PT100809A

PT100809A - Dispositivo de libertacao transdermica de farmacos usando uma membrana microporosa de poros preenchidos por polimero para obtencao de um retardamento do inicio de actuacao

Info

Publication number: PT100809A
Application number: PT100809A
Authority: PT
Inventors: Gary W Cleary; Subbu S Venkatraman; Renee A Fallon
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 1994-05-31
Also published as: WO1993003693A1; AU2499492A; US5273755A

Description

Titular: CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS

Epígrafe: "DISPOSITIVO DE LIBERTAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FARMACOS USANDO UMA MEMBRANA MICROPOROSA DE POROS PREENCHIDOS POR POLÍMERO PARA OBTENÇÃO DE UM RETARDAMENTO DO INICIO DE ACTUAÇ&O11

Μ E Μ O RIA DESCRITIVA

Campo do invento

Este invento situa-se, de forma geral, no campo da libertação transdérmica de fãrmacos, e diz respeito, especificamente, a dispositivos a partir dos quais o fármaco se liberta de uma forma retardada desde a altura em que o dispositivo é colocado sobre a pele. Os dispositivos que libertam fármacos desta forma são vulgarmente designados por dispositivos de "início retardado de actuaçâo".

Antecedentes do Invento

Os esforços desenvolvidos no sentido de aperfeiçoar dispositivos de libertação transdérmica de fármacos, que forneçam um fármaco ao paciente de uma forma controlada, tiveram início no final dos anos 60 e início dos anos 70. A principal forma de libertação a ser estudada foi a libertação a taxa substancialmente constante, em que a libertação se inicia no 1 momento em que o dispositivo é aplicado sobre a pele, ou pouco depois, aumentando a libertação até um nível desejado, sendo este nível mantido durante um período prolongado de tempo. Os esforços referidos resultaram na emissão de numerosas patentes relativas a dispositivos de diversas estruturas que atingiam, ou emitavam de perto, a libertação a taxa constante. Ver, por exemplo, as Patentes Norte-americanas N2s. 3.598.122; 3.598.123; 3.797.494; e 4.286.592. A nitroglicerina (NTG) encontra-se entre os fármacos que têm sido administrados transdermicamente. Entre as Patentes Norte-Americanas descrevendo a libertação transdérmica de NTG encontram-se as Patentes Norte-Americana Nes. 3.742.951; 4.533.540; 4.559.222; 4.618.699; 4.681.584; 4.654.209; 4.655.766; 4.661.441; 4.751.087; 4.776.850; 4.778.678; 4.784.857; e 4.786.282. Nenhuma destas Patentes diz respeito à libertação de nitroglicerina com retardamento do início de actuação. Adicionalmente, os primeiros dispositivos comerciais de libertação transdérmica de NTG (os dispositivos Transderm-Nitro e Nitro-Dur) são dispositivos de libertação contínua, e não de libertação com início retardado de actuação.

Em meados da década de 80, diversos estudos clínicos suscitaram dúvidas àcerca da eficácia da terapêutica com NTG proporcionada pelos dispositivos de libertação transdérmica então comercialmente disponíveis, que administravam a NTG de uma forma contínua. Especificamente, a administração contínua tendia a causar tolerância e atenuação hemodinâmica. Tal levou os clínicos a concluir que o regime ideal para a administração de NTG incluiria um "período isento de fármaco" de 12 horas, durante o 2 qual não seria administrada a NT6. Correlativamente, tal induziu os responsáveis pelo desenvolvimento de dispositivos de libertação transdérmica a propôr a utilização de dispositivos com início retardado de actuaçâo para a administração de NTG. A Patente Norte-americana N2 4.956.181 descreve um dispositivo de inicio retardado de actuaçâo para a administração de NTG. 0 dispositivo consiste numa camada de suporte, numa bolsa susceptivel de ruptura, situada entre a camada de suporte e uma camada de fibra não tecida, uma membrana de barreira, uma camada adesiva, e uma película de protecção. A bolsa susceptivel de ruptura contém a NTG e um líquido activador que possui a capacidade de plasticizar a membrana de barreira e aumentar a sua permeabilidade à NTG. Quando a bolsa sofre ruptura, o fármaco e o activador migram no sentido descendente para a membrana de barreira, originando o activador uma crescente permeabilidade da membrana ao fármaco. Se bem que esta Patente indique que poderá ser atingido um retardamento eficaz de até 12 horas, os exemplos da Patente descrevem dispositivos que atingem apenas um retardamento de 4 a 6 horas.

Um objectivo do presente invento consiste em fornecer um dispositivo com início retardado de actuaçâo para a administração de NTG, proporcionando um retardamento na administração de pelo menos seis horas, e, de preferência, de oito horas. 0 dispositivo do invento não utiliza como mecanismo de retardamento a plasticização de uma membrana de barreira. 3

Exposição do Invento 0 invento consiste num dispositivo para a administração transdérmica de um fármaco, após a aplicação do dispositivo à pele de um indivíduo, em que a libertação do fármaco é retardada por vim período de pelo menos seis horas após a dita aplicação, compreendendo o dispositivo, em combinação: (a) uma camada de suporte, não susceptível de ruptura, formando a superfície superior do dispositivo; (b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo o fármaco dissolvido num ) veículo líquido; (c) uma camada adsorvente subjacente a (b) destinada a dispersar o fármaco quando o reservatório sofre ruptura; (d) uma camada de um polímero permeável ao fármaco, subjacente a (c); (e) uma membrana microporosa subjacente a (d); (f) uma camada de um polímero adesivo permeável ao fármaco, subjacente a (e) e formando a camada basal do dispositivo; encontram-se os poros da membrana preenchidos com um polímero que é imiscível no polímero de (d) e (f) e que possui um parâmetro de solubilidade que se encontra entre até duas unidades do parâmetro de solubilidade do veículo; e sendo inicialmente necessário um > perxodo de pelo menos seis horas para que o fármaco se difunda para a pele a partir do reservatório, uma vez que o reservatório tenha sofrido ruptura e o dispositivo tenha sido aplicado à pele.

Breve Descrição dos Esquemas A Figura 1 apresenta uma vista em corte de uma forma de realização do invento para administração de NTG. 0 esquema não se encontra à escala. As espessuras das camadas desta forma de realização foram exageradas com fins ilustrativos. 4

A Figura 2 consiste na apresentação, em gráfico, dos resultados dos testes descritos no Exemplo 1.

Formas de Realização do Invento 0 esquema mostra uma forma de realização preferida, designada de forma genérica por 11, do dispositivo de inicio retardado de actuaçâo que constitui este invento. A superfície superior do dispositivo é definida pela camada de suporte 12. Esta é formada por um material, ou combinação de materiais, que é substancialmente impermeável à solução de NTG no veículo líquido, não absorve quantidades significativas da solução de NTG, e pode ser selada (e.g., selada por calor ou pressão), na sua zona periférica, à camada de membrana microporosa 18 subjacente (abaixo descrita). Adicionalmente, as propriedades mecânicas da membrana de suporte devem ser tais que esta não sofra ruptura em simultâneo com a camada de ruptura por pressão, 13, que lhe é subjacente. A camada de suporte é também, de preferência, flexível e/ou elastomérica. Como exemplos de materiais que poderão formar a camada de suporte mencionam-se os polímeros elastoméricos, como os copolímeros amida com blocos de poliéter (e.g., copolímeros PEBAX), copolímeros de blocos de polietileno e metacrilato de metilo (e.g., polímeros NUKRELL), poliuretanos (e.g., polímeros PELLATHANE), elastómeros de silicone, copolímeros de blocos de poliéster como o HYTREL, poliisobutileno do tipo borracha, estireno, e copolímeros estireno-butadieno e estireno-isopreno. Os polímeros flexíveis incluem o polietileno, polipropileno, e poliésteres como o tereftalato de poliéster (PET), que pode ser obtido sob a forma de filmes ou de laminados. 5 A espessura da camada de suporte encontrar-se-à normalmente na gama de 0,01 a 0,15 mm, mais normalmente de 0,02 a 0,1 mm. Esta camada poderá, opcionalmente, ser pigmentada (e.g., para que se assemelhe à cor da pele). A camada de suporte 12 possui uma cavidade que funciona como vim reservatório ou recipiente de uma formulação liquida de NTG, genericamente designada por 14. A formulação 14 é constituída por NTG num veiculo líquido. Como exemplos de veículos líquidos adequados encontram-se os alcanóis baixos como o metanol, etanol, isopropanol, glicóis como o propilenoglicol, e semelhantes. 0 propilenoglicol é o veículo preferido. O parâmetro 3 h de solubilidade do propilenoglicol é de 12,6 (cal/cm ) A formulação poderá conter igualmente ingredientes adicionais, como um corante que poderá servir como indicador de ruptura do reservatório. A NTG constituirá normalmente 2 a 20% por peso da formulação, mais normalmente 5 a 10% por peso. A quantidade total de NTG no reservatório será normalmente de 50 a 300 mg, mais normalmente de 100 a 150 mg.

Directamente subjacente à cavidade e à camada de suporte encontra-se uma camada de ruptura por pressão, 13. A camada 13 encontra-se selada à camada de suporte 12 que a cobre (e as camadas subjacentes, à camada de membrana microporosa 18), na zona periférica rodeando a cavidade que contém a formulação de NTG, 14. A camada 13 é igualmente impermeável à formulação de NTG e funciona como a parede basal do reservatório. Esta camada é formada por um material que pode sofrer ruptura através da pressão normal dos dedos, tal como folha de alumínio revestida com uma camada, selável pelo calor, do copolímero etileno-acetato 6 de vinilo, de polipropileno ou de polietileno. Subjacente à camada 13, sob a área do reservatório, encontra-se um corpo 15, rigido, sólido (incompressível), ao qual pode ser aplicada a pressão dos dedos para facilitar a ruptura ou o rasgar da camada 13, por baixo do reservatório, por forma a libertar-se a formulação líquida de NTG a partir do reservatório. 0 corpo é menor, em dimensão, do que a cavidade contendo a solução de NTG. Este corpo será tipicamente formado por materiais rígidos como o policarbonato, o polipropileno ou o polietileno de alta densidade.

Imediatamente abaixo da camada de ruptura por pressão 13 encontra-se uma camada adsorvente 16, que possui a capacidade

de dispersar ou espalhar a formulação líquida de NTG transversalmente (paralelamente) em relação à superfície basal do dispositivo. A camada adsorvente não retém ou absorve uma quantidade substancial da formulação de NTG e actua meramente para espalhar a formulação através do dispositivo. Esta camada não constitui, pois, uma barreira à difusão da NTG a partir do reservatório para a superfície da pele. A camada adsorvente é, de preferência, constituída por um material polimérico de fibras não tecidas, tal como poliéster de fibras em meada. A camada possuirá 2 2 vim peso-base de 6,79 g/m a 33,94 g/m ,de preferência 13,58 a 2 20,36 g/m . A camada adsorvente terá que aderir às camadas adjacentes do dispositivo quando submetida às condiçOes de utilização (i.e., na presença de formulação de NTG adsorvida), e ser selável (e.g., pelo calor) às camadas sobrejacentes e à membrana microporosa subjacente.

Subjacente à camada adsorvente 16 encontra-se uma 7 primeira camada de polímero adesivo, 17, que é permeável à formulação de NTG. 0 coeficiente de difusão da NTG nesta camada será normalmente de 1 x 10 a 1 x 10 cm/seg. A sua espessura será normalmente de 0,02 a 0,3 mm, mais usualmente de 0,02 a 0,15 mm. A camada seguinte é a camada de membrana microporosa 18. O material a partir do qual a membrana é produzida é substancialmente impermeável à formulação de NTG e ao adesivo da camada 17 e da camada adesiva subjacente 20. Como exemplos de materiais microporosos encontram-se o polipropileno microporoso (CELGARD, Hoechst-Celanese), o polietileno microporoso (COTRAN,

3M), e o politetrafluoroetileno microporoso (TEFLON, Gortex). A membrana possuirá tipicamente um volume de poro na gama de 10% a 60%. Os poros encontram-se preenchidos por um polímero 19, que é substancialmente imiscível com o adesivo das camadas 17 e 20 e que possui um parâmetro de solubilidade de até cerca de duas 3 % unidades (unidades expressas em (cal/cm ) ). A imiscibilidade do polímero com o adesivo impede que o adesivo migre para os poros durante o armazenamento do dispositivo. A semelhança de parâmetros de solubilidade entre o polímero e o veículo permite que o polímero seja permeado pela formulação de NTG. Um exemplo de um polímero que pode ser usado para preencher os poros da membrana é o óxido de polietileno (p.m. 100.000 a 600.000). A espessura da camada de membrama microporosa será normalmente de 0,001 a 0,1 mm.

Tal como indicado, existe uma segunda camada adesiva 20 subjacente à membrana microporosa. A segunda camada adesiva poderá possuir a mesma ou diferente composição em relação à 8 primeira camada. A espessura da segunda camada adesiva será normalmente de 0,02 a 0,3 mm, mais usualmente de 0,02 a 0,15 mm. Como exemplos de adesivos que poderão formar as camadas adesivas 17 e 20 encontram-se os polisiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, e os copolímeros etileno-acetato de vinilo.

Subjacente à segunda camada adesiva, encontra-se uma camada de película de protecção exfoliável 22, de tipo comum.

Os dispositivos de início retardado de actuaçâo do presente invento foram concebidos para serem usados por um período de um dia, sendo então substituídos. No caso da NTG, os dispositivos serão normalmente colocados sobre a pele à noite, pouco antes de o indivíduo adormecer. Assim, o período durante o qual o utilizador recebe uma quantidade insignificante de NTG coincidirá aproximadamente com o período de horas de sono do utilizador; enquanto que o período durante o qual é efectuada a libertação coincidirá aproximadamente com as horas em que o utilizador está acordado. Este padrão de libertação fornece a NTG quando esta é mais necessária - ao acordar e ao longo do dia - e permite que a concentração sanguínea de NTG do utilizador seja depurada ou decresça durante o sono, fazendo com que o efeito de tolerância à NTG seja minimizado.

Para utilização, o dispositivo é removido da sua embalagem e agarrado de forma a que possa ser aplicada uma força a partir da superfície basal e contra o corpo sólido 15, fazendo com que o corpo sólido penetre na camada 13 e provoque a sua ruptura. A camada de película de protecção é então removida e o dispositivo é colocado sobre a pele, encontrando-se a camada basal da segunda camada adesiva 20 em contacto com, e libertando 9 fármaco para, a superfície da pele. A ruptura da camada 13 permite que a formulação líquida de NTG, 14, seja libertada para a camada adsorvente 16. As propriedades adsorventes da camada adsorvente fazem com que o líquido seja disperso através do dispositivo (paralelamente à superfície basal). 0 líquido difunde-se, então, através da primeira camada adesiva, dos poros preenchidos por polímero da camada de membrana microporosa, e da segunda camada adesiva. A NTG é libertada, a partir da superfície basal da segunda camada adesiva, para a pele. A extensão do retardamento do início de actuação dependerá dos coeficientes de difusão dos polímeros que formam as primeira e segunda camadas adesivas, da espessura destas camadas, das características de porosidade da membrana microporosa, da espessura da membrana microporosa, e do parâmetro de solubilidade do polímero que preenche os poros da membrana. Com base nos intervalos de valores indicados acima para estes parâmetros, é atingido um

retardamento de pelo menos oito horas antes que o fluxo de NTG através da pele atinja cerca de 2 μg/cm /h. Durante o período de retardamento, o fluxo de NTG através da pele encontra-se no 2 intervalo de 0 a 2 μg/cm /h. Após o período de retardamento, o fluxo através da pele aumenta uniformemente durante o restante tempo do período de utilização de 24 horas, até se atingir um fluxo através da pele de cerca de 5 a 20 μg/cm /h. Estes níveis de fluxo através da pele são avaliados a partir da difusão in vitro; todos os estudos são descritos nos Exemplos abaixo apresentados. A área de libertação de fármaco do dispositivo (i.e., a superfície basal) encontra-se normalmente no intervalo 2 2 de 10-50 cm , de preferência de 15-25 cm . 10

Os dispositivos do invento podem ser produzidos a partir de técnicas convencionais de laminação. Por exemplo, é formada uma cavidade do tamanho desejado numa camada de suporte. A cavidade é preenchida com uma solução a 10% de NTG em propilenoglicol. A camada de folha susceptivel de ruptura é então colocada sobre a cavidade. São então revestidas duas folhas de película de protecçâo, em uma das suas faces, com adesivo da espessura desejada. Uma destas folhas é laminada com a camada adsorvente e a película de protecçâo é removida. É então laminada uma membrana microporosa de poros preenchidos por polímero com a face exposta da camada adesiva, sendo o outro subconjunto de adesivo-película de protecçâo laminado com a outra face da membrana microporosa de poros preenchidos por polímero. Os poros da membrana podem ser preenchidos com o polímero revestindo a superfície da membrana com o polímero em solução e aquecendo a membrana revestida, mergulhando a membrana no polímero fundido, ou colocando filmes do polímero em ambas as faces da membrana e fazendo rolar o subconjunto a quente. Finalmente, o subconjunto de camada de suporte-reservatório de NTG-camada susceptivel de ruptura é laminado com a camada adsorvente, na qual foi colocado um disco de policarbonato com 1 cm de diâmetro e 2 mm de espessura, sendo o conjunto selado pelo calor na zona da periferia da cavidade, selando-se pelo calor, desta forma, a camada de suporte até às camadas de membrana microporosa.

Os Exemplos que se seguem descrevem o invento mais em detalhe. Estes Exemplos não têm por fim limitar por qualquer forma o invento. 11

Exemplo 1

Revestiu-se um filme de película de protecçâo, composto por poliéster siliconizado de 0,003" (0,00825 cm) de espessura, com um adesivo acrílico baseado em água (Flexcryl 1625, 69% de sólidos), obtendo-se uma espessura de revestimento de 0,005" (0,01375 cm). 0 revestimento adesivo foi curado a 70°C durante 30 minutos, de forma a remover a água; a espessura após a cura foi de 0,002" (0,0055 cm) (5 mg/cm ). Foram preparados dois destes filmes.

Foram dispersas em cerca de 31 g de água cerca de 2 g de um pó de óxido de polietileno (POLYOX WSRN-10 da Union Carbide Corp.), com constante agitação, durante um período de 10 minutos. Foi então adicionado cerca de 1% por peso de um surfactante nâo iónico (Triton X-100). A mistura resultante foi utilizada para revestir uma membrana microporosa (CELGARD 2400 da Hoechst-Celanese), a uma espessura de revestimento de 0,015" (0,04125 cm). A membrana revestida foi exposta a uma temperatura de 67°C durante 60 horas, período durante o qual o CELGARD se tornou transparente.

Um dos dois filmes de película de protecçâo revestida por adesivo foi laminado com um poliéster não tecido (Reemay 2250). A película de protecçâo foi removida, e o CELGARD preenchido foi laminado com esta superfície exposta, de forma a que a face revestida se encontre virada para o poliéster nâo tecido. A outra face foi laminada com o segundo filme adesivo. Foi cortado por punçóes um disco deste multilaminado, tendo este sido laminado com a face correspondente ao stratum corneum de um disco de epiderme de cadáver humano, usando o segundo adesivo. 12

Foi montado um disco do composto de pele/multilaminado 2 numa célula de difusão de vidro (área eficaz de fluxo, 0,71 cm ), com o lado da pele virado para o compartimento receptor. A solução dadora consistiu em 37 μΐ de uma solução a 10% de nitroglicerina em propilenoglicol (SDM 27, da ICI Américas). Esta solução foi colocada no compartimento dador directamente em contacto com o poliéster não tecido. O compartimento dador foi então ocluído, e a célula foi mantida a 32 °C. Foram periodicamente recolhidas amostras da solução receptora, as quais foram analisadas por HPLC para determinar a quantidade de nitroglicerina permeada por unidade de tempo. A experiência foi exactamente repetida, usando, em substituição da camada multilaminada e do veículo de nitroglicerina, um dispositivo de administração transdérmica de nitroglicerina comercialmente disponível, Nitro-Dur.

Tal como evidencia a Figura 2, o dispositivo Nitro-Dur atingiu um fluxo substancial 2 a 4 horas após a administração, enquanto que o composto do invento retardou o completo desencadear da actuação por um período de 8 horas após a administração.

Exemplo 2

Foram preparados filmes de óxido de polietileno (PEO), vertendo uma camada uniforme do pó sobre a face aderente de um filme de poliéster siliconizado com a espessura de 0,003" (0,00825 cm). Um segundo filme de poliéster siliconizado é então colocado, com a face aderente virada para baixo, sobre o pó de PEO. Este conjunto foi comprimido numa prensa Carver durante 4 13 minutos, a 100°C e 24.000 psi (1687,2 Kg/cm^), entre duas placas de aço inoxidável. Foram assim preparados dois filmes de PEO com aproximadamente 0,00762 cm (3 mils) de espessura. A membrana microporosa (CELGARD 2400 da Hoechst-Celanese) foi colocada entre estes dois filmes de PEO e comprimida na prensa Carver durante 4 2 minutos, a 100°C e 20.000 psi (1406 Kg/cm . Este procedimento cria a membrana microporosa de poros preenchidos. É usado um excesso de PEO, resultando numa camada de PEO em ambas as faces da membrana microporosa. Revestiu-se um filme de película de protecçao, composto por poliéster siliconizado de 0,003" (0,00825 cm) de espessura, com um adesivo acrílico baseado em água (Flexcryl 1625, 69% de sólidos), obtendo-se uma espessura de revestimento de 0,005" (0,0137 cm). 0 revestimento adesivo foi curado a 70°C durante 30 minutos, de forma a remover toda a água; 2 a espessura após a cura foi de 0,002" (0,0055 cm) (5 mg/cm ). Foram preparados dois filmes adesivos. A membrana microporosa de poros preenchidos ê laminada com uma das camadas adesivas. O segundo filme adesivo foi laminado com o poliéster não tecido (Reemay 2250). A película de protecçao siliconizada é removida, e o adesivo com o poliéster nao tecido é, então, laminado com a superfície exposta da membrana microporosa. Foi cortado por punções um disco deste multilaminado, o qual foi testado em estudos de fluxo através da pele tal como no Exemplo 4, incluindo um teste de comparação com o Nitro-Dur.

Os resultados foram substancialmente os mesmos que os apresentados no Exemplo 1.

Se bem que o invento tenha sido exemplificado em temos de uma forma de realização para a administração de NTG, ele pode 14

igualmente ser usado para administrar outros fármacos num regime de retardamento do início de actuaçâo. Os fármacos que podem ser administrados com vantagem sob um tal regime incluem outros vasodilatadores, analgésicos, contraceptivos, anorexizantes, factores de crescimento, e semelhantes. É pretendido que sejam consideradas no âmbito do presente invento outras modificações das formas de realização do invento acima descritas, modificações essas que parecerão óbvias aos técnicos das áreas de planeamento de dispositivos de libertação transdérmica de fármacos, ciência dos materiais, química de polímeros e campos técnicos relacionados.

J 15

Claims

Reivindicações 1. Um dispositivo para a administração transdérmica de um fármaco após a aplicação do dispositivo à pele de um indivíduo, caracterizado pelo facto de a libertação do fármaco sofrer um retardamento, após a dita aplicação, de pelo menos cerca de seis horas, sendo o dito dispositivo caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a) uma camada de suporce, não susceptível de ruptura, formando . a superfície superior do dispositivo; b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo o fármaco dissolvido num veículo líquido; c) uma camada adsorvente subjacente a (b), destinada a dispersar o fármaco quando o reservatório sofre ruptura; d) uma camada de um polímero adesivo permeável ao fármaco, subjacente a (c); e) uma membrana microporosa, subjacente a (d), em que a porção densa da membrana é impermeável à solução do fármaco no· veículo líquido; f) uma camada de um polímero adesivo permeável ao fármaco, subjacente a (e) e formando a camada basal do dispositivo, em que os poros da membrana se encontram preenchidos por um polímero que ê substancialmente imiscivel nos 1 polímeros de (d) e (f), e que possui um parâmetro de solubilidade que difere em duas unidades do parâmetro de solubilidade do veículo, sendo ínicialmente necessário um período de pelo menos cerca de seis horas para que o fármaco se difunda para a pele a partir do reservatório, após a ruptura do reservatório e a aplicação do dispositivo à pele.
2. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o reservatório ser definido por uma cavidade formada entre a camada de suporte e uma camada de ruptura por pressão, que cobre a camada adsorvente.
3. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 2, caracterizado pelo facto de incluir meios para transmitir uma pressão aplicada manualmente à membrana de ruptura por pressão.
4. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o dito meio ser um corpo não comprimível que se encontra subjacente à camada de ruptura por pressão.
5. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 4, caracterizado pelo facto da dita camada de ruptura por pressão ser uma camada de folha metálica.
6. Um dispositivo de libertação retardada para a 2 administração transdérmica de nitroglicerina à pele de um indivíduo, caracterizado pelo facto de compreender, em combinação: a) uma camada de suporte, não susceptível de ruptura, formando a superfície superior do dispositivo; b) um reservatório de ruptura por pressão, subjacente a (a) e contendo uma solução de nitroglicerina em propilenoglicol; c) uma camada adsorvente subjacente a (b), destinada a dispersar a nitroglicerina quando o reservatório sofre ruptura; d) uma primeira camada de um polímero adesivo permeável à nitroglicerina, subjacente a (c); e) uma membrana microporosa, subjacente a (d), sendo a sua porção densa formada por um material impermeável à solução de nitroglicerina; f) uma segunda camada de um polímero adesivo permeável à nitroglicerina, subjacente a (e) e formando a camada basal do dispositivo, em que os poros da membrana se encontram preenchidos por um polímero que é substancialmente imiscível nos polímeros adesivos de (d) e (f), e que possui um parâmetro de solubilidade que difere em duas unidades do parâmetro de solubilidade do propilenoglicol, sendo que é inicialmente necessário um período de pelo menos cerca de oito horas para que a nitroglicerina se difunda para a pele a partir do reservatório, após a ruptura do reservatório e a aplicaçao do dispositivo à pele.
7. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação (6), caracterizado pelo facto de o polímero que preenche os poros da membrana ser um óxido de polietileno de elevado peso molecular.
8. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o coeficiente de difusão da nitroglicerina nos polímeros adesivos de (d) e (f) tomar valores de 1 x 10” cm/seg a 1 x 10” cm/seg.
9. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o polímero adesivo ser um polímero acrílico.
10. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o fluxo para a pele, durante o dito período de pelo menos cerca de seis horas, ser inferior a 2 μυ/οιη /h e sobe posteriormente para cerca de 5 a 20 μg/cm^/h.
11. Um dispositivo conforme reiivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o reservatório ser definido por uma cavidade formada entre a camada de suporte e uma membrana de ruptura por pressão, que cobre a camada adsorvente.
12. Um dispositivo conforme reivindicado na 4 Reivindicação 11, caracterizado pelo facto de incluii* meios para transmitir uma pressão aplicada manualmente à membrana de ruptura por pressão.
13. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o dito meio ser um corpo não comprimível que se encontra subjacente à camada de ruptura por pressão.
14. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o fluxo para a pele, durante o dito período de pelo menos cerca de seis horas, 2 ser inferior a 2 μg/cm /h e sobe posteriormente para cerca de 5 a 20 μg/cm^/h.
15. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o fármaco ser um vasodilatador, analgésico, contraceptivo, anorexizante, ou um factor de crescimento; o reservatório de ruptura por pressão é composto por uma folha metálica revestida por uma camada de um polímero selável por calor; a camada adsorvente é composta por material não tecido; e o material que forma a membrana microporosa é o polipropileno, polietileno, ou o politetrafluoroetileno.
16. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 15, caracterizado pelo facto da folha de metal ser uma folha de alumínio e o polímero selável por calor ser um co- 5 polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno, ou polipropileno.
17. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o reservatório de ruptura por pressão ser composto por uma folha de metal revestida por uma camada de um polímero selãvel por calor; a camada adsorvente é composta por material n3o tecido; o polímero que preenche os poros da membrana microporosa é o óxido de polietileno; e o material que forma a membrana microporosa é o polipropileno, polietileno, ou o politetrafluoroetileno.
18. Um dispositivo conforme reivindicado na Reivindicação 17, caracterizado pelo facto da folha de metal ser uma folha de alumínio e o polímero selãvel por calor ser um co-polímero de etileno-acetato de vinilo, polietileno, ou polipropileno. Lisboa, 24 de Agosto de 1992 KU> AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDU8T3IAL

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