中，将包含CGM传感器及其支持电子器件的封装密封，并且然后使用气体灭菌过程对封装进行灭菌，其中所有内容物(例如，代谢传感器和电子操作电路)在密封的容器中一起进行灭菌。此气体灭菌过程可使用EtO气体、氧化氮气体、汽化过氧乙酸、环氧丙烷或过氧化氢气体。应当理解，根据应用要求，可使用其他灭菌气体。组合的CGM/电子器件封装现在已完全灭菌，包括CGM传感器及支持电子器件。然后可将组合的封装运送给患者、医院或护理人员，如框95所示。当患者或护理人员接收包含CGM传感器和电子器件的已灭菌封装时，他们将CGM/电子器件封装粘附到患者并移除其保护罩，如框96所示。然后患者或护理人员激活应用过程，所述应用过程将无菌传感器插入患者体内，如框97所示。
在实施方案中，方法包括：组装包括工作导线的代谢传感器；将代谢传感器联接到电子操作电路；将电子操作电路与代谢传感器一起放置在非无菌容器中；以及对具有代谢传感器和电子操作电路的非无菌容器进行灭菌，其中灭菌包括气体灭菌。
现在参考图10，示出连续葡萄糖监测系统100的实施方案。系统100具有容纳内部结构(未示出)的封装102。封装102具有可密封地连接到基座105以提供气密密封的盖104。在使用中，患者或护理人员接收施用器(未示出)，所述施用器保持并定位封装102。用户从封装102移除粘性背衬，并且使用施用器将封装102放置并定位在患者身体上。施用器具有致动器，诸如按钮，用户通常在插入针的协助下按下致动器以使传感器插入皮肤下。用户移除一次性施用器，并且封装102保持粘附在用户的皮肤上。内部结构包括施用器和CGM传感器(如图1所示)。在一个示例中，传感器具有如参考图3所述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参考图7所述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参考图3所述的稳定的干扰层以及如参考图7所述的稳定的酶层。稳定的干扰层和/或稳定的酶层使生物传感器能够在灭菌过程之后与在灭菌过程之前相比保持其性能特性水平(例如，稳定性和/或灵敏度值)，或者在一些实施方案中可在灭菌之后提供改善水平的性能特性。这些实施方案中的任一者还可包括如本文所述的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被配制和处理以用于利用EtO气体灭菌增强性能，诸如充当防止气体灭菌的不利影响的牺牲层。用户已经将封装12附接至其皮肤，并且施用器已将传感器插入用户的皮肤下，但CGM由于电子器件未附接而未被激活。
支持电子器件109分开提供，例如，作为可插入卡提供。然后患者将电子器件109插入封装102的接收器端口108中，这为连续葡萄糖监测器100供电并将其激活。现在，患者在其身体上安装了操作连续葡萄糖监测器，使得CGM传感器被皮下插入，并且电子器件109能够监测葡萄糖水平。在一些实施方案中，电子器件109还包括无线电台，所述无线电台用于将结果和警报传送到装置，诸如支持蓝牙的移动电话。应当理解，利用一些施用器，可允许用户在将封装102施加至他或她的皮肤之前安装电子器件。
使用单独电子器件109可实现更容易且更高效的未来技术升级。经常更新并改善处理器、无线电部件、存储器、固件和其他电子零件或组件。通过使电子器件位于单独封装109中，可容易地将此类改善添加到电子器件封装109，而对传感器部分无任何改变。此外，在一些情况下，政府监督机构(诸如美国的FDA)可能会发现，当电子器件与系统的无菌且插入体内的部分分开时，审批流程会简化。
如本文所述，连续葡萄糖监测系统100的传感器(例如，图1的传感器17)被特别构造为抵抗诸如由EtO气体引起的灭菌的负面影响。由于传感器上的稳定的干扰层或酶层，可使用包括EtO气体的气体灭菌过程高效且有效地对封装102进行灭菌。更令人惊讶地，传感器上的这些稳定层已被配制为不仅抵抗灭菌气体，而且实际上提高CGM传感器的灵敏度和稳定性。以此方式，气体灭菌过程实现(1)包含CGM传感器的封装的灭菌，并且(2)改善干扰层和/或酶层的性能。由于高效灭菌过程，以及CGM传感器的改善的性能，可向患者提供更具成本效益的连续葡萄糖监测系统100。尽管灭菌过程具体使用EtO气体来描述，但应当理解，可使用其他气体，诸如二氧化氮和过氧化氢。应当理解，根据应用特定要求，可用其他灭菌气体代替。
现在参考图11，提供用于向患者或护理人员提供连续葡萄糖监测器的过程110，其中CGM系统的电子器件与CGM传感器分开提供。在过程110中，如框111所示提供包含CGM传感器的封装。在框112中，例如使用气体灭菌过程对包含CGM传感器的此封装进行灭菌。此气体灭菌过程可使用EtO气体、氧化氮气体或过氧化氢气体。应当理解，根据应用要求，可使用其他灭菌气体。替代地，可使用电子束过程对包括CGM传感器的封装进行灭菌。根据本公开的实施方案，干扰层、酶层和葡萄糖限制层的配制物在电子束灭菌之后表现出改善的性能。也就是说，对工作导线的针对EtO气体实现改善的稳定性和灵敏度的修改在电子束灭菌时也表现出改善的稳定性和灵敏度。
CGM封装现已充分灭菌。如框114所示，在此实施方案中，将电子器件分开封装到非无菌封装中。如框115所示，将无菌CGM封装和非无菌电子器件封装运送给客户。当患者或护理人员接收到产品时，他们移除其保护盖并将CGM传感器粘附到患者，如框116所示。然后，患者或护理人员激活应用过程，所述应用过程如框117所示将无菌传感器插入患者体内。最后，如框118所示，患者或护理人员将非无菌电子器件连接到CGM传感器。
封装式连续代谢监测器的实施方案包括密封的容器、代谢传感器和电子操作电路。代谢传感器在密封的容器中以便在代谢传感器从密封的容器移除之后插入患者体内，其中代谢传感器包括导电表面和酶层。电子操作电路在密封的容器中并且联接到代谢传感器。密封的容器、代谢传感器和电子操作电路已在密封的容器中使用灭菌气体一起进行灭菌。因此，封装式连续代谢监测器还包括灭菌气体在代谢传感器中的残余物。例如，残余物可以是EtO分子或过氧化氢分子。在一些实施方案中，代谢传感器被配置为使性能特性(诸如稳定性或灵敏度)的水平在灭菌之后与在灭菌之前相比保持相同或得到改善。代谢传感器可包括：具有导电表面的基板、位于导电表面上的干扰层、位于干扰层上的酶层和酶层上的葡萄糖限制层，其中干扰层或酶层被配置为在灭菌之后提供相同或改善水平的性能特性。灭菌气体的残余物可在干扰层、酶层或葡萄糖限制层中或其上。在一些实施方案中，酶层包括GOx，并且酶层或干扰层被配置为使GOx稳定，从而在灭菌之后提供相同或改善水平的性能特性(例如，稳定性或灵敏度)。
现在参考图12，示出连续葡萄糖监测系统120的实施方案。系统120具有密封的传感器外壳124，所述密封的传感器外壳容纳内部结构(未示出)和电池128。传感器外壳124具有基座部分121，所述基座部分通常具有用于连接到患者皮肤的粘合垫。传感器外壳124中的内部结构包括施用器和CGM传感器(如图1所示)。在一个示例中，传感器具有如参考图3所述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参考图7所述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参考图3所述的稳定的干扰层以及如参考图7所述的稳定的酶层。稳定的干扰层和/或稳定的酶层使生物传感器能够在灭菌过程之后与在灭菌过程之前相比保持其性能特性水平(例如，稳定性和/或灵敏度值)，或者在一些实施方案中可在灭菌之后提供改善水平的性能特性。这些实施方案中的任一者还可包括如本文所述的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被配制和处理以用于利用EtO气体灭菌增强性能。
传感器外壳124还具有用于接收包含电子器件的互补外壳(未示出)的电子器件接收空间122。通过分开提供电子器件，传感器外壳124可有利地使用例如EtO或EBS过程进行灭菌。尽管传感器外壳124包含电池和连接线，但根据本公开已经发现，EtO和EBS两者对传感器外壳124内的任何部件都是安全且非破坏性的。稍后，非无菌电子器件外壳可附接到传感器外壳124。接收空间122被设定大小和形状以接受互补电子器件外壳。传感器外壳124具有对准体125，所述对准体协助将电连接件126适当地对准电子器件外壳中的电连接件。传感器外壳124上的电子连接件126示出为用于联接到电子器件外壳中的互补弹簧针的垫。应当理解，可使用其他连接机制，诸如摩擦配合或垫连接器。空间122还具有用于将电子器件外壳可移除地固定到空间122中的弹簧构件127。应当理解，可使用其他机构将电子器件外壳固定或卡扣到传感器外壳124。通过使电子器件外壳可拆卸，电子器件外壳可用于多个传感器。由于电池位于一次性传感器外壳124中，因此电子器件外壳(包括其无线电部件)可多次使用而性能不降级。应当理解，可使用提供一次即永久附接的连接机构。以此方式，电子器件只能一次性使用，并且不能重复使用。
现在参考图13，示出CGM系统130。CGM系统130具有如参考图12所述的传感器外壳124。在此视图中，可看到四个接收垫126，所述接收垫被构造为接触电子器件外壳140中的互补弹簧针。电子器件外壳140具有一个或多个突片141，所述一个或多个突片被接收到传感器外壳124上的一个或多个狭槽123(“传感器对准构件”)中。以此方式，电子器件外壳140的后端稳定地定位到空间122中。一旦突片141(与传感器对准构件一起形成的“电子器件对准构件”)与槽123正确就位，用户向下按压外壳140的前部，直到前部卡扣并摩擦地接收到空间122中。弹簧构件127是摩擦保持构件的第一部分，所述第一部分用于通过与电子器件外壳140的摩擦保持构件(例如，凹口或其他配合特征)的第二部分接合而将电子器件外壳140牢固地保持就位。然而，弹簧构件127也可脱离，使得电子器件外壳140可被移除，并且用于另一传感器。如图所示，传感器外壳124上存在四个电连接垫126(“外部电连接器”)。这些连接器垫126中的两个用于将传感器外壳124中的工作导线连接到电子器件外壳140中的电子器件，并且连接器垫126中的两个用于可操作地连接也位于传感器外壳124中的电池。以此方式，将电子器件外壳140卡扣到空间122中的动作电激活电子器件外壳140内的电子器件。因此，不需要感测功率，并且每当电子器件外壳140附接到新的传感器外壳时，提供新电池。在图13中，示出两个垫129。这些垫在制造过程中用于将工作导线及其相关联结构定位在传感器外壳124内。这些垫不用于形成到电子器件外壳140的任何连接。
现在参考图14，示出电子器件外壳140。从顶视图143以及底视图142示出电子器件外壳140。如前所述，电子器件外壳140包括用于操作其相关联传感器外壳(诸如传感器外壳124)的所有电子器件。电子器件外壳140具有例如无线电部件(例如，蓝牙相容无线电部件、802.11相容无线电部件或紫蜂相容无线电部件)、存储器、处理器以及用于工作导线的模拟前端。应当理解，可提供其他电子部件。电子器件外壳140不具有电源，诸如钮扣电池。而是，电池设置在相关联传感器外壳124中。在此构造中，电子器件外壳因此不需要任何感测电路或开关来激活电子器件，而是将外壳140卡扣到传感器外壳124的空间122中的简单动作用于使电子器件外壳140内的电子器件通电。如底视图142所示，电子器件外壳140具有将被接收到槽123中的突片141。电子器件外壳140还具有四个弹簧加载的弹簧针145，所述弹簧加载的弹簧针用于连接到传感器外壳124上的四个连接器垫126。应当理解，可使用其他类型的连接器。还应当理解，可使用更多连接器，例如，传感器使用参比导线的情况。
现在参考图15，示出CGM系统150。CGM系统150具有设置到传感器系统120中的电子器件外壳140。更具体地，电子器件外壳140以摩擦方式且可移除地接收到空间122中，使得四个弹簧针145牢固地压靠传感器外壳124中的连接器垫126。以此方式，一旦电子器件外壳140在传感器外壳124上卡扣就位，传感器外壳124内的电池就使电子器件外壳内的电子器件通电。因此，电池不需要被设定大小来支持任何长期感测或涓流电力储备，从而允许较小的电池，以及不需要感测电路或电源开关的简化电子器件。如上所述，传感器系统120使用诸如Et或EBS的已知灭菌过程进行灭菌，而电子器件外壳140不需要灭菌。
为了制造连续葡萄糖监测系统150，工作导线和电池被密封在传感器系统120内。应当理解，还可提供其他部件，诸如引入针。传感器系统120是气密密封的并且被构造为诸如使用EtO或EBS灭菌过程进行灭菌。应当理解，可使用其他灭菌过程。支持工作导线的电子器件放置在非可灭菌电子器件外壳140中。电子器件外壳140可包括模拟前端、处理器、存储器和无线电台。应当理解，其他电子器件可包括在电子器件外壳140中。有利地，传感器系统120可使用有效且具成本效益的灭菌过程进行灭菌，而电子器件分开维护并且不经受由于灭菌过程引起的可能污染或降级。如图所示，连续葡萄糖监测系统150具有位于传感器系统120中的电池。因此，得以消除对任何感测电路或电源开关的需要，因为将电子器件外壳140设置在传感器系统120中的简单动作致使电池打开电子器件。
由于高效灭菌过程，以及CGM传感器的改善的性能，可向患者提供远比常规CGM系统更具成本效益的连续葡萄糖监测系统150。尽管灭菌过程具体使用EtO气体来描述，但应当理解，可使用其他气体，诸如二氧化氮和过氧化氢。应当理解，根据应用特定要求，可用其他灭菌气体代替。
诸如图12至图15中所述的连续葡萄糖监测系统的实施方案包括密封的传感器外壳和电子器件外壳。密封的传感器外壳包括电池、工作导线、传感器对准构件、电子器件接收空间、摩擦保持构件的第一部分和多个外部电连接器。电子器件外壳包括：电子器件，所述电子器件包括用于工作导线的模拟前端、处理器和无线电台；电子器件对准构件，所述电子器件对准构件被构造为与传感器对准构件协作以将电子器件外壳定位到电子器件接收空间中；摩擦保持构件的第二部分，所述摩擦保持构件的第二部分被构造为与摩擦保持构件的第一部分协作以将电子器件外壳摩擦地保持到传感器外壳的电子器件接收空间中；以及多个互补电连接器，所述多个互补电连接器在电子器件外壳摩擦地保持在传感器外壳的电子器件接收空间中时与多个外部电连接器进行连接。
在一些实施方案中，电子器件在电子器件外壳摩擦地保持在传感器外壳的接收空间中时通电。在一些实施方案中，电子器件在电子器件外壳从传感器外壳的接收空间移除时断电。在一些实施方案中，传感器对准构件是一个或多个狭槽，并且电子器件对准构件是被设定大小和位置以接收到相应狭槽中的一个或多个突片。在一些实施方案中，摩擦保持构件的第一部分被弹簧加载以与摩擦保持构件的第二部分联接。在一些实施方案中，多个外部电连接器是弹簧垫，并且多个互补电连接器是弹簧加载的弹簧针。在一些实施方案中，多个外部电连接器为弹簧加载的弹簧针，并且多个互补电连接器是弹簧垫。在一些实施方案中，存在四个外部电连接器和四个互补电连接器。例如，外部电连接器中的两个可用于将电池连接到电子器件外壳，并且外部电连接器中的两个可用于将工作导线连接到电子器件外壳。在一些实施方案中，无线电台是蓝牙相容无线电部件、802.11相容无线电部件或紫蜂相容无线电部件。
在实施方案中，制造连续葡萄糖监测系统的方法包括：将电池和工作导线密封到可灭菌传感器外壳中；将支持工作导线的电子器件放置在非可灭菌电子器件外壳中；以及在传感器外壳与电子器件外壳之间提供电连接，使得当电外壳接收到传感器外壳中时，传感器外壳中的电池电联接到电子器件。在一些实施方案中，电子器件包括用于工作导线的模拟前端、处理器和无线电台。在一些实施方案中，电连接包括用于将电池连接到电子器件的两个电连接，以及用于将工作导线连接到电子器件的两个电连接。实施方案包括使用环氧乙烷(EtO)或电子束灭菌对传感器外壳进行灭菌。
提供连续代谢监测器的方法的实施方案包括：将代谢传感器和操作电子器件放置在非无菌容器中；密封非无菌容器以防进一步生物污染；以及对非无菌容器进行灭菌，所述非无菌容器包含代谢传感器和操作电子器件。在灭菌之后，代谢传感器包括灭菌气体的残余物。代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在灭菌之后与在灭菌之前相比保持相同或得到改善。在一些实施方案中，提供连续代谢监测器的方法包括：将代谢传感器和操作电子器件放置在非无菌容器中；密封非无菌容器以防进一步生物污染；以及将非无菌容器送去使用灭菌过程进行灭菌。代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在灭菌过程之后与在灭菌过程之前相比保持相同或得到改善。性能特性可以是稳定性或灵敏度。在一些实施方案中，提供连续代谢监测器的方法包括：接收被密封以防进一步生物污染的非无菌容器，所述密封的容器容纳代谢传感器和操作电子器件；以及对容器及其内容物(即，包含代谢传感器和操作电子器件)进行灭菌。在灭菌之后，代谢传感器包括灭菌气体的残余物。代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在灭菌之后与在灭菌之前相比保持相同或得到改善，其中性能特性可以是稳定性或灵敏度。
对工作导线进行预先处理以实现长期稳定性
除了代谢传感器的干扰层和/或酶层被配置为在气体灭菌之后与灭菌之前相比抵抗性能特性的降级之外，一些实施方案包括：对代谢传感器的工作导线进行预先处理以提供灭菌传感器性能的长期稳定性。实施方案包括：在工作导线的制造期间用氧化剂处理工作导线的一个或多个层，以改善经灭菌代谢传感器的诸如灵敏度的性能特性的稳定性。
在实施方案中，传感器具有工作导线，所述工作导线在工作导线的制造期间用高浓度氧化剂诸如EtO进行预处理。这种暴露于氧化剂可应用于干扰层、酶层或葡萄糖限制层中的一者或多者。这种经预处理传感器可表现出干扰层排斥污染物的能力的优异稳定性，从而与常规传感器相比，产生经灭菌代谢分析物传感器随时间的改善的电信号稳定性。预处理的传感器在酶层中也可表现出优异稳定性，这也产生改善的电信号稳定性。因此，预处理之后进行的灵敏度测量可信赖地用作连续代谢监测器的校准因素，即使连续代谢监测器已经使用标准EtO灭菌过程进行灭菌之后也是如此。
方法包括：将工作导线的一个或多个层暴露于水平高于灭菌期间将见水平的氧化剂。氧化剂可呈例如气体或液体的形式。不受理论的束缚，据信这种暴露致使工作导线中的某些活性物质在预先处理(即，预处理)期间氧化，使得在完成的工作导线(即，所有层已构建，例如，干扰层、酶层和葡萄糖限制层)的稍后灭菌期间，灭菌气体对工作导线的性能(例如，其灵敏度)的影响将可忽略或无进一步影响。用氧化剂进行预处理有助于通过预先(即，在工作导线的制造期间，在灭菌之前)氧化活性物质来消除物质随时间的变化。因此，工作导线的性能将在其整个寿命期间保持稳定。
将使用EtO气体作为氧化剂的示例并使用由苯二胺(PDA)制成的干扰层来更详细地解释这种预先处理效应。如上所述，干扰层是电聚合的。然而，在电聚合过程之后，存在残余活性胺基团，所述残余活性胺基团可能参与非期望副反应，例如，与GOx酶的活性位点的反应，这可降低酶层的整体活性。
EtO是应变的三元环并且是容易被甚至温和的亲核物质开环的强力亲电体。存在于整个电聚合的PDA干扰层中的游离胺基团使得干扰层中气态EtO的亲核攻击非常可能(如果不能保证的话)，这取决于反应物的浓度和游离胺的可及性。本公开的实施方案利用这种认识：通过在预处理过程期间将干扰层中的活性物质(在此实施方案中为游离胺)暴露于高水平的氧化剂(诸如EtO)，游离胺基团的失活主要发生在预处理过程期间。因此，剩余的游离胺基团的量显著减少，并且它们在非期望副反应中的参与度显著减轻，从而在酶传感器使用寿命期间提供更稳健且稳定的酶传感器。
在一些实施方案中，酶层和/或葡萄糖限制层也可在工作导线的组装期间以与干扰层类似的方式暴露于氧化剂。不受理论的束缚，据信酶层暴露于氧化剂使酶层中未交联酶失活。在葡萄糖限制层中，据信暴露于氧化剂中和葡萄糖限制层的聚合物中的活性链末端(例如，聚氨酯的异氰酸酯链末端)。通过在工作导线的构造期间使未交联酶和/或活性链末端失活，与其中层尚未预先处理的装置相比，这些活性物质在完成的经灭菌工作导线中的瞬时效应得以降低。
在灭菌之前将层暴露于氧化剂充当对工作导线的预先处理，使得工作导线的性能特性不会因在常规灭菌期间暴露于灭菌剂而受到显著影响。灭菌剂的常规水平低于在本公开的预处理期间使用的氧化剂的水平。通过预先刺激灭菌通常会赋予诸如干扰层中游离胺、酶层中未交联酶和/或葡萄糖限制层中聚氨酯的活性链末端的实体的失活效应，得以实现工作导线的可预测长期性能。
根据实施方案，除EtO之外的其他氧化剂可用于工作导线的构造期间的预处理过程中。例如，可使用的其他氧化剂包括环氧丙烷(PO)、环氧氯丙烷、过氧化氢(H2O2)、过氧乙酸(C2H4O3)、布朗斯特酸(例如，硫酸、乙酸)和/或路易斯酸(例如，BF3、FeCl3、AICl3)。可在制造过程中的不同步骤处进行一次或多次氧化预处理暴露，并且可在不同步骤使用不同氧化剂。在一些实施方案中，氧化剂可呈液体的形式，其中干扰层通过例如浸渍、喷涂或其他方法暴露于氧化剂。
现在参考图16，示出对工作导线进行预处理的方法160的流程图。更具体地，方法160示出过程：将氧化剂施加到工作导线，从而导致所得工作导线的稳定性和电气性能显著提高。在灭菌之前，方法160在工作导线的组装过程中的一个或多个步骤处将工作导线暴露于高浓度的氧化剂。这种通过强氧化剂进行的预处理可使工作导线的电灵敏度稳定。
框161涉及用于组装用于代谢传感器的工作导线的框162、163、164和165。在框162中，提供具有导电表面的基板(例如，芯)。如先前所述，此基板可以是例如固体铂、涂覆有铂的基板或涂覆有导电碳的基板。如框163所示，在基板上形成干扰层。在实施方案中，在基板上形成干扰层，如参考图4至图6所述。在框164中，在干扰层之上形成酶层。在实施方案中，此酶层是如参考图7、图8A和图8B所述制造和施加的酶层。在框165中，在酶层之上形成葡萄糖限制层。在实施方案中，葡萄糖限制层可以是如参考图7和图8A所述的葡萄糖限制层。
如框166A、166B和166C所示，将干扰层、酶层和葡萄糖限制层中的一者或多者暴露于氧化剂。可通过将工作导线放置在环境室(诸如用于气体灭菌的室)中，并在特定温度和相对湿度下将工作导线暴露于包含氧化剂的气体或液体来执行暴露。在一个实施方案中，在框163中形成干扰层之后并且在框164中形成酶层之前，仅在框166A中将干扰层暴露于氧化剂，并且不执行框166B和166C。在另一实施方案中，在框163中形成干扰层之后并且在框164中形成酶层之前，在框166A中将干扰层暴露于氧化剂；然后在形成酶层之后，也在框166B中将酶层暴露于氧化剂。在这种实施方案中，在框165中形成葡萄糖限制层之后，可任选地在框166C中执行第三氧化暴露。
在另一实施方案中，暴露于氧化剂仅发生在框166B处，在形成干扰层和酶层两者之后。在又一实施方案中，暴露于氧化剂仅发生在框166C处，在框163、164和165中形成所有三个层之后。框166A、166B和/或166C中的氧化剂可彼此相同或不同。在框166A、166B和/或166C中暴露于氧化剂可在不同浓度、不同持续时间和/或不同条件(例如，温度和湿度)下执行。
在一个实施方案中，氧化剂是EtO，其中EtO以高浓度的气体形式施加。常规地，EtO气体灭菌用浓度为大约200ppm至300ppm的EtO气体执行。在方法160的框166A、166B和/或166C中，EtO可以通常用于灭菌的浓度的两倍至1000倍的浓度施加。例如，在方法160的氧化预处理期间使用的EtO浓度可以是常规水平的2至10倍或10至100倍或10至1000倍，诸如预处理的浓度为至少400ppm，或在至少1000ppm，或至少2500ppm，或1000ppm至5000ppm，诸如2000ppm至4000ppm。暴露的持续时间可为例如30分钟至24小时，诸如30分钟至8小时，诸如大约1小时至6小时。在框166A、166B和/或166C期间使用的温度和湿度水平可以是例如大约20℃至50℃，诸如大约25℃，其中相对湿度为大约20％至50％。
尽管在此示例中使用EtO气体作为氧化剂，但也可使用其他氧化剂，例如环氧丙烷(PO)、环氧氯丙烷、过氧化氢、过氧乙酸、布朗斯特酸(硫酸、乙酸)和/或路易斯酸(BF3、FeCl3、AICl3)。在一个示例中，氧化剂是气体中浓度大于或等于1200ppm的H2O2。
在一些实施方案中，涉及(例如，如本公开中所述的干扰层的)电聚合期间恒定电位的施加的极化技术可产生稳定效果，以减少EtO灭菌对工作导线的不利影响，并且产生相比常规葡萄糖传感器更长的稳定性和/或灵敏度。
在已完成氧化暴露之后，工作导线将进行进一步组装和封装。例如，可将工作导线组装成全连续代谢传感器，然后将其结合到如本文所述的连续代谢监测系统中。在框167处，将工作导线(例如，呈CGM的形式)密封在非无菌容器中。框167还可包括将操作电子器件与CGM联接并将操作电子器件密封在具有CGM的容器中。然后在框168中对未灭菌工作导线(其可呈代谢传感器或连续代谢传感器系统的形式)进行灭菌。灭菌过程可以在常规水平(诸如约200ppm至300ppm的EtO浓度水平)下执行。应当理解，可使用其他气体灭菌浓度，诸如适用于过氧化氢气体的那些浓度。通过允许使用常规灭菌参数，而不是需要减少或更改正常灭菌条件来避免损坏传感器，可使用CGM的标准灭菌循环。
在连续代谢监测器的制造期间，构造工作导线和传感器，并且然后可任选地在框169中进行灵敏度测量以确保传感器满足质量标准。在已完成灵敏度测量后，将传感器组装成连续代谢监测器，并将连续代谢监测器送去进行气体灭菌。
常规地，如果连续代谢监测器使用EtO气体灭菌过程进行灭菌，则暴露于EtO灭菌气体降低传感器的灵敏度。在这些常规情况下，传感器上进行的灵敏度测量不再反映经灭菌装置的实际灵敏度，并且必须使用复杂且精密的校准过程来评估灭菌装置并根据灭菌之后的灵敏度设置校准因子。因此，常规方法需要附加的复杂性、处理能力和算法估计，以补偿从制造过程到实际灭菌后灵敏度的灵敏度变化。
在实施方案中，制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线并将干扰层暴露于气体，所述气体包括氧化剂。所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述暴露是在对所述工作导线进行灭菌之前执行的。
在一些实施方案中，将干扰层暴露于气体是在形成酶层之前执行的。在一些实施方案中，将干扰层暴露于气体是在形成酶层之后执行，其中暴露还包括将酶层暴露于气体。在一些实施方案中，氧化剂是环氧乙烷(EtO)，并且气体的EtO浓度大于或等于2500ppm。在一些实施方案中，氧化剂选自：环氧丙烷(CH3CHCH2O)、环氧氯丙烷(C3H5ClO)、过氧化氢(H2O2)、过氧乙酸或布朗斯特酸。在一些实施方案，氧化剂是气体中浓度大于或等于1200ppm的H2O2。
在一些实施方案中，制造代谢传感器的方法包括：组装用于代谢传感器的工作导线；将干扰层暴露于氧化剂；将代谢传感器密封在非无菌的容器中；以及通过气体灭菌过程对具有代谢传感器的容器进行灭菌。所述组装包括：在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；在所述干扰层上形成酶层；以及在所述酶层上形成葡萄糖限制层。所述暴露是在所述灭菌之前执行的。
在一些实施方案中，将干扰层暴露于氧化剂是在形成酶层之前执行的。在一些实施方案中，将干扰层暴露于氧化剂是在形成酶层之后执行，其中暴露还包括将酶层暴露于氧化剂。在一些实施方案中，氧化剂为呈气体形式的环氧乙烷(EtO)，所述气体的EtO浓度大于或等于2500ppm。在一些实施方案中，氧化剂选自：环氧丙烷(CH3CHCH2O)、环氧氯丙烷(C3H5ClO)、过氧化氢(H2O2)或布朗斯特酸。在一些实施方案中，氧化剂是呈气体形式的H2O2浓度大于或等于1200ppm的H2O2。
图17示出图表1700和1750，其展示根据实施方案的预处理氧化过程的强化性质。图表1700示出关于H2O2灵敏度的数据(nA/mg/dL)，图表1750示出关于对乙酰氨基酚灵敏度的数据(nA/mg/dL)。柱表示四个样品的平均值，其中范围也由图表中的垂直线指示。对于每个图表，示出四个结果：在环境调节之前(“初始”)和之后(“50℃过夜后”)测试的对照导线(即，在灭菌之前没有暴露于氧化过程)，以及在环境调节之前(初始)和之后(50℃过夜后)测试的如本文所述暴露于EtO处理(即，在灭菌之前用氧化剂预处理/预先处理)的导线。导线具有在室温下由PDA 3mM制成、在0.8V下进行电聚合的干扰层。过夜的50℃调节用作“压力测试”以探测导线在测量H2O2同时阻挡对乙酰氨基酚方面的灵敏度的稳定性。
对于EtO氧化处理，将涂覆有PDA的导线放置在可密封室中，并充入从气瓶中分配的气态环氧乙烷(99.5+％)，持续足够长的时间，以给附接到室的两升球囊充气。关断EtO气体，并且当充气球囊在30分钟内缓慢放气时，将具有导线样品的室暴露于充气球囊的正EtO气体压力下。在充气之前和之后对EtO气瓶进行称重，并确定引入到室中的EtO气体的量为60g(1.36mol)。重复对室/球囊充气并且然后监测球囊放气的过程，使得导线经历两个循环的EtO暴露。在第二次充气之后，导线在室温下保留在密封的室中过夜。第二天早上打开室，移除导线并允许在排气罩中排气。
然后对经EtO处理和未经处理(对照)的PDA导线进行H2O2和对乙酰氨基酚测试。灵敏度测试采用五分钟步骤，使用浓度为0.008mM、0.02mM和0.05mM的H2O2以及浓度为0.198mM和0.662mM的对乙酰氨基酚。图表1700示出最初，EtO预处理导线(柱1722)相比未处理导线(柱1712)表现出更低的H2O2灵敏度。在50℃下调节过夜后，未经处理导线(柱1714)损失灵敏度，而经EtO处理的导线(柱1724)实际上获得灵敏度，以至于这两组(分别对应于对照和经处理导线的柱1714和1724)表现出相当的H2O2灵敏度。图表1750表明这两组导线的对乙酰氨基酚阻挡性质表现出与图表1700不同的行为。尽管最初经EtO处理导线(柱1742)和未经处理导线(条柱1732)两者都表现出类似的低对乙酰氨基酚灵敏度，但在50℃过夜调节之后，未经处理导线(柱1734)表现出更高的对乙酰氨基酚灵敏度，而经EtO处理的导线(柱1744)继续表现出与前一天晚上几乎相同的对乙酰氨基酚灵敏度。这些结果表明，PDA层的干扰阻挡能力在这些条件下更稳健或更持久，这可能是EtO预处理的结果。
已详细参考所公开发明的实施方案，在附图中已示出所述实施方案的一个或多个示例。每个示例均以解释本技术而非限制本技术的方式提供。事实上，虽然已参照本发明的具体实施方案来详细描述本说明书，但应当理解，本领域的技术人员在理解前述内容之后可容易构想出这些实施方案的替代物、变化和等效物。例如，示出或描述为一个实施方案的一部分的特征可与另一个实施方案一起使用以产生又一个另外的实施方案。因此，期望本主题涵盖所附权利要求及其等效物的范围内的所有此类修改和变化。在不脱离本发明的范围的情况下，本领域的普通技术人员可对本发明进行这些和其他修改和改变，本发明的范围在所附权利要求中更具体地进行阐述。此外，本领域的普通技术人员将了解，前述描述仅是示例性的，并且不意图限制本发明。
Claims (24)
1.一种制造代谢传感器的方法，所述方法包括：
组装用于所述代谢传感器的工作导线，所述组装包括：
在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；
在所述干扰层上形成酶层，所述酶层包含葡萄糖氧化酶(GOx)；以及
在所述酶层上形成葡萄糖限制层；
将所述代谢传感器和电子操作电路放置在非无菌容器中；
密封所述非无菌容器；以及
对包含所述代谢传感器和所述电子操作电路的所述非灭菌容器进行灭菌；
其中形成所述干扰层包括：电聚合聚合物以使所述干扰层稳定，从而在所述灭菌之后提供所述工作导线的与所述灭菌之前相比相同或更高的灵敏度或稳定性。
2.如权利要求1所述的方法，其中形成所述酶层包括基于蛋白质的生物分子或亲水性聚合物，所述基于蛋白质的生物分子或亲水性聚合物用于使所述酶层稳定，从而在所述灭菌之后提供所述工作导线的与所述灭菌之前相比相同或更高的所述灵敏度或所述稳定性。
3.如权利要求1所述的方法，其中提供所述干扰层的所述稳定性基于：所述电聚合之前的单体浓度、电聚合温度或所述电聚合中的添加剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中形成所述干扰层包括在所述电聚合之前：
将单体与溶剂混合以形成单体溶液，所述单体包括吡咯、苯二胺(PDA)、氨基苯酚、苯胺或它们的组合；以及
将所述单体溶液施加到所述基板。
5.如权利要求1所述的方法，其还包括：在所述灭菌之前，将所述干扰层暴露于氧化剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述氧化剂呈气体形式。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述氧化剂是环氧乙烷(EtO)，并且所述气体的EtO浓度大于或等于2500ppm。
8.如权利要求5所述的方法，其中将所述干扰层暴露于所述氧化剂是在形成所述酶层之前执行的。
9.如权利要求5所述的方法，其还包括：在形成所述酶层之后，将所述酶层暴露于所述氧化剂。
10.一种制造代谢传感器的方法，所述方法包括：
组装用于所述代谢传感器的工作导线，所述组装包括：
在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；
在所述干扰层上形成酶层；以及
在所述酶层上形成葡萄糖限制层；以及
将所述干扰层暴露于气体，所述气体包括氧化剂，其中所述暴露是在对所述工作导线进行灭菌之前执行的。
11.如权利要求10所述的方法，其中将所述干扰层暴露于所述气体是在形成所述酶层之前执行的。
12.如权利要求10所述的方法，其中将所述干扰层暴露于所述气体是在形成所述酶层之后执行的，其中所述暴露还包括将所述酶层暴露于所述气体。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述氧化剂是环氧乙烷(EtO)，并且所述气体的EtO浓度大于或等于2500ppm。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述氧化剂选自：环氧丙烷(CH3CHCH2O)、环氧氯丙烷(C3H5ClO)、过氧化氢(H2O2)、过氧乙酸(C2H4O3)或布朗斯特酸。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氧化剂是所述气体中浓度大于或等于1200ppm的H2O2。
16.如权利要求10所述的方法，其还包括：
组装包括所述工作导线的所述代谢传感器；
将所述代谢传感器联接到电子操作电路；
将所述电子操作电路与所述代谢传感器一起放置在非无菌容器中；以及
对具有所述代谢传感器和所述电子操作电路的所述非无菌容器进行灭菌，其中所述灭菌包括气体灭菌。
17.如权利要求10所述的方法，其中形成所述干扰层包括：
将单体与溶剂混合以形成单体溶液，所述单体包括吡咯、苯二胺(PDA)、氨基苯酚、苯胺或它们的组合；
将所述单体溶液施加到所述基板；以及
电聚合所述单体以在所述基板上形成聚合物。
18.如权利要求10所述的方法，其中所述酶层包括：
酶；
固载化基质；以及
聚合交联剂，所述聚合交联剂使所述酶和所述固载化基质交联，从而产生酶固载化网络。
19.一种制造代谢传感器的方法，所述方法包括：
组装用于所述代谢传感器的工作导线，所述组装包括：
在基板上形成干扰层，所述基板具有导电表面；
在所述干扰层上形成酶层；以及
在所述酶层上形成葡萄糖限制层；
将所述干扰层暴露于氧化剂；
将所述代谢传感器密封在非无菌的容器中；以及
通过气体灭菌过程对具有所述代谢传感器的所述容器进行灭菌；其中所述暴露是在所述灭菌之前执行的。
20.如权利要求19所述的方法，其中将所述干扰层暴露于所述氧化剂是在形成所述酶层之前执行的。
21.如权利要求19所述的方法，其中将所述干扰层暴露于所述氧化剂是在形成所述酶层之后执行的，其中所述暴露还包括将所述酶层暴露于所述氧化剂。
22.如权利要求19的方法，其中所述氧化剂是呈气体形式的EtO浓度大于或等于2500ppm的环氧乙烷(Eto)。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述氧化剂选自：环氧丙烷(CH3CHCH2O)、环氧氯丙烷(C3H5ClO)、过氧化氢(H2O2)、过氧乙酸(C2H4O3)或布朗斯特酸。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述氧化剂是呈气体形式的H2O2浓度大于或等于1200ppm的H2O2。
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