CN116648191A - 基于nad(p)-依赖酶的传感器的nad(p)储库 - Google Patents

基于nad(p)-依赖酶的传感器的nad(p)储库 Download PDF

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Abstract

本公开提供了包括一种或多种NAD(P)依赖性酶和NAD(P)的内部供应的用于检测分析物的分析物传感器。本公开还提供了使用此类分析物传感器检测受试者的生物样本中存在的一种或多种分析物的方法，以及制造所述分析物传感器的方法。

Description

基于NAD(P)-依赖酶的传感器的NAD(P)储库
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月15日提交的美国临时申请No.63/125,846的优先权，其内容通过引用整体并入。
技术领域
本文描述的主题涉及包括NAD(P)储库的分析物传感器及其使用方法。
背景技术
个体体内各种分析物的检测有时会对于监视他们的健康状况至关重要，因为与正常分析物水平的偏差可以指示生理状况。例如，监视葡萄糖水平可以使患有糖尿病的人能够采取适当的纠正措施，包括服用药物或食用特定的食品或饮料产品，以避免严重的生理伤害。可以要求其它分析物来监视其它生理状况。在某些情况下，可以要求监视多于一种分析物以监视单一或多种生理状况，特别是如果一个人患有导致两种或多种分析物相互组合同时失调的共病状况。
个体中的分析物监视可以周期性地或在一段时间内连续地进行。可以通过以设定的时间间隔抽取体液的样本(诸如血液或尿液)并进行离体分析来进行周期性分析物监视。周期性的离体分析物监视足以确定许多个体的生理状况。但是，在一些情况下，离体分析物监视可能不方便或痛苦。而且，如果未在适当的时间获得分析物测量，那么无法恢复丢失的数据。
可以使用一个或多个传感器进行连续的分析物监视，这些传感器至少部分地植入个体的组织内，诸如真皮、皮下或静脉内，以便可以在体内进行分析。植入的传感器可以根据个人的特定健康需求和/或先前测量的分析物水平，按需、按设定的时间表或连续收集分析物数据。对于具有严重分析物失调和/或分析物水平快速波动的个体，使用体内植入传感器监视分析物可以是更期望的方法，但是它也可能对其他个体有益。由于植入的分析物传感器常常会在个体组织内保留较长时间，因此非常期望此类分析物传感器由表现出高度生物相容性的稳定材料制成。
但是，植入式传感器会受到寿命短或灵敏度降低的困扰。例如，许多植入式传感器使用酶来连续监视体内分析物水平，其中许多酶的活性依赖于辅酶。例如，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)是活细胞中发现的两种最重要的辅酶，并且通常是植入式传感器中发现的脱氢酶等酶的活性所必需的。存在于植入式传感器中的酶可利用的NAD或NADP的数量会影响传感器准确监视体内分析物水平的灵敏度。在某些情形下，外源性NAD或NADP的存在量可能不足以支持传感器操作，或者即使存在足够的外源性数量，此类分子也太大而不易扩散到保留依赖于NAD或NADP的酶的传感器区域，这会导致灵敏度降低。因而，本领域需要在较长时间段内保持灵敏度的传感器。
发明内容
所公开的主题的目的和优点将在下面的描述中阐明并且从下面的描述中清晰，并且将通过所公开的主题的实践来获知。所公开的主题的附加优点将通过在书面说明和权利要求以及附图中特别指出的设备来实现和获得。
为了实现这些和其它优点并且根据所公开主题的目的，如实施和广泛描述的，所公开的主题提供了包括NAD(P)的内部供应的分析物传感器。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器包括NAD(P)的内部供应、覆盖NAD(P)的内部供应的可渗透聚合物、部署在可渗透聚合物的表面上的至少第一工作电极、部署在第一工作电极的表面上的分析物响应活性区域以及，可选地，至少覆盖分析物响应区域的可渗透分析物的质量运输限制膜。
在某些实施例中，分析物选自葡萄糖、酮、醇、乳酸盐及其组合。在某些实施例中，分析物是葡萄糖。在某些实施例中，分析物是酮。在某些实施例中，分析物是乳酸盐。在某些实施例中，分析物是醇，例如乙醇。
在某些实施例中，第一工作电极是可渗透工作电极。在某些实施例中，可渗透工作电极包括碳纳米管。
在某些实施例中，分析物响应活性区域包含NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。在某些实施例中，存在于分析物响应活性区域内的NAD(P)依赖性酶是β-羟基丁酸脱氢酶。在某些实施例中，存在于分析物响应活性区域内的NAD(P)依赖性酶是葡萄糖脱氢酶。在某些实施例中，存在于分析物响应活性区域内的NAD(P)依赖性酶是乳酸脱氢酶。在某些实施例中，存在于分析物响应活性区域内的NAD(P)依赖性酶是醇脱氢酶。在某些实施例中，存在于分析物响应活性区域内的NAD(P)依赖性酶是心肌黄酶。
在某些实施例中，可渗透聚合物包括基于聚(丙二醇)的聚合物。在某些实施例中，可渗透聚合物包括聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯和/或2-羟乙基甲基丙烯酸酯。
在某些实施例中，分析物响应活性区域还包括心肌黄酶。在某些实施例中，分析物响应活性区域还包括氧化还原介体。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器还包括第二工作电极和布置在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应的第二活性区域。在某些实施例中，第二活性区域包括至少一种对第二分析物有响应的酶。在某些实施例中，质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
本公开还提供了用于监视体内分析物的方法。在某些实施例中，该方法可以包括提供分析物传感器，其包括(a)NAD(P)的内部供应，(b)覆盖NAD(P)的内部供应的可渗透聚合物，(c)部署在可渗透聚合物表面上的至少第一工作电极，其中第一工作电极是可渗透工作电极，(d)部署在第一工作电极的表面上的分析物响应活性区域，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶，以及(e)至少覆盖分析物响应区域的可渗透分析物的质量运输限制膜。在某些实施例中，该方法还包括向第一工作电极施加电位，获得处于或高于第一活性区域的氧化还原电位的第一信号，其中第一信号与第一分析物在接触第一活性区域的流体中的浓度成比例，并将第一信号与流体中第一分析物的浓度相关联。
在某些实施例中，用在所公开方法中的分析物传感器还可以包括第二工作电极和部署在第二工作电极的表面上并且响应与第一分析物不同的第二分析物的第二活性区域。在某些实施例中，第二活性区域包括至少一种对第二分析物有响应的酶，并且质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
附图说明
包括以下附图以说明本公开的某些方面并且不应被视为排他性实施例。在不脱离本公开的范围的情况下，所公开的主题能够在形式和功能上进行相当大的修改、变更、组合和等同形式。
图1A是传感器敷贴器、读取器设备、监视系统、网络和远程系统的系统概述。
图1B是图示与本文描述的技术一起使用的示例分析物监视系统的操作环境的图。
图2A是描绘读取器设备的示例实施例的框图。
图2B是图示根据所公开主题的示例性实施例的用于与传感器通信的示例数据接收设备的框图。
图2C和2D是描绘传感器控制设备的示例实施例的框图。
图2E是图示根据所公开主题的示例性实施例的示例分析物传感器的框图。
图3A是近侧透视图，描绘了用户准备用于组装的托盘的示例实施例。
图3B是侧视图，描绘了用户准备用于组装的敷贴器设备的示例实施例。
图3C是近侧透视图，描绘了用户在组装期间将敷贴器设备插入托盘中的示例性实施例。
图3D是近侧透视图，描绘了用户在组装期间从托盘移除敷贴器设备的示例性实施例。
图3E是近侧透视图，描绘了患者使用敷贴器设备敷贴传感器的示例实施例。
图3F是近侧透视图，描绘了具有敷贴的传感器和用过的敷贴器设备的患者的示例实施例。
图4A是侧视图，描绘了与帽连接的敷贴器设备的示例性实施例。
图4B是侧透视图，描绘了解耦的敷贴器设备和帽的示例性实施例。
图4C是透视图，描绘了敷贴器设备的远端和电子壳体的示例性实施例。
图4D是根据所公开主题的示例性敷贴器设备的顶部透视图。
图4E是图4D的敷贴器设备的底部透视图。
图4F是图4D的敷贴器设备的分解图。
图4G是图4D的敷贴器设备的侧横截面图。
图5是近侧透视图，描绘了耦合有灭菌盖的托盘的示例实施例。
图6A是描绘具有传感器递送部件的托盘的示例实施例的近侧透视横截面图。
图6B是描绘传感器递送部件的近侧透视图。
图7A和7B分别是示例性传感器控制设备的等距分解顶视图和底视图。
图8A-8C是包括用于传感器组件的集成连接器的体上设备的组装图和横截面图。
图9A和9B分别是图1A的传感器敷贴器(图2C的帽与其耦合)的示例性实施例的侧视图和横截面侧视图。
图10A和10B分别是另一个示例传感器控制设备的等距视图和侧视图。
图11A-11C是渐进的横截面侧视图，示出了传感器敷贴器与图10A-10B的传感器控制设备的组装。
图12A-12C是渐进式横截面侧视图，示出了具有图10A-10B的传感器控制设备的传感器敷贴器的示例性实施例的组装和拆卸。
图13A-13F图示了描绘在部署阶段期间的敷贴器的示例实施例的横截面图。
图14是描绘分析物传感器的体外灵敏度的示例的曲线图。
图15是图示根据所公开主题的示例性实施例的传感器的示例操作状态的图。
图16是图示根据所公开主题的用于传感器的无线编程的示例操作和数据流的图。
图17是图示根据所公开主题的用于在两个设备之间安全交换数据的示例数据流的图。
图18A-18C示出了包括单个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图19A-19C示出了包括两个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图20示出了包括两个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图21A-21C示出了分析物传感器的透视图，包括部署在分开的工作电极上的两个活性区域。
图22提供了示例性传感器的横截面图，其包括用于受控NAD(P)释放的NAD(P)储库。
图23A提供了包括NAD储库的示例性分析物传感器的示意图。
图23B提供了用作对照的不包括NAD储库的示例性分析物传感器的横截面图。
图24提供了与不包括NAD储库的分析物传感器(如图23B中所示)相比，使用包括NAD储库的分析物传感器(如图23A中所示)进行酮检测随时间变化的稳定性分布曲线。
具体实施方式
本公开针对包括一个或多个活性区域的分析物传感器，该活性区域包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)依赖性酶(本文统称为“NAD(P)依赖性酶”))。特别地，本公开的分析物传感器包括用于NAD(P)依赖性酶的辅助因子NAD和/或NADP(本文统称为“NAD(P)”)的内部贮存器。
在分析物传感器内使用NAD(P)的内部储库可以克服与包括NAD(P)依赖性酶的分析物传感器相关的一些限制。例如，传感器周围环境中存在的外源性NAD(P)的量在数量上可能不足以支持分析物传感器的操作，这可能导致传感器的灵敏度降低。此外，即使分析物传感器周围的环境中存在足够的外源性NAD(P)，NAD(P)的分子尺寸也会阻止分子扩散通过周围的传感器膜到达存在于分析物传感器的传感化学层(例如，活性区域)中的一个或多个NAD(P)依赖性酶。
本公开提供的分析物传感器包括NAD(P)的内部供应，其可以在延长的时间段内释放NAD(P)，以允许监视体内分析物。在某些实施例中，NAD(P)内部供应(在本文中也称为“NAD(P)储库”)可以涂有或分布在控制NAD(P)从NAD(P)储库扩散的渗透层(例如，聚合物渗透层)，以在使用分析物传感器期间为传感化学维持足够浓度的NAD(P)。
本公开还提供了使用所公开的传感器检测分析物的方法和制造公开的分析物传感器的方法。
为清楚起见，但不作为限制，将当前公开的主题的详细描述划分为以下小节：
I.定义；
II.分析物传感器；
1.分析物传感器系统的一般结构；
2.NAD(P)-储库；
3.酶；
4.氧化还原介质；
5.聚合物主链；
6.质量运输限制膜；
7.干扰域；以及
8.制造；
III.分析物监视。
I.定义
在本说明书中使用的术语在本公开的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有它们在本领域中的普通含义。下文或说明书中的其它地方讨论了某些术语，以在描述本公开的组合物和方法以及如何制备和使用它们时向从业者提供附加的指导。
如本文所使用的，当与权利要求和/或说明书中的术语“包括”结合使用时，单词“一”的使用可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。
如本文所使用的，术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”及其变体旨在是开放式的不排除附加行为或结构的过渡性短语、术语或词语。本公开还设想了其它实施例，“包括”、“由...组成”和“基本上由...组成”本文呈现的实施例或元素，无论是否明确阐述。
术语“大约”或“近似”是指在本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这部分取决于该值是如何测量或确定的，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“大约”可以表示在3个标准偏差以内或多于3个标准偏差。可替代地，“大约”可以表示至多20％、优选地至多10％、更优选地至多5％、并且还更优选地至多1％给定值的范围。可替代地，特别是关于生物系统或过程，该术语可以表示在值的某个数量级内，优选在5倍内，更优选在2倍内。
如本文所使用的，“分析物传感器”或“传感器”可以指能够从用户接收传感器信息的任何设备，为了说明包括但不限于体温传感器、血压传感器、脉搏或心率传感器、葡萄糖水平传感器、分析物传感器、身体活动传感器、身体移动传感器或任何其它用于收集物理或生物信息的传感器。由分析物传感器测得的分析物可以包括例如但不限于葡萄糖、酮、乳酸盐、氧气、血红蛋白A1C、白蛋白、醇、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、碳二氧化硫、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。
如本文所使用的，术语“生物流体”是指可以在其中测量分析物的任何体液或体液衍生物。生物流体的非限制性示例包括真皮液、间质液、血浆、血液、淋巴液、滑液、脑脊液、唾液、支气管肺泡灌洗液、羊水、汗液、眼泪等。在某些实施例中，生物液是真皮液或间质液。在某些实施例中，生物流体是间质液。
如本文所使用的，术语“电解”是指直接在电极处或经由一种或多种电子转移剂(例如，氧化还原介体或酶)对化合物进行电氧化或电还原。
如本文可互换使用的，术语“酶组合物”和“感测化学”是指包括一种或多种用于检测和/或测量分析物的酶的组合物。在某些非限制性实施例中，酶组合物可以包括一种或多种酶、聚合物、氧化还原介体和/或交联剂。
如本文所使用的，术语“均质膜”是指包括单一类型的膜聚合物的膜。
如本文所使用的，术语“多组分膜”是指包括两种或更多种类型的膜聚合物的膜。
如本文所使用的，术语“NAD(P)”是指辅助因子NAD(及其还原形式NADH)或NADP(及其还原形式NADPH)或其衍生物。
如本文所使用的，术语“NAD(P)依赖性酶”是指在氧化还原反应中使用NAD(及其还原形式NADH)或NADP(及其还原形式NADPH)作为辅酶的酶。
如本文所使用的，术语“可渗透电极”是指由允许分子(例如，NAD(P))通过电极的材料的材料构成的电极。
如本文所使用的，术语“基于聚乙烯吡啶的聚合物”是指包括聚乙烯吡啶(例如，聚(2-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))或其衍生物的聚合物或共聚物。
如本文所使用的，术语“氧化还原介体”是指用于在分析物或分析物还原或分析物氧化的酶与电极之间直接或经由一种或多种附加的电子转移剂携带电子的电子转移剂。在某些实施例中，包括聚合主链的氧化还原介体也可以被称为“氧化还原聚合物”。
如本文所使用的，术语“参比电极”可以指或者参比电极或者同时用作参比电极和反电极的电极。类似地，如本文所使用的，术语“反电极”可以指反电极和也用作参比电极的反电极。
II.分析物传感器
在详细描述本主题之前，应该理解的是，本公开不限于所描述的特定实施例，因为这些当然可以变化。还应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制，因为本公开的范围将仅由所附权利要求限制。
本文讨论的出版物仅供其在本申请的申请日之前公开。本文中的任何内容都不应被解释为承认本公开无权凭借在先公开而先于此类公布。另外，所提供的出版日期可以与实际出版日期不同，这可能需要独立确认。
一般而言，本公开的实施例包括用于与体内分析物监视系统一起使用的分析物传感器插入敷贴器的系统、设备和方法。可以在无菌包装中向用户提供敷贴器，其中包含传感器控制设备的电子壳体。根据一些实施例，与敷贴器分开的结构，诸如容器，也可以作为其中包含传感器模块和尖头模块的无菌包装提供给用户。用户可以将传感器模块耦合到电子壳体，并且可以通过涉及以特定方式将敷贴器插入到容器中的组装过程将尖头耦合到敷贴器。在其它实施例中，敷贴器、传感器控制设备、传感器模块和尖头模块可以在单个包装中提供。敷贴器可以被用于将传感器控制设备定位在人体上，传感器与穿戴者的体液接触。本文提供的实施例是改进以降低传感器被不当插入或损坏，或引起不良生理反应的可能性。还提供了其它改进和优点。这些设备的各种配置将通过仅作为示例的实施例的方式进行详细描述。
此外，许多实施例包括体内分析物传感器，其结构被配置为使得传感器的至少一部分定位在或可以定位在用户体内以获得关于身体的至少一种分析物的信息。但是，应当注意的是，本文公开的实施例可以与结合体外能力的体内分析物监视系统以及纯体外或离体分析物监视系统一起使用，包括完全非侵入性的系统。
此外，对于本文公开的方法的每个实施例，能够执行那些实施例中的每一个的系统和设备都被覆盖在本公开的范围内。例如，公开了传感器控制设备的实施例并且这些设备可以具有一个或多个传感器、分析物监视电路(例如，模拟电路)、存储器(例如，用于存储指令)、电源、通信电路、发送器、接收器、处理器和/或控制器(例如，用于执行指令)，它们可以执行任何和所有方法步骤或促进任何和所有方法步骤的执行。这些传感器控制设备实施例可以用于并且能够用于实现由传感器控制设备根据本文描述的任何和所有方法执行的那些步骤。
此外，本文呈现的系统和方法可以被用于分析物监视系统中使用的传感器的操作，诸如但不限于健康、健身、饮食、研究、信息或涉及随时间推移的分析物感测的任何目的。如本文所使用的，“分析物传感器”或“传感器”可以指能够从用户接收传感器信息的任何设备，出于说明目的包括但不限于体温传感器、血压传感器、脉搏或心率传感器、葡萄糖水平传感器、分析物传感器、身体活动传感器、身体移动传感器或任何其它用于收集物理或生物信息的传感器。在某些实施例中，本公开的分析物传感器还可以测量分析物，包括但不限于葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、醇、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。
如所提到的，本文描述了系统、设备和方法的多个实施例，其提供用于与体内分析物监视系统一起使用的皮肤传感器插入设备的改进组装和使用。特别地，本公开的几个实施例被设计为改进关于体内分析物监视系统的传感器插入方法，并且特别地防止插入尖头在传感器插入过程中过早缩回。例如，一些实施例包括具有增加的激发(fire)速度和延迟的尖头缩回的皮肤传感器插入机构。在其它实施例中，尖头缩回机构可以运动致动，使得尖头不缩回，直到用户将敷贴器拉离皮肤。因此，这些实施例可以降低在传感器插入过程中过早撤回插入尖头的可能性；减少传感器插入不当的可能性；并降低在传感器插入过程中损坏传感器的可能性，仅举几个优点。本公开的几个实施例还提供改进的插入尖头模块以解决皮肤传感器的小规模和存在于受试者的真皮层中的相对浅的插入路径。此外，本公开的几个实施例被设计为防止在传感器插入期间敷贴器部件的不期望的轴向和/或旋转移动。因而，这些实施例可以降低定位的皮肤传感器不稳定、插入部位的刺激、对周围组织的损伤以及毛细血管破裂导致真皮流体被血液污染的可能性，仅举几个优点。此外，为了减轻可能由插入部位处的创伤造成的不准确传感器读数，本公开的几个实施例可以减少插入期间针相对于传感器尖端的末端深度穿透。
但是，在详细描述实施例的这些方面之前，首先期望描述可以存在于例如体内分析物监视系统内的设备的示例，以及它们的操作的示例，所有这些都可以与本文所述的实施例一起使用。
存在多种类型的体内分析物监视系统。例如，“连续分析物监视”系统(或“连续葡萄糖监视”系统)可以将数据从传感器控制设备连续传输到读取器设备而无需提示，例如，根据时间表自动进行。作为另一个示例的“闪现分析物监视”系统(或“闪现葡萄糖监视”系统或简称为“闪现”系统)可以响应于读取设备对数据的扫描或请求而传送来自传感器控制设备的数据，诸如使用近场通信(NFC)或射频识别(RFID)协议。体内分析物监视系统也可以在不需要手指棒校准的情况下操作。
体内分析物监视系统可以与接触体外生物样本(或“离体”)的“体外”系统区分开来，后者通常包括仪表设备，该设备具有用于接收携带用户的体液的分析物测试条的端口，可以对其进行分析以确定用户的血糖水平。
体内监视系统可以包括传感器，当其定位在体内时，该传感器与用户的体液接触并感测其中包含的分析物水平。传感器可以是驻留在用户身体上的传感器控制设备的一部分并且包含启用和控制分析物感测的电子设备和电源。传感器控制设备及其变体也可以被称为“传感器控制单元”、“体上电子”设备或单元、“体上”设备或单元，或“传感器数据通信”设备或单元，仅举几例。
体内监视系统还可以包括从传感器控制设备接收感测到的分析物数据并以任何数量的形式向用户处理和/或显示检测到的分析物数据的设备。这个设备及其变体可以被称为“手持读取器设备”、“读取器设备”(或简称为“读取器”)、“手持电子设备”(或简称为“手持设备”)、“便携式数据处理”设备或单元、“数据接收器”、“接收器”设备或单元(或简称为“接收器”)或“远程”设备或单元，仅举几例。诸如个人计算机之类的其它设备也已经与体内和体外监视系统一起使用或结合到体内和体外监视系统中。
1.分析物传感器系统的一般结构
A.示例性体内分析物监视系统
图1A是描绘包括传感器敷贴器150、传感器控制设备102和读取器设备120的分析物监视系统100的示例实施例的概念图。在此，传感器敷贴器150可以被用于将传感器控制设备102递送到用户皮肤上的监视位置，在该监视位置，传感器104通过粘性贴片105维持在适当位置一段时间。传感器控制设备102在图2B和2C中进一步描述，并且可以使用有线或无线、单向或双向以及加密或非加密技术经由通信路径或链路140与读取器设备120通信。示例无线协议包括蓝牙、蓝牙低功耗(BLE、BTLE、蓝牙智能等)、近场通信(NFC)等。用户可以使用屏幕122和输入端121监视安装在读取器设备120上的存储器中的应用，并且可以使用电源端口123为设备电池再充电。关于读取器设备120的更多细节在下面关于图2A阐述。根据某些实施例，读取器设备120可以构成用于查看由传感器104或与其相关联的处理器确定的分析物浓度和警报或通知，以及允许一个或多个用户输入的输出介质。读取器设备120可以是多功能智能电话或专用电子读取器。虽然只示出一个读取器设备120，但在某些情况下可以存在多个读取器设备120。
读取器设备120可以经由通信路径141与本地计算机系统170通信，通信路径141也可以是有线或无线的、单向或双向的、加密的或非加密的。本地计算机系统170可以包括膝上型计算机、台式机、平板电脑、平板电话、智能电话、机顶盒、视频游戏控制台、远程终端或其它计算设备中的一个或多个，并且无线通信可以包括许多适用的无线联网协议中的任何一种，包括蓝牙、蓝牙低功耗(BTLE)、Wi-Fi或其它。本地计算机系统170可以经由通信路径143与网络190通信，类似于读取器设备120如何可以经由通信路径142与网络190通信，如前所述，通过有线或无线技术。网络190可以是多个网络中的任何一个，诸如专用网络和公共网络、局域网或广域网等等。受信任的计算机系统180可以包括服务器并且可以提供认证服务和受保护的数据存储并且可以通过有线或无线技术经由通信路径144与网络190通信。根据某些实施例，本地计算机系统170和/或受信任的计算机系统180可以由除了主要用户之外的对用户的分析物水平感兴趣的个人访问。读取器设备120可以包括显示器122和可选的输入部件121。根据某些实施例，显示器122可以包括触摸屏界面。
传感器控制设备102包括传感器壳体，其可以容纳用于操作传感器104的电路系统和电源。可选地，可以省略电源和/或有源电路系统。处理器(未示出)可以通信地耦合到传感器104，处理器物理地位于传感器壳体或读取器设备120内。根据某些实施例，传感器104从传感器壳体的下侧突出并延伸穿过粘合剂层105，粘合剂层105适于将传感器壳体粘附到组织表面(诸如皮肤)。
图1B图示了能够实施本文描述的技术的分析物监视系统100a的操作环境。分析物监视系统100a可以包括被设计为提供对人体或动物体的参数(诸如分析物水平)的监视或者可以提供基于各种部件的配置的其它操作的部件的系统。如本文所实施的，该系统可以包括低功率分析物传感器110，或简称为由用户穿戴或附接到为其收集信息的身体的“传感器”。如本文所实施的，分析物传感器110可以是具有预定有效使用寿命(例如，1天、14天、30天等)的密封的一次性设备。传感器110可以应用于用户身体的皮肤并且在传感器寿命期间保持粘附或者可以被设计为选择性地被移除并且在重新应用时保持功能。低功率分析物监视系统100a还可以包括数据读取设备120或多用途数据接收设备130，其如本文所述被配置为促进从分析物传感器110检索和递送数据，包括分析物数据。
如本文所实施的，分析物监视系统100a可以包括软件或固件库或应用，例如经由远程应用服务器150或应用店面服务器160提供给第三方并结合到多用途硬件设备130中，诸如移动电话、平板电脑、个人计算设备或其它类似的能够通过通信链路与分析物传感器110通信的计算设备。多用途硬件还可以包括嵌入式设备，包括但不限于胰岛素泵或胰岛素笔，具有被配置为与分析物传感器110通信的嵌入式库。虽然分析物监视系统100a的所示实施例仅包括每种所示设备中的一个，但是本公开预期分析物监视系统100a结合在整个系统中相互作用的多个每种部件。例如但不作为限制，如本文所实施的，数据读取设备120和/或多用途数据接收设备130可以包括多个每种设备。如本文所实施的，多个数据接收设备130可以如本文所述直接与传感器110通信。附加地或可替代地，数据接收设备130可以与辅助数据接收设备130通信以提供分析物数据，或数据的可视化或分析，用于辅助显示给用户或其他授权方。
图1A的传感器104适于至少部分地插入感兴趣的组织中，诸如皮肤的真皮层或皮下层内。传感器104可以包括足够长度的传感器尾部以用于插入到给定组织中的期望深度。传感器尾部可以包括至少一个工作电极。在某些配置中，传感器尾部可以包括用于检测分析物的活性区域，例如，包括一种或多种NAD(P)依赖性酶。反电极可以与至少一个工作电极组合存在。下文更详细地描述传感器尾部上的特定电极配置。
一个或多个质量运输限制膜可以覆盖活性区域，如下文进一步详细描述的。
活性区域可以被配置用于检测本文所述的特定分析物。例如但不作为限制，分析物可以包括葡萄糖、酮、乳酸盐、氧气、血红蛋白A1C、白蛋白、醇、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。在某些实施例中，使用所公开的分析物传感器进行检测的分析物包括醇、酮、肌酐、葡萄糖、和乳酸盐。在某些实施例中，活性区域可以被配置用于检测本文所述的两种或更多种分析物。在某些实施例中，当前公开的传感器的活性区域被配置为检测酮。在某些实施例中，当前公开的传感器的活性区域被配置为检测葡萄糖。在某些实施例中，当前公开的传感器的活性区域被配置为检测乳酸盐。在某些实施例中，当前公开的传感器的活性区域被配置为检测肌酸酐。在某些实施例中，当前公开的传感器的活性区域被配置为检测醇，例如乙醇。
在本公开的某些实施例中，一种或多种分析物可以在任何感兴趣的生物流体中被监视，诸如真皮液、间质液、血浆、血液、淋巴液、滑液、脑脊髓液、唾液、支气管肺泡灌洗液、羊水等。在某些特定实施例中，本公开的分析物传感器可以适于测定真皮液或间质液以确定一种或多种分析物的体内浓度。在某些实施例中，生物流体是间质液。
导引器可以暂时存在以促进将传感器104引入组织中。在某些说明性实施例中，导引器可以包括针或类似的尖头。如本领域技术人员容易认识到的，其它类型的导引器，诸如护套或刀片，可以存在于替代实施例中。更具体而言，针或其它导引器可以在组织插入之前暂时驻留在传感器104附近并且随后被撤回。当存在时，针或其它导引器可以通过打开供传感器104遵循的进入路径来促进传感器104插入组织中。例如，但不作为限制，根据一个或多个实施例，针可以促进表皮的穿透作为到达真皮的通路以允许发生传感器104的植入。在打开通路之后，针或其它导引器可以撤回，这样就不会造成尖头危险。在某些实施例中，合适的针的横截面可以是实心的或空心的、斜面的或非斜面的、和/或圆形的或非圆形的。在更具体的非限制性实施例中，合适的针的横截面直径和/或尖端设计方面可以与针灸针相当，其可以具有大约250微米的横截面直径。但是，如果某些特定应用需要，合适的针可以具有更大或更小的横截面直径。
在某些实施例中，针的尖端(当存在时)可以在传感器104的末端上方成角度，使得针首先刺穿组织并且打开用于传感器104的通路。在某些实施例中，传感器104可以驻留在针的内腔或凹槽内，针类似地打开用于传感器104的通路。在任一种情况下，在促进传感器插入之后，针随后被撤回。
B.示例性读取器设备
图2A是描绘被配置为智能电话的读取器设备的示例实施例的框图。在此，读取器设备120可以包括显示器122、输入部件121和处理核心206，处理核心206包括与存储器223耦合的通信处理器222和与存储器225耦合的应用处理器224。还可以包括分开的存储器230、具有天线229的RF收发器228，以及具有电源管理模块238的电源226。还可以包括多功能收发器232，其可以通过Wi-Fi、NFC、蓝牙、BTLE和GPS与天线234通信。如本领域的技术人员所理解的，这些部件以一种方式电连接并且通信连接以构成功能设备。
C.示例性数据接收设备体系架构
出于说明而非限制的目的，参考与如图2B中所示的所公开的主题一起使用的数据接收设备120的示例性实施例。数据接收设备120和相关的多用途数据接收设备130包括与分析物传感器110及其操作的讨论密切相关的部件，并且可以包括附加部件。在特定实施例中，数据接收设备120和多用途数据接收设备130可以是或包括由第三方提供的部件，并且不一定限于包括由与传感器110相同的制造商制造的设备。
如图2B中所示，数据接收设备120包括ASIC 4000，ASIC 4000包括微控制器4010、存储器4020和存储装置4030并且与通信模块4040通信耦合。数据接收设备120的部件的电力可以由电源模块4050递送，如本文所实施的，电源模块可以包括可再充电电池。数据接收设备120还可以包括显示器4070，用于促进查看从分析物传感器110或其它设备(例如，用户设备140或远程应用服务器150)接收的分析物数据。数据接收设备120可以包括分开的用户接口部件(例如，物理按键、光传感器、麦克风等)。
通信模块4040可以包括BLE模块4041和NFC模块4042。数据接收设备120可以被配置为与分析物传感器110无线耦合并向分析物传感器110发送命令并从其接收数据。如本文所实施的，数据接收设备120可以被配置为相对于本文所述的分析物传感器110作为NFC扫描器和BLE端点经由通信模块4040的特定模块(例如，BLE模块4042或NFC模块4043)操作。例如，数据接收设备120可以使用通信模块4040的第一模块向分析物传感器110发出命令(例如，用于传感器的数据广播模式的激活命令；用于识别数据接收设备120的配对命令)并且使用通信模块4040的第二模块从分析物传感器110接收数据和向分析物传感器110传输数据。数据接收设备120可以被配置为经由通信模块4040的通用串行总线(USB)模块4045与用户设备140通信。
作为另一个示例，通信模块4040可以包括例如蜂窝无线电模块4044。蜂窝无线电模块4044可以包括一个或多个无线电收发器，用于使用宽带蜂窝网络进行通信，包括但不限于第三代(3G)、第四代(4G)和第五代(5G)网络。此外，数据接收设备120的通信模块4040可以包括Wi-Fi无线电模块4043，用于根据IEEE 802.11标准(例如，802.11a、802.11b、802.11g、802.11n(又名Wi-Fi 4)、802.11ac(又名Wi-Fi 5)、802.11ax(又名Wi-Fi 6))中的一个或多个使用无线局域网进行通信。使用蜂窝无线电模块4044或Wi-Fi无线电模块4043，数据接收设备120可以与远程应用服务器150通信以接收分析物数据或提供更新或从用户接收的输入(例如，通过一个或多个用户接口)。虽然未示出，但分析物传感器120的通信模块5040可以类似地包括蜂窝无线电模块或Wi-Fi无线电模块。
如本文所实施的，数据接收设备120的板载存储器4030可以存储从分析物传感器110接收的分析物数据。另外，数据接收设备120、多用途数据接收设备130或用户设备140可以被配置为经由广域网与远程应用服务器150通信。如本文所实施的，分析物传感器110可以向数据接收设备120或多用途数据接收设备130提供数据。数据接收设备120可以将数据传输到用户计算设备140。用户计算设备140(或多用途数据接收设备130)进而可以将数据传输到远程应用服务器150以供处理和分析。
如本文所实施的，数据接收设备120还可以包括类似于分析物传感器110的感测硬件5060或从其扩展的感测硬件4060。在特定实施例中，数据接收设备120可以被配置为与分析物传感器110协同操作并且基于从分析物传感器110接收的分析物数据。作为示例，在分析物传感器110是葡萄糖传感器的情况下，数据接收设备120可以是或包括胰岛素泵或胰岛素注射笔。协调地，兼容设备130可以基于从分析物传感器接收到的葡萄糖值来调整用户的胰岛素剂量。
D.示例性传感器控制设备
图2C和2D是描绘具有分析物传感器104和传感器电子器件160(包括分析物监视电路系统)的传感器控制设备102的示例实施例的框图，其可以具有用于渲染适合于显示给用户的最终结果数据的大部分处理能力。在图2C中，描述了单个半导体芯片161，其可以是自定义的专用集成电路(ASIC)。ASIC 161内示出的是某些高级功能单元，包括模拟前端(AFE)162、电源管理(或控制)电路系统164、处理器166和通信电路系统168(可以被实现为发送器、接收器、收发器，无源电路，或根据通信协议的其它方式)。在这个实施例中，AFE 162和处理器166都用作分析物监视电路，但在其它实施例中，任一电路可以执行分析物监视功能。处理器166可以包括一个或多个处理器、微处理器、控制器和/或微控制器，它们中的每一个都可以是分立的芯片或分布在多个不同芯片(和其一部分)之中。
存储器163也包括在ASIC 161内并且可以由ASIC 161内存在的各种功能单元共享，或者可以分布在它们中的两个或更多个之间。存储器163也可以是分开的芯片。存储器163可以是易失性和/或非易失性存储器。在这个实施例中，ASIC 161与电源170耦合，电源170可以是纽扣电池等。AFE 162与体内分析物传感器104对接并从中接收测量数据，并将数据以数字形式输出到处理器166，处理器166进而处理数据以获得最终结果葡萄糖离散值和趋势值等。然后可以将这个数据提供给通信电路系统168，用于通过天线171发送到读取器设备120(未示出)，例如，其中驻留软件应用需要最少的进一步处理来显示数据。
图2D类似于图2C，但代替地包括两个分立的半导体芯片162和174，它们可以包装在一起或分开。在此，AFE 162驻留在ASIC 161上。处理器166与电源管理电路系统164和通信电路系统168集成在芯片174上。AFE 162包括存储器163并且芯片174包括存储器165，其可以被隔离或分布在其中。在一个示例实施例中，AFE 162与电源管理电路系统164和处理器166组合在一个芯片上，而通信电路系统168在分开的芯片上。在另一个示例实施例中，AFE 162和通信电路系统168都在一个芯片上，并且处理器166和电源管理电路164在另一个芯片上。应当注意的是，其它芯片组合也是可能的，包括三个或更多个芯片，每个芯片负责所描述的分开的功能，或者共享一个或多个功能以实现故障安全冗余。
出于说明而非限制的目的，参考与如图2E中所示的所公开主题一起使用的分析物传感器110的示例性实施例。图2E图示了根据与本文描述的安全性体系架构和通信方案兼容的示例性实施例的示例性分析物传感器110的框图。
如本文所实施的，分析物传感器110可以包括与通信模块5040通信耦合的专用集成电路(“ASIC”)5000。ASIC 5000可以包括微控制器核心5010、板载存储器5020和存储存储器5030。存储存储器5030可以存储用于认证和加密安全体系架构的数据。存储存储器5030可以存储用于传感器110的编程指令。如本文所实施的，某些通信芯片组可以嵌入ASIC5000中(例如，NFC收发器5025)。ASIC 5000可以从电源模块5050(诸如板载电池)或从NFC脉冲接收电力。ASIC 5000的存储存储器5030可以被编程为包括信息，诸如用于识别和跟踪目的的传感器110的标识符。存储存储器5030也可以用配置或校准参数编程以供传感器110及其各种部件使用。存储存储器5030可以包括可重写或一次性编程(OTP)存储器。可以使用本文描述的技术来更新存储存储器5030以扩展传感器110的有用性。
如本文所实施的，传感器100的通信模块5040可以是或包括一个或多个模块以支持分析物传感器110与分析物监视系统100的其它设备通信。仅作为示例而非限制，示例通信模块5040可以包括蓝牙低功耗(“BLE”)模块5041。如贯穿本公开所使用的，蓝牙低功耗(“BLE”)是指被优化以使最终用户可以轻松配对蓝牙设备的短程通信协议。通信模块5040可以经由与数据接收设备120或用户设备140的类似能力的通信模块的交互来传输和接收数据和命令。通信模块5040可以包括用于类似短程通信方案的附加或替代芯片组，诸如根据IEEE 802.15协议、IEEE 802.11协议、根据红外数据协会标准的红外通信(红外线)等的个域网。
为了执行其功能，传感器100还可以包括适合于其功能的合适感测硬件5060。如本文所实施的，感测硬件5060可以包括经皮或皮下定位成与受试者的体液接触的分析物传感器。分析物传感器可以生成包含与体液内的一种或多种分析物水平对应的值的传感器数据。
E.用于传感器控制设备的示例性组装过程
传感器控制设备102的部件可以由用户以多个包装的形式获取，要求用户在递送到适当的用户位置之前进行最后组装。图3A-3D描绘了用户对传感器控制设备102的组装过程的示例实施例，包括在耦合部件之前准备分开的部件以便准备好传感器以供递送。图3E-3F描绘了通过选择适当的递送位置并将设备102应用于该位置来将传感器控制设备102递送到适当的用户位置的示例实施例。
图3A是近侧透视图，描绘了用户准备容器810的示例实施例，在此被配置为托盘(但是可以使用其它包装)用于组装过程。用户可以通过从托盘810移除盖子812以暴露平台808来完成这个准备，例如通过从托盘810剥离盖子812的未粘附部分使得盖子812的粘附部分被移除。在各种实施例中移除盖子812可以是合适的，只要平台808充分暴露在托盘810内即可。然后可以将盖子812放在一边。
图3B是侧视图，描绘了用户准备用于组装的敷贴器设备150的示例实施例。敷贴器设备150可以提供在由帽708密封的无菌包装中。敷贴器设备150的准备可以包括将壳体702从帽708解耦以暴露护套704(图3C)。这可以通过从壳体702拧下(或以其它方式分离)帽708来实现。然后可以将帽708放在一边。
图3C是近侧透视图，描绘了用户在组装期间将敷贴器设备150插入托盘810中的示例实施例。最初，在对齐壳体定向特征1302(或狭槽或凹槽)和托盘定向特征924(支座或止动器)之后，用户可以将护套704插入托盘810内的平台808中。将护套704插入平台808相对于壳体702临时解锁护套704并且还相对于托盘810临时解锁平台808。在这个阶段，从托盘810移除敷贴器设备150将导致与最初将敷贴器设备150插入托盘810之前相同的状态(即，该过程可在此时倒转或中止，然后重复而不会产生任何后果)。
护套704可以相对于壳体702维持在平台808内的位置，同时壳体702向远侧推进，与平台808耦合以相对于托盘810向远侧推进平台808。这个步骤解锁并折叠托盘810内的平台808。护套704可以接触和脱离托盘810内的锁定特征(未示出)，其相对于壳体702解锁护套704并防止护套704移动(相对地)，同时壳体702继续向远侧推进平台808。在壳体702和平台808推进结束时，护套704相对于壳体702永久解锁。在壳体702向远侧推进结束时，托盘810内的尖头和传感器(未示出)可以与壳体702内的电子壳体(未示出)耦合。下文进一步描述敷贴器设备150和托盘810的操作和相互作用。
图3D是近侧透视图，描绘了用户在组装期间从托盘810移除敷贴器设备150的示例性实施例。用户可以通过相对于托盘810向近侧推进壳体702或具有与分离敷贴器150和托盘810相同的最终效果的其它运动来从托盘810移除敷贴器150。敷贴器设备150被移除，其中传感器控制设备102(未示出)已完全组装(尖头、传感器、电子器件)并定位用于递送。
图3E是近侧透视图，描绘了患者使用敷贴器设备150将传感器控制设备102敷贴到皮肤的目标区域(例如，在腹部或其它适当位置上)的示例实施例。推进壳体702使壳体702内的护套704向远侧收缩并将传感器敷贴到目标位置，使得传感器控制设备102的底侧上的粘合剂层粘附到皮肤。当壳体702完全前进时，尖头自动缩回，而传感器(未显示)留在原位以测量分析物水平。
图3F是近侧透视图，描绘了传感器控制设备102处于敷贴位置的患者的示例实施例。然后用户可以从敷贴部位移除敷贴器150。
与现有技术系统相比，关于图3A-3F和本文别处描述的系统100可以减少或消除涂敷器部件的意外破损、永久变形或不正确组装的机会。由于在护套704解锁时敷贴器壳体702直接接合平台808，而不是经由护套704间接接合，因此护套704与壳体702之间的相对角度不会导致臂或其它部件的破损或永久变形。组装期间产生相对高的力(诸如在常规设备中)的可能性将降低，这进而降低了用户组装不成功的可能性。
F.示例性传感器敷贴器设备
图4A是描绘与螺帽708耦合的敷贴器设备150的示例性实施例的侧视图。这是在由用户与传感器组装之前敷贴器150如何运送给用户并由用户接收的示例。图4B是描绘解耦之后的敷贴器150和帽708的侧透视图。图4C是描绘敷贴器设备150的远端的示例实施例的透视图，其中电子壳体706和粘合性贴片105从当帽708就位时它们将保留在护套704的传感器载体710内的位置移除。
出于说明而非限制的目的参考图4D-G，敷贴器设备20150可以作为单个集成组件提供给用户。图4D和4E分别提供了敷贴器设备20150的顶部透视图和底部透视图，图4F提供了敷贴器设备20150的分解图，而图4G提供了侧面横截面图。透视图图示了敷贴器20150如何运送给用户以及如何被用户接收。分解图和横截面图图示了敷贴器设备20150的部件。敷贴器设备20150可以包括壳体20702、垫圈20701、护套20704、尖头载体201102、弹簧205612、传感器载体20710(也称为“圆盘载体”)、尖头毂205014、传感器控制设备(也称为“圆盘”)20102、贴片20105、干燥剂20502、帽20708、序列标签20709和防篡改特征20712。当被用户接收到时，只有壳体20702、帽20708、防篡改特征20712和标签20709是可见的。防篡改特征20712可以是例如耦合到壳体20702和帽20708中的每一个的贴纸，并且防篡改特征20712可以例如不可修复地由于解耦壳体20702与帽20708而被损坏，从而向用户指示壳体20702与帽20708之前已经分离。下面将更详细地描述这些特征。
G.示例性托盘和传感器模块组件
图5是描绘托盘810的示例性实施例的近端透视图，灭菌盖812可移除地耦合到其上，其可以代表包装在组装之前如何运送给用户以及如何被用户接收。
图6A是描绘托盘810内的传感器递送部件的近侧透视横截面图。平台808可滑动地耦合在托盘810内。干燥剂502相对于托盘810是静止的。传感器模块504安装在托盘810内。
图6B是更详细地描绘传感器模块504的近侧透视图。在此，平台808的保持臂延伸部1834可释放地将传感器模块504固定就位。模块2200与连接器2300、尖头模块2500和传感器(未示出)耦合，使得在组装期间它们可以作为传感器模块504一起被移除。
H.用于一件式体系架构的示例性敷贴器和传感器控制设备
再次简要地参考图1A和3A-3G，对于两件式体系架构系统，传感器托盘202和传感器敷贴器102作为分开的包装提供给用户，因此要求用户打开每个包装并最终组装系统。在一些应用中，分立的密封包装允许传感器托盘202和传感器敷贴器102在分开的灭菌过程中被灭菌，该灭菌过程对于每个包装的内容物是独特的并且否则与另一个的内容物不相容。更具体而言，包括塞子组件207的传感器托盘202，包括传感器110和尖头220，可以使用诸如电子束(或“e束”)照射之类的辐射灭菌来灭菌。合适的辐射灭菌过程包括但不限于电子束(e束)辐射、伽马射线辐射、X射线辐射或其任何组合。但是，辐射灭菌会损坏布置在传感器控制设备102的电子壳体内的电子部件。因此，如果需要对包含传感器控制设备102的电子壳体的传感器敷贴器102进行消毒，那么可以经由另一种方法对其进行消毒，诸如使用例如环氧乙烷的气体化学消毒。但是，气体化学灭菌会损坏传感器110中包括的酶或其它化学物质和生物物质。由于这种灭菌不相容性，传感器托盘202和传感器敷贴器102通常在分开的灭菌过程中灭菌并随后分开包装，这要求用户最终组装部件以供使用。
图7A和7B分别是根据一个或多个实施例的传感器控制设备3702的分解顶部视图和底部视图。外壳3706和安装件3708作为相对的蛤壳半部操作，其包围或以其它方式基本上封装传感器控制设备3702的各种电子部件。如图所示，传感器控制设备3702可以包括印刷电路板组件(PCBA)3802，其包括具有与其耦合的多个电子模块3806的印刷电路板(PCB)3804。示例电子模块3806包括但不限于电阻器、晶体管、电容器、电感器、二极管和开关。现有的传感器控制设备通常只在PCB的一侧上堆叠PCB部件。相反，传感器控制设备3702中的PCB部件3806可以分散在PCB 3804两侧的表面区域(即，顶表面和底表面)。
除了电子模块3806之外，PCBA 3802还可以包括安装到PCB 3804的数据处理单元3808。数据处理单元3808可以包括例如专用集成电路(ASIC)，其被配置为实现与传感器控制设备3702的操作相关联的一个或多个功能或例程。更具体而言，数据处理单元3808可以被配置为执行数据处理功能，其中此类功能可以包括但不限于数据信号的过滤和编码，其中每个数据信号与用户的采样分析物水平对应。数据处理单元3808还可以包括或以其它方式与天线通信以用于与读取器设备106(图1A)通信。
电池孔3810可以定义在PCB 3804中，其尺寸可以容纳和安装电池3812，该电池被配置为为传感器控制设备3702供电。轴向电池触点3814a和径向电池触点3814b可以耦合到PCB 3804并延伸到电池孔3810中以促进电力从电池3812传输到PCB 3804。顾名思义，轴向电池触点3814a可以被配置为为电池3812提供轴向触点，而径向电池触点3814b可以为为电池3812提供径向触点。用电池触点3814a、b将电池3812定位在电池孔3810内有助于减小传感器控制设备3702的高度H，这允许PCB 3804位于中央并且其部件分散在两侧(即，顶表面和底表面)。这也有助于促进电子壳体3704上提供的倒角3718。
传感器3716可以相对于PCB 3804居中定位并且包括尾部3816、旗标3818和将尾标3816和旗标3818互连的颈部3820。尾部3816可以被配置为延伸穿过安装件3708的中心孔3720以经皮地接收在用户的皮肤下面。而且，尾部3816上可以具有酶或其它化学物质以帮助促进分析物监视。
旗标3818可以包括大致平坦的表面，其上布置有一个或多个传感器触点3822(图7B中示出三个)。传感器触点3822可以被配置为与PCB 3804上提供的相应一个或多个电路触点3824(图7A中示出三个)对齐并接合。在一些实施例中，(一个或多个)传感器触点3822可以包括印刷或以其它方式数字施加到旗标3818的碳浸渍聚合物。现有的传感器控制设备通常包括由硅橡胶制成的连接器，该连接器封装一个或多个兼容的碳浸渍聚合物模块，用作传感器和PCB之间的导电触点。相比之下，目前公开的(一个或多个)传感器触点3822提供传感器3716与PCB 3804连接之间的直接连接，这消除了对现有技术连接器的需要并且有利地降低了高度H。而且，消除兼容的碳浸渍聚合物模块消除了显著的电路电阻，因此提高了电路导电性。
传感器控制设备3702还可以包括顺应性构件3826，其可以布置为插入旗标3818和外壳3706的内表面。更具体而言，当外壳3706和安装件3708彼此组装时，顺应性构件3826可以被配置为提供抵靠旗标3818的被动偏压负载，这迫使(一个或多个)传感器触点3822与(一个或多个)对应电路系统触点3824持续接合。在图示的实施例中，顺应性构件3826是弹性体O环，但可以可替代地包括任何其它类型的偏置设备或机构，诸如压缩弹簧等，而不脱离本公开的范围。
传感器控制设备3702还可以包括一个或多个电磁屏蔽，示为第一屏蔽3828a和第二屏蔽。外壳3706可以提供或以其它方式限定第一时钟插座3830a(图7B)和第二时钟插座3830b(图7B)，并且安装件3708可以提供或以其它方式限定第一计时柱3832a(图7A)和第二计时柱3832b(图7A)。将第一和第二时钟插座3830a、b分别与第一和第二计时柱3832a、b匹配，将外壳3706正确地对准安装件3708。
具体参考图7A，安装件3708的内表面可以提供或以其它方式限定多个凹穴或凹陷，这些凹穴或凹陷被构造为当外壳3706与安装件3708配合时容纳传感器控制设备3702的各种零部件。例如，安装件3708的内表面可以限定电池定位器3834，其被构造为在组装传感器控制设备3702时容纳电池3812的一部分。相邻的触点凹穴3836可以被构造为容纳轴向触点3814a的一部分。
而且，多个模块凹穴3838可以限定在安装件3708的内表面中以容纳布置在PCB3804底部的各种电子模块3806。此外，屏蔽定位器3840可以限定在安装件3708的内表面中以在组装传感器控制设备3702时容纳第二屏蔽3828b的至少一部分。电池定位器3834、接触凹穴3836、模块凹穴3838和屏蔽定位器3840都延伸到安装件3708的内表面中一小段距离，因此，传感器控制设备3702的总高度H与现有的传感器控制设备相比可以减少。模块凹穴3838还可以通过允许PCB部件布置在两侧(即，顶表面和底表面)来帮助最小化PCB 3804的直径。
仍然参考图7A，安装件3708还可以包括绕安装件3708的外周边限定的多个载体抓握特征3842(示出两个)。载体抓握特征3842从安装件3708的底部3844轴向偏移，在组装期间可以在此处施加转移粘合剂(未示出)。与通常包括与安装件底部相交的圆锥形载体抓握特征的现有传感器控制设备相比，本公开的载体抓握特征3842偏离施加转移粘合剂的平面(即，底部3844)。这在帮助确保递送系统不会在组装过程中无意中粘附到转移粘合剂方面证明是有利的。而且，目前公开的载体抓握特征3842消除了对扇形转移粘合剂的需要，这简化了转移粘合剂的制造并且消除了相对于安装件3708准确计时转移粘合剂的需要。这也增加了键合面积，从而增加了键合强度。
参考图7B，安装件3708的底部3844可以提供或以其它方式限定多个凹槽3846，这些凹槽可以限定在安装件3708的外周边处或附近并且彼此等距间隔开。转移粘合剂(未示出)可以耦合到底部3844并且凹槽3846可以被构造为在使用期间帮助将湿气从传感器控制设备3702输送(转移)走并且朝向安装件3708的周边输送(转移)。在一些实施例中，凹槽3846的间距可以插入限定在安装件3708的相对侧(内表面)上的模块凹穴3838(图7A)。如将认识到的，交替凹槽3846和模块凹穴3838的位置确保安装件3708任一侧上的相对特征不延伸到彼此中。这可以帮助最大限度地利用安装件3708的材料，从而帮助保持传感器控制设备3702的最小高度H。模块凹穴3838还可以显著减少模具凹陷，并提高转移粘合剂键合到的底部3844的平整度。
仍然参考图7B，外壳3706的内表面还可以提供或以其它方式限定多个凹穴或凹陷，这些凹穴或凹陷被构造为当外壳3706与安装件3708配合时容纳传感器控制设备3702的各种零部件。例如，外壳3706的内表面可以限定相对的电池定位器3848，该电池定位器3848可布置为与安装件3708的电池定位器3834(图7A)相对并且被构造为在组装传感器控制设备3702时容纳电池3812的一部分。相对的电池定位器3848延伸一小段距离进入外壳3706的内表面，这有助于减小传感器控制设备3702的总高度H。
尖头和传感器定位器3852也可以由外壳3706的内表面提供或以其它方式限定在外壳3706的内表面上。尖头和传感器定位器3852可以被构造为接纳尖头(未示出)和传感器3716的一部分。而且，尖头和传感器定位器3852可以被构造为与在安装件3708的内表面上提供的对应尖头和传感器定位器2054(图7A)对准和/或配合。
根据本公开的实施例，图8A至8C中图示了替代的传感器组件/电子组件连接方法。如图所示，传感器组件14702包括传感器14704、连接器支架14706和尖头14708。值得注意的是，凹陷或插座14710可以被限定在电子组件14712的安装座的底部中并且提供传感器组件14702可以被接纳并耦合到电子组件14712的位置，从而完全组装传感器控制设备。传感器组件14702的剖面可以与插座14710匹配或以互补的方式成形，插座14710包括弹性体密封构件14714(包括耦合到电路板并与传感器14704的电触点对齐的导电材料)。因此，当传感器组件14702通过将传感器组件14702驱动到电子组件14712中的整体形成的凹槽14710中而卡扣配合或以其它方式粘附到电子组件14712时，形成图8C中描绘的体上设备14714。这个实施例为电子组件14712内的传感器组件14702提供集成的连接器。
在美国公开No.2013/0150691和美国公开No.2021/0204841中提供了关于传感器组件的附加信息，它们中的每一个都通过引用整体并入本文。
根据本公开的实施例，传感器控制设备102可以被修改以提供一件式体系架构，其可以经受专门为一件式体系架构传感器控制设备设计的灭菌技术。一件式体系架构允许传感器敷贴器150和传感器控制设备102以不要求任何最终用户组装步骤的单个密封包装运送给用户。更确切地说，用户只需要打开一个包装并随后将传感器控制设备102递送到目标监视位置。本文所述的一件式系统体系架构可以证明有利于消除零部件、各种制造工艺步骤和用户组装步骤。因此，减少了包装和浪费，并减少了用户错误或系统污染的可能性。
图9A和9B分别是传感器敷贴器102的示例性实施例的侧视图和横截面侧视图，其中敷贴器帽210与其耦合。更具体而言，图9A描绘了传感器敷贴器102如何可能运送给用户以及如何被用户接收，并且图9B描绘了布置在传感器敷贴器102内的传感器控制设备4402。因而，完全组装好的传感器控制设备4402在递送给用户之前可能已经组装并安装在传感器敷贴器102内，因此去除了用户本来必须执行的任何附加组装步骤。
完全组装好的传感器控制设备4402可以装载到传感器敷贴器102中，并且敷贴器帽210随后可以耦合到传感器敷贴器102。在一些实施例中，敷贴器帽210可以螺纹连接到壳体208并且包括防盗环4702。在相对于壳体208旋转(例如，拧松)敷贴器帽210后，防盗环4702可以剪切并由此使敷贴器帽210从传感器敷贴器102中释放。
根据本公开，当装载在传感器敷贴器102中时，传感器控制设备4402可以经受被配置为对电子壳体4404和传感器控制设备4402的任何其它暴露部分进行消毒的气态化学灭菌4704。为了实现这一点，可以将化学物质注入到由传感器敷贴器102和互连帽210共同限定的灭菌室4706中。在一些应用中，化学品可以经由在其近端610处限定在敷贴器帽210中的一个或多个通风口4708注入到灭菌室4706中。可以用于气态化学灭菌4704的示例化学品包括但不限于环氧乙烷、汽化过氧化氢、氮氧化物(例如，一氧化二氮、二氧化氮等)和蒸汽。
由于传感器4410的远端部分和尖头4412密封在传感器帽4416内，因此在气态化学灭菌过程中使用的化学品不会与尾部4524和其它传感器部件上提供的酶、化学物质和生物制剂相互作用，诸如调节分析物流入的膜涂层。
一旦在灭菌室4706内达到期望的无菌保证水平，就可以去除气态溶液并且可以对灭菌室4706充气。充气可以通过一系列真空和随后循环气体(例如，氮气)或过滤空气通过灭菌室4706来实现。一旦灭菌室4706被适当地充气，通气孔4708可以用密封件4712(以虚线示出)封闭。
在一些实施例中，密封件4712可以包括两层或更多层不同的材料。第一层可以由合成材料(例如，闪纺高密度聚乙烯纤维)制成，诸如可从获得的非常耐用和防刺穿并允许蒸汽渗透。/>层可以在气态化学灭菌过程之前应用，并且在气态化学灭菌过程之后，可以在/>层上密封(例如，热封)箔或其它防蒸汽和防潮材料层以防止污染物和湿气进入灭菌室4706。在其它实施例中，密封件4712可以仅包括施加到敷贴器帽210的单个保护层。在此类实施例中，单层对于灭菌过程可以是透气的，但是一旦灭菌过程完成也可以能够防止水分和其它有害元素。
在密封件4712就位的情况下，敷贴器帽210提供了防止外部污染的屏障，从而为组装好的传感器控制设备4402保持无菌环境，直到用户移除(松开)敷贴器帽210。敷贴器帽210还可以在运输和储存期间形成无尘环境，以防止粘性贴片4714变脏。
图10A和10B分别是根据本公开的一个或多个实施例的另一个示例传感器控制设备5002的等距视图和侧视图。传感器控制设备5002在某些方面可以类似于图1A的传感器控制设备102，因此可以参考其最好地理解。而且，传感器控制设备5002可以代替图1A的传感器控制设备102，因此可以与图1A的传感器敷贴器102结合使用，这可以将传感器控制设备5002递送到用户的皮肤上的目标监视位置。
但是，不同于图1A的传感器控制设备102，传感器控制设备5002可以包括不要求用户打开多个包装并且在应用之前最终组装传感器控制设备5002的一件式系统体系架构。更确切地说，在被用户接收后，传感器控制设备5002可能已经完全组装并正确定位在传感器敷贴器150内(图1A)。为了使用传感器控制设备5002，用户只需要打开一个屏障(例如，图3B的敷贴器帽708)，然后迅速将传感器控制设备5002递送到目标监视位置以供使用。
如图所示，传感器控制设备5002包括电子壳体5004，其通常为圆盘形并且可以具有圆形横截面。但是，在其它实施例中，在不脱离本公开的范围的情况下，电子壳体5004可以呈现其它横截面形状，诸如卵形或多边形。电子壳体5004可以被构造为容纳或以其它方式包含用于操作传感器控制设备5002的各种电子部件。在至少一个实施例中，可以在电子壳体5004的底部布置粘性贴片(未示出)。粘性贴片可以类似于图1A的粘性贴片105，并且因此可以帮助将传感器控制设备5002粘附到用户的皮肤以供使用。
如图所示，传感器控制设备5002包括电子壳体5004，其包括外壳5006和与壳体5006匹配的安装件5008。外壳5006可以通过多种方式固定到安装件5008，诸如卡扣配合接合、过盈配合、声波焊接、一个或多个机械紧固件(例如，螺钉)、垫圈、粘合剂或其任何组合。在一些情况下，外壳5006可以固定到安装件5008，使得在它们之间生成密封界面。
传感器控制设备5002还可以包括传感器5010(部分可见)和尖头5012(部分可见)，用于在应用传感器控制设备5002期间帮助将传感器5010经皮输送到用户皮肤下。如图所示，传感器5010和尖头5012的对应部分从电子壳体5004(例如，安装件5008)的底部向远侧延伸。尖头5012可以包括被构造为固定和携带尖头5012的尖头毂5014。如图10B中最佳所示，尖头毂5014可以包括或以其它方式限定配合构件5016。为了将尖头5012耦合到传感器控制设备5002，尖头5012可以通过电子设备壳体5004轴向前进，直到尖头毂5014接合外壳5006的上表面并且配合构件5016从安装件5008底部向远侧延伸。当尖头5012刺入电子壳体5004时，传感器5010的暴露部分可以容纳在尖头5012的中空或凹陷(弧形)部分内。传感器5010的其余部分布置在电子壳体5004的内部。
传感器控制设备5002还可以包括传感器帽5018，在图10A-10B中以分解或从电子壳体5004分离的方式示出。传感器帽5016可以可移除地耦合到在安装件5008的底部处或附近的传感器控制设备5002(例如，电子壳体5004)。传感器帽5018可以帮助提供围绕并保护传感器5010和尖头5012的暴露部分免受气态化学灭菌的密封屏障。如图所示，传感器帽5018可以包括具有第一端5020a和与第一端5020a相对的第二端5020b的大致圆柱形主体。第一端5020a可以是开放的以提供进入限定在本体内的内室5022的入口。相比之下，第二端5020b可以是闭合的并且可以提供或以其它方式限定接合特征5024。如本文所述，接合特征5024可以帮助将传感器帽5018配合到传感器敷贴器(例如，图1和图3A-3G的传感器敷贴器150)的帽(例如，图3B的敷贴器帽708)，并且可以在从传感器敷贴器移除帽时帮助从传感器控制设备5002移除传感器帽5018。
传感器帽5018可以可移除地耦合到安装件5008的底部处或附近的电子壳体5004。更具体而言，传感器帽5018可以可移除地耦合到从安装件5008的底部向远侧延伸的配合构件5016。在至少一个实施例中，例如，配合构件5016可以限定外螺纹5026a的集合(图10B)，其可与由传感器帽5018限定的内螺纹5026b的集合(图10A)配合。在一些实施例中，外螺纹5026a和内螺纹5026b可以包括扁平螺纹设计(例如，没有螺旋曲率)，这在模制零件时可以证明是有利的。可替代地，外螺纹和内螺纹5026a、b可以包括螺旋螺纹接合。因而，传感器帽5018可以在尖头毂5014的配合构件5016处螺纹连接到传感器控制设备5002。在其它实施例中，传感器帽5018可以通过其它类型的接合可移除地耦合到配合构件5016，包括但不限于过盈配合或摩擦配合，或者可以用最小的分离力(例如，轴向力或旋转力)破坏的易碎构件或物质。
在一些实施例中，传感器帽5018可以包括在第一端5020a和第二端5020b之间延伸的单片(单一)结构。但是，在其它实施例中，传感器帽5018可以包括两个或更多个零部件。在所示实施例中，例如，传感器帽5018可以包括位于第一端5020a的密封环5028和布置在第二端5020b的干燥剂帽5030。密封环5028可以被构造为帮助密封内室5022，如下文更详细描述的。在至少一个实施例中，密封环5028可以包括弹性体O环。干燥剂帽5030可以容纳或包括干燥剂以帮助维持内室5022内的优选湿度水平。干燥剂帽5030还可以限定或以其它方式提供传感器帽5018的接合特征5024。
图11A-11C是根据一个或多个实施例的渐进横截面侧视图，示出了传感器敷贴器102与传感器控制设备5002的组装。一旦传感器控制设备5002完全组装好，它就可以被装载到传感器敷贴器102中。参考图11A，尖头毂5014可以包括或以其它方式限定毂卡扣止动器5302，该止动器被构造为帮助将传感器控制设备5002耦合到传感器敷贴器102。更具体而言，传感器控制设备5002可以被推进到传感器敷贴器102的内部并且毂卡扣止动器5302可以被定位在传感器敷贴器102内的尖头载体5306的对应臂5304接纳。
在图11B中，传感器控制设备5002被示为由尖头载体5306接纳，因此固定在传感器敷贴器102内。一旦传感器控制设备5002被装载到传感器敷贴器102中，敷贴器帽210就可以耦合到传感器敷贴器102。在一些实施例中，敷贴器帽210和壳体208可以具有相对的、可配合的螺纹组5308，使得敷贴器帽210能够沿着顺时针(或逆时针)方向拧到壳体208上，从而将敷贴器帽210固定到传感器敷贴器102。
如图所示，护套212也定位在传感器敷贴器102内，并且传感器敷贴器102可以包括被构造为确保护套212在冲击事件期间不会过早塌陷的护套锁定机构5310。在所示实施例中，护套锁定机构5310可以包括敷贴器帽210和护套212之间的螺纹接合。更具体而言，一个或多个内螺纹5312a可以限定或以其它方式在敷贴器帽210的内表面上提供，并且一个或多个外螺纹5312b可以限定或以其它方式在护套212上提供。内螺纹53和外螺纹5312a、b可以被构造为当敷贴器帽210在螺纹5308处螺纹连接到传感器敷贴器102时螺纹配合。内螺纹和外螺纹5312a、b可以具有与螺纹5308相同的螺距，使敷贴器帽210能够拧到壳体208上。
在图11C中，敷贴器帽210被示为完全螺纹连接(耦合)到壳体208。如图所示，敷贴器帽210还可以提供或以其它方式限定帽柱5314，帽柱5314居中地位于敷贴器帽210的内部并从其底部向近侧延伸。帽柱5314可以被构造为在敷贴器帽210被拧到壳体208上时接纳传感器帽5018的至少一部分。
在传感器控制设备5002装载在传感器敷贴器102内并且敷贴器帽210被适当地固定的情况下，传感器控制设备5002然后可以经受气体化学灭菌，该气体化学灭菌被配置为对电子壳体5004和传感器控制设备5002的任何其它暴露部分进行灭菌。由于传感器5010的远侧部分和尖头5012密封在传感器帽5018内，因此在气态化学灭菌过程中使用的化学物质无法与尾部5104和其它传感器部件上提供的酶、化学物质和生物物质相互作用，诸如调节分析物流入的膜涂层。
图12A-12C是根据一个或多个附加实施例的渐进横截面侧视图，示出了传感器敷贴器102的替代实施例与传感器控制设备5002的组装和拆卸。完全组装的传感器控制设备5002可以通过将毂卡扣止动器5302耦合到定位在传感器敷贴器102内的尖头载体5306的臂5304中而装载到传感器敷贴器102中，如上文大体描述的。
在图示的实施例中，护套212的护套臂5604可以被构造为与限定在壳体208内部的第一止动器5702a和第二止动器5702b相互作用。第一止动器5702a可以可替代地被称为“锁定”止动器，并且第二止动器5702b可以可替代地被称为“激发”止动器。当传感器控制设备5002最初安装在传感器敷贴器102中时，护套臂5604可以被接纳在第一止动器5702a内。如下所述，护套212可被致动以将护套臂5604移动到第二止动器5702b，这将传感器敷贴器102置于激发位置。
在图12B中，敷贴器帽210与壳体208对齐并朝着壳体208前进，使得护套212被接纳在敷贴器帽210内。代替相对于壳体208旋转敷贴器帽210，敷贴器帽210的螺纹可以咬合到壳体208的对应螺纹上以将敷贴器帽210耦合到壳体208。限定在敷贴器帽210中的轴向切口或狭槽5703(示出一个)可以允许敷贴器帽210的靠近其螺纹的部分向外屈曲以与壳体208的螺纹卡扣啮合。当敷贴器帽210卡扣到壳体208时，传感器帽5018可以对应地卡扣到帽柱5314中。
类似于图11A-11C的实施例，传感器敷贴器102可以包括护套锁定机构，其被构造为确保护套212在冲击事件期间不会过早塌陷。在图示的实施例中，护套锁定机构包括被限定在护套212的基部附近并且被构造为与一个或多个肋5706(示出两个)相互作用的一个或多个肋5704(示出一个)，以及包括被定义在敷贴器帽210的基部附近的肩部5708。肋5704可以被构造为在将敷贴器帽210附接到壳体208时在肋5706和肩部5708之间互锁。更具体而言，一旦敷贴器帽210卡扣到壳体208上，敷贴器帽210就可以被旋转(例如，顺时针)，这将护套212的肋5704定位在敷贴器帽210的肋5706和肩部5708之间，从而将敷贴器帽210“锁定”到位，直到用户反向旋转敷贴器帽210以移除敷贴器帽210以供使用。肋5704在肋5706和敷贴器帽210的肩部5708之间的接合也可以防止护套212过早塌陷。
在图12C中，敷贴器帽210从壳体208移除。与图21A-21C的实施例一样，可以通过反向旋转敷贴器帽210来移除敷贴器帽210，这相应地在相同方向旋转帽柱5314并使得传感器帽5018从配合构件5016上松开，如上面大体上描述的。而且，从传感器控制设备5002拆下传感器帽5018暴露传感器5010和尖头5012的远侧部分。
当敷贴器帽210从壳体208上拧下时，护套212上限定的肋5704可以滑动地接合敷贴器帽210上限定的肋5706的顶部。肋5706的顶部可以提供对应的斜坡表面，其导致护套212在敷贴器帽210旋转时向上移位，并且向上移动护套212使得护套臂5604屈曲脱离与第一止动器5702a的接合而被接纳在第二止动器5702b内。当护套212移动到第二止动器5702b时，径向肩部5614移出与(一个或多个)载体臂5608的径向接合，这允许弹簧5612的被动弹簧力向上推动尖头载体5306并迫使(一个或多个)载体臂5608与(一个或多个)凹槽5610脱离接合。当尖头载体5306在壳体208内向上移动时，配合构件5016可以相应地缩回直到它变得与传感器控制设备5002的底部齐平、基本齐平或半齐平。此时，传感器敷贴器102处于激发位置。因而，在这个实施例中，移除敷贴器帽210相应地使得配合构件5016缩回。
I.一件式和两件式敷贴器的示例性激发机构
图13A-13F图示了“激发”敷贴器216以将传感器控制设备222敷贴给到户并且包括将尖头1030安全地缩回到使用过的敷贴器216中的内部设备机构的实施例的示例细节。总而言之，这些图表示将尖头1030(支持耦合到传感器控制设备222的传感器)驱动到用户的皮肤中、取出尖头同时留下传感器与用户的间质液有效接触，以及用粘合剂将传感器控制设备粘附到用户的皮肤上的示例序列。本领域的技术人员可以参考相同的内容来理解这种活动的修改以与替代的敷贴器组件实施例和部件一起使用。而且，敷贴器216可以是具有如本文公开的一件式体系架构或两件式体系架构的传感器敷贴器。
现在转向图13A，传感器1102被支撑在尖头1030内，正好在用户的皮肤1104之上。可以提供上部引导部1108的轨道1106(可选地它们中的三个)以控制敷贴器216相对于护套318的运动。护套318由敷贴器216内的止动器特征1110保持，使得沿着敷贴器216的纵向轴线的适当向下力将使得由止动器特征1110提供的阻力被克服，使得尖头1030和传感器控制设备222可以沿着纵轴平移进入用户的皮肤1104(和移到其上)。此外，传感器载体1022的捕获臂1112接合尖头缩回组件1024以将尖头1030保持在相对于传感器控制设备222的位置。
在图13B中，施加用户力以克服或超越止动特征1110并且护套318塌陷到壳体314中驱动传感器控制设备222(具有相关联的零件)如箭头L所指示的沿着纵轴向下平移。护套318的上部引导部1108的内径在传感器/尖头插入过程的整个行程中限制载体臂1112的位置。载体臂1112的止动表面1114抵靠尖锐缩回部件1024的互补表面1116的保持维持了构件的位置，复位弹簧1118完全被通电。根据实施例，不是使用用户力来驱动传感器控制设备222沿着纵轴如箭头L所指示的那样向下平移，壳体314可以包括激活驱动弹簧(例如，但不限于螺旋弹簧)以驱动传感器控制设备222的按钮(例如，但不限于按下按钮)。
在图13C中，传感器1102和尖头1030已达到完全插入深度。在这样做时，载体臂1112越过上部引导部1108的内径。然后，螺旋复位弹簧1118的压缩力径向向外驱动成角度的止动表面1114，释放力以驱动尖头缩回组件1024的尖头载体1102以将(开槽或以其它方式构造的)尖头1030拉出用户并离开传感器1102，如图13D中的箭头R所指示的。
如图13E中所示，随着尖头1030完全缩回，护套318的上部引导部分1108设有最终锁定特征1120。如图13F中所示，用过的敷贴器组件216从插入位置移除，留下传感器控制设备222，并且尖头1030安全地固定在敷贴器部件216内。用过的敷贴器部件216现在可以被处置了。
当敷贴传感器控制设备222时敷贴器216的操作被设计为向用户提供尖头1030的插入和缩回均由敷贴器216的内部机构自动执行的感觉。换句话说，本发明避免了用户体验到他正在手动将尖头1030刺入他的皮肤的感觉。因此，一旦用户施加足够的力来克服来自敷贴器216的止动器特征的阻力，敷贴器216的最终动作就被感知为对敷贴器被“触发”的自动响应。虽然所有的驱动力都由用户提供并且没有使用附加的偏置/驱动手段来插入尖头1030，但用户并没有察觉到他正在提供附加的力来驱动尖头1030刺穿他的皮肤。如上图13C中详述的，尖头1030的缩回由敷贴器216的螺旋复位弹簧1118自动完成。
关于本文所述的任何敷贴器实施例及其任何部件，包括但不限于尖头、尖头模块和传感器模块实施例，本领域技术人员将理解，所述实施例的维度被设计为和配置为与被配置为感测受试者的表皮、真皮或皮下组织中的体液中的分析物水平的传感器一起使用。在一些实施例中，例如，本文所公开的分析物传感器的尖头和远侧部分都可以维度被设置为和配置为定位在特定的末端深度处(即，在受试者身体的组织或层中的最远穿透点，例如，在表皮、真皮或皮下组织中)。关于一些敷贴器实施例，本领域技术人员将认识到的是，尖头的某些实施例可以维度被设置为和配置为相对于分析物传感器的最终末端深度定位在受试者身体中的不同末端深度处。在一些实施例中，例如，尖头可以在缩回之前定位在受试者表皮中的第一末端深度处，而分析物传感器的远侧部分可以定位在受试者真皮中的第二末端深度处。在其它实施例中，尖头可以在缩回之前定位在受试者真皮中的第一末端深度处，而分析物传感器的远侧部分可以定位在受试者皮下组织中的第二末端深度处。在其它实施例中，尖头可以在缩回之前定位在第一末端深度并且分析物传感器可以定位在第二末端深度，其中第一末端深度和第二末端深度都在受试者身体的同一层或组织中。
此外，关于本文所述的任何敷贴器实施例，本领域技术人员将理解，分析物传感器以及与其耦合的一个或多个结构部件，包括但不限于一个或多个弹簧机构，可以部署在敷贴器内相对于敷贴器的一个或多个轴线的偏心位置。在一些敷贴器实施例中，例如，分析物传感器和弹簧机构可以在敷贴器的第一侧上相对于敷贴器的轴线部署在第一偏心位置，并且传感器电子器件可以在敷贴器的第二侧相对于敷贴器的轴线部署在偏心位置。在其它敷贴器实施例中，分析物传感器、弹簧机构和传感器电子器件可以在同一侧相对于敷贴器的轴线部署在偏心位置。本领域的技术人员将认识到其它布置和配置，其中任何或所有分析物传感器、弹簧机构、传感器电子器件和敷贴器的其它部件相对于敷贴器的一个或多个轴线部署在居中或偏心位置是可能的并且完全在本公开的范围内。
在授予Rao等人的国际公开No.WO2018/136898、授予Thomas等人的国际公开No.WO2019/236850和、授予Thomas等人的国际公开No.WO2019/236859、授予Thomas等人的国际公开No.WO2019/236876以及2019年6月6日提交的美国专利公开No.2020/0196919中阐述了合适的设备、系统、方法、部件及其操作连同相关特征的附加细节，每一篇都通过引用整体并入本文。关于敷贴器的实施例、它们的部件及其变体的更多细节在美国专利公开No.2013/0150691、2016/0331283和2018/0235520中有所描述，所有这些都出于所有目的通过引用整体并入本文。在美国专利公开No.2014/0171771中描述了关于尖头模块、尖头、它们的部件及其变体的实施例的更多细节，该专利通过引用整体并入本文并用于所有目的。
J.校准分析物传感器的示例性方法
生化传感器可以用一种或多种感测特点来描述。一种常见的感测特点被称为生化传感器的灵敏度，它是传感器对其被设计为检测的化学物质或成分浓度的响应度的测量。对于电化学传感器，这种响应可以是电流(安培法)或电荷(库仑法)的形式。对于其它类型的传感器，响应可以是不同的形式，诸如光子强度(例如，光学光)。生化分析物传感器的灵敏度可以根据多种因素而变化，包括传感器是处于体外状态还是处于体内状态。
图14是描绘安培法分析物传感器的体外灵敏度的曲线图。体外灵敏度可以通过在各种分析物浓度下对传感器进行体外测试，然后对所得数据执行回归(例如，线性或非线性)或其它曲线拟合来获得的。在这个示例中，分析物传感器的灵敏度是线性的，或者基本上线性的，并且可以根据等式y＝mx+b建模，其中y是传感器的电输出电流，x是分析物水平(或浓度)，m是灵敏度的斜率并且b是灵敏度的截距，其中截距一般与背景信号(例如，噪声)对应。对于具有线性或基本线性响应的传感器，与给定电流对应的分析物水平可以从灵敏度的斜率和截距来确定。具有非线性灵敏度的传感器要求附加的信息来确定由传感器的输出电流产生的分析物水平，并且本领域的普通技术人员熟悉模拟非线性灵敏度的方式。在体内传感器的某些实施例中，体外灵敏度可以与体内灵敏度相同，但在其它实施例中，使用传递(或转换)函数将体外灵敏度转化为适用于传感器的预期体内使用。
校准是一种通过调整传感器的测得的输出以减少与传感器的预期输出的差异来提高或保持准确性的技术。建立一个或多个描述传感器感测特点(如其灵敏度)的参数以用于校准调整。
某些体内分析物监视系统要求在将传感器植入用户或患者体内后通过用户交互或系统本身以自动方式进行校准。例如，当要求用户交互时，用户执行体外测量(例如，使用指尖和体外试纸进行血糖(BG)测量)并将其输入系统，而分析物传感器被植入。然后系统将体外测量与体内信号进行比较，并使用差值确定传感器的体内灵敏度的估计值。然后可以在算法过程中使用体内灵敏度，以将用传感器收集的数据转换成指示用户分析物水平的值。这个过程和其它要求用户操作来执行校准的过程被称为“用户校准”。由于传感器灵敏度不稳定，使得灵敏度随时间漂移或改变，系统可能要求用户校准。因此，可以要求多个用户校准(例如，根据周期性(例如，每日)时间表、可变时间表，或根据需要)以维持准确性。虽然本文描述的实施例可以结合用于特定实施方式的一定程度的用户校准，但是一般这不是优选的，因为它要求用户执行痛苦的或以其它方式繁重的BG测量，并且会引入用户错误。
一些体内分析物监视系统可以通过使用系统本身对传感器的特点进行的自动测量(例如，处理电路系统执行软件)定期调整校准参数。基于系统(而不是用户)测得的变量重复调整传感器的灵敏度一般被称为“系统”(或自动)校准，并且可以通过用户校准来执行，诸如早期BG测量，或没有用户校准。与重复用户校准的情况一样，传感器灵敏度随时间的漂移通常需要重复系统校准。因此，虽然本文描述的实施例可以与一定程度的自动化系统校准一起使用，但优选地，传感器的灵敏度随时间相对稳定，使得不要求植入后校准。
一些体内分析物监视系统用经过工厂校准的传感器进行操作。工厂校准是指在分发给用户或医疗保健专业人员(HCP)之前确定或估计一个或多个校准参数。校准参数可以由传感器制造商确定(或者如果两个实体不同则是传感器控制设备的其它部件的制造商)。许多体内传感器制造过程按组或批次制造传感器，称为生产批次、制造阶段批次或简称批次。单个批次可以包括数千个传感器。
传感器可以包括校准代码或参数，其可以在一个或多个传感器制造过程期间导出或确定，并且作为制造过程的一部分在分析物监视系统的数据处理设备中编码或编程或在传感器本身上提供，例如，作为条形码、激光标签、RFID标签或传感器上提供的其它机器可读信息。如果将代码提供给接收器(或其它数据处理设备)，那么可以避免传感器在体内使用期间的用户校准，或者可以减少传感器穿戴期间的体内校准频率。在传感器本身上提供校准代码或参数的实施例中，在传感器使用开始之前或开始使用时，可以将校准代码或参数自动传输或提供给分析物监视系统中的数据处理设备。
一些体内分析物监视系统与传感器一起操作，该传感器可以是工厂校准、系统校准和/或用户校准中的一种或多种。例如，可以为传感器提供可以允许工厂校准的校准代码或参数。如果将信息提供给接收器(例如，由用户录入)，那么传感器可以作为工厂校准的传感器操作。如果不向接收器提供信息，那么传感器可以作为用户校准的传感器和/或系统校准的传感器操作。
在另一方面，可以在分析物监视系统的数据处理设备和/或接收器/控制器单元中提供或存储编程或可执行指令，以在使用期间向体内传感器提供时变调整算法。例如，基于对体内使用的分析物传感器的回顾性统计分析和对应的葡萄糖水平反馈，可以生成基于时间的预定或分析曲线或数据库，并被配置为对其中的一个或多个体内传感器参数提供附加的调整，以补偿稳定性剖面或其它因素中的潜在传感器漂移。
根据所公开的主题，分析物监视系统可以被配置为基于传感器漂移曲线来补偿或调整传感器灵敏度。可以基于在体内使用期间对传感器行为的分析来定义或确定随时间变化的参数β(t)，并且可以确定随时间变化的漂移曲线。在某些方面，对传感器灵敏度的补偿或调整可以在分析物监视系统的接收器单元、控制器或数据处理器中编程，使得补偿或调整或两者可以在从分析物传感器接收传感器数据时自动和/或迭代地执行。根据所公开的主题，调整或补偿算法可以由用户启动或执行(而不是自发起或执行)，使得对分析物传感器灵敏度剖面的调整或补偿在对应功能或例程的用户发起或激活后执行，或在用户录入传感器校准代码后执行。
根据所公开的主题，传感器批次中的每个传感器(在一些情况下不包括用于体外测试的样品传感器)可以被非破坏性地检查以确定或测量其特点，诸如在传感器的一个或多个点处的膜厚度，并且可以测量或确定其它特性，包括物理特点，诸如活性区域的表面积/体积。这种测量或确定可以使用例如光学扫描仪或其它合适的测量设备或系统以自动方式执行，并且将传感器批次中每个传感器的确定的传感器特点与基于样本传感器的相应平均值进行比较，用于指派给每个传感器的校准参数或代码的可能校正。例如，对于被定义为传感器灵敏度的校准参数，灵敏度大致与膜厚度成反比，使得例如，例如传感器的测得膜厚度比从与该传感器同一传感器批次的被采样传感器大大约4％，那么在一个实施例中指派给该传感器的灵敏度是从被采样传感器除以1.04确定的平均灵敏度。同样，由于灵敏度与传感器的活性区域大致成正比，因此如果传感器的测得的活性区域比同一传感器批次的被采样传感器的平均活性区域低近似3％，那么指派给该传感器的灵敏度是平均值灵敏度乘以0.97。通过对传感器的每次检查或测量进行多次相继调整，可以根据被采样传感器的平均灵敏度确定指定的灵敏度。在某些实施例中，每个传感器的检查或测量除了膜厚度和/或表面积或活性感测区域的体积之外还可以附加地包括膜稠度或纹理的测量。
美国公开No.2010/00230285和美国公开No.2019/0274598中提供了关于传感器校准的附加信息，每一个都通过引用整体并入本文。
K.示例性蓝牙通信协议
传感器110的存储存储器5030可以包括与通信模块的通信协议相关的软件块。例如，存储存储器5030可以包括具有提供接口以使BLE模块5041可用于传感器110的计算硬件的功能的BLE服务软件块。这些软件功能可以包括BLE逻辑接口和接口解析器。由通信模块5040提供的BLE服务可以包括通用访问剖面服务、通用属性服务、通用访问服务、设备信息服务、数据传输服务和安全性服务。数据传输服务可以是用于传输诸如传感器控制数据、传感器状态数据、分析物测量数据(历史和当前)和事件日志数据之类的数据的主要服务。传感器状态数据可以包括错误数据、当前活动时间和软件状态。分析物测量数据可以包括信息，诸如当前和历史原始测量值、使用适当算法或模型处理之后的当前和历史值、测量水平的预测和趋势、其它值与特定于患者的平均值的比较、如由算法或模型确定的对动作的调用以及其它类似类型的数据。
根据所公开主题的方面，并且如本文所实施的，传感器110可以被配置为通过适配由传感器110的硬件和无线电收发装置支持的通信协议或介质的特征来并发地与多个设备通信。作为示例，通信模块5040的BLE模块5041可以设有软件或固件以启用作为中央设备的传感器110与作为外围设备的其它设备之间的多个并发连接，或者作为外围设备，其中另一个设备是中央设备。
使用诸如BLE之类的通信协议在两个设备之间的连接和随后的通信会话的特征在于两个设备(例如，传感器110和数据接收设备120)之间操作的类似物理信道。物理信道可以包括单个信道或一系列信道，包括例如但不限于使用由共用时钟和信道或跳频序列确定的商定的一系列信道。通信会话可以使用类似数量的可用通信频谱，并且多个这样的通信会话可以相邻存在。在某些实施例中，通信会话中的每个设备集合使用不同的物理信道或信道系列来管理相同邻近度的设备的干扰。
出于说明而非限制的目的，参考用于与所公开的主题一起使用的传感器-接收器连接的过程的示例性实施例。首先，传感器110在搜索数据接收设备120的过程中向其环境重复通告其连接信息。传感器110可以定期重复通告直到连接建立。数据接收设备120检测广告分组，并通过广告分组中提供的数据扫描并过滤传感器120进行连接。接下来，数据接收设备120发送扫描请求命令并且传感器110以提供附加细节的扫描响应包来响应。然后，数据接收设备120使用与数据接收设备120相关联的蓝牙设备地址发送连接请求。数据接收设备120也可以不断地请求与具有特定蓝牙设备地址的传感器110建立连接。然后，设备建立初始连接，从而允许它们开始交换数据。设备开始初始化数据交换服务并执行相互认证程序的过程。
在传感器110和数据接收设备120之间的第一次连接期间，数据接收设备120可以初始化服务、特点和属性发现过程。数据接收设备120可以评估传感器110的这些特征并存储它们以供在后续连接期间使用。接下来，设备启用用于传感器110和数据接收设备120的相互认证的定制的安全性服务的通知。相互认证过程可以自动进行，不要求用户交互。在成功完成相互认证过程之后，传感器110发送连接参数更新以请求数据接收设备120使用传感器110优选的并且被配置为最大化寿命的连接参数设置。
数据接收设备120然后执行传感器控制过程以回填历史数据、当前数据、事件日志和工厂数据。作为示例，对于每种类型的数据，数据接收设备120发送发起回填过程的请求。该请求可以指定基于例如测量值、时间戳或类似物酌情定义的记录范围。传感器110以请求的数据响应，直到传感器110的存储器中的所有先前未发送的数据都被递送到数据接收设备120。传感器110可以响应来自数据接收设备120的所有数据已经被发送的回填请求。一旦回填完成，数据接收设备120就可以通知传感器110它准备好接收定期测量读数。传感器110可以在重复的基础上跨多个通知结果发送读数。如本文所实施的，多个通知可以是冗余通知以确保数据被正确传输。可替代地，多个通知可以组成单个有效负载。
出于说明而非限制的目的，参考向传感器110发送关机命令的过程的示例性实施例。如果传感器110处于例如错误状态、插入失败状态或传感器过期状态，那么执行关机操作。如果传感器110不处于那些状态，那么传感器110可以记录命令并在传感器110过渡到错误状态或传感器过期状态时执行关机。数据接收设备120向传感器110发送格式正确的关机命令。如果传感器110正在主动处理另一个命令，那么传感器110将以指示传感器110正忙的标准错误响应来响应。否则，传感器110在接收到命令时发送响应。此外，传感器110通过传感器控制特点发送成功通知以确认传感器110已经接收到命令。传感器110注册关机命令。在下一个适当的机会(例如，取决于当前传感器状态，如本文所述)，传感器110将关机。
L.示例性传感器状态和激活
出于说明而非限制的目的，参考图15中所示的可以由传感器110采取的动作的状态机表示6000的高级描绘的示例性实施例。在初始化之后，传感器进入状态6005，该状态与传感器110的制造有关。在制造状态6005下，传感器110可以被配置用于操作，例如，存储存储器5030可以被写入。在处于状态6005的不同时间，传感器110检查接收到的命令以进入存储状态6015。在进入存储状态6015后，传感器执行软件完整性检查。当处于存储状态6015时，传感器还可以在前进到插入检测状态6025之前接收激活请求命令。
在进入状态6025后，传感器110可以存储与被认证为与传感器通信的设备相关的信息，如在激活期间设置的那样，或者初始化与执行和解释来自感测硬件5060的测量相关的算法。传感器110还可以初始化生命周期定时器，负责维持传感器110的操作时间的活动计数并开始与经认证的设备通信以传输所记录的数据。当处于插入检测状态6025时，传感器可以进入状态6030，在该状态下传感器110检查操作时间是否等于预定阈值。这个操作时间阈值可以与用于确定插入是否已经成功的超时函数对应。如果操作时间已经达到阈值，那么传感器110前进到状态6035，在该状态下传感器110检查平均数据读取是否大于与用于触发成功插入检测的预期数据读取量对应的阈值量。如果在状态6035下数据读取量低于阈值，那么传感器前进到状态6040，与插入失败对应。如果数据读取量满足阈值，那么传感器前进到活动配对状态6055。
传感器110的活动配对状态6055反映了当传感器110通过记录测量、处理测量并适当地报告它们正常操作时的状态。当处于活动配对状态6055时，传感器110发送测量结果或尝试与接收设备120建立连接。传感器110还递增操作时间。一旦传感器110达到预定的阈值操作时间(例如，一旦操作时间达到预定阈值)，传感器110就过渡到活动过期状态6065。传感器110的活动过期状态6065反映了当传感器110已经操作其最大预定时间量时的状态。
当处于活动过期状态6065时，传感器110一般可以执行与结束操作相关的操作并确保所收集的测量已按需要安全地传输到接收设备。例如，当处于活动过期状态6065时，传感器110可以传输收集的数据，并且如果没有连接可用，那么可以增加努力以发现附近的经认证的设备并与其建立连接。当处于活动过期状态6065时，传感器110可以在状态6070下接收关机命令。如果没有接收到关机命令，那么传感器110还可以在状态6075下检查操作时间是否已经超过最终操作阈值。最终的操作阈值可以基于传感器110的电池寿命。正常终止状态6080与传感器110的最终操作并最终关掉传感器110对应。
在激活传感器之前，ASIC 5000处于低功耗存储模式状态。例如，当传入的RF场(例如，NFC场)驱动ASIC 5000的电源电压高于重置阈值时，激活过程可以开始，这导致传感器110进入唤醒状态。当处于唤醒状态时，ASIC 5000进入激活序列状态。ASIC 5000然后唤醒通信模块5040。通信模块5040被初始化，触发开机自检。开机自检可以包括ASIC 5000使用规定的读取和写入数据序列与通信模块5040通信，以核实存储器和一次性可编程存储器未损坏。
当ASIC 5000第一次进入测量模式时，执行插入检测序列以核实传感器110已经正确安装到患者身体上，然后才能进行正确的测量。首先，传感器110解释激活测量配置过程的命令，使ASIC 5000进入测量命令模式。然后传感器110暂时进入测量生命周期状态以运行多个连续测量以测试插入是否已经成功。通信模块5040或ASIC 5000评估测量结果以确定插入成功。当认为插入成功时，传感器110进入测量状态，在该状态下传感器110开始使用感测硬件5060进行定期测量。如果传感器110确定插入不成功，那么传感器110被触发进入插入失败模式，其中ASIC 5000被命令回到存储模式，同时通信模块5040禁用自身。
M.示例性无线更新
图1B进一步图示了用于提供无线(“OTA”)更新以与本文描述的技术一起使用的示例操作环境。分析物监视系统100的操作者可以将数据接收设备120或传感器110的更新捆绑成在多用途数据接收设备130上执行的应用的更新。使用数据接收设备120、多用途数据接收设备130和传感器110之间的可用通信信道，多用途数据接收设备130可以接收数据接收设备120或传感器110的规律更新，并发起在数据接收设备120或传感器110上安装更新。多用途数据接收设备130充当数据接收设备120或传感器110的安装或更新平台，因为使多用途数据接收设备130能够与分析物传感器110、数据接收设备120和/或远程应用服务器150通信的应用可以在没有广域网能力的情况下更新数据接收设备120或传感器110上的软件或固件。
如本文所实施的，由分析物传感器110的制造商和/或分析物监视系统100的操作者操作的远程应用服务器可以对分析物监视系统100的设备提供软件和固件更新。在特定实施例中，远程应用服务器150可以向用户设备140或直接向多用途数据接收设备提供更新的软件和固件。如本文所实施的，远程应用服务器150还可以使用由应用店面提供的接口向应用店面服务器160提供应用软件更新。多用途数据接收设备130可以周期性地联系应用店面服务器160以下载并安装更新。
在多用途数据接收设备130为数据接收设备120或传感器110下载包括固件或软件更新的应用更新之后，数据接收设备120或传感器110与多用途数据接收设备130建立连接。多用途数据接收设备130确定固件或软件更新可用于数据接收设备120或传感器110。多用途数据接收设备130可以准备软件或固件更新以递送到数据接收设备120或传感器110。作为示例，多用途数据接收设备130可以压缩或分段与软件或固件更新相关联的数据，可以加密或解密固件或软件更新，或者可以执行固件或软件更新的完整性检查。多用途数据接收设备130将用于固件或软件更新的数据发送到数据接收设备120或传感器110。多用途数据接收设备130也可以向数据接收设备120或传感器110发送发起更新的命令。附加地或可替代地，多用途数据接收设备130可以向多用途数据接收设备130的用户提供通知并且包括用于促进更新的指令，诸如保持数据接收设备120和多用途数据接收设备130连接到电源并靠近直到更新完成的指令。
数据接收设备120或传感器110从多用途数据接收设备130接收用于更新的数据和发起更新的命令。然后数据接收设备120可以安装固件或软件更新。为了安装更新，数据接收设备120或传感器110可以将自身置于或重启到具有有限操作能力的所谓“安全”模式。一旦更新完成，数据接收设备120或传感器110就重新进入或重置为标准操作模式。数据接收设备120或传感器110可以执行一项或多项自检以确定固件或软件更新已成功安装。多用途数据接收设备130可以接收更新成功的通知。多用途数据接收设备130然后可以将更新成功的确认报告给远程应用服务器15 0。
在特定实施例中，传感器110的存储存储器5030包括一次性可编程(OTP)存储器。术语OTP存储器可以指包括访问限制和安全性以促进对存储器中的特定地址或片段写入预定次数的存储器。存储器5030可以预先布置为多个预分配的存储器块或容器。容器被预分配为固定尺寸。如果存储存储器5030是一次性编程存储器，那么可以认为容器处于不可编程状态。尚未写入的附加容器可以置于可编程或可写状态。以这种方式容器化存储存储器5030可以提高要写入存储存储器5030的代码和数据的可传输性。更新存储在OTP存储器中的设备(例如，本文所述的传感器设备)的软件可以通过仅用写入新容器或多个新容器的更新后的代码取代先前写入的特定容器中的代码来执行，而不是替换存储器中的整个代码。在第二实施例中，存储器不是预布置的。代替地，为数据分配的空间是根据需要动态分配或确定的。可以发布增量更新，因为可以在预期更新的地方定义不同尺寸的容器。
图16是图示根据所公开主题的用于传感器设备100中的存储存储器5030的无线(OTA)编程的示例操作和数据流以及在传感器设备110执行过程中OTA编程之后存储器的使用的图。在图5中所示的示例OTA编程500中，从外部设备(例如，数据接收设备130)发送请求以发起OTA编程(或重新编程)。在511处，传感器设备110的通信模块5040接收OTA编程命令。通信模块5040将OTA编程命令发送到传感器设备110的微控制器5010。
在531处，在接收到OTA编程命令之后，微控制器5010验证OTA编程命令。微控制器5010可以确定例如OTA编程命令是否用适当的数字签名令牌签署。在确定OTA编程命令有效后，微控制器5010可以将传感器设备设置为OTA编程模式。在532处，微控制器5010可以验证OTA编程数据。在533处，微控制器5010可以重置传感器设备110以将传感器设备110重新初始化为编程状态。一旦传感器设备110已过渡到OTA编程状态，微控制器5010就可以在534处开始将数据写入传感器设备的可重写存储器540(例如，存储器5020)并且在535处将数据写入传感器设备的OTP存储器550(例如，存储存储器5030)。由微控制器5010写入的数据可以基于经验证的OTA编程数据。微控制器5010可以写入数据以使得OTP存储器550的一个或多个编程块或区域被标记为无效或不可访问。写入OTP存储器的空闲或未使用部分的数据可以被用于替换OTP存储器550的无效或不可访问编程块。在微控制器5010在534和535处将数据写入相应的存储器之后，微控制器5010可以执行一个或多个软件完整性检查以确保在写入过程期间没有将错误引入编程块。一旦微控制器5010能够确定数据已经被无错写入，微控制器5010就可以恢复传感器设备的标准操作。
在执行模式下，在536处，微控制器5010可以从可重写存储器540中检索编程清单或简档。编程清单或简档可以包括有效软件编程块的列表，并且可以包括用于传感器110的程序执行的指南。通过遵循编程清单或简档，微控制器5010可以确定OTP存储器550的哪些存储块适合执行并且避免执行过时或无效的编程块或对过时数据的引用。在537处，微控制器5010可以选择性地从OTP存储器550检索存储块。在538处，微控制器5010可以通过执行存储的程序代码或使用存储在存储器中的变量来使用检索到的存储块。
N.示例性安全性和其它体系架构特征
如本文所实施的，用于分析物传感器110与其它设备之间的通信的第一层安全性可以基于由用于通信的通信协议指定并集成在其中的安全协议来建立。另一层安全性可以基于需要通信设备靠近的通信协议。此外，某些分组和/或分组中包括的某些数据可以被加密，而其它分组和/或分组中的数据被加密或不被加密。附加地或可替代地，应用层加密可以与一个或多个块密码或流密码一起使用以建立与分析物监视系统100中的其它设备的相互认证和通信加密。
分析物传感器110的ASIC 5000可以被配置为使用保存在存储存储器5030内的数据动态生成认证和加密密钥。存储存储器5030也可以用有效的认证和加密密钥的集合预编程以与特定类的设备一起使用。ASIC 5000还可以被配置为使用接收到的数据与其它设备执行认证过程，并在传输敏感数据之前将生成的密钥应用于敏感数据。生成的密钥对于分析物传感器110可以是唯一的、对于一对设备是唯一的、对于分析物传感器110与其它设备之间的通信会话是唯一的、对于在通信会话期间发送的消息是唯一的或者对于包含在消息中的数据块是唯一的。
传感器110和数据接收设备120都可以确保通信会话中的另一方的授权，例如，发出命令或接收数据。在特定实施例中，可以通过两个特征来执行身份认证。首先，声明其身份的一方提供由设备的制造商或分析物监视系统100的操作者签署的有效证书。其次，可以通过使用由分析物监视系统100的设备建立或由分析物监视系统100的操作者建立的公钥和私钥以及从中导出的共享秘密来强制实施认证。为了确认对方的身份，该方可以提供该方拥有其私钥控制权的证明。
分析物传感器110、数据接收设备120的制造商或多用途数据接收设备130的应用的提供商可以提供设备通过安全编程和更新进行安全通信所需的信息和编程。例如，制造商可以提供可以被用于为每个设备生成加密密钥的信息，包括用于分析物传感器110和可选地用于数据接收设备120的受保护的根密钥，其可以与特定于设备的信息和操作数据(例如，基于熵的随机值)结合使用以根据需要生成设备、会话或数据传输特有的加密值。
与用户相关联的分析物数据至少部分是敏感数据，因为这个信息可以用于多种目的，包括健康监视和药物剂量决定。除了用户数据之外，分析物监视系统100还可以强制实施安全性以防止外部各方进行逆向工程。可以使用设备唯一或会话唯一的加密密钥对通信连接进行加密。可以用通信中内置的传输完整性检查来核实任何两个设备之间的加密通信或未加密通信。可以通过通信接口限制对存储器5020的读取和写入功能的访问来保护分析物传感器110的操作免于被篡改。传感器可以被配置为仅授予已知或“受信任”设备访问权限，这些设备在“白名单”中提供，或者仅授予可以提供与制造商或其它经认证的用户相关联的预定代码的设备。白名单可以表示排他范围，即，不使用除白名单中包括的连接标识符以外的任何连接标识符，或者表示优先范围，在该范围内首先搜索白名单，但仍可以使用其它设备。如果请求者不能在预定时间段内(例如，在四秒内)通过通信接口完成登录过程，那么传感器110还可以拒绝和关掉连接请求。这些特点防止特定的拒绝服务攻击，特别是针对BLE接口的拒绝服务攻击。
如本文所实施的，分析物监视系统100可以采用周期性密钥轮换来进一步降低密钥泄密和利用的可能性。分析物监视系统100采用的密钥轮换策略可以被设计为支持现场部署或分布式设备的向后兼容性。作为示例，分析物监视系统100可以采用被设计为与上游设备使用的多代密钥兼容的下游设备(例如，现场设备或无法切实提供更新的设备)的密钥。
出于说明而非限制的目的，参考消息序列图600的示例性实施例，用于与如图17中所示的所公开的主题一起使用并且展示一对设备，特别是传感器110和数据接收设备120，之间的示例数据交换。数据接收设备120可以如本文所实施的那样是数据接收设备120或多用途数据接收设备130。在步骤605处，数据接收设备120可以将传感器激活命令605传输到传感器110，例如经由短程通信协议。在步骤605之前，传感器110可以处于主要休眠状态，保存其电池直到需要完全激活。在步骤610期间激活之后，传感器110可以收集数据或执行适合于传感器110的感测硬件5060的其它操作。在步骤615处，数据接收设备120可以发起认证请求命令615。响应于认证请求命令615，传感器110和数据接收设备120都可以参与相互认证过程620。相互认证过程620可以涉及数据的传送，包括允许传感器110和数据接收设备120确保另一个设备充分能够遵守本文描述的商定的安全框架的质询参数。相互认证可以基于两个或更多个实体彼此认证的机制，有或没有在线受信任第三方通过质询-响应验证密钥的建立。可以使用两遍、三遍、四遍或五遍认证或其类似版本来执行相互认证。
在成功的相互认证过程620之后，在步骤625处，传感器110可以向数据接收设备120提供传感器秘密625。传感器秘密可以包含传感器特有的值，并从制造期间生成的随机值中导出。可以在传输之前或传输期间对传感器机密进行加密，以防止第三方访问秘密。传感器秘密625可以通过由相互认证过程620生成或响应于相互认证过程620生成的一个或多个密钥来加密。在步骤630处，数据接收设备120可以从传感器秘密导出传感器特有的加密密钥。传感器特有的加密密钥还可以是会话特有的。因此，传感器特有的加密密钥可以由每个设备确定，而无需在传感器110或数据接收设备120之间传输。在步骤635处，传感器110可以加密数据以包括在有效载荷中。在步骤640处，传感器110可以使用在传感器110和数据接收设备120的适当通信模型之间建立的通信链路将加密的有效载荷640传输到数据接收设备120。在步骤645处，数据接收设备120可以使用在步骤630期间导出的传感器特有的加密密钥来解密有效载荷。在步骤645之后，传感器110可以递送附加的(包括新收集的)数据并且数据接收设备120可以适当地处理接收到的数据。
如本文所讨论的，传感器110可以是具有受限的处理能力、电池供应和存储装置的设备。可以至少部分地基于这些限制来选择传感器110使用的加密技术(例如，密码算法或算法的实施方式的选择)。数据接收设备120可以是具有更少这种性质的限制的更强大的设备。因此，数据接收设备120可以采用更复杂的、计算密集的加密技术，诸如密码算法和实施方式。
O.示例性有效载荷/通信频率
分析物传感器110可以被配置为更改其可发现性行为以尝试增加接收设备接收适当数据分组的概率和/或提供确认信号或以其它方式减少可能导致无法接收确认信号的限制。更改分析物传感器110的可发现性行为可以包括，例如但不限于，更改连接数据被包括在数据分组中的频率、更改数据分组一般被传输的频率、延长或缩短用于数据分组的广播窗口、更改分析物传感器110在广播之后收听确认或扫描信号的时间量、包括定向传输到先前已经与分析物传感器110通信的一个或多个设备(例如，通过一个或多个尝试的传输)和/或白名单上的一个或多个设备、在广播数据分组时更改与通信模块相关联的传输功率(例如，增加广播的范围或减少消耗的能量并延长分析物传感器的电池的寿命)、更改准备和广播数据分组的速率，或一个或多个其它更改的组合。附加地或可替代地，接收设备可以类似地调整与设备的收听行为相关的参数以增加接收到包括连接数据的数据分组的可能性。
如本文所实施的，分析物传感器110可以被配置为使用两种类型的窗口来广播数据分组。第一窗口是指分析物传感器110被配置为操作通信硬件的速率。第二窗口是指分析物传感器110被配置为主动传输数据分组(例如，广播)的速率。作为示例，第一窗口可以指示分析物传感器110操作通信硬件以在每60秒周期的前2秒期间发送和/或接收数据分组(包括连接数据)。第二窗口可以指示，在每个2秒窗口期间，分析物传感器110每60毫秒传输一个数据分组。在2秒窗口期间的其余时间，分析物传感器110在扫描。分析物传感器110可以延长或缩短任一窗口以修改分析物传感器110的可发现性行为。
在特定实施例中，分析物传感器的可发现性行为可以存储在可发现性简档中，并且可以基于一个或多个因素进行更改，诸如分析物传感器110的状态和/或通过应用基于分析物传感器110的状态的规则。例如，当分析物传感器110的电池水平低于一定量时，规则可以使分析物传感器110减少广播过程所消耗的功率。作为另一个示例，可以基于环境温度、分析物传感器110的温度或分析物传感器110的通信硬件的某些部件的温度来调整与广播或以其它方式传输分组相关联的配置设置。除了修改传输功率之外，还可以修改与分析物传感器110的通信硬件的传输能力或过程相关联的其它参数，包括但不限于传输速率、频率和定时。作为另一个示例，当分析物数据指示受试者正在或即将经历负面健康事件时，规则可以使分析物传感器110增加其可发现性以警告接收设备负面健康事件。
P.示例性传感器灵敏度初始化/调整特征
如本文所实施的，用于分析物传感器110的感测硬件5060的某些校准特征可以基于外部或间隔环境特征来调整，以及补偿感测硬件5060在延长的停用期(例如，使用前的“保质期”)期间的衰退。感测硬件5060的校准特征可以由传感器110自主调整(例如，通过ASIC 5000的操作以修改存储器5020或存储装置5030中的特征)或者可以由分析物监视系统100的其它设备调整。
作为示例，感测硬件5060的传感器灵敏度可以基于外部温度数据或自制造以来的时间来调整。当在传感器的存储期间监视外部温度时，所公开的主题可以在设备经历变化的存储条件时随时间适应性地改变对传感器灵敏度的补偿。出于说明而非限制的目的，可以在分析物传感器110周期性地唤醒以测量温度的“主动”存储模式下执行自适应灵敏度调整。这些特征可以节省分析物设备的电池并延长分析物传感器的寿命。在每次温度测量时，分析物传感器110可以基于测得的温度计算那个时间段的灵敏度调整。然后，可以在主动存储模式期间累计温度加权的调整，以计算主动存储模式结束时(例如，插入时)的总传感器灵敏度调整值。类似地，在插入时，传感器110可以确定传感器110(其可以被写入ASIC 5000的存储器5030)或感测硬件5060的制造之间的时间差并且根据一个或多个已知的衰退率或公式修改传感器灵敏度或其它校准特征。
此外，出于说明而非限制的目的，如本文所实施的，传感器灵敏度调整可以考虑其它传感器条件，诸如传感器漂移。传感器灵敏度调整可以在制造期间被硬编码到传感器110中，例如在传感器漂移的情况下，基于对平均传感器将漂移多少的估计。传感器110可以使用具有传感器偏移和增益的时变函数的校准函数，这可以解决传感器磨损期间的漂移。因此，传感器110可以利用描述传感器110随时间漂移的设备相关函数来将间质电流变换成间质葡萄糖的函数，该函数可以代表传感器灵敏度，并且可以是特定于设备的，与葡萄糖剖面的基线相结合。此类考虑传感器灵敏度和漂移的函数可以提高传感器110在磨损期间的准确性，并且无需用户校准。
Q.示例性基于模型的分析物测量
传感器110检测来自感测硬件5060的原始测量值。可以执行传感器上处理，诸如通过一个或多个被训练为解释原始测量值的模型。模型可以是机器学习模型，在设备外被训练以检测、预测或解释原始测量值以检测、预测或解释一种或多种分析物的水平。其它经训练的模型可以对被训练以与原始测量值进行交互的机器学习模型的输出进行操作。作为示例，模型可以被用于基于原始测量和由感测硬件5060检测到的(一个或多个)分析物的类型来检测、预测或推荐事件。事件可以包括身体活动的开始或完成、膳食、医疗或药物的应用、紧急健康事件以及类似性质的其它事件。
可以在制造期间或在固件或软件更新期间向传感器110、数据接收设备120或多用途数据接收设备130提供模型。共同地基于从传感器110和单个用户或多个用户的数据接收设备接收的数据，可以周期性地细化模型，诸如由传感器110的制造商或分析物监视系统100的操作者。在某些实施例中，传感器110包括足够的计算部件以协助进一步训练或细化机器学习到的模型，诸如基于传感器110所附接到的用户的独特特征。机器学习模型可以包括，例如但不限于，使用或涵盖决策树分析、梯度提升、ada提升、人工神经网络或其变体、线性判别分析、最近邻分析、支持向量机、监督或无监督分类等训练的模型。除了机器学习到的模型之外，模型还可以包括基于算法或规则的模型。一旦从传感器110(或其它下游设备)接收到数据，基于模型的处理就可以由其它设备执行，包括数据接收设备120或多用途数据接收设备130。
R.示例性警报特征
在传感器110和数据接收设备120之间传输的数据可以包括原始的或经处理的测量值。在传感器110和数据接收设备120之间传输的数据还可以包括用于显示给用户的警报或通知。数据接收设备120可以基于原始的或经处理的测量值向用户显示或以其它方式传送通知，或者可以在从传感器110接收到时显示警报。可以被触发以显示给用户的警报包括基于直接分析物值(例如，一次性读数超过阈值或未能满足阈值)、分析物值趋势(例如，一段时间内的平均读数超过阈值或未能满足阈值的时间；斜率)的警报；分析物值预测(例如，基于分析物值的算法计算超过阈值或未能满足阈值)、传感器警报(例如，检测到可疑误动)、通信警报(例如，传感器110和数据接收设备120之间没有通信达阈值时间段；未知设备尝试或未能发起与传感器110的通信会话)、提醒(例如，提醒对数据接收设备120充电；提醒吃药或执行其它活动)，以及其它类似性质的警报。出于说明而非限制的目的，如本文所实施的，本文描述的警报参数可以可由用户配置或可以在制造期间固定，或者是用户可设置的参数和非用户可设置的参数的组合。
S.示例性电极配置
具有被配置用于检测对应的单一分析物的单一活性区域的传感器配置可以采用二电极或三电极检测基序，如本文参考图18A-18C进一步描述的。具有两个不同的活性区域用于检测单独的分析物的传感器配置，或者在分开的工作电极上或者在同一个工作电极上，将在下文参考图19A-21C分别描述。具有多个工作电极的传感器配置对于在同一传感器尾部内结合两个不同的活性区域可以特别有利，因为可以更容易地确定来自每个活性区域的信号贡献。
当分析物传感器中存在单个工作电极时，三电极传感器配置可以包括工作电极、反电极和参比电极。相关的双电极传感器配置可以包括工作电极和第二电极，其中第二电极可以用作反电极和参比电极(即，反/参比电极)。各种电极可以至少部分地彼此堆叠(分层)和/或在传感器尾部上彼此横向间隔开。合适的传感器配置可以是基本上平坦的形状或基本上圆柱形的形状，或任何其它合适的形状。在本文公开的任何传感器配置中，各种电极可以通过介电材料或类似绝缘体彼此电隔离。
具有多个工作电极的分析物传感器可以类似地包括至少一个附加电极。当存在一个附加电极时，该一个附加电极可以用作多个工作电极中的每一个的反电极/参比电极。当存在两个附加电极时，附加电极之一可以用作多个工作电极中的每一个的反电极，而附加电极中的另一个可以用作多个工作电极中的每一个的参比电极。
图18A示出了说明性两电极分析物传感器配置的图，其适用于本文的公开内容。如图所示，分析物传感器200包括部署在工作电极214和反/参比电极30216之间的基板30212。可替代地，工作电极214和反/参比电极30216可以位于基板30212的同一侧上，介电材料介于两者之间(配置未示出)。活性区域218被部署为工作电极214的至少一部分上的至少一层。如本文进一步讨论的，活性区域218可以包括被配置用于检测分析物的多个点或单个点。
仍然参考图18A，膜220至少包覆活性区域218。在某些实施例中，膜220还可以包覆工作电极214和/或反/参比电极30216中的一些或全部，或整个分析物传感器200。分析物传感器200的一个或两个面可以用膜220包覆。膜220可以包括一种或多种聚合物膜材料，其具有限制分析物流向活性区域218的能力(即，膜220是对感兴趣的分析物具有一定渗透性的质量运输限制膜)。根据本文的公开内容，膜220可以在某些特定传感器配置中与支化交联剂交联。膜220的成分和厚度可以变化以促进期望的分析物流向活性区域218，从而提供期望的信号强度和稳定性。分析物传感器200可以可操作用于通过库仑分析法、安培分析法、伏安分析法或电位分析电化学检测技术中的任何一种来测定分析物。
图18B和18C示出了说明性三电极分析物传感器配置的图，其也适用于本文的公开内容。除了在分析物传感器201和202(图18B和18C)中包括附加电极217之外，三电极分析物传感器配置可以类似于图18A中针对分析物传感器200所示的配置。有了附加电极217，反/参比电极30216然后就可以用作反电极或参比电极，并且附加电极217实现否则没有说明的其它电极功能。工作电极214继续履行其原始功能。附加电极217可以部署在工作电极214或电极30216上，中间有介电材料的分隔层。例如但不作为限制，如图18B中所描绘的，介电层219a、219b和219c将电极214、30216和217彼此分开并提供电隔离。可替代地，电极214、30216和217中的至少一个可以位于基板30212的相对面上，如图18C中所示。因此，在某些实施例中，电极214(工作电极)和电极30216(反电极)可以位于基板30212的相对面上，电极217(参比电极)位于电极214或30216之一上并用介电材料与其间隔开。参考材料层30230(例如，Ag/AgCl)可以存在于电极217上，参考材料层30230的位置不限于图18B和18C中描绘的位置。与图18A中所示的传感器200一样，分析物传感器201和202中的活性区域218可以包括多个点或单个点。此外，分析物传感器201和202可以可操作用于通过库仑法、安培法、伏安法或电位电化学检测技术中的任何一种来测定分析物。
与分析物传感器200一样，膜220也可以包覆分析物传感器201和202中的活性区域218以及其它传感器部件，从而用作质量运输限制膜。在某些实施例中，附加电极217可以用膜220包覆。虽然图18B和18C将电极214、30216和217描绘为被膜220包覆，但应认识到在某些实施例中仅工作电极214被包覆。而且，每个电极214、30216和217处的膜220的厚度可以相同或不同。与双电极分析物传感器配置(图18A)一样，在图18B和18C的传感器配置中，分析物传感器201和202的一个或两个面可以用膜220包覆，或者分析物传感器201和202的整体可以被包覆。因此，图18B和18C所示的三电极传感器配置应被理解为不限制本文公开的实施例，替代电极和/或层配置仍在本公开的范围内。
图19A示出了传感器203的说明性配置，其具有单个工作电极，两个不同的活性区域部署在其上。除了工作电极214上存在两个活性区域：第一活性区域218a和第二活性区域218b(它们响应不同的分析物并且在工作电极214的表面上彼此横向间隔开)之外，图19A类似于图19A。活性区域218a和218b可以包括被配置用于检测每种分析物的多个点或单个点。膜220的组成在活性区域218a和218b处可以变化或在组成上相同。第一活性区域218a和第二活性区域218b可以被配置为在彼此不同的工作电极电位下检测它们对应的分析物，如下文进一步讨论的。在某些实施例中，活性区域218a和218b中的任一个或两者可以被配置为使用NAD(P)依赖性酶来检测分析物。在某些实施例中，活性区域218a和218b中的任何一个或两者可以被配置为使用NAD(P)依赖性酶检测分析物，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶的酶系统检测酮。在某些实施例中，仅218a和218b的一个活性区域被配置为使用NAD(P)依赖性酶来检测分析物。在某些实施例中，其它活性区域被配置为不使用NAD(P)依赖性酶检测第二分析物。
图19B和19C分别示出了传感器204和205的说明性三电极传感器配置的横截面图，每个传感器都具有单个工作电极，该工作电极具有部署在其上的第一活性区域218a和第二活性区域218b。图19B和19C在其它方面与图18B和18C相似并且通过参考可以更好地理解。与图19A一样，膜220的组成在活性区域218a和218b处可以变化或在组成上相同。
参考图20-21C更详细地描述具有多个工作电极，特别是两个工作电极的说明性传感器配置。虽然下面的描述主要针对具有两个工作电极的传感器配置，但是应该认识到的是，通过扩展本文的公开内容可以并入多于两个工作电极。除了第一分析物和第二分析物之外，附加的工作电极可以被用于赋予分析物传感器附加的感测能力，例如，用于检测第三和/或第四分析物。
图20示出了具有两个工作电极、参比电极和反电极的说明性分析物传感器配置的横截面图，其适用于本文的公开内容。如图所示，分析物传感器300包括部署在基板302的相对面上的工作电极304和306。第一活性区域310a部署在工作电极304的表面上，第二活性区域310b部署在工作电极306的表面上。反电极320通过介电层322与工作电极304电隔离，并且参比电极321通过介电层323与工作电极306电隔离。外介电层330和332分别定位在参比电极321和反电极320上。根据各种实施例，膜340可以至少包覆活性区域310a和310b，分析物传感器300的其它部件或整个分析物传感器300可选地也用第一膜部分340a和/或第二膜部分340b包覆。同样，膜340可以是连续的，但在第一膜部分340a和第二膜部分340b内(即，在活性区域310a和310b上)成分不同，以便提供不同的渗透率值以有差异地调节每个位置处的分析物通量。例如，可以将不同的膜制剂喷涂和/或印刷到分析物传感器300的相对面上。浸涂技术也可以是合适的，特别是对于将双层膜的至少一部分沉积在活性区域310a和310b之一上。因而，根据本公开的特定实施例，第一膜部分340a和第二膜部分340b之一可以包括双层膜并且第一膜部分340a和第二膜部分340b中的另一个可以包括单膜聚合物。与分析物传感器200、201和202一样，分析物传感器300可以可操作用于通过库仑分析法、安培分析法、伏安分析法或电位分析电化学检测技术中的任何一种测定酮(和/或第二分析物)。在某些实施例中，分析物传感器可以包括多于一个膜340，例如两个或更多个膜。例如但不作为限制，分析物传感器可以包括包覆一个或多个活性区域(例如，310a和310a)的膜，以及包覆整个传感器的附加膜，如图20中所示。在某些实施例中，活性区域310a和310b中的任何一个或两者可以被配置为使用NAD(P)依赖性酶检测分析物，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶的酶系统检测酮。在某些实施例中，仅310a和310b的一个活性区域被配置为使用NAD(P)依赖性酶检测分析物，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶的酶系统检测酮。在某些实施例中，其它活性区域被配置为检测第二分析物，例如，其不使用NAD(P)依赖性酶检测。
具有多个工作电极并且与图20中所示的配置不同的替代传感器配置可以特征在于反电极/参比电极而不是分开的反电极和参比电极320、321，和/或特征层和/或与那些明确描绘的不同的膜布置。例如但不作为限制，反电极320和参比电极321的定位可以与图20中描绘的相反。此外，工作电极304和306不必以图20中所示的方式驻留在基板302的相对面上。
虽然合适的传感器配置可以特征为基本上平面的电极，但是应该理解的是，以非平面电极为特征的传感器配置可以是有利的并且特别适用于本文的公开内容。特别地，彼此同心部署的基本上圆柱形的电极可以促进质量运输限制膜的沉积，如下文所述。特别地，沿着传感器尾部的长度间隔开的同心工作电极可以通过连续的浸涂操作促进膜沉积，其方式与上面对于基本平面的传感器配置所描述的方式类似。图21A-21C示出了分析物传感器的透视图，其具有相对于彼此同心部署的两个工作电极。应该认识到的是，具有同心电极部署但缺少第二工作电极的传感器配置在本公开中也是可能的。
图21A示出了说明性传感器配置的透视图，其中多个电极基本上是圆柱形的并且关于中心基板相对于彼此同心地部署。如图所示，分析物传感器400包括中心基板402，所有电极和介电层围绕该中心基板彼此同心部署。特别地，工作电极410部署在中心基板402的表面上，并且介电层412部署在工作电极410的远离传感器尖端404的部分上。工作电极420部署在介电层412上，介电层422部署在工作电极420的远离传感器尖端404的部分上。反电极430部署在介电层422上，并且介电层432部署在反电极430的远离传感器尖端404的部分上。参比电极440部署在介电层432上，介电层442部署在参比电极440的远离传感器尖端404的部分上。因此，工作电极410、工作电极420、反电极430和参比电极440的暴露表面沿着分析物传感器400的纵轴B彼此间隔开。
仍然参考图21A，响应不同分析物或相同分析物的第一活性区域414a和第二活性区域414b分别部署在工作电极410和420的暴露表面上，从而允许与流体接触以进行感测。在某些实施例中，活性区域414a和414b中的任何一个或两者可以被配置为使用NAD(P)依赖性酶来检测分析物。在某些实施例中，活性区域414a和414b中的任何一个或两者可以被配置为检测酮，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶的酶系统。在某些实施例中，仅414a和414b的一个活性区域被配置为检测酮，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶的酶系统。在某些实施例中，另一个活性区域被配置为检测第二分析物。在某些实施例中，活性区域414a和414b中的任何一个或两者可以被配置为使用NAD(P)依赖性酶检测分析物，例如，通过使用包括NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶的酶系统检测酮。在某些实施例中，仅414a和414b的一个活性区域被配置为使用NAD(P)依赖性酶检测分析物，例如，通过使用包含NADH氧化酶和β-羟基丁酸脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶的酶系统检测酮。在某些实施例中，另一个活性区域被配置为检测第二分析物，例如，不使用NAD(P)依赖性酶检测。虽然活性区域414a和414b在图21A中被描绘为三个离散的点，但是应该认识到的是，在可选的传感器配置中可以存在少于或多于三个的点，包括活性区域的连续层。
在图21A中，传感器400在工作电极410和420以及部署在其上的活性区域414a和414b上部分地涂有膜450。图21B示出了替代传感器配置，其中传感器401的基本整体被膜450包覆。膜450在活性区域414a和414b处的组成可以相同或不同。例如，膜450可以包括双层涂层活性区域414a并且是均质膜涂层活性区域414b。在某些实施例中，一个或多个膜沉积在工作电极的暴露的电活性表面上，例如铂表面，包括干扰域和质量运输限制膜。例如但不限于，干扰域可以部署在工作电极上，活性区域可以部署在干扰域上，并且质量运输限制膜可以部署在活性区域上。
还应该认识到的是，图21A和21B中各种电极的定位可以与明确描绘的不同。例如，反电极430和参比电极440的位置可以与图21A和21B中描绘的配置相反。类似地，工作电极410和420的位置不限于图21A和21B中明确描绘的位置。图21C示出了图21B中所示的配置的替代传感器配置，其中传感器405包含位于更靠近传感器尖端404的反电极430和参比电极440以及位于更远离传感器尖端404的工作电极410和420。工作电极410和420位于传感器尖端404更远的传感器配置可以通过提供更大的表面积用于活性区域414a和414b的沉积(图21C中示例性地示出的五个离散感测点)而是有利的，从而促进增加在一些情况下的信号强度。类似地，在本文公开的任何同心传感器配置中可以省略中央基板402，其中最里面的电极可以代替地支撑随后沉积的层。
在某些实施例中，本文所述的分析物传感器的一个或多个电极是线电极，例如可渗透线电极。在某些实施例中，传感器尾部包括工作电极和螺旋缠绕在工作电极周围的参比电极。在某些实施例中，绝缘体部署在工作电极和参比电极之间。在某些实施例中，电极的部分被暴露以允许一种或多种酶与电极上的分析物反应。在某些实施例中，每个电极由直径为大约0.001英寸或更小至大约0.010英寸或更大的细线形成。在某些实施例中，工作电极的直径为大约0.001英寸或更小至大约0.010英寸或更大，例如大约0.002英寸至大约0.008英寸，更优选地大约0.004英寸至大约0.005英寸。在某些实施例中，电极由电镀绝缘体、电镀线或块状导电材料形成。在某些实施例中，工作电极包括由导电材料形成的线，诸如铂、铂-铱、钯、石墨、金、碳、导电聚合物、合金等。在某些实施例中，导电材料是可渗透导电材料材料。在某些实施例中，电极可以通过多种制造技术(例如，大块金属加工、金属沉积到基板上等)形成，电极可以由电镀线(例如，钢线上的铂)或大块金属(例如，铂丝)形成。在某些实施例中，电极由用铂覆盖的钽丝形成。
在某些实施例中，可以单独用作参比电极或用作双参比和反电极的参比电极由银、银/氯化银等形成。在某些实施例中，参比电极并置和/或缠绕在工作电极上或周围。在某些实施例中，参比电极螺旋缠绕在工作电极周围。在某些实施例中，电线的组件可以用绝缘材料涂覆或粘附在一起以提供绝缘附接。
在某些实施例中，附加电极可以包括在传感器尾部中。例如但不限于，三电极系统(工作电极、参比电极和反电极)和/或附加的工作电极(例如，用于检测第二分析物的电极)。在传感器包括两个工作电极的某些实施例中，两个工作电极可以并置，参比电极围绕其部署(例如，螺旋缠绕在两个或更多个工作电极周围)。在某些实施例中，两个或更多个工作电极可以彼此平行延伸。在某些实施例中，参比电极盘绕在工作电极周围并向传感器尾部的远端(即，体内端)延伸。在某些实施例中，参比电极延伸(例如，螺旋地)到工作电极的暴露区域。
在某些实施例中，一个或多个工作电极螺旋缠绕在参比电极周围。在提供两个或更多个工作电极的某些实施例中，工作电极可以沿着传感器尾部的长度形成双螺旋、三螺旋、四螺旋等配置(例如，包围参比电极，绝缘杆或其它支撑结构)。在某些实施例中，电极(例如，两个或更多个工作电极)同轴形成。例如但不限于，电极都共享相同的中心轴。
在某些实施例中，工作电极包括内部部署或盘绕有参比电极的管，包括其间的绝缘体。可替代地，参比电极包括内部部署或盘绕有工作电极的管，包括位于其间的绝缘体。在某些实施例中，提供聚合物(例如，绝缘)杆，其中一个或多个电极(例如，一个或多个电极层)部署在其上(例如，通过电镀)。在某些实施例中，提供金属(例如，钢或钽)杆或线，其上涂有绝缘材料(本文所述)，一个或多个工作电极和参比电极部署在其上。例如但不作为限制，本公开提供了一种传感器，例如传感器尾部，其包括一根或多根钽丝，其中铂部署在一根或多根钽丝的一部分上以用作工作电极。在某些实施例中，铂包钽线覆盖有绝缘材料，其中绝缘材料部分地覆盖有银/氯化银组合物以用作参比电极和/或反电极。
在绝缘体部署在工作电极上(例如，在电极的铂表面上)的某些实施例中，绝缘体的一部分可以被剥离或以其它方式移除以暴露工作电极的电活性表面。例如但不作为限制，可以用手、准分子激光、化学蚀刻、激光烧蚀、喷砂等去除绝缘体的一部分。可替代地，可以在沉积绝缘体之前掩蔽电极的一部分绝缘体以维持暴露的电活性表面积。在某些实施例中，绝缘体的被剥离和/或去除的部分的长度可以是大约0.1mm(大约0.004英寸)或更短至大约2mm(大约0.078英寸)或更长，例如，长度从大约0.5mm(大约0.02英寸)至大约0.75mm(0.03英寸)。在某些实施例中，绝缘体是非导电聚合物。在某些实施例中，绝缘体包括聚对二甲苯、氟化聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚酰亚胺和其它非导电聚合物。在某些实施例中，玻璃或陶瓷材料也可以用在绝缘层中。在某些实施例中，绝缘体包括聚对二甲苯。在某些实施例中，绝缘体包括聚氨酯。在某些实施例中，绝缘体包括聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮。
下面进一步描述传感器的几个部分。
2.NAD(P)储库
本公开提供了可以包括辅助因子的内部供应的分析物传感器。例如但不作为限制，本公开提供的分析物传感器可以包括辅助因子的内部供应，其允许辅助因子在延长的时间段内受控释放。
在某些实施例中，辅助因子内部供应可以被可渗透层涂覆或分布在可渗透层内，该可渗透层控制辅助因子从辅助因子供应的扩散以在分析物传感器的使用期间在活性区域(例如，感测化学层)中维持辅助因子的足够浓度。存在于分析物传感器内的辅助因子储库的确切性质、尺寸和配置可以根据分析物传感器的特定应用而变化，例如，正在检测哪种分析物、分析物检测的持续时间和检测分析物发生的条件。
在某些实施例中，辅助因子是NAD或NADP(两者在本文中统称为“NAD(P)”)。在某些实施例中，NAD(P)是NAD(P)的衍生物。NAD(P)衍生物的非限制性示例在WO 2007/012494和WO 1998/033936中公开，每一个的内容都整体并入本文。在某些实施例中，本公开提供的分析物传感器可以包括NAD(P)的内部供应，其允许在延长的时间段内控制释放NAD(P)或其衍生物。在某些实施例中，NAD(P)内部供应可以涂有或分布在渗透层内，该层控制NAD(P)从NAD(P)供应扩散，以在活性区域(例如，感测化学层)中维持足够浓度的NAD(P)，在分析物传感器的使用期间包括一种或多种NAD(P)依赖性酶。
图22和23A中提供了包括NAD(P)储库的分析物传感器的非限制性实施例。例如但不限于，NAD(P)可以沉积到基板上，例如塑料基板，如图22和23A中所示。在某些实施例中，NAD(P)储库可以部署在基板30212上。在某些实施例中，NAD(P)储库可以沉积在介电材料(例如，两个介电层)之间，如图23A中所示。
在某些实施例中，沉积的NAD(P)可以用可渗透层覆盖。如图22和23A中所示，NAD(P)储库至少部分地涂有可渗透层。例如但不限于，至少大约10％、至少大约20％、至少大约30％、至少大约40％、至少大约50％、至少大约60％、至少大约70％、至少大约80％、至少大约90％或至少大约95％的NAD(P)储库涂有可渗透层。在某些实施例中，NAD(P)储库完全涂有可渗透层。在某些实施例中，可渗透层随时间提供持续的NAD(P)释放。可渗透层的组成可以根据所需的NAD(P)释放动力学(例如，从内部供应中释放NAD(P)的速率)而变化。
可替代地或附加地，NAD(P)可以存在于可渗透层内。例如但不作为限制，NAD(P)可以直接混入可渗透层，例如聚合物可渗透层，而不是作为由可渗透层涂覆的单独层添加。在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括部署在基板30212上的包括NAD(P)的可渗透层。在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括部署在基板30212上的NAD(P)储库，该基板30212覆盖有包括单独的NAD(P)供应的可渗透层。
在某些实施例中，分析物传感器还包括可渗透工作电极，例如214、30216和/或217。在某些实施例中，如图22和23A中所示，可渗透工作电极布置在可渗透层上。在某些实施例中，至少一个活性区域(其包含感测化学物质)部署在如本文所述的工作电极上。在某些实施例中，两个或更多个活性区域部署在如本文所述的工作电极上。在图22和23A中所示的非限制性示例性实施例中，NAD(P)扩散通过可渗透层，例如聚合物层，以及可渗透工作电极，以接触活性区域，以随着时间的推移在活性区域中维持足够的NAD(P)浓度。
在某些实施例中，存在于NAD(P)储库内的NAD(P)的量可以根据分析物传感器的使用持续时间而变化。例如但不作为限制，NAD(P)可以以大约0.1μg至大约1,000μg存在于NAD(P)储库中。在某些实施例中，大约0.1μg至大约900μg、大约0.1μg至大约800μg、大约0.1μg至大约700μg、大约0.1μg至大约600μg、大约0.1μg至大约500μg、大约0.1μg至大约400μg、大约0.1μg至大约300μg、大约0.1μg至大约200μg、大约0.1μg至大约100μg、大约0.1μg至大约90μg、大约0.1μg至大约80μg、大约0.1μg至大约70μg、大约0.1μg至大约60μg、大约0.1μg至大约50μg、大约0.1μg至大约40μg、大约0.1μg至大约30μg、大约0.1μg至大约20μg、大约0.1μg至大约10μg、大约0.1μg至大约9μg、大约0.1μg至大约8μg、大约0.1μg至大约7μg、大约0.1μg至大约6μg、大约0.1μg至大约5μg、大约0.1μg至大约4μg、大约0.1μg至大约3μg、大约0.1μg至大约2μg、大约0.1μg至大约1μg、大约0.1μg至大约0.9μg、大约0.1μg至大约0.8μg、大约0.1μg至大约0.7μg、大约0.1μg至大约0.6μg、大约0.1μg至大约0.5μg、大约0.1μg至大约0.4μg、大约0.1μg至大约0.3μg、大约0.1μg至大约0.2μg、大约0.2μg至大约1,000μg、大约0.3μg至大约1,000μg、大约0.4μg至大约1,000μg、大约0.5μg至大约1,000μg、大约0.6μg至大约1,000μg、大约0.7μg至大约1,000μg、大约0.8μg至大约1,000μg、大约0.9μg至大约1,000μg、大约1μg至大约1,000μg、大约2μg至大约1,000μg、大约3μg至大约1,000μg、大约4μg至大约1,000μg、大约5μg至大约1,000μg、大约6μg至大约1,000μg、大约7μg至大约1,000μg、大约8μg至大约1,000μg、大约9μg至大约1,000μg、大约10μg至大约1,000μg、大约11μg至大约1,000μg、大约12μg至大约1,000μg、大约13μg至大约1,000μg、大约14μg至大约1,000μg、大约15μg至大约1,000μg、大约16μg至大约1,000μg大约1,000μg、大约17μg至大约1,000μg、大约18μg至大约1,000μg、大约19μg至大约1,000μg、大约20μg至大约1,000μg、从大约30μg至大约1,000μg、大约40μg至大约1,000μg、大约50μg至大约1,000μg、大约60μg至大约1,000μg、大约70μg至大约1,000μg、大约80μg至大约1,000μg、大约90μg至大约1,000μg、大约100μg至大约1,000μg、大约200μg至大约1,000μg、大约300μg至大约1,000μg、大约400μg至大约1,000μg、大约500μg至大约1,000μg、大约600μg至大约1,000μg、大约700μg至大约1,000μg、大约800μg至大约1,000μg、大约900μg至大约1,000μg、大约0.1μg至大约100μg、大约1μg至大约100μg、大约1μg至大约90μg、大约1μg至大约80μg、大约1μg至大约70μg、大约1μg至大约60μg、大约1μg至大约50μg、大约1μg至大约40μg、大约1μg至大约30μg、大约1μg至大约20μg、大约1μg至大约15μg，大约1μg至大约10μg或大约5μg至大约15μg的NAD(P)可以存在于NAD(P)储库中。在某些实施例中，NAD(P)可以以大约0.1μg至大约100μg存在于NAD(P)储库中。
在某些实施例中，存在于NAD(P)储库中的NAD(P)的量根据分析物传感器的寿命而变化。例如但不作为限制，NAD(P)储库中的NAD(P)量允许分析物传感器使用NAD(P)依赖性酶检测分析物至少大约7天、至少大约8天、至少大约9天、至少大约10天、至少大约11天、至少大约12天、至少大约13天、至少大约14天、至少大约15天、至少大约16天、至少大约17天、至少大约18天、至少大约19天、至少大约20天、至少大约25天、至少大约30天、至少大约35天或至少大约40天。在某些实施例中，NAD(P)储库中的NAD(P)量允许分析物传感器使用NAD(P)依赖性酶检测分析物至少大约14天。在某些实施例中，NAD(P)储库中的NAD(P)量允许分析物传感器使用NAD(P)依赖性酶检测分析物超过大约两周、超过大约三周、超过大约四个星期、超过大约五周、超过大约六周、超过大约七周或超过大约八周。
在某些实施例中，可渗透层可以包括聚合物。在某些实施例中，可渗透聚合物层可以包括扩散控制聚合物。在某些实施例中，可渗透聚合物层可以包括允许辅助因子的受控扩散的任何聚合物。在某些实施例中，可渗透聚合物层可以包括允许其NAD(P)的受控扩散的任何聚合物。
在某些实施例中，可渗透聚合物层可以包括透明质酸(HA)、聚(乙二醇)(PEG)、基于磷酰胆碱的聚合物和具有与HA、PEG或磷酰胆碱相当的亲水性的其它亲水聚合物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚(羟基戊酸)、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(D,L-乳酸)(DLPLA)、聚(原酸酯)、聚(乙醇酸-co-碳酸亚丙基酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯聚氨酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚氨酯、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚草酸亚烷基酯、聚磷腈、生物分子，诸如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉和胶原蛋白、聚氨酯、有机硅、聚酯、聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物，丙烯酸聚合物和共聚物、卤乙烯聚合物和共聚物、聚(酰胺酯)(PEA)、聚己内酯(PCL)、聚(六氟丙烯)(HFP)、聚(乙烯乙烯醇)(EVAL)、聚乙烯醚如聚乙烯基甲基醚类、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚偏二氯乙烯等聚偏卤化乙烯类、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚苯乙烯等聚乙烯基芳香族化合物、聚乙酸乙烯酯等聚乙烯酯类、乙烯基单体彼此的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等烯烃类、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、尼龙66和聚己内酰胺等聚酰胺、醇酸树脂、聚碳酸酯、聚甲醛、聚酰亚胺、聚醚、环氧树脂、聚氨酯、人造丝、人造丝-三醋酸酯、醋酸纤维素、丁酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、玻璃纸、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚和羧甲基纤维素。在某些实施例中，合适的聚合物是包含聚(对苯二甲酸乙二醇酯)和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)(PEGT/PBT)链段的共聚物。
可以存在于可渗透层中的聚合物的其它非限制性示例包括聚羧酸、纤维素聚合物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、包括马来酸酐聚合物的聚酐、聚乙烯醇、聚乙烯芳烃(诸如聚苯乙烯与其它乙烯基(诸如异丁烯、异戊二烯和丁二烯)的共聚物单体)，例如苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(SIBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)共聚物、聚环氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、包括聚对苯二甲酸乙二醇酯的聚酯、聚丙烯酰胺、聚醚砜、包括聚丙烯、聚乙烯和高分子量聚乙烯的聚烯烃、包括聚四氟乙烯的卤化聚烯烃、包括聚异戊二烯、聚丁二烯、聚异丁烯的天然和合成橡胶及其与其它乙烯基单体如聚原酸酯、蛋白质、多肽、硅氧烷的共聚物聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸戊酸酯及其共混物和共聚物，以及其它可生物降解、可生物吸收和生物稳定的聚合物和共聚物。在某些实施例中，合适的聚合物包括聚丙烯酸和聚乳酸与聚己内酯的共聚物。
在某些实施例中，可渗透层可以包括聚醚基聚合物。在某些实施例中，可渗透层可以包括聚(乙二醇)。在某些实施例中，可渗透层可以包括基于聚(乙二醇)的聚合物。在某些实施例中，可渗透层可以包括聚(丙二醇)。在某些实施例中，可渗透层可以包括基于聚(丙二醇)的聚合物。在某些实施例中，可渗透层可以包括聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯(POMA)。在某些实施例中，可渗透层可以包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。在某些实施例中，可渗透层可以包括POMA和HEMA的混合物。在某些实施例中，可渗透层可以包括POMA和HEMA的混合物以生成可渗透聚合物。例如但不作为限制，可渗透层可以包括比例为大约10:1至大约1:10、例如大约9:1至大约1:9、大约8:1至大约1:8、大约7:1至大约1:7、大约6:1至大约1:6、大约5:1至大约1:5、大约4:1至大约1:4、大约3:1至大约1:3、大约2:1至大约1:2的POMA与HEMA之比。在某些实施例中、POMA与HEMA之比可以是大约2:1至大约1:2。在某些实施例中、POMA与HEMA之比可以是大约1:1。在某些实施例中，可渗透层可以包括大约20％至大约80％重量的POMA，例如大约30％至大约70％或大约40％至大约60％重量。在某些实施例中，可渗透层可以包括大约40％至大约60％重量的POMA。在某些实施例中，渗透层可以包括大约20％至大约80％重量的HEMA，例如大约30％至大约70％或大约40％至大约60％重量。在某些实施例中，可渗透层可以包括大约40％至大约60％重量的HEMA。
在某些实施例中，可渗透聚合物是水凝胶。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，用于本公开的水凝胶，能够吸收其重量的大约30％至大约95％的水，例如，大约30％至大约70％或大约40％至大约60％。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的至少大约30％的水。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的至少大约40％的水。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的至少大约50％的水。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的至少大约60％的水。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的至少大约70％的水。在某些实施例中，可渗透聚合物，例如，水凝胶，能够吸收其重量的大约30％至大约60％的水。
在某些实施例中，NAD(P)储库的厚度，例如干燥厚度，范围是大约0.1μm至大约1,000μm，例如，大约1μm至大约500μm、大约10μm至大约100μm或大约10μm至大约100μm。在某些实施例中，NAD(P)储库可以具有大约0.1μm至大约10μm，例如大约0.5μm至大约10μm、大约1μm至大约10μm、大约1μm至大约5μm或大约0.1μm至大约5μm的厚度。
在某些实施例中，可渗透电极可以包括可渗透NAD(P)的任何材料。在某些实施例中，可渗透电极可以包括可渗透NAD(P)的任何导电材料，例如导电墨水或聚合物。例如但不作为限制，可渗透电极可以包括碳、银、无定形碳、石墨、石墨烯、玻璃碳、镀铂碳、金、铂和/或钯。在某些实施例中，可渗透电极可以包括碳材料。在某些实施例中，可渗透电极可以包括碳材料，其包括添加剂，诸如但不限于银、无定形碳、石墨、石墨烯、玻璃碳、镀铂碳、金、铂和/或钯。在某些实施例中，可渗透电极可以至少部分地由碳纳米管组成。在某些实施例中，可渗透电极可以包括导电聚合物，例如，聚(3,4-乙烯二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)。在某些实施例中，导电材料可以存在于聚合物中，例如聚合物载体。在某些实施例中，电极包括含有导电材料和/或导电颗粒的聚合物。
3.酶
本公开的传感器包括用于检测至少一个活性区域中的一种或多种分析物的一种或多种酶。适用于本公开的传感器的酶包括但不限于任何NAD(P)依赖性酶。例如，用在本公开中的NAD(P)依赖性酶可以用于检测葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、醇、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。在某些实施例中，待使用NAD(P)-依赖性酶检测的分析物是葡萄糖、乳酸盐、酮、肌酸酐、醇，例如乙醇等。在某些实施例中，活性区域可以包括多种酶，例如酶系统，它们共同响应分析物。
在某些实施例中，目前公开的分析物传感器的活性区域包括至少一种NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，目前公开的分析物传感器的活性区域包括两种或更多种NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，本公开的分析物传感器包括两个活性位点，每个活性位点包括至少一种NAD(P)依赖性酶。可替代地，在某些实施例中，本公开的分析物传感器包括两个活性位点，其中只有一个活性位点包括NAD(P)依赖性酶。NAD(P)依赖性酶的非限制性示例公开于Vidal等人的Biochimica et Biophysica Acta-Proteins and Proteomics 1866(2):327-347(2018)(参见表1-2)，其内容通过引用并入本文。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器包括一种或多种内部供应的NAD(P)，用于分析物传感器的一个或多个活性位点中包含的NAD(P)依赖性酶。例如但不作为限制，NAD(P)储库可以部署在每个被配置用于检测分析物的电极下方。可替代地，NAD(P)储库可以仅部署在被配置用于检测分析物的一个电极下方。
在某些实施例中，活性位点可以包括NAD(P)依赖性脱氢酶。NAD(P)依赖性脱氢酶的非限制性示例包括葡萄糖脱氢酶(EC1.1.1.47)、乳酸脱氢酶(EC1.1.1.27和EC1.1.1.28)、苹果酸脱氢酶(EC1.1.1.37)、甘油脱氢酶(EC1.1.1.6)、醇脱氢酶(EC1.1.1.1)、α-羟基丁酸脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶、L-氨基酸脱氢酶等氨基酸脱氢酶(EC1.4.1.5)、心肌黄酶(EC 1.8.1.4)及其组合。
在某些实施例中，NAD(P)依赖性脱氢酶可以包括心肌黄酶、葡萄糖脱氢酶、醇脱氢酶、乳酸脱氢酶和β-羟基丁酸脱氢酶。在某些实施例中，酶系统可以包括两种或更多种NAD(P)依赖性脱氢酶，例如第一种NAD(P)依赖性脱氢酶和心肌黄酶。例如但不作为限制，NAD(P)依赖性脱氢酶可以将分析物和氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)分别转化为氧化的分析物和还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。酶辅助因子NAD+和NADH有助于促进本文公开的协同酶促反应。NADH然后可以在心肌黄酶介导下进行还原，在这个过程中转移的电子为工作电极上的分析物检测提供了基础。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括葡萄糖响应活性区域、酮响应活性区域、乳酸响应活性区域、肌酸酐响应活性区域、醇响应活性区域或其组合。在某些实施例中，葡萄糖响应活性区域可以包括一种或多种用于检测葡萄糖的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，酮响应活性区域可以包括一种或多种用于检测酮的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，乳酸响应活性区域可以包括一种或多种用于检测乳酸的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，肌酸酐反应活性区域可以包括一种或多种用于检测肌酸酐的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，醇响应活性区域可以包括一种或多种用于检测醇的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，活性区域可以包括酶系统，该酶系统包含两种或更多种共同响应分析物的酶。例如但不作为限制，酮响应活性区域可以包括含有至少一种NAD(P)依赖性酶的酶系统。
在某些实施例中，活性位点可以是葡萄糖响应性活性位点，其包括至少一种用于检测葡萄糖的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，葡萄糖响应活性位点可以包括葡萄糖脱氢酶。例如但不作为限制，用于检测葡萄糖的本公开的分析物传感器可以包括NAD(P)贮库和包括葡萄糖脱氢酶的活性区域。
在某些实施例中，活性位点可以是醇响应性活性位点，其包括至少一种用于检测一种或多种醇的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，醇响应活性位点可以包括醇脱氢酶。例如但不作为限制，用于检测醇的本公开的分析物传感器可以包括NAD(P)储库和包括醇脱氢酶的活性区域。
在某些实施例中，活性位点可以是酮响应活性位点，其包括至少一种用于检测一种或多种酮的NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，酮响应性活性位点可以包括β-羟基丁酸脱氢酶。例如但不作为限制，用于检测酮的本公开的分析物传感器可以包括NAD(P)储库和包括酶系统的活性区域，该酶系统包括β-羟基丁酸脱氢酶。
在某些实施例中，活性位点可以是乳酸响应活性位点，其包括至少一种用于检测乳酸的NAD(P)依赖性酶。例如但不作为限制，乳酸响应活性位点可以包括乳酸脱氢酶。在某些实施例中，用于检测乳酸盐的本公开的分析物传感器可以包括NAD(P)储库和包括乳酸脱氢酶的活性区域。
在某些实施例中，本文公开的分析物传感器可以包括至少一个活性位点，该活性位点包括一种或多种NAD(P)依赖性酶，如本文所公开的，用于检测分析物。可替代地，本文公开的分析物传感器可以包括两个或更多个活性位点，每个活性位点包含一种或多种酶，例如，其中至少一个活性位点包括一种或多种NAD(P)依赖性酶。例如但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括包含用于检测第一分析物的第一酶(或酶系统)的第一活性区域和包含用于检测第二分析物的第二酶的第二活性位点(或第二酶系统)，其中至少第一活性区域或第二活性区域包括NAD(P)依赖性酶。
在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约80％，例如按重量计大约15％至大约75％、大约20％至大约70％、大约25％至大约65％或大约30％至大约60％的一种或多种本文公开的酶(例如，一种或多种NAD(P)依赖性酶)。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约80％，例如按重量计大约15％至大约75％、大约20％至大约70％、大约25％至大约65％、大约30％至大约60％、大约20％至大约60％或大约20％至大约50％的本文公开的一种或多种酶(例如，一种或多种NAD(P)依赖性酶)。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约80％，例如按重量计大约15％至大约75％、大约20％至大约70％、大约25％至大约65％或大约30％至大约60％的本文公开的一种或多种酶(例如，一种或多种NAD(P)依赖性酶)。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约80％，例如按重量计大约15％至大约75％、大约20％至大约70％、大约25％至大约65％或大约30％至大约60％的本文公开的一种或多种酶(例如，一种或多种NAD(P)依赖性酶)。
在某些实施例中，分析物响应活性区域还可以包括稳定剂，例如，用于稳定酶。例如但不作为限制，稳定剂可以是白蛋白，例如血清白蛋白。血清白蛋白的非限制性示例包括牛血清白蛋白和人血清白蛋白。在某些实施例中，稳定剂是人血清白蛋白。在某些实施例中，稳定剂是牛血清白蛋白。在某些实施例中，稳定剂可以是过氧化氢酶。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括存在于分析物响应活性区域中的稳定剂与一种或多种酶(例如，NAD(P)依赖性酶)的比率为大约40:1至大约1:40，例如，大约35:1至大约1:35、大约30:1至大约1:30、大约25:1至大约1:25、大约20:1至大约1:20、大约15:1至大约1:15、大约10:1至大约1:10、大约9:1至大约1:9、大约8:1至大约1:8、大约7:1至大约1:7、大约6:1至大约1:6、大约5:1至大约1:5、大约4:1至大约1:4、大约3:1至大约1:3、大约2:1至大约1:2或大约1:1。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括存在于分析物响应活性区域中的稳定剂与一种或多种酶(例如，NAD(P)依赖性酶)的比率为大约2:1至大约1:2。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与NAD(P)依赖性酶(例如，NAD(P)依赖性脱氢酶)的比率为大约40:1至大约1:40，例如大约35:1至大约1:35、大约30:1至大约1:30、大约25:1至大约1:30大约1:25、大约20:1至大约1:20、大约15:1至大约1:15、大约10:1至大约1:10、大约9:1至大约1:9、大约8:1至大约1:8、大约7:1至大约1:7、大约6:1至大约1:6、大约5:1至大约1:5、大约4:1至大约1:4、大约3:1至大约1:3、大约2:1至大约1:2或大约1:1。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与NAD(P)依赖性酶(例如，NAD(P)依赖性脱氢酶)的比率为大约2:1至大约1:2。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约50％，例如大约15％至大约45％、大约20％至大约40％、大约20％至大约35％或者大约20％至大约30％的稳定剂。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约15％至大约35％的稳定剂。
在某些实施例中，除了存在NAD(P)储库之外，分析物响应活性区域还可以包括存在于分析物响应活性区域中的一种或多种酶的辅助因子。在某些实施例中，辅助因子是NAD(P)。在某些实施例中，辅助因子是不同于NAD(P)的辅助因子。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括大约40:1至大约1:40，例如大约35:1至大约1:35、大约30:1至大约1:30、大约25:1至大约1:25、大约20:1至大约1:20、大约15:1至大约1:15、大约10:1至大约1:10、大约9:1至大约1:9、大约8:1至大约1:8、大约7:1至大约1:7、大约6:1至大约1:6、大约5:1至大约1:5、大约4:1至大约1:4、大约3:1至大约1:3、大约2:1至大约1:2或大约1:1的辅助因子与酶之比。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括大约2:1至大约1:2的辅助因子与酶之比。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括按重量计大约10％至大约50％，例如按重量计大约15％至大约45％、大约20％至大约40％、大约20％至大约35％、大约20％至大约30％的辅助因子。在某些实施例中，分析物响应活性区域可以包括大约15％至大约35％重量的辅助因子。在某些实施例中，辅助因子，例如，NAD(P)，可以物理地保留在分析物响应活性区域内。例如但不作为限制，包覆分析物响应活性区域的膜可以帮助将辅助因子保留在分析物响应活性区域中，同时仍然允许分析物充分向内扩散以允许对其进行检测。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括传感器尾部，传感器尾部包括至少一个NAD(P)库、至少一个工作电极(例如，可渗透电极)，以及部署在工作电极的表面上的分析物响应活性区域，其中分析物响应活性区域包括至少一种NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括传感器尾部，传感器尾部包括基板、至少一个部署在基板的表面上的NAD(P)储库、至少一个工作电极(例如，可渗透电极)，以及部署在工作电极的表面上的分析物响应活性区域，其中分析物响应活性区域包括至少一种NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。例如但不作为限制，本公开的传感器可以包括传感器尾部，传感器尾部包括至少一个NAD(P)库、部署在NAD(P)库上的可渗透层、至少一个可渗透工作电极以及部署在可渗透工作电极的表面上的分析物响应活性区域，其中分析物响应活性区域包括酶系统，该酶系统包括NAD(P)依赖性脱氢酶。
在某些实施例中，本公开的传感器可以包括传感器尾部，传感器尾部包括至少一个NAD(P)储库、部署在NAD(P)储库顶部的可渗透层、至少一个可渗透工作电极以及部署在可渗透工作电极的表面上的酮响应活性区域，其中酮响应活性区域包括酶系统，该酶系统包括NAD(P)依赖性脱氢酶，例如，β-羟基丁酸脱氢酶。在某些实施例中，酶系统还包括心肌黄酶。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器可以包括第二活性区域，例如，用于检测与第一活性区域检测的分析物不同的分析物。在某些实施例中，第二活性区域与第一活性区域部署在同一工作电极上或第二工作电极上。在某些实施例中，第二活性区域是葡萄糖响应活性区域、乳酸响应活性区域、肌酸酐响应活性区域或醇响应活性区域。
在某些实施例中，本公开的分析物传感器的第二活性区域可以包括一种或多种用于检测葡萄糖的酶。例如但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括活性区域(例如，第二活性区域)，其包括一种或多种用于检测葡萄糖的酶，例如，部署在第二工作电极上。在某些实施例中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括用于检测葡萄糖的葡萄糖氧化酶和/或葡萄糖脱氢酶。
在某些实施例中，第二活性区域可以包括一种或多种用于检测乳酸盐的酶。例如但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括活性区域(例如，第二活性区域)，其包含用于检测乳酸盐的一种或多种酶，例如酶系统，例如，部署在第二工作电极上。在某些实施例中，分析物传感器可以包括含有乳酸脱氢酶和/或乳酸氧化酶的活性位点。
在某些实施例中，例如，存在于本公开的分析物传感器的第二工作电极上的第二酶响应活性区域可以包括一种或多种用于检测醇的酶。例如但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括活性区域(例如，第二活性区域)，其包含用于检测醇的一种或多种酶，例如酶系统，例如，部署在第二工作电极上。在某些实施例中，分析物传感器可以包括含有醇脱氢酶的活性位点。
在某些实施例中，例如，存在于本公开的分析物传感器的第二工作电极上的第二酶响应活性区域可以包括一种或多种用于检测肌酸酐的酶。例如但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括活性区域(例如，第二活性区域)，其包含用于检测肌酸酐的一种或多种酶，例如酶系统，例如，部署在第二工作电极上。在某些实施例中，分析物传感器可以包括含有酰胺水解酶、肌酸脒基水解酶和/或肌氨酸氧化酶的活性位点。
在某些实施例中，分析物传感器可以包括两个工作电极，例如，部署在第一工作电极(例如，可渗透电极)上的第一活性区域和部署在第二工作电极上的第二活性区域。例如但不作为限制，本文公开的分析物传感器可以具有至少一个NAD(P)储库、部署在第一工作电极上的第一分析物响应活性区域和部署在不同工作电极(例如，第二工作电极)的表面上的第二分析物响应活性区域的特征，其中至少一个分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，第二分析物响应活性区域可以被配置为检测不同的分析物或由第一分析物响应活性区域检测的相同分析物。在某些实施例中，此类分析物传感器可以包括具有至少一个NAD(P)储库的传感器尾部、第一工作电极和第二工作电极、部署在第一工作电极的表面上的第一分析物响应活性区域和部署在第二工作电极的表面上的第二分析物响应活性区域，其中至少一个分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶并且至少一个工作电极是可渗透的。例如但不作为限制，包括NAD(P)依赖性酶的分析物响应活性区域部署在可渗透工作电极上。
在某些实施例中，当传感器被配置为使用两个工作电极检测两种或更多种分析物时，每种分析物的检测可以包括分别向每个工作电极施加电位，使得从每种分析物获得单独的信号。然后可以通过使用校准曲线或函数，或通过采用查找表，将从每种分析物获得的信号与分析物浓度相关联。在某些特定实施例中，分析物信号与分析物浓度的相关性可以通过使用处理器来进行。
在某些其它分析物传感器配置中，第一活性区域和第二活性区域可以部署在单个工作电极上。例如但不作为限制，本文公开的分析物传感器可以具有至少一个NAD(P)储库、部署在单个可渗透工作电极的表面上的第一分析物响应活性区域和第二分析物响应活性区域，其中至少一个分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶。在某些实施例中，可以例如在低电位下从第一活性区域获得第一信号，并且可以在较高电位下获得包含来自两个活性区域的信号贡献的第二信号。然后从第二信号中减去第一信号可以允许确定由第二分析物产生的信号贡献。来自每种分析物的信号贡献然后可以以与针对具有多个工作电极的传感器配置所描述的方式类似的方式与分析物浓度相关联。在某些实施例中，当酮响应活性区域和被配置为检测不同分析物的第二活性区域(例如，葡萄糖响应活性区域)以这种方式布置在单个工作电极上时，活性区域之一可以被配置为使得它可以被单独询问以促进每种分析物的检测。例如，酮响应活性区域或葡萄糖响应活性区域可以独立于其它活性区域产生信号。
还应该认识到的是，分析物传感器对每种分析物的灵敏度(输出电流)可以通过改变活性区域的覆盖范围(面积或尺寸)、活性区域相对于彼此的面积比、包覆活性区域的质量运输限制膜的特性、厚度和/或组成来改变。一旦被授予本文公开的利益，这些参数的变化就可以由本领域普通技术人员容易地进行。
4.氧化还原介体
在某些实施例中，本文公开的分析物传感器可以包括电子转移剂。例如但不作为限制，分析物传感器的一个或多个活性位点可以包括电子转移剂。在某些实施例中，分析物传感器可以包括一个包含电子转移剂的活性位点和不包含电子转移剂的第二活性位点。在某些实施例中，活性区域中电子转移剂的存在可以取决于用于检测分析物和/或工作电极的组成的酶或酶系统。可替代地，分析物传感器可以包括两个活性位点，其中两个活性位点都包括电子转移剂。
合适的电子转移剂可以在分析物在对应的活性区域内经历酶促氧化-还原反应后促进电子传输到相邻的工作电极，从而生成指示该特定分析物存在的电流。生成的电流的量与存在的分析物的量成比例。在某些实施例中，合适的电子转移剂可以包括可电还原和可电氧化的离子、复合物或分子(例如，醌)，其氧化还原电位比标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电位高或低几百毫伏。在某些实施例中，氧化还原介体可以包括锇配合物和其它过渡金属配合物，诸如美国专利No.6,134,461和6,605,200中描述的那些，该专利通过引用整体并入本文。合适的氧化还原介体的附加示例包括美国专利No.6,736,957、7,501,053和7,754,093中描述的那些，每个专利的公开内容也通过引用整体并入本文。合适的氧化还原介体的其它示例包括金属化合物或钌、锇、铁(例如，聚乙烯基二茂铁或六氰基铁酸盐)或钴的络合物，包括例如其茂金属化合物。用于金属配合物的合适配体还可以包括例如双齿或更高齿数的配体，诸如例如联吡啶、联咪唑、菲咯啉或吡啶基(咪唑)。其它合适的双齿配体可以包括例如氨基酸、草酸、乙酰丙酮、二氨基烷烃或邻二氨基芳烃。单齿、双齿、三齿、四齿或更高齿数的配体的任何组合可以存在于金属络合物中，例如，锇络合物，以实现全配位球。
在某些实施例中，本文公开的电子转移剂可以包括合适的基团以促进与活性区域内的聚合物(本文也称为聚合物主链)的共价键合，如下文进一步讨论的。例如但不作为限制，用于本公开的电子转移剂可以包括聚合物键合的电子转移剂。聚合物键合的电子转移剂的合适的非限制性示例包括美国专利No.8,444,834、8,268,143和6,605,201中描述的那些，这些专利通过引用整体并入本文。在某些实施例中，电子转移剂是与本文所述的聚合物结合的双齿锇络合物，例如下文第5节中所述的聚合物主链。在某些实施例中，美国专利No.8,444,834的图3中所示的聚合物结合电子转移剂可以用在本公开的传感器中。
在本公开的某些实施例中，分析物传感器可以包括至少一个NAD(P)储库、部署在NAD(P)储库上的至少一个可渗透层、至少一个工作电极(例如，可渗透电极)，以及部署在工作电极的表面上的至少一个分析物响应活性区域，其中分析物响应活性区域包括至少一种NAD(P)依赖性酶和至少一种氧化还原介质，例如锇络合物。在某些实施例中，分析物响应活性区域包括酶系统，该酶系统包括心肌黄酶、NAD(P)依赖性脱氢酶，例如，β-羟基丁酸脱氢酶和氧化还原介体，例如，锇络合物。
5.聚合物主链
在某些实施例中，用于促进分析物检测的一个或多个活性位点可以包括酶和/或氧化还原介体共价键合到其上的聚合物。任何合适的聚合物主链都可以存在于活性区域中，以促进通过酶和/或氧化还原介体与其共价键合来检测分析物。活性区域内合适的聚合物的非限制性示例包括聚乙烯吡啶，例如聚(4-乙烯基吡啶)和/或聚(2-乙烯基吡啶)，以及聚乙烯咪唑，例如聚(N-乙烯基咪唑)和聚(1-乙烯基咪唑)或其共聚物，例如，其中季铵化的吡啶基团用作氧化还原介体或酶与其的连接点。可以适合包括在活性区域中的说明性共聚物包括含有单体单元的那些，诸如苯乙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈。在某些实施例中，可以存在于活性区域中的聚合物包括聚氨酯或其共聚物，和/或聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施例中，可以存在于活性区域中的聚合物包括但不限于美国专利6,605,200中描述的那些，该专利通过引用整体并入本文，例如聚(丙烯酸)、苯乙烯/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(GANTREZ聚合物)、聚(乙烯基苄基氯)、聚(烯丙胺)、聚赖氨酸、用羧戊基季铵化的聚(4-乙烯基吡啶)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)。在分析物传感器包括两个活性位点的某些实施例中，每个活性区域内的聚合物可以相同或不同。
在某些实施例中，聚合物是聚乙烯吡啶或其共聚物。在某些实施例中，聚合物是乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
在某些实施例中，当具有多种酶的酶系统存在于给定的活性区域中时，所有多种酶可以共价键合到聚合物。在某些其它实施例中，仅多种酶的子集与聚合物共价键合。例如但不作为限制，酶系统内的一种或多种酶可以共价键合到聚合物，并且至少一种酶可以与聚合物非共价键合，使得非共价键合的酶物理保留在聚合物中。在某些实施例中，NAD(P)依赖性酶可以共价键合到聚合物。可替代地，NAD(P)依赖性酶可以与聚合物非共价键合。在某些实施例中，NAD(P)依赖性脱氢酶和心肌黄酶可以共价键合到所公开的分析物传感器的活性区域内的聚合物。在某些实施例中，NAD(P)依赖性脱氢酶可以与聚合物共价键合并且心肌黄酶可以与聚合物非共价键合。可替代地，心肌黄酶可以与聚合物共价键合，并且NAD(P)依赖性脱氢酶可以与聚合物非共价键合。
在某些实施例中，当活性区域中存在稳定剂时，该区域内的一种或多种酶可以共价键合到稳定剂。例如但不作为限制，酶系统中的一种或多种酶(例如，一种或多种NAD(P)依赖性酶)可以共价键合到存在于活性区域中的稳定剂(例如，白蛋白)。
在某些特定的实施例中，一种或多种酶和/或氧化还原介体与给定活性区域中的聚合物和/或稳定剂的共价键合可以通过合适的交联剂引入的交联发生。在某些实施例中，聚合物与一种或多种酶和/或氧化还原介体的交联可以减少酶组合物从电极分层的发生。合适的交联剂可以包括一种或多种可交联的官能，诸如但不限于乙烯基、烷氧基、乙酰氧基、烯氧基、肟基、氨基、羟基、氰基、卤素、丙烯酸酯、环氧基和异氰酸酯基。在某些实施例中，交联剂包含一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或四个或更多个环氧基团。例如但不作为限制，用于本公开的交联剂可以包括单-、二-、三-和四-环氧乙烷。在某些实施例中，用于与酶中的游离氨基(例如，与赖氨酸中的游离侧链胺)反应的交联剂可以包括交联剂，诸如例如聚乙二醇二丁醚、聚丙二醇二甲醚、聚亚烷基二醇烯丙基甲基醚，聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)或其它聚环氧化物、氰尿酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺、亚胺酯、环氧氯丙烷或其衍生变体。在某些实施例中，交联剂是PEGDGE，例如，具有大约200至1,000的平均分子量(Mn)，例如大约400。在某些实施例中，交联剂是PEGDGE 400。在某些实施例中，交联剂可以是戊二醛。用于与酶中的游离羧酸基团反应的合适的交联剂可以包括例如碳二亚胺。在某些实施例中，交联剂是聚乙二醇二缩水甘油醚。在某些实施例中，酶与聚合物的交联一般是分子间的。在某些实施例中，酶与聚合物的交联一般是分子内的。
6.质量运输限制膜
在某些实施例中，本文公开的分析物传感器还包括可渗透分析物的膜，其至少包覆活性区域，例如第一活性区域和/或第二活性区域。
在某些实施例中，本文公开的分析物传感器还包括包覆至少一个活性区域(例如，第一活性区域和/或第二活性区域)的可渗透分析物的膜。在某些实施例中，膜包覆分析物传感器的每个活性区域。可替代地，第一膜包覆其中一个活性区域并且第二膜覆盖第二活性区域。可替代地，第一膜包覆其中一个活性区域并且第二膜包覆第一和第二活性区域两者。
在某些实施例中，包覆分析物响应活性区域的膜可以用作质量运输限制膜和/或改善生物相容性。当传感器在使用中时，质量运输限制膜可以充当扩散限制屏障以降低分析物(例如，葡萄糖、醇、酮、乳酸盐或β-羟基丁酸盐)的质量运输速率。例如但不作为限制，使用质量运输限制膜限制分析物(例如，酮)进入分析物响应活性区域可以帮助避免传感器过载(饱和)，从而提高检测性能和准确性。在某些实施例中，质量运输限制层限制分析物到电化学传感器中的电极的通量，使得传感器在大范围的分析物浓度上线性响应。
在某些实施例中，质量运输限制膜可以是均质的并且可以是单组分的(包含单一膜聚合物)。可替代地，质量运输限制膜可以是多组分的(包含两种或更多种不同的膜聚合物)。在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括两层或更多层，例如，双层或三层膜。在某些实施例中，每一层可以包括不同的聚合物或不同浓度或厚度的相同聚合物。在某些实施例中，第一分析物响应活性区域可以由多层膜(例如，双层膜)覆盖，而第二分析物响应活性区域可以由单层膜覆盖。在某些实施例中，第一分析物响应活性区域可由多层膜覆盖，例如双层膜，并且第二分析物响应活性区域可以由多层膜(例如，双层膜)覆盖。在某些实施例中，第一分析物响应活性区域可以由单一膜覆盖且第二分析物响应活性区域可以由多层膜覆盖，例如，双层膜由单一膜覆盖。在某些实施例中，第一分析物响应活性区域可以由单一膜覆盖且第二分析物响应活性区域可以由单一膜覆盖。
在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括含有杂环氮基团的交联聚合物。在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括基于聚乙烯吡啶的聚合物。美国专利公开No.2003/0042137(例如，在公式2b)中公开了基于聚乙烯吡啶的聚合物的非限制性示例，该专利公开的内容通过引用整体并入本文。
在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶共聚物(例如，乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物)，聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、有机硅、聚四氟乙烯、聚乙烯-四氟乙烯共聚物、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯、聚氨酯的均聚物、共聚物或三元共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯，聚偏二氟乙烯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮、纤维素聚合物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物或化学相关材料等。
在某些实施例中，用在本公开中的膜(例如，单组分膜)可以包括聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)和/或聚(2-乙烯基吡啶))。在某些实施例中，用在本公开中的膜(例如，单组分膜)可以包括聚(4-乙烯基吡啶)。在某些实施例中，用在本公开中的膜(例如，单组分膜)可以包括乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。在某些实施例中，膜可以包含聚乙烯吡啶-共聚-苯乙烯共聚物。例如但不作为限制，用在本公开中的聚乙烯基吡啶-共聚-苯乙烯共聚物可以包括聚乙烯基吡啶-共聚-苯乙烯共聚物，其中吡啶氮原子的一部分被非交联的聚乙二醇尾部官能化并且吡啶氮原子的一部分被烷基磺酸基团官能化。在某些实施例中，用作膜聚合物的衍生化聚乙烯吡啶-共聚-苯乙烯共聚物可以是美国专利No.8,761,857中描述的10Q5聚合物，该专利的内容通过引用整体并入本文。在某些实施例中，基于聚乙烯吡啶的聚合物具有大约50Da至大约500kDa的分子量。
在某些实施例中，膜可以包括聚合物，诸如但不限于聚(苯乙烯共马来酸酐)、十二烷基胺和聚(丙二醇)-嵌段-聚乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)(2-氨丙基醚)与聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)双(2-氨丙基醚)交联；聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的共聚物；或其组合。
在某些实施例中，膜包括包含亲水区域和疏水区域的聚氨酯膜。在某些实施例中，疏水性聚合物组分是聚氨酯、聚氨酯脲或聚(醚-聚氨酯-脲)。在某些实施例中，聚氨酯是通过二异氰酸酯和双官能含羟基材料的缩合反应产生的聚合物。在某些实施例中，聚氨酯脲是通过二异氰酸酯和双官能含胺材料的缩合反应产生的聚合物。在某些实施例中，本文使用的二异氰酸酯包括脂族二异氰酸酯，例如，含有大约4至大约8个亚甲基单元，或含有脂环族部分的二异氰酸酯。可以用于生成本公开的传感器的膜的聚合物的其它非限制性示例包括乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物(例如，聚硅氧烷和聚碳硅氧烷)、天然聚合物(例如，纤维素和基于蛋白质的材料)和混合物(例如，混合物或层状结构)或其组合。在某些实施例中，亲水聚合物组分是聚环氧乙烷和/或聚乙二醇。在某些实施例中，亲水聚合物组分是聚氨酯共聚物。例如但不作为限制，用在本公开中的疏水-亲水共聚物组分是聚氨酯聚合物，其包括大约10％至大约50％(例如，20％)的亲水性聚环氧乙烷。
在某些实施例中，膜包括有机硅聚合物/疏水-亲水聚合物共混物。在某些实施例中，用于共混物的疏水-亲水聚合物可以是任何合适的疏水-亲水聚合物，诸如但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚醚(诸如聚乙二醇或聚环氧丙烷)，及其共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规、梳形、星形、树枝状和接枝共聚物。在某些实施例中，疏水-亲水聚合物是聚(环氧乙烷)(PEO)和聚(环氧丙烷)(PPO)的共聚物。PEO和PPO共聚物的非限制性示例包括PEO-PPO二嵌段共聚物、PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物、PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物、PEO-PPO的交替嵌段共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物和共混物其中。在某些实施例中，共聚物可以被羟基取代基取代。
在某些实施例中，亲水性或疏水性改性剂可以被用于“微调”所得膜对目标分析物的渗透性。在某些实施例中，诸如聚(乙二醇)、羟基或多羟基改性剂等及其任何组合的亲水性改性剂可以被用于增强聚合物或所得膜的生物相容性。
在存在多个活性区域的某些实施例中，质量运输限制膜可以包覆每个活性区域，包括根据不同活性区域的成分变化的选项，其可以通过顺序浸涂操作来实现以在更靠近传感器尖端定位的工作电极上产生双层膜部分。
在存在多个活性区域的某些实施例中，分开的质量运输限制膜可以包覆每个活性区域。例如但不作为限制，质量运输限制膜可以部署在第一活性区域(例如，酮响应活性区域)上，并且分开的第二质量运输限制膜可以包盖第二活性区域(例如，葡萄糖响应活性区域)。在某些实施例中，两个质量运输限制膜在空间上是分开的并且彼此不重叠。在某些实施例中，第一质量运输限制膜不与第二质量运输限制膜重叠并且第二质量运输限制膜不与第一质量运输限制膜重叠。在某些实施例中，第一质量运输限制膜包括与第二质量运输限制膜不同的聚合物。可替代地，第一质量运输限制膜包括与第二质量运输限制膜相同的聚合物。在某些实施例中，第一质量运输限制膜包括与第二质量运输限制膜相同的聚合物但包括不同的交联剂。
在某些实施例中，部署在具有两个活性区域的分析物传感器上的质量运输限制膜的组成可以相同或不同，其中质量运输限制膜包覆每个活性区域。例如但不作为限制，包覆酮响应活性区域的质量运输限制膜的部分可以是多组分的和/或包覆葡萄糖响应活性区域的质量运输限制膜的部分可以是单组分的。可替代地，包覆酮响应活性区域的质量运输限制膜的部分可以是单组分的和/或覆盖葡萄糖响应活性区域的质量运输限制膜的部分可以是多组分的。
在某些实施例中，葡萄糖响应活性区域可以用包括聚氨酯、聚氨酯脲或聚(醚-氨基甲酸酯-脲)的膜包覆。在某些实施例中，葡萄糖响应活性区域可以用包括聚氨酯的膜包覆。在本公开的某些实施例中，酮响应活性区域和第二分析物响应区域(例如，葡萄糖响应活性区域)可以用包括聚乙烯吡啶-共聚-苯乙烯共聚物的膜包覆。
在某些实施例中，膜(例如，单组分膜)可以包括聚乙烯吡啶。在某些实施例中，膜(例如，单组分膜)可以包括乙烯基吡啶和苯乙烯(或其衍生物)的共聚物。
在某些实施例中，多组分膜可以作为双层膜或作为两种或更多种膜聚合物的均匀混合物存在。可以通过将两种或更多种膜聚合物混合在溶液中并且然后将溶液沉积在工作电极上(例如，浸渍)来沉积均匀混合物。在本公开的某些实施例中，第一分析物响应活性区域(例如，酮响应活性区域)可以用包括聚乙烯吡啶和聚乙烯吡啶-共聚-苯乙烯共聚物的多组分膜包覆，或者作为双层膜或者作为均匀混合物，并且第二分析物响应活性区域(例如，葡萄糖响应活性区域)可以用包括聚乙烯吡啶-共聚-苯乙烯共聚物的膜包覆。
乙烯基吡啶和苯乙烯的合适共聚物的苯乙烯含量范围是大约0.01％至大约50％摩尔百分比、或大约0.05％至大约45％摩尔百分比、或大约0.1％至大约40％摩尔百分比、或大约0.5％至大约35％摩尔百分比、或大约1％至大约30％摩尔百分比、或大约2％至大约25％摩尔百分比、或大约5％至大约20％摩尔百分比。可以类似地并以类似的量使用取代的苯乙烯。乙烯基吡啶和苯乙烯的合适共聚物的分子量可以为5kDa或更大、或大约10kDa或更大、或大约15kDa或更大、或大约20kDa或更大、或大约25kDa或更大、或大约30kDa或更多、或大约40kDa或更多、或大约50kDa或更多、或大约75kDa或更多、或大约90kDa或更多、或大约100kDa或更多。在非限制性示例中，乙烯基吡啶和苯乙烯的合适共聚物的分子量范围为大约5kDa至大约150kDa、或大约10kDa至大约125kDa、或大约15kDa至大约100kDa、或大约20kDa至大约80kDa、或大约25kDa至大约75kDa、或大约30kDa至大约60kDa。
聚二甲基硅氧烷(PDMS)可以并入本文公开的任何质量运输限制膜中。
在某些实施例中，本文所述的分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部至少包括NAD(P)储库、包覆NAD(P)储库的可渗透聚合物、第一可渗透工作电极、部署在第一工作电极的表面上的第一活性区域以及可渗透至少包覆盖第一活性区域的第一分析物的质量运输限制膜。
在某些实施例中，第一活性区域包括至少一种对第一分析物有响应的NAD(P)依赖性酶(可选地，共价键合到存在于活性区域内的第一聚合物)。例如但不作为限制，本文所述的分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部至少包括NAD(P)储库、包覆NAD(P)储库的可渗透聚合物、第一工作电极、包括至少一种部署在第一工作电极的表面上的NAD(P)依赖性酶的分析物响应活性区域以及可渗透包覆分析物响应活性区域的分析物的质量运输限制膜。
在某些实施例中，第一活性区域包括第一聚合物和可选地共价键合到第一聚合物的对第一分析物(例如，葡萄糖)有响应的酶，例如NAD(P)依赖性酶。例如但不作为限制，本文所述的分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部至少包括NAD(P)储库、第一工作电极、部署在第一工作电极的表面上的包括葡萄糖脱氢酶(可选地，共价键合到第一聚合物)的葡萄糖响应活性区域，以及可渗透包覆葡萄糖响应活性区域的葡萄糖的质量运输限制膜。
在某些实施例中，第一活性区域包括第一聚合物和对第一分析物(例如，酮)有响应的酶系统，该酶系统包括可选地共价键合到第一聚合物的至少一种酶，例如NAD依赖性酶。例如但不作为限制，本文所述的分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部至少包括NAD(P)储库、第一工作电极、部署在第一工作电极的表面上的包括酶系统的酮响应活性区域(该酶系统包括β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶(其中一种或两种酶共价键合到聚合物))，以及可渗透包覆酮响应活性区域的酮的质量运输限制膜。
在某些实施例中，当被配置用于测定不同分析物的第一活性区域和第二活性区域部署在分开的工作电极上时，质量运输限制膜对于第一分析物和第二分析物可以具有不同的渗透率值。例如但不作为限制，包覆至少一个活性区域的质量运输限制膜可以包括第一膜聚合物和第二膜聚合物的混合物或第一膜聚合物和第二膜聚合物的双层。均质膜可以用混合物或双层包覆未被包覆的活性区域，其中均质膜仅包括第一膜聚合物或第二膜聚合物之一。有利地，本文公开的分析物传感器的体系架构容易允许具有均质膜部分的连续膜被部署在分析物传感器的第一活性区域上并且多组分膜部分被部署在分析物传感器的第二活性区域上，从而并发地充分利用每种分析物的渗透率值以提供改进的灵敏度和检测准确性。在特定实施例中，可以通过顺序浸涂操作进行连续膜沉积。
在某些实施例中，当存在多个活性区域时，质量运输限制膜可以包覆每个活性区域。在某些实施例中，质量运输限制层是由含有杂环氮基团的交联聚合物(诸如聚乙烯基吡啶和聚乙烯基咪唑的聚合物)组成的膜。实施例还包括由聚氨酯或聚醚氨基甲酸酯或化学相关材料制成的膜，或由硅树脂等制成的膜。在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括膜聚合物，诸如聚乙烯吡啶或聚乙烯基咪唑均聚物或共聚物，其可以用合适的交联剂进一步交联。在某些特定实施例中，膜聚合物可以包括乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。
在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括与本文和上文第5节中公开的交联剂交联的膜聚合物。在存在两个质量运输限制膜(例如，第一质量运输限制膜和第二质量运输限制膜)的某些实施例中，每个膜可以用不同的交联剂交联。例如但不作为限制，交联剂可以产生对某些化合物(例如，膜内分析物)的扩散限制更大或对某些化合物的扩散限制较小的膜，例如，通过影响膜内孔隙的尺寸。例如但不作为限制，在被配置为检测酮和葡萄糖的传感器中，覆盖酮响应区域的质量运输限制膜可以具有限制大于酮的化合物(例如，葡萄糖)扩散通过膜的孔隙尺寸。
在某些实施例中，用在本公开中的交联剂可以包括聚环氧化物、碳二亚胺、氰尿酰氯、三缩水甘油基甘油、N-羟基琥珀酰亚胺、亚胺酯、环氧氯丙烷或其衍生变体。在某些实施例中，包覆一个或多个活性区域的膜聚合物可以与支化交联剂交联，例如，这可以减少可从质量运输限制膜获得的可萃取物的量。支化交联剂的非限制性示例包括支化缩水甘油醚交联剂，例如包括包含两个或三个或更多个可交联基团的支化缩水甘油醚交联剂。在某些实施例中，支化交联剂可以包括两个或更多个可交联基团，诸如聚乙二醇二缩水甘油醚。在某些实施例中，支化交联剂可以包括三个或更多个可交联基团，诸如聚乙二醇四缩水甘油醚。在某些实施例中，质量运输限制膜可以包括聚乙烯吡啶或乙烯基吡啶与苯乙烯的共聚物，其与包括两个或三个可交联基团的支化缩水甘油醚交联剂(诸如聚乙二醇四缩水甘油醚或聚乙二醇二缩水甘油醚)交联。在某些实施例中，聚环氧化物(例如，聚乙二醇四缩水甘油醚或聚乙二醇二缩水甘油醚)的环氧基团可以通过环氧化物开环与吡啶或咪唑形成共价键，从而导致羟基烷基桥接交联剂的主体至膜聚合物的杂环。
在某些实施例中，交联剂是聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)。在某些实施例中，用于促进两个或更多个膜聚合物主链之间的交联(例如，分子间交联)的PEGDGE用可以表现出广泛的合适分子量。在某些实施例中，PEGDGE的分子量可以从大约100g/mol至大约5,000g/mol。PEGDGE的每个臂中的乙二醇重复单元的数量可以相同或不同，并且通常可以在给定样本的范围内变化以提供平均分子量。在某些实施例中，用在本公开中的PEGDGE具有大约200至1,000(例如，大约400)的平均分子量(Mn)。在某些实施例中，交联剂是PEGDGE 400。
在某些实施例中，用于促进两个或更多个膜聚合物主链之间的交联(例如，分子间交联)的聚乙二醇四缩水甘油醚可以表现出广泛的合适分子量。最多四个聚合物主链可以与聚乙二醇四缩水甘油醚交联剂的单个分子交联。在某些实施例中，聚乙二醇四缩水甘油醚的分子量范围可以是大约1,000g/mol至大约5,000g/mol。聚乙二醇四缩水甘油醚的每个臂中乙二醇重复单元的数量可以相同或不同，并且通常可以在给定样本内的范围内变化以提供平均分子量。在某些实施例中，质量运输限制膜可以直接沉积到活性区域上。
在某些实施例中，质量运输限制膜的厚度，例如干燥厚度，范围是大约0.1μm至大约1,000μm，例如大约1μm至大约500μm、大约10μm至大约100μm或大约10μm至大约100μm。在某些实施例中，质量运输限制膜的厚度可以是大约0.1μm至大约10μm，例如，大约0.5μm至大约10μm、大约1μm至大约10μm、大约1μm至大约5μm或大约0.1μm至大约5μm。在某些实施例中，传感器可以多于一次浸入质量运输限制膜溶液中。例如但不作为限制，本公开的传感器(或工作电极)可以在干扰域溶液中浸渍至少两次、至少三次、至少四次或至少五次以获得期望的干扰域厚度。
7.干扰域
在某些实施例中，本公开的传感器，例如，传感器尾部，还可以包括干扰域。在某些实施例中，干扰域可以包括聚合物域，其限制一种或多种干扰物流向例如工作电极的表面。在某些实施例中，干扰域可以起到分子筛的作用，其允许要由工作电极测量的分析物和其它物质通过，同时阻止其它物质(诸如干扰物)通过。在某些实施例中，干扰物会影响在工作电极处获得的信号。干扰物的非限制性示例包括对乙酰氨基酚、抗坏血酸盐、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄碱、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯、尿素和尿酸。
在某些实施例中，干扰域位于工作电极和一个或多个活性区域之间，例如，酮响应活性区域。在某些实施例中，可以用在干扰域中的聚合物的非限制性示例包括聚氨酯、具有悬挂离子基团的聚合物和具有受控空隙尺寸的聚合物。在某些实施例中，干扰域由一种或多种纤维素衍生物形成。纤维素衍生物的非限制性示例包括聚合物，诸如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、2-羟乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素等。
在某些实施例中，干扰域是质量运输限制膜的一部分而不是分开的膜。
在某些实施例中，干扰域包括疏水性薄膜，该薄膜不可膨胀并限制高分子量物质的扩散。例如但不作为限制，干扰域可以渗透相对低分子量的物质(诸如过氧化氢)，同时限制较高分子量的物质(诸如酮、葡萄糖、对乙酰氨基酚和/或抗坏血酸)通过。
在某些实施例中，干扰域可以直接沉积到工作电极上，例如沉积到可渗透工作电极的表面上。在某些实施例中，干扰域的厚度(例如，干燥厚度)范围是大约0.1μm至大约1,000μm，例如，大约1μm至大约500μm、大约10μm至大约100μm或大约10μm至大约100μm。在某些实施例中，干扰域可以具有大约0.1μm至大约10μm，例如大约0.5μm至大约10μm、大约1μm至大约10μm、大约1μm至大约5μm或大约0.1μm至大约5μm的厚度。在某些实施例中，传感器可以多于一次浸入干扰域溶液中。例如但不作为限制，本公开的传感器(或工作电极)可以在干扰域溶液中浸渍至少两次、至少三次、至少四次或至少五次以获得期望的干扰域厚度。
8.制造
本公开还提供了用于制造包括一个或多个活性区域、一个或多个NAD(P)储库和一个或多个工作电极的当前公开的分析物传感器的方法。
在某些实施例中，该方法包括将含有NAD(P)的组合物沉积在基板上以生成NAD(P)储库。例如但不作为限制，组合物可以是NAD和/或NADP，这取决于活性区域中存在的酶。在某些实施例中，该方法还可以包括在NAD(P)储库顶部添加可渗透层。在某些实施例中，可渗透层可以包括控制NAD(P)从储库中释放的聚合物。可替代地，可以将包括聚合物和NAD(P)的组合物沉积到基板上以生成NAD(P)储库。在某些实施例中，NAD(P)储库的聚合物是可固化的，例如可UV固化的。
在某些实施例中，该方法还可以包括在可渗透层上产生可渗透的工作电极，例如碳纳米管电极。
在某些实施例中，该方法还可以包括将包括一种或多种NAD(P)依赖性酶(例如，NAD(P)依赖性脱氢酶)的酶组合物沉积在工作电极上。在某些实施例中，酶组合物可以包括一种或多种附加的酶(例如，心肌黄酶)、交联剂(例如，聚乙二醇二缩水甘油醚)、聚合物和/或氧化还原介体。在某些实施例中，酶组合物可以作为覆盖工作电极的期望部分的一个大敷贴沉积在工作电极的表面上，或者以多种酶组合物的阵列的形式沉积，例如，间隔开彼此，以生成用于检测一种或多种分析物的一个或多个活性区域。在某些实施例中，该方法还可以包括固化酶组合物。
在某些实施例中，NAD(P)、可渗透聚合物、可渗透工作电极和酶组合物可以被制备为在沉积之后干燥或固化以固化的溶液。因此，在某些实施例中，可以使用小体积液体处理或用于高通量传感器制造的类似技术以自动化方式沉积所有层。
在某些实施例中，该方法还可以包括在固化的酶组合物顶部和/或整个传感器周围添加膜组合物。在某些实施例中，膜组合物可以包括聚合物(例如，聚乙烯吡啶)，和/或交联剂(例如，聚乙二醇二缩水甘油醚)。在某些实施例中，该方法可以包括固化膜聚合物组合物。
一般而言，膜的厚度由膜溶液的浓度、由应用的膜溶液的液滴数，由传感器浸入或喷洒膜溶液的次数、由喷洒在传感器上的膜溶液的体积等以及由这些因素的任何组合控制。在某些实施例中，本文所述的膜可以具有例如大约0.1微米(μm)至大约1,000μm、大约1μm至大约500μm、大约10μm至大约100μm或大约10μm至大约100μm的范围内的厚度。在某些实施例中，传感器可以多于一次浸入膜溶液中。例如但不作为限制，本公开的传感器(或工作电极)可以在膜溶液中浸渍至少两次、至少三次、至少四次或至少五次以获得期望的膜厚度。
在某些实施例中，膜可以覆盖一个或多个活性区域，并且在某些实施例中，活性区域可以具有大约0.1μm至大约10μm，例如大约0.5μm至大约10μm、大约1μm至大约10μm、大约1μm至大约5μm或大约0.1μm至大约5μm的厚度。在某些实施例中，一系列液滴可以相继应用在上以实现有源区域和/或膜的期望厚度，而不会显著增加所应用液滴的直径(即，维持期望的直径或其范围)。在某些实施例中，可以应用每个单独的液滴，然后让其冷却或干燥，随后是一个或多个附加的液滴。例如但不作为限制，将至少一滴、至少两滴、至少三滴、至少四滴或至少五滴相继添加在上以获得活性区域的期望厚度。
III.分析物监视
本公开还提供了使用本文公开的分析物传感器来检测体内分析物的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于检测一种或多种分析物(例如，一种分析物或两种分析物)的方法。例如但不作为限制，本公开提供了用于使用一种或多种NAD(P)依赖性酶检测一种或多种分析物的方法，所述分析物包括葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、醇、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白和/或尿酸。在某些实施例中，分析物可以是使用一种或多种NAD(P)依赖性酶的酮、醇、葡萄糖和/或乳酸盐。例如但不作为限制，本公开提供了用于检测一种或多种酮的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于检测葡萄糖的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于检测肌酐的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于检测乳酸盐的方法。在某些实施例中，本公开提供了用于检测醇的方法。
在某些实施例中，本公开提供了用于使用分析物传感器随时间监视分析物的体内水平的方法，该分析物传感器包括NAD(P)储库和一种或多种NAD(P)依赖性酶，例如NAD(P)依赖性脱氢酶。一般而言，监视受试者体液中分析物的体内浓度包括至少部分地在皮肤表面下插入本文公开的体内分析物传感器，将被监视的流体(间质、血液、真皮等)与插入的传感器接触并在工作电极处生成传感器信号。可以显示、存储、转发和/或以其它方式处理由分析物传感器检测到的分析物的存在和/或浓度。可以采用多种方法来用当前传感器确定分析物(例如，葡萄糖、醇、酮和/或乳酸盐)的浓度。在某些实施例中，使用传感器信号监视分析物的浓度可以通过库仑法、安培法、伏安法、电位法或任何其它方便的电化学检测技术来执行。
在某些实施例中，一种用于检测分析物的方法包括：(i)提供分析物传感器，包括：(a)NAD(P)的内部供应；(b)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；(c)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；(d)分析物响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶；以及(e)可渗透分析物的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响应区域；(ii)向第一工作电极施加电位；(iii)获得处于或高于分析物响应活性区域的氧化还原电位的第一信号，该第一信号与接触分析物响应活性区域的流体中的第一分析物的浓度成比例；以及(iv)将第一信号与流体中第一分析物的浓度相关联。
在某些实施例中，用于检测一种或多种酮的方法包括：(i)提供分析物传感器，包括：(a)NAD(P)的内部供应；(b)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；(c)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；(d)酮响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括β-羟基丁酸脱氢酶和心肌黄酶；以及(e)可渗透酮的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响应区域；(ii)向第一工作电极施加电位；(iii)获得处于或高于酮响应活性区域的氧化还原电位的第一信号，该第一信号与接触分析物响应活性区域的流体中的分析物浓度成比例；(iv)将第一信号与流体中酮的浓度相关联。
在某些实施例中，本公开的方法还可以包括通过提供包括第二活性区域的分析物传感器和/或将包括第二活性区域的分析物传感器暴露于包括第一分析物和第二分析物的流体来检测第二分析物。在某些实施例中，用在检测第一分析物和第二分析物的方法中的分析物传感器还可以包括第二工作电极；第二活性区域，部署在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应，其中第二活性区域包括第二聚合物，至少一种对第二分析物有响应的酶共价键合到第二聚合物上以及可选地共价键合到第二聚合物的氧化还原介体；其中质量运输限制膜的一部分(例如，第二部分)包覆第二活性区域。可替代地，第二活性位点可以被第二质量运输限制膜覆盖，该第二质量运输限制膜与包覆酮响应活性区域的质量运输限制膜分开和/或不同。在某些实施例中，至少一种对第二分析物有响应的酶包括酶系统，该酶系统包括共同对第二分析物有响应的多种酶。
在某些实施例中，该方法还包括将电子单元附接到患者的皮肤，将电子单元的导电触点耦合到传感器的触点，使用电子单元从传感器生成的信号中收集关于分析物水平的数据，将收集到的数据从电子单元转发到接收单元，例如通过RF。在某些实施例中，接收器单元是移动电话。在某些实施例中，移动电话包括与被监视的分析物相关的应用。在某些实施例中，分析物信息通过RFID协议(诸如蓝牙等)转发。
在某些实施例中，分析物传感器可以定位在用户体内用于自动分析物感测，例如，连续地或周期性地。在某些实施例中，分析物的水平可以在几秒到几分钟、几小时、几天、几周或几个月的时间段内被监视。在某些实施例中，本文公开的方法可以被用于基于获得的信息预测分析物的未来水平，诸如但不限于零时的当前分析物水平，以及分析物浓度的变化率或数量。
IV.示例性实施例
A.在某些非限制性实施例中，本公开主题提供分析物传感器，包括：
(i)NAD(P)的内部供应；
(ii)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；
(iii)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；
(iv)分析物响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶；以及
(v)可渗透分析物的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响应区域。
A1.A的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。
A2.A或A1的分析物传感器，其中可渗透工作电极包括碳纳米管。
A3.A-A2中的任一项的分析物传感器，其中可渗透聚合物包括聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯。
A4.A-A3中的任一项的分析物传感器，其中分析物选自葡萄糖、酮、醇、肌酸酐、乳酸盐及其组合。
A5.A4的分析物传感器，其中分析物是葡萄糖。
A6.A4的分析物传感器，其中分析物是乳酸。
A7.A4的分析物传感器，其中分析物是醇。
A8.A4的分析物传感器，其中分析物是酮。
A9.A5的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是葡萄糖脱氢酶。
A10.A6的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是乳酸脱氢酶。
A11.A7的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是醇脱氢酶。
A12.A8的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是β-羟基丁酸脱氢酶。
A13.A-A12中的任一项的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括心肌黄酶。
A14.A-A13中的任一项的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括氧化还原介体。
A15.A-A14中的任一项的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括稳定剂。
A16.A15的分析物传感器，其中稳定剂包括白蛋白。
A17.A-A16中的任一项的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括交联剂。
A18.A-A17中的任一项的分析物传感器，其中NAD(P)的内部供应包含大约1μg至大约1,000μg的NAD(P)。
A19.A-A18中的任一项的分析物传感器，其中质量运输限制膜包括聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))、聚乙烯咪唑、聚乙烯吡啶共聚物(例如，乙烯基吡啶和苯乙烯)、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅树脂或其组合。
A20.A-A19中的任一项的分析物传感器，还包括：
(vi)第二工作电极；以及
(vii)第二活性区域，部署在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应，其中第二活性区域包括至少一种对第二分析物有响应的酶；
其中质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
B.在某些非限制性实施例中，本公开主题提供了一种检测分析物的方法，包括：
(i)提供一种分析物传感器，包括：
(a)NAD(P)的内部供应；
(b)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；
(c)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；
(d)分析物响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶；以及
(e)可渗透分析物的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响
应区域；
(ii)向第一工作电极施加电位；
(iii)获得在第一活性区域的氧化还原电位处或之上的第一信号，该第一信号与接触第一活性区域的流体中的第一分析物的浓度成比例；以及
(iv)将第一信号与流体中第一分析物的浓度相关联。
B1.B的方法，其中NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。
B2.B或B1的方法，其中可渗透工作电极包括碳纳米管。
B3.B-B2中的任一项的方法，其中可渗透聚合物包括聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯。
B4.B-B3中的任一项的方法，其中分析物选自葡萄糖、酮、醇、乳酸盐及其组合。
B5.B4的方法，其中分析物是葡萄糖。
B6.B4的方法，其中分析物是乳酸盐。
B7.B4的方法，其中分析物是醇。
B8.B4的方法，其中分析物是酮。
B9.B5的方法，其中NAD(P)依赖性酶是葡萄糖脱氢酶。
B10.B6的方法，其中NAD(P)依赖性酶是乳酸脱氢酶。
B11.B7的方法，其中NAD(P)依赖性酶是醇脱氢酶。
B12.B8的方法，其中NAD(P)依赖性酶是β-羟基丁酸脱氢酶。
B13.B-B12中的任一项的方法，其中分析物响应活性区域还包括心肌黄酶。
B14.B-B13中的任一项的方法，其中分析物响应活性区域还包括氧化还原介质。
B15.B-B14中的任一项的方法，其中分析物响应活性区域还包括稳定剂。
B16.B15的方法，其中稳定剂包括白蛋白。
B17.B-B16中的任一项的方法，其中分析物响应活性区域还包括交联剂。
B18.B-B17中的任一项的方法，其中NAD(P)的内部供应包括大约1μg至大约1,000μg的NAD(P)。
B19.B-B18中的任一项的方法，其中质量运输限制膜包括聚乙烯基吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶共聚物(例如，乙烯基吡啶的共聚物)和苯乙烯)、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅树脂或其组合。
B20.B-B14中的任一项的方法，其中分析物传感器还包括：
(f)第二工作电极；以及
(g)第二活性区域，部署在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应，其中第二活性区域包括至少一种对第二分析物有响应的酶；
其中质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
示例
通过参考以下示例将更好地理解目前公开的主题，示例作为目前公开的主题的示例提供，而不是以限制的方式提供。
示例1：聚合物控制的NAD释放系统的制备
本示例提供了一种制造如图23A中所示的具有NAD储库的传感器的方法。
通过沉积各种溶液来制备分析物传感器。首先将NAD溶液沉积在薄塑料基板(支撑层)上并使其干燥，从而留下固体NAD。随后，将由聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯(POMA)和甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)的混合物组成的聚合物溶液沉积在固体NAD上，并通过UV曝光进行聚合。然后沉积碳纳米管溶液并使其干燥，从而形成可渗透电极。然后将包括含有心肌黄酶和β-羟基丁酸脱氢酶的酶系统的酮感测酶组合物沉积到可渗透电极上。最后，将电极分割并浸涂在包括聚乙烯吡啶和聚苯乙烯共聚物以及交联剂的膜溶液中以形成外膜。类似地制造控制传感器，除了没有NAD沉积在薄塑料基板上(图23B)。
然后用2mM的β-羟基丁酸酯评估传感器和对照物的响应，β-羟基丁酸酯用作体内存在的酮的替代品。如图24中所示，随着NAD从传感层扩散出来，没有NAD储库的控制传感器随时间显示信号减少。但是，由于NAD从储库中持续释放以在传感层中维持足够的NAD浓度，因此具有NAD储库的传感器并未示出随时间减少的信号。不受理论的束缚，据信传感器的外膜可以允许NAD从传感层中浸出，从而导致酮响应随时间降低，因为要求NAD来促进电子从分析物流向电极。如这个示例中所示，通过允许NAD从储库中持续释放以维持足够的NAD浓度以供传感层中的NAD依赖性酶使用，使用NAD储库可以克服此类限制。
***
虽然已经详细描述了当前公开的主题及其优点，但是应当理解的是，在不脱离所公开的主题的精神和范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。而且，本申请的范围不旨在限于说明书中描述的过程、机器、制造和物质的组成、方法和过程的特定实施例。正如本领域的普通技术人员从本公开的主题的所公开的主题容易认识到的，根据目前公开的主题，可以使用目前存在的或以后将开发的执行与本文描述的对应实施例基本上相同功能或实现基本相同的结果的过程、机器、制造、物质的组合物、方法或步骤。因而，所附权利要求旨在将这样的过程、机器、制造、物质的组成、方法或步骤包括在它们的范围内。
贯穿本申请中引用了各种专利、专利申请、出版物、产品描述、协议和序列访问号，出于所有目的，其发明通过引用整体并入本文。

Claims (18)

1.一种分析物传感器，包括：
(i)NAD(P)的内部供应；
(ii)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；
(iii)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；
(iv)分析物响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶；以及
(v)可渗透分析物的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响应区域。
2.如权利要求1所述的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。
3.如权利要求1所述的分析物传感器，其中可渗透工作电极包括碳纳米管。
4.如权利要求1所述的分析物传感器，其中可渗透聚合物包括聚醚基聚合物。
5.如权利要求1所述的分析物传感器，其中分析物选自葡萄糖、酮、醇、乳酸盐及其组合。
6.如权利要求5所述的分析物传感器，其中NAD(P)依赖性酶是葡萄糖脱氢酶、乳酸脱氢酶、醇脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶。
7.如权利要求6所述的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括心肌黄酶。
8.如权利要求1所述的分析物传感器，其中分析物响应活性区域还包括氧化还原介体。
9.如权利要求1所述的分析物传感器，还包括：
(vi)第二工作电极；以及
(vii)第二活性区域，部署在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应，其中第二活性区域包括对第二分析物有响应的至少一种酶；
其中质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
10.一种方法，包括：
(i)提供分析物传感器，包括：
(a)NAD(P)的内部供应；
(b)可渗透聚合物，覆盖NAD(P)的内部供应；
(c)至少第一工作电极，部署在可渗透聚合物的表面上，其中第一工作电极是可渗透工作电极；
(d)分析物响应活性区域，部署在第一工作电极的表面上，其中分析物响应活性区域包括NAD(P)依赖性酶；以及
(e)可渗透分析物的质量运输限制膜，至少覆盖分析物响应区域；
(ii)向第一工作电极施加电位；
(iii)获得处于或高于第一活性区域的氧化还原电位的第一信号，该第一信号与接触第一活性区域的流体中的第一分析物的浓度成比例；以及
(iv)将第一信号与流体中第一分析物的浓度相关联。
11.如权利要求10所述的方法，其中NAD(P)依赖性酶是NAD(P)依赖性脱氢酶。
12.如权利要求10所述的方法，其中可渗透工作电极包括碳纳米管。
13.如权利要求10所述的方法，其中可渗透聚合物包括聚醚基聚合物。
14.如权利要求10所述的方法，其中分析物选自葡萄糖、酮、醇、乳酸盐及其组合。
15.如权利要求14所述的方法，其中NAD(P)依赖性酶是葡萄糖脱氢酶、乳酸脱氢酶、醇脱氢酶或β-羟基丁酸脱氢酶。
16.如权利要求15所述的方法，其中分析物响应活性区域还包括心肌黄酶。
17.如权利要求10所述的方法，其中分析物响应活性区域还包括氧化还原介体。
18.如权利要求10所述的方法，其中分析物传感器还包括：
(f)第二工作电极；以及
(g)第二活性区域，部署在第二工作电极的表面上并且对与第一分析物不同的第二分析物有响应，其中第二活性区域包括对第二分析物有响应的至少一种酶；
其中质量运输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
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