JPH08503465A

JPH08503465A - ケトロラックの経皮デリバリー

Info

Publication number: JPH08503465A
Application number: JP6512268A
Authority: JP
Inventors: モア、ジュディ、エム．; ベイカー、リチャード、ダブリュ．; ナカジ、リサ、エー．
Original assignee: ファーメトリックスコーポレイション
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-09
Publication date: 1996-04-16
Also published as: EP0668759A4; AU5596394A; EP0668759B1; ES2199954T3; DE69333009D1; EP0668759A1; DE69333009T2; WO1994010986A1

Abstract

(57)【要約】ケトロラックの経皮デリバリーのためのパッチを記載する。パッチは、治療的に有効なレベルのケトロラックを、患者の皮膚を通して、１２時間以上の期間の間デリバリーできる。パッチは、粘着剤マトリックス、一体式マトリックス、又は液リザーバータイプ経皮パッチであり得る。また、（−）ケトロラック、すなわちケトロラックの活性エナンチオマーを、治療的に有効なレベルにて１２時間以上の期間の間、経皮デリバリーすることが記載される。

Description

【発明の詳細な説明】ケトロラックの経皮デリバリー発明の分野本発明は、キラール薬剤の活性エナンチオマーの経皮デリバリーに関する。更に詳しくは、本発明は、少なくとも１２時間以上の長期間の間、ケトロラックでの処置が必要な患者の皮膚を通して、治療的に有効投与量の（−）ケトロラックをデリバーできる、パッチからのケトロラックの活性エナンチオマーの経皮デリバリーに関する。発明の背景ケトロラックは、強い鎮痛性を有する非ステロイド系の抗炎症剤である。この薬剤は、現在ラセミ混合物として経口で又は注射により投与され、このようなデリバリー様式に適した形態で入手可能である。筋内又は静脈内投与のための滅菌水中のケトロラックトロメタミン塩は、１．５％（１ｍｌ中に１５ｍｇ）から３％（２ｍｌ中に６０ｍｇ）の範囲の濃度にて入手できる。典型的には、注射の場合は、まず３０〜６０ｍｇのボーラス投与量が与えられ、引き続き、６〜８時間毎に半分の負荷投与量（１５〜３０ｍｇ）が注射される。薬剤それ自身の、１日当たりの全投与量は、６０〜１２０ｍｇの範囲である。これらのレベルにてデリバリーされると、薬剤が非常に有効である。しかしながら、薬剤の比較的素早い代謝の故に、繰り返しの注射の必要性が、デリバリーのこの様式を、ある状況下では不便なものにしている。遥かにより便利でそして許容できるデリバリーの形態は、１日当たり２〜３回の単純な経口投与である。しかしながら、ケトロラックの経口投与は、胃腸管を非常に刺激しうる。従って、経口での使用のためには、ＦＤＡは、たった１０ｍｇのケトロラックトロメタミン塩を含有する低投与量の錠剤のみ許容している。もちろん、患者は１錠より多くを摂取することもできるが、一般には、薬剤が経口で与えられた場合に、注射形態で得られるのと同様に高い有効血液レベルを安全に維持することは通常不可能である。従って、経口製剤によって生じる胃腸の副作用を有しないが、注射法よりもより簡便なケトロラックをデリバリーする代替の様式を開発することが重要である。ケトロラックの経鼻製剤が、１９９２年４月２９日に出願されたロシア共和国出願第８７５，７００公報に記載されている。１９９２年１１月９日に出願された同時に係属しているロシア共和国出願第０７／９７３，８０１号公報に、ケトラックの活性エナンチオマーの経皮デリバリーが記載されている。薬剤デリバリーのための経皮パッチの使用は、長期間の間、患者において、薬剤の一定の血液レベルを維持することが望まれる場合に特に利益がある。しかしながら、治療効力のために要求されるケトロラックの高投与量故に、推定される経皮投与量は、３０〜６０ｍｇ／日が必要である。この多量のケトロラックをデリバーするための経皮パッチの大きさは、あまりに大きく、約２〜４ｍ² が要求される。従って、治療的レベルを達成する速度にてケトロラックをデリバリーできる経皮パッチを提供することが本発明の目的である。活性表面積が３０ｃｍ²未満であるケトロラック経皮パッチを提供することが本発明のもう一つの目的である。皮膚の刺激が無い又は最少である経皮ケトロラックパッチを提供することが本発明の更なる目的である。１２時間以上の期間の間、鎮痛の提供に有効であるケトロラック経皮パッチを提供することが本発明のもう一つの目的である。本発明のこれら及び他の目的、及び特徴は、図面と結び付け以下の詳細な記載及び添付の請求の範囲から、当業者には明らかであろう。発明の概要ケトロラックの経皮投与のためのパッチが記載される。パッチは、１２時間以上の期間の間、患者の皮膚を通して、ケトロラックの治療的に有効なレベルをデリバリーできる。パッチは、リザーバータイプであり、そして閉鎖性の裏層及び多孔性膜を含み、これらは、ケトロラック及びエンハンサーを含む薬剤貯蔵部の境界を定めるところの、それらの周辺端で互いにシールされている。パッチは、患者の皮膚を通して、約４０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、ケトロラックをデリバリーできる。本発明の一つの実施態様において、パッチは、（−）ケトロラック及びエンハンサーを含む薬剤貯蔵部と接触する閉鎖性の裏層を含み、そして、患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、ケトロラックをデリバリーできる。本発明のもう一つの実施態様において、経皮パッチは粘着性マトリックスタイプであり、そこでは、薬剤貯蔵部は、（−）ケトロラック及びエンハンサーがその中に分散されるところの粘着性ポリマーである。本発明のもう一つの実施態様において、経皮パッチは、リザーバータイプであり、それによって、薬剤貯蔵部は、裏層及び多孔性膜により規定され、これらは、それらの周辺端で互いにシールされている。本発明のもう一つの実施態様において、経皮パッチは、一体式のマトリックスタイプであり、そこでは、薬剤貯蔵部が、（−）ケトロラック及びエンハンサーがその中に分散されるところのポリマーマトリックスである。多孔性膜は、その皮膚に向いている側で貯蔵部を覆っており、そして、粘着層は、膜の皮膚に向いている側を覆っている。ケトロラックを投与する方法がまた記載される。該方法は、ケトロラックが必要な患者の皮膚へ経皮パッチを適用することを含み、該パッチは、ケトロラック及びエンハンサーを含み、患者の皮膚を通して、約４０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、ケトロラックをデリバリーする。本発明のもう一つの実施態様において、該方法は、ケトロラックが必要な患者の皮膚へ経皮パッチを適用することを含み、該パッチは、（−）ケトロラック及びエンハンサーを含み、患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーする。本発明の性質及び利点の更なる理解が、明細書の残りの部分及び図を参照することにより、明らかになる。図面の簡単な説明図１は、２４時間治療を達成するために要求される経皮デリバリーされる薬剤（制御された放出）と瞬時投与としてデリバリーされる薬剤（薬剤注射）との比を、薬剤の半減期の関数として示す図である。図２は、種々の薬剤の流速及び融点の関係を示す図である。図３は、不透過性の裏層及び鎮痛剤含有粘着性ポリマーマトリックスを有する粘着性マトリックス経皮パッチを示す図である。図４は、不透過性の裏層、薬剤貯蔵部、多孔性膜、及び粘着層を有するリザーバータイプの経皮パッチを示す図である。裏及び多孔性膜は、その周辺端においてシールされており、従って、薬剤貯蔵部の境界を定めている。図５は、不透過性の裏層、薬剤が分散されているところのポリマーマトリックスを含む薬剤貯蔵部、任意的な多孔性膜、及び粘着層を有する一体式の経皮パッチを示す図である。図６は、不透過性の裏層、一体式の鎮痛剤含有マトリックス、多孔性膜、及び非活性表面領域と接している周辺の粘着層を有する経皮パッチを示す図である。特定の実施態様の詳細な説明別記なき限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の知識を有する人により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載されている方法及び物質と類似又は均等な任意の方法及び物質を本発明の実施又はテストにおいて用いうるが、好ましい方法及び物質が記載される。本発明の目的のために、上述の言葉を、下記で定義する。言葉「活性表面領域」とは、皮膚に移行される薬剤が存在するところのパッチの領域を云う。従って、非活性表面領域は、例えば、活性領域の周辺部であり得り、粘着性の又は構造的な機能を提供しうる。本明細書において言葉「クリアランス」は、体からの薬剤の除去の速度を云い、単位時間当りに除去される物質のインビボ体積当量で表わされる。クリアランスの概念は、ローランドとトザーの「臨床的薬動力学：概念及び適用」（第２版、１９８９）に詳細に記述されており、これを引用することにより本明細書に含められる。クリアランスは、どれだけ多くの薬剤が系から除去されるかを示すのではなく、除去を説明するために薬剤を完全に不含にされなければならない生理的液体（たとえば血液又は血漿）の体積を示す。クリアランスは、単位時間当りの体積として表わされる。除去の種々の組織によるクリアランスは、加成的である。薬剤の除去は、腎臓、肝臓及び他の組織中で起るプロセスの結果として起りうる。各組織による夫々のクリアランスが一緒に加えられるとき、それらは、合計の全身的クリアランスに等しい。本明細書において言葉「ケトロラック」は、遊離酸及びその医薬的に有効な塩、例えば、塩酸塩、メシラート、臭化水素酸塩、トロメタミン等を含む鎮痛剤ケトロラックの任意の治療的形態を云う。本明細書において言葉「（−）ケトロラック」は、ケトロラックの遊離酸及びその医薬的に有効な塩の活性エナンチオマーを云い、該活性エナンチオマーは、実質的に不活性エナンチオマーを含まない。本明細書において言葉「ラセミ体ケトロラック（又はラセメート）」は、ケトロラック遊離酸の活性エナントチオマー及び不活性エナンチオマーの組合せ、又はそれらの医薬的に有効な塩を云う。本明細書において言葉「治療的に有効なレベル」とは、治療効果を達成するために要求される薬剤の最低血液濃度を云う。薬剤デリバリーのための経皮パッチの使用は、特に、長期間の間、患者中の薬剤の血液レベルを一定に維持することが望まれる場合に有利である。しばしば、２４時間の経皮パッチによりデリバリーされるときの薬剤の必要投与量が、１日当たり１回の経静脈又は経口投与によりデリバリーされる投与量の半分以下でありうる点において、追加の利点がある。このことは、薬剤が高いクリアランス値を有するとき、特にそうである。慣用の薬剤デリバリー法では、薬剤が高いクリアランス値を持つなら、血液薬剤レベルが治療的に有効なレベル未満に落ちる時間を延ばすために薬剤の大きな投与量を投与することが必要である。しかし、経皮デリバリーにおいては、高いクリアランス値を持つ薬剤の投与量は、薬剤が制御されて放出され、治療的に有効なレベルよりはるかに大きいレベルで投与されるべきではない故に、より少ないことができる。薬剤の半減期は、体中の薬剤の合計レベルが50％減少するのにかかる時間量である。クリアランスは、式１によって薬剤の半減期と関連づけられる。薬剤の慣用の投与量と経皮投与される薬剤の投与量の間の関係は、薬剤の半減期が知られていれば、計算されうる。この手順は、ベーカー，Ｒ．Ｗ．の「生理学的に活性な剤の制御された放出」ジョーンワイリーアンドサンズ社，ニューヨーク（1987）（以下では、ベーカーと云う）の第５〜10頁に記載されており、それは引用することにより本明細書に含められる。この方法を用いて、表Ｉ及び図１に示されたデータを計算した。図１は、薬剤の半減期が知られている場合における、薬剤の慣用投与量と経皮デリバリーされる薬剤の投与量の間の関係のグラフ的表現である。たとえば、図１の横軸は、問題の薬剤の半減期を示す。半減期に対応する縦軸上の点は、薬剤の経皮放出投与量と瞬時投与量の間の比（％）である。瞬時投与量は、制御された放出投与量でない投与量を云う。最も普通の瞬時投与量は、静脈内投与量である。筋肉内又は経口投与もまた、薬剤の血中濃度が、薬剤の半減期、処方の方法及び薬剤の投与のルートに依存して変る当初遅延を有するが、瞬時投与である。図１のカーブの形から判るように、薬剤の半減期が増大するにつれて、経皮デリバリーされるべき必要量は、速度制御されない投与ルートにより必要とされる量に近づく。非経皮投与と経皮投与の間の関係の例示は、表Ｉに与えられている。表Ｉは、慣用の薬剤デリバリーに要求される投与量と比較した、薬剤の経皮デリバリーに要求される投与量の比が、薬剤の半減期の減少に伴って減少することを示している。すなわち、もし薬剤の半減期が２４時間なら、比較的一定な速度で体に薬剤をデリバリーする経皮パッチは、各２４時間毎にデリバリーされる薬剤の慣用の瞬時投与形の投与量の８４．５％をデリバリーすべきである。この場合、制御された経皮デリバリーにより提供される利点は、比較的小さく、投与量の１５．５％の減少のみである。しかし、もし薬剤の半減期が４時間（おおよそ、ケトロラックの半減期）なら、一定のデリバリーにより提供される利点は、各２４時間毎の慣用デリバリーに比べてはるかに大きく、すなわち投与量における殆ど７５％の減少である。もし、注射投与量が、８時間毎に与えられた場合でさえ、経皮パッチが用いられた場合に得られる投与量の減少は、まだ実質的に存在し、ほぼ４０〜５０％である。従って、もし痛みを制御するための１日３回の規則的な注射によってデリバリーされるケトロラックの全量が約６０〜１２０ｍｇ／日であれば、経皮的にデリバリーされる３０〜６０ｍｇ／日の投与量が、注射によるデリバリーに伴う過剰投与及び過小投与の問題なしに、ほぼ同じ利益をもたらすと云える。このタイプの計算は、ケトロラックの経皮的な投与を興味あるものとしている。例えば、種々のエンハンサーと組み合わせた、ほぼ飽和溶液からのケトロラックの経皮デリバリーは、既に研究されている（Ｄ．ユーら、Ｐｈａｒｍａ．Ｒｅｓ．、５（７）、４５７−４６２、（１９８８））。他の研究において、２％ケトロラック局部ゲルが研究されている（Ｒ．グリーンワルド、今日の薬剤、２９（１）、５２頁、（１９９２））。閉塞することなしに、１日３回、３ｇのゲルが患者に適用された。約０．１７〜０．１８μｇ／ｍｌの血清濃度が得られ、これは、ケトロラックによる良好な鎮静のための一般的に許容される標的レベルである０．３〜５．０μｇ／ｍｌより著しく低かった。この不満足な結果は驚くことではない。１０〜２０μｇ／ｃｍ²・時間より大きい速度で薬剤をデリバリーすることは非常に困難であるということは、経皮薬剤デリバリーの分野において公知である。認可された市販の経皮製剤によってデリバリーされる９の薬剤のうちたった２つ、ニコチン及びニトログリセリン（これらは共に非常に透過性の液である）が、この速度で薬剤をデリバリーする。他の製剤のほとんどは、それよりもかなり低い速度で薬剤をデリバリーする。所与の薬剤に対する皮膚の透過性は、図２に示したそしてベーカー（前掲）の記載のごとくの関係に従って、薬剤の融点と関連づけることができると提案されている。このことに基づいて、１６０℃の融点を有するケトロラックの予想される流量は、０．０６μｇ／ｃｍ²・時間である。遊離酸の融点と類似の融点を有するケトロラックトロメタミンの予想される流量は、ほぼ同じである。もし３０〜６０ｍｇ／日のケトロラックの推定される経皮投与量が、経皮デバイスによってデリバリーされるならば、要求されるパッチの面積は不可能なほど大きく、ほぼ２〜４ｍ²である。もちろん皮膚透過エンハンサーをデリバリーを増加させるために用いることができるが、しかし、もしほぼ３０ｃｍ²以下の慣用の大きさのパッチが用いられれば、ほぼ４２〜８４μｇ／ｃｍ²・時間のパッチからの皮膚透過速度が要求され、非常に著しい促進の程度である。パッチのデザインは、いくつかの因子、すなわち皮膚に対する薬剤の透過性、要求される薬剤の投与量、薬剤をデリバリーするために用いられるエンハンサー、及び治療効果を達成するために要求される薬剤及びエンハンサーの流量により影響される。従って、経皮パッチのデザインについての多くの文献があり、特定のデザインにおける変更は上記因子によって影響される。種々のデザインの液体リザーバーパッチが、経皮薬剤デリバリーの分野の研究者に知られている。例えば、米国特許第４，４６０，３７２（’３７２）号明細書は、パッチの皮膚に遠い側からパッチの皮膚に向いている側の順に、裏層、溶媒タイプのエンハンサー、例えばエタノールを含むエンハンサーリザーバー層、拡散膜層、及び薬剤リザーバー接触粘着層を有する経皮パッチを開示している。この特許においては、エンハンサー及び薬剤を同じ部分内に有するのではなくて、速度制御膜が、エンハンサーリザーバーを薬剤貯蔵部から分離している。デリバリーされる薬剤は、拡散膜層の速度制御効果を必要とせず、一方、エンハンサーは必要とするという前提がある。拡散膜層なしでは、エンハンサーの流量はあまりにも高い。しかしながら、もし薬剤が拡散膜層を通過するならば、その流量は、治療効果を達成するためにはあまりにも低い。米国特許第４，３７９，４５４号明細書には、’３７２パッチに幾分類似したパッチが記載されている。このパッチの違いは、薬剤及び溶媒エンハンサーが共に、リザーバー層に含まれており、かつ微孔性膜により皮膚から分離されていることである。膜は、薬剤に対してかなり透過性であり、薬剤は、皮膚が薬剤を吸収する能力よりも速い速度にて膜を通過できる。しかしながら、膜は、エンハンサーに対しては、比較的低い透過性である。結果として、エンハンサーは、皮膚がエンハンサーを吸収する能力より低い速度にて、膜を、そして引き続き皮膚を通過する。従って、膜は、エンハンサーの速度制御バリアーである。薬剤をデリバリーするためにこのタイプのパッチを用いた場合は、薬剤の吸収速度は、エンハンサーに対する膜の透過性によりほとんど制御されうる。もし膜が、エンハンサーに対して比較的不透過性であれば、皮膚に対するエンハンサーのデリバリー速度が低く、達成される促進効果もまた低い。このことは、低い薬剤吸収速度を結果する。同様に、もしエンハンサーに対する膜の透過性が高ければ、皮膚に対するエンハンサーのデリバリー速度もまた高く、結果として得られる促進効果も高い。これは、高い薬剤吸収速度をもたらす。これらのタイプのデバイスの困難性は、それらが、薬剤吸収の良好な制御を達成するために、膜を通るエンハンサーの透過性の厳密な制御を要求することである。実用においては、このレベルの制御は、達成するのが困難である。米国特許第４，０３１，８９４号明細書は、不透過性裏層、鉱物油中にゲル化された薬剤層、微孔性膜、及び薬剤を含有する接触粘着層を有する他のタイプの経皮パッチを記載している。接触粘着層中の薬剤は、患者の皮膚を素早く透過する「パルス投与量（ｐｕｌｓｅｄｏｓａｇｅ）」である。その後、薬剤のデリバリー速度が、微孔性膜により制御される。ヨーロッパ特許出願公開第０４１３４８７号公報は、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）のデリバリーのための経皮パッチを開示している。それは、（皮膚に遠い側から皮膚に向いている側に）裏層、粘着層、多孔性中間層、薬剤／接着粘着層、及び剥離ライナーを含む。多孔性中間層は、構造強化材として機能し、非速度制御の不織布、例えばポリエステルから作られうる。構成を作り上げると、アンカー粘着剤及び接触粘着剤が中間層中に移る。今までは、ケトロラックの治療的有効投与量を経皮的にデリバリーすることは困難であった。このことは、根本的には、ケトロラックの低い流量及び、治療的な血液レベルを達成するために要求される大きな投与量による。しかしながら、本出願人は、（−）ケトロラックがラセメートと同様にヒト皮膚を透過できることを発見した。ケトロラックの医薬的効果の大部分はケトロラックの（−）エナンチオマーにより、一方（＋）エナンチオマーは比較的効果がないので、このことは重要な結果である。従って、ラセミ混合物よりも（−）エナンチオマーを使用することは、慣用のボーラス処方と同等の治療的効果のために要求される経皮的にデリバリーされる薬剤量を減少する。上記の如く、約３０〜６０ｍｇ／日のケトロラックのラセミ混合物が、ボーラス注射投与量と同等の治療的効果を達成するために要求される。ラセミ混合物の経皮投与量は、慣用の３０ｃｍ²パッチの場合、約４０〜８０μｇ／ｃｍ²・時間のデリバリー速度を要求する。しかしながら、（− ）エナンチオマーの経皮デリバリーは、要求される１日当たりの投与量を１５〜３０ｍｇ／日或いはそれ未満に減少する。従って、要求される経皮デリバリ−速度は、３０ｃｍ²パッチの場合、２０〜４０μｇ／ｃｍ²・時間に減少される。本発明のケトロラック経皮パッチは、４０〜１００μｇ／ｃｍ²・時間の皮膚流速を結果する。従って、それらは、治療的に有用な量のケトロラックのラセミ体をデリバリーするために用いられ得る。パッチはまた、約２０〜４０μｇ／ｃｍ²・時間の皮膚流量を要求するケトロラックの（−）エナンチオマーの経皮デリバリーに適している。本発明のパッチは、ケトロラックの（−）エナンチオマー及びラセミ体の両者のデリバリーのために、３０ｃｍ²未満の活性表面積にて、治療的に有用である。ケトロラックトロメタミンは、水及びメタノール中に良く溶解する。それは、３．５４のｐＫａ及び３７６．４１の分子量を有する。化合物は、オフホワイトで、１６０℃〜１７０℃の間で融解する結晶性物質である。皮膚の角質層は非常に親油性のバリアーであるので、そのままでは、経皮的にデリバリーすることは比較的困難な薬剤である。十分な皮膚貫通速度のためには、化学的エンハンサーが必須である。非常に多くの可能な貫通エンハンサー例えば、溶剤タイプ及び可塑化タイプエンハンサーを用いることができる。本明細書において言葉「エンハンサー」は、角質層に対するケトロラックの透過性を増加する任意のエンハンサー及びエンハンサーの組み合わせを含む意味である。本明細書において「可塑化タイプエンハンサー」は、角質層に対する薬剤の透過性を増加させることができる脂肪酸及び脂肪アルコールをいう。好ましい可塑化タイプのエンハンサーの群は、一般に、１５０より大きいが３００未満の分子量を有し、かつ０．５重量％未満、好ましくは０．２重量％以下の水溶解性を有する、脂肪酸エステル及び類似の疎水性化合物である。本発明の範囲を限定することなしに、可塑化タイプのエンハンサーの作用機構として以下の提案がされる。皮膚の角質層は、たったの２５〜５０ミクロンの厚さであるけれども、経皮透過にたいして主要なバリアーである。これらの可塑化エンハンサーの機能は、上部角質層中に移り、長期間の間そこにとどまることであると信じられている。移った可塑化エンハンサーは、皮膚中へのケトロラックの移動性及び溶解性を増加させるよう働く。可塑化エンハンサーとして有効であるためには、分子量は比較的大きくなければならない。一般的に、約１５０の分子量が要求されるか、又は１０より多い炭素原子が要求される。可塑化エンハンサーはまた、比較的水不溶性でなければならない。さもなければ、それは角質層の下の皮下組織層中に達する。即ち、０．５重量％未満の水可溶性を有する可塑化エンハンサーが好ましい。５００未満の分子量である可塑化エンハンサーがまた好ましい。何故なら、これより大きな分子量は、角質層中へ移動するのが困難であるからである。可塑化エンハンサーとして用いることができる脂肪アルコールは、ステアリルアルコール及びオレイルアルコールを含む。用いることができる脂肪酸は、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸及びパルミトレイン酸を含む。１０より多く、１２までの炭素を含む脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート及び、オレイン酸及びラウリン酸のメチル及びエチルエステルもまた用いられることができる。しかし、多くの他の化合物、例えば、ジエチルヘキシルフタレート、オクチルドデシルミリステート、イソステアリルイソステアレート、カプリル／カプリントリグリセライド、グリセロリルオレエート、及び種々のオイル、例えばウインターグリーン又はユーカリプトールもまた用いられることができる。本明細書において「溶媒タイプエンハンサー」は、角質層に対する薬剤の透過性を増加できる１５０未満の分子量を有するアルコールを云う。溶媒タイプエンハンサーは、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、及びプロピレングリコールを含み、そして、一般に可塑化エンハンサーより高い流速を提供するので、しばしばより良いエンハンサーである。これらの化合物は、全て比較的低い分子量であり、一般的には、分子量が１５０未満である。好ましい溶媒エンハンサーは、１００未満の分子量を有する。それらはまた、比較的親水性であり、一般的には、水中での溶解が２重量％より大きく、好ましくは水中での溶解が１０重量％より大きい。最も好ましい溶媒エンハンサーは、完全に水混和性である。これらの溶媒エンハンサーは、単独で用いられた場合に皮膚を通してのケトロラックのデリバリーにおいて有用となりうるが、長期間の治療効果を得るためには、連続的に多量に用いなければならない。そのままでは、それらはしばしば皮膚を刺激する。例えば、溶媒タイプエンハンサーであるエタノールの６０％水性溶液は、殆どの患者に対して非常に刺激がある。殆どの患者にとって、４０％水性溶液が一般に許容できる。不運にも、エタノールの４０％溶液は、ケトロラックにとって、十分に効力のあるエンハンサーではない。可塑化タイプエンハンサーが、溶媒タイプエンハンサーと組み合わせて用いられた場合は、治療的に有効なレベルにて角質層を通してケトロラックをデリバリーすることが可能である。このような混合物は、溶媒エンハンサーの比較的薄い溶液を用いて、薬剤の高いデリバリー速度を達成する。このことは、溶媒タイプエンハンサーが、可塑化エンハンサーなしで高濃度で単独で用いられた場合に起こる刺激を排除する。可塑化タイプエンハンサーとともに用いられた場合、溶媒エンハンサーの機能は、より重い、より低い移動性の可塑化エンハンサーが角質層中に入り込むことができるように、皮膚の角質層中に素早く拡散することであると信じられている。これらの溶媒エンハンサーの小さい大きさ及び親水性は、それらを、この役割において非常に有効なものとする。しかしながら、これらの分子は、角質層を通って、非常に速く皮下組織中に移動する傾向がある。図３〜６に示される如く、いくつかの用いることができる経皮パッチのデザインがある。以下、更に詳細に議論する。選択される特定のパッチデザインを、多くの要因に基づいて決定する。より重要なものの一つはエンハンサー系である。最も単純なタイプの経皮パッチは、薬剤及びエンハンサーが皮膚粘着剤層中に配合されるところの粘着剤マトリックスパッチである。パッチは、皮膚から遠い側における裏層、及び薬剤貯蔵層からなり、薬剤貯蔵層は、エンハンサー、薬剤及び患者の皮膚に直接付着する粘着剤を含む。従って、粘着剤層は、薬剤及びエンハンサーのためのリザーバーとして、並びに粘着剤として働く。粘着剤はもともと、長鎖炭化水素を含む親油性である。このことは、また典型的に親油性である殆どの可塑化タイプエンハンサーの混合を可能とする。一方、多くの親水性の溶剤タイプのエンハンサーは、粘着剤とは相容性でない。溶媒エンハンサーの高い流速（０．１ｍｇ／ｃｍ^２・時間以上のオーダー）が、ケトロラックの治療的に有効な流速を達成するために要求されるので、５０〜１００ｍｇの範囲の溶媒エンハンサーを有するパッチを構成することが必要となる。経皮パッチのために典型的に用いられる親水性溶媒タイプエンハンサーのほんの限定された数がこれらのレベルにて粘着剤マトリックス中に配合されうる。粘着剤マトリックス中に配合されうる溶媒タイプエンハンサーは、一般に、１００℃より大きい沸点を有する。一つのこのようなエンハンサーであるプロピレングリコールは、本発明の粘着剤マトリックスパッチの実施態様のための好ましい溶媒タイプのエンハンサーである。１００℃未満の沸点を有する溶媒が選ばれた場合は、経皮パッチは一般には、一体式マトリックスタイプ又はリザーバータイプである。これらのデザインを、以下、更に詳細に議論する。これらのパッチ中のマトリックスは、その中に溶媒エンハンサーが薬剤と一緒に含まれうるところの、より親水性の物質から作られうる。一般的に、可塑化エンハンサーの全量は、溶媒エンハンサー未満である。例えば、少なくとも１０部の溶媒エンハンサー対１部の可塑化エンハンサーの比が好ましく、２０部又はそれ以上の溶媒エンハンサー対１部の可塑化エンハンサーが更に好ましい。リザーバータイプのデバイスのための好ましい組み合わせを、以下に詳細に記す。それは、２０〜６０％のＣ_２−Ｃ_４アルコールエンハンサー、０．５〜２０％の可塑化タイプ脂肪酸エステル、残部が水、グリセリン又はプロピレングリコールである。リザーバーデバイスのための最も好ましい組み合わせは、３０〜４５％エタノール、及び１〜５％イソプロピルミリステート、残部が水である。イソプロピルミリステートと組み合わされたエタノールは、ｐＨ７にて、治療的に有効なレベルまで、ケトロラックの皮膚貫通速度を増加できる。この組み合わせは、非酸性エンハンサー配合の使用が剌激を減少するので、有利である。粘着パッチにおいて、親油性可塑化タイプエンハンサー、例えば脂肪酸エステルイソプロピルミリステートを混合することが可能である。実施例２に、ポリプロピレングリコール、溶媒タイプエンハンサー、及びイソプロピルミリステートの使用を、単純な粘着剤マトリックスタイプのパッチにおいて示す。粘着剤マトリックスタイプのパッチにおいて用いられる粘着剤は、市販されて当業者に公知である種々の粘着剤から選択できる。例えば、普通の粘着剤は、ポリイソブチレン、アクリル及びシリコーンに基づいたものである。粘着剤の選択は、機能性の粘着剤マトリックスタイプ経皮パッチを実現するために重大である。エンハンサー及び薬剤は直接粘着剤中に入れられ、そして粘着剤は、これらの添加剤の存在下でその機能特性を維持しなければならない。これらの粘着剤の特性は、皮膚に対する良好な即座の粘着のための十分な粘着性、並びに粘着の維持である。しばしば、粘着剤は、皮膚透過エンハンサーの存在下で粘つき又はねばねばになり、凝集性を失い、かつパッチを除去した後に患者の皮膚上に残る残留する粘着剤を引き起こす。ある場合には、パッチは粘着性を全く失い、剥がれ落ちる。粘着性及び他の粘着剤特性の損失は、一般に、粘着剤マトリックスタイプのパッチ中に入れられうるエンハンサーの量及びタイプを決定し、限定する。いくつかのアクリレートに基づいた粘着剤、例えば、ＡｖｅｒｙａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから入手可能なものが、比較的高い充填量のエンハンサー（溶媒タイプ及び可塑化タイプの両者）に耐えうる。本発明の一つの実施態様を図３中に示す。図３は、不透過性裏層（２）及び、ケトロラックのための貯蔵部としてかつ皮膚に対してデバイスを接着させる手段として働く粘着剤マトリックス層（３）を含む、ケトロラック粘着剤マトリックスタイプ経皮パッチ（１）を示す。不透過性裏層（２）は、使用において、パッチの皮膚に対向していない側の境界を定めている。裏層の機能は、パッチの保護及びケトロラック及びエンハンサー、特に溶媒エンハンサーの環境への損失を防ぐための閉塞層の提供を含む。選ばれた物質は、最少のケトロラック及びエンハンサーの透過性を示すべきである。ケトロラックは光の存在下で分解するので、裏層は不透明であるべきである。理想的には、裏物質は、ケトロラックを含む混合物がその上にキャストされることができ、かつ混合物がしっかりと結合するところの支持体を形成できるべきである。好ましい物質は、ポリエステル又はアルミニウム蒸着ポリエステルである。好ましい裏層は、例えば、３Ｍコーポレーションから入手できるポリエステル医用フィルム、例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１００５又は１１０９である。マトリックスを直接裏層にキャストすることに代えて、ポリマーマトリックスを別個にキャストし、そして後に裏物質の上に付着させることができる。ケトロラック粘着剤マトリックス層（３）は、粘着剤ポリマーマトリックス中に分散されたケトロラックを含む。本明細書において言葉「分散された」は、マトリックス全体中へのケトロラックの分布を云う。薬剤は、溶解された及び／又は溶解されていない状態にて分散されうるが、好ましくは溶解されている。一体層（基体）は、以下のようにして調製されうる。まず、粘着剤ポリマーの溶液を得る又は調製する。適当に選択されたエンハンサー中のケトロラックの溶液を調製し、薬剤が溶解されるか又は均質に分散されるまで混合する。次いで、ケトロラック／エンハンサー溶液を粘着剤ポリマー溶液に添加し、混合物をホモゲナイズする。溶液は、金型中に注がれ、又は単独で或いは所望の裏物質上でキャストされうる。次いで、溶媒を蒸発させるために、キャスト物を、室温に放置するか又は僅かに上げられた温度にてオーブン中に放置される。溶媒を蒸発させた後、粘着剤マトリックスは、代表的には、約５０〜１００μｍの範囲の厚さを有する粘着剤ポリマーフィルムの形態を取る。所与の所望される全ケトロラック充填量のために、充填のパーセントは、粘着剤マトリックスの厚さを変えることによって変化しうるということが理解されよう。粘着剤マトリックスの全ケトロラック含量は、ケトロラックの１日の投与量を提供するのに十分である。また粘着剤マトリックス中のケトロラック量は、パッチの流速がその意図された使用を通じて一定なままであるような高い濃度勾配を維持するために、デリバリーされる充填量を超えることができる。例えば、２４時間にわたり全量で３０ｍｇのケトロラックをデリバリーし、そして次いで、新しいパッチにより置き換えられることが意図されたパッチにおいては、５０〜１００ｍｇもの多量のケトロラックがそのパッチに含まれうることとなる。このことは、２４時間の期間の最後において、ケトロラックの高活性を保証する。同様の理由より、過剰の可塑化及び溶媒エンハンサーがまた、本発明のパッチ配合に含まれうる。本発明の更なる実施態様は、非常に多量の溶媒エンハンサーが要求される場合に用いられ得るリザーバータイプの経皮パッチを記載する。代表的には、このタイプのパッチは、速度制御膜層に対して、その周辺部にてシールされ、それ故、薬剤貯蔵部の境界を定めている不透過性の裏層を含む。薬剤貯蔵部は、一般に、薬剤及び、任意的にエンハンサー及び／又はゲル化成分を含む。速度制御膜上の粘着剤層は、患者の皮膚に対してパッチを付着させる。リザーバータイプの経皮パッチの一つの実施例を実施例８に示し、そこでは、配合のための２つの主要な成分はエタノール及び水である。パッチは、薬剤貯蔵部の境界を定めるためにそれらの周辺部にて加熱シールされるところの、裏層及び多孔性膜を含む。本出願のリザーバータイプの経皮パッチのデザインは、４０μｇ／ｃｍ^２・時間より大きい流速にてケトロラックをデリバリーするのに有効である。従って、本発明のパッチは、ケトロラックの活性エナンチオマー又はラセミ体のいずれかをデリバリーするために用いられ得る。図４に示された本発明の一つの基本的な実施態様を見ると、ケトロラックリザーバータイプ経皮パッチ（４）は、不透過性裏層（２）、及び薬剤貯蔵部（リザーバー）（５）（これは、用いられるケトロラック及びエンハンサーのための貯蔵部として働く）、多孔性膜（６）、及び粘着剤層（７）を含む。不透過性裏層（２）は、使用において、パッチの皮膚に対向しない側の境界を定めている。裏層の機能は、ケトロラック及びエンハンサー、特に溶媒エンハンサーの環境への損失を防ぐ閉塞層を提供し、かつパッチを保護することである。選ばれた物質は、最少のケトロラック及びエンハンサーの透過性を示すべきである。ケトロラックは光の存在下で分解するので、裏層は不透明であるべきである。理想的には、裏物質は、ケトロラックを含む混合物がその上にキャストされることができ、かつ混合物がしっかりと結合するところの支持体を形成できるべきである。好ましい物質は、アルニウム蒸着ポリエステル又は、３Ｍコーポレーションから入手できるポリエステル医用フィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１００５又は１１０９）である。膜層（６）及び裏層は、薬剤リザーバー（５）を形成するためにその周辺端においてシールされており、該リザーバーは、可塑化エンハンサーと共に溶媒エンハンサー及び薬剤の溶液又はゲルを含む。本明細書において言葉、膜及び裏層の「周辺端」は、薬剤リザーバーの境界を定めるために互いにシールされている領域を云う。それ故、余分の膜及び裏層物質は、薬剤リザーバー及び周辺端からは外に拡がりうる。リザーバーの内容物は、種々の形態を取ることができ、例えば、ケトロラックは、１つのエンハンサー又は２つ以上のエンハンサー中に分散される、ゲル化される又はゲル化されないことができる。薬剤は、溶解及び／又は溶解されていない状態で分散されることができるが、通常は溶解されている。或いは、薬剤／エンハンサー混合物は、便利には、薬剤及びエンハンサーを膜層と良好に接触した状態に保持するために、パッド又はフォーム物質の孔中に含まれうる。代表的には、その安定性及び透過性故に、ポリウレタンフォーム利用される。ポリウレタンは、ポリエーテル又はポリエステルタイプであり得る。ポリエーテルタイプポリウレタンが、ポリエステルタイプポリウレタンよりも不活性であるので、一般的に好ましい。医療用途に認可されている種々のグレードのこのタイプのポリマーが、市販されている。適したポリウレタンの一つの例は、Ｆｏａｍｅｘコーポレーションから入手できる１．８インチポリウレタンフォームである。本発明の経皮パッチにおいて、膜は、リザーバー中に含まれるエンハンサー及び薬剤に対して非常に透過性である。従って、膜を通してのエンハンサー及び薬剤の透過速度は、皮膚を通るそれらの透過速度に比べて高い。一般的に、皮膚を通過するエンハンサーのこのような高い流速は、皮膚をひりひりさせるようになり、それ故、パッチの除去を要求することを引き起こす。この刺激の問題は、エンハンサーを非刺激性の希釈剤、例えば、水又は他の不活性化合物例えば鉱物油、シリコーン油等で、エンハンサーを希釈することにより克服できる。ある場合においては、非常に強力な溶媒エンハンサーが用いられた場合、希釈されたエンハンサーは、ケトロラックのための目標流速（（−）ケトロラックのための２０〜４０μｇ／ｃｍ^２・時間、ラセメートのための４０〜８０ μｇ／ｃｍ^２・時間）を達成するために、皮膚透過性の促進において、十分効果的であり得る。強力な溶媒エンハンサーは、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、ｎ− ブチルアセテート、又はエチルアセテートを含む。しかしながら、殆どの溶媒エンハンサーは、それらがもはや刺激性でない点まで希釈された場合は、ケトロラックのための目標流速を達成するための皮膚透過性の促進において効果がない。例えば、もし、溶媒エンハンサーがエタノールである場合は、そのときは非刺激性となる前に約４０重量％エタノールまで水での希釈が要求されるが、４０重量％エタノールは、ケトロラックのための治療的に有効な流速を達成するためにはあまりに希釈されすぎている。ケトロラックに対する皮膚の透過性を増加させるために希釈溶媒エンハンサーを用いることの問題は、可塑化エンハンサーを希釈された溶媒エンハンサーと組み合わせて用いた場合に克服される。ケトロラックの経皮デリバリーのために可塑化エンハンサーと組み合わせて用いると、溶媒エンハンサーは、一般的に２〜２０ｍｇ／パッチｃｍ^２のレベルで充填され、一方、より少ない可塑化エンハンサーが、代表的には０．１〜２ｍｇ／ｃｍ^２）更に代表的には０．５〜１．０ｍｇ／ｃｍ^２にて用いられる。溶媒タイプのエンハンサーは、パッチのリザーバー層中に含まれなければならないが、可塑化エンハンサーは、粘着剤層並びにリザーバー層中に配されうる。粘着剤層は、皮膚にじかに隣接しているので、可塑化エンハンサーを配するための好ましい場所である。この場所において、可塑化エンハンサーは、皮膚中にすぐに透過でき、素早い促進効果を生じることができる。しかしながら、貯蔵の間のリザーバー層中への可塑化エンハンサーの移動を最少にするために、可塑化エンハンサーの一部を、溶媒とともにリザーバー層中に配することもまた利益があり得る。リザーバーを皮膚から分離するという膜の性質は重要である。従来技術の経皮デバイスにおいては、薬剤貯蔵部を皮膚から分離している膜層は、一般に、微孔性膜又は高密度ポリマーフィルムであり、これは多孔性ネットワークのないものである。高密度ポリマーフィルムは、広範囲のポリマー、例えばエチレンビニルアセテート、シリコーンゴム、ポリオレフィン等から構成されうる。ポリマーは、ポリマー中の拡散成分の固有の透過性及びそれらの成分の要求される流速に基づいて選択される。このタイプの膜は、通常、リザーバーコンパートメントの一つの放出を制御し又は限定することが望まれる場合に選ばれる。微孔性膜は、直径が約０．０８〜０．５ミクロンの範囲の孔を有する明確な孔構造を有する。微孔性膜は、通常、経皮デバイスにおいて用いられ、特に、３Ｍカンパニーから及びヘキストセラニーズからの、微孔性ポリエチレン及びポリプロピレンである。微孔性膜は、リザーバー成分の放出の制御の程度がより少なく望まれる場合に有用である。０．２〜０．５ミクロンの範囲の孔を有する微孔性膜が、リザーバー成分の十分な流量を可能とすると予想される。何故なら、これらの孔が、拡散する溶媒及び薬剤分子の大きさより遥かに大きいからである。このことは、インビトロでの溶解試験により示されることができ、該試験は、微孔性ポリエチレンが、薬剤リザーバーの内容物を皮膚の吸収能力より遥かに高い速度にて放出することを明らかにする。しかしながら、皮膚上で試験された場合、薬剤の流量は、不十分であり、そして４０μｇ／ｃｍ^２・時間より大きい所望の目標流量より低い。微孔性物質から放出された溶媒エンハンサーの流量は、いくつかの影響、例えば濃度の分極化又はくねりに沿う微孔性膜の全長と直径の比のために邪魔されているのかも知れない。本発明の膜は、好ましくは、本来的に微孔性でなく、また高密度ポリマーフィルムでもない、本発明の経皮パッチは、多孔性の膜物質から調製される。本明細書において言葉「多孔性膜」は、直径が約３ミクロンより大きい孔を有する膜を云う。好ましい多孔性膜は、直径約８ミクロンより大きい孔を有する。このような物質は、織った又は不織の布、例えばＤｅｘｔｅｒコーポレーション（ウインザーロックス、コネチカット）からの不織のポリエステルとして入手できる。これらの物質はまた、ナイロン、ポリエチレン、及び他のポリオレフィン等から構成されうる。この物質から提供される改善された流量は、これらの物質が３〜１０ミクロンの範囲或いはそれ以上の孔を有するので、布の対流吸上作用及び／又は大きい、長さ対直径の比によることができる。パッチに用いられる粘着剤層は、市販のそして当業者に公知の種々の粘着剤から選ばれることができ、上記した如くである。粘着剤の選択は、パッチの適当な機能のために重要であり得る。このことは、エンハンサーが粘着剤層中に配された場合に特に正しい。本発明の液体リザーバーパッチは、治療効果を達成するために高流速の溶媒タイプエンハンサーを要求する他の薬剤（ケトロラックに加えて）の経皮デリバリーにおいて有用である。経皮パッチの他のタイプは、粘着剤以外の物質が薬剤貯蔵部として働くところの一体式マトリックスタイプである。これらのパッチのために、ヒドロゲル、例えばポリウレタン、ゼラチン、及びペクチンが用いられ得る。このような物質は、有効な薬剤デリバリーのために必要な、比較的多量の溶媒タイプエンハンサーを含みうる。薬剤貯蔵部の皮膚に向く側は、多孔性膜層、例えば、不織のポリエステル膜である。パッチは、膜層の皮膚に向く側に位置するところの粘着剤層を介して患者の皮膚に付着される。粘着剤層は、膜の皮膚に向く側の全体を覆うことができ、又は膜の周辺部に位置することができる。薬剤の流速は、粘着剤層中に可塑化エンハンサーを配することにより改善されうる。これらのタイプのパッチを、実施例５、６及び７に開示する。本発明に従った、一体式マトリックスタイプの経皮パッチを図５に示す。この図を参照すると、ケトロラック配分パッチ（８）は、不透過性の裏層（２）、一体式マトリックス層（３）、任意的な多孔性膜層（６）、及び粘着剤層（７）を含む。裏、膜、及び粘着剤層は、図３及び４の実施態様のために上記した如く、選ばれる。多孔性膜は、デバイスの製造を容易にする、粘着剤層のための構造的支持を提供する。一体式マトリックス層は、図３の粘着剤マトリックスと区別され、図３では、一体式基体は、薬剤リザーバー及び皮膚接着剤として働く。いくつかの例においては、図６に示される如く、粘着剤層（７）は、パッチの周辺部に用いられて、溶媒エンハンサーと接触しないようにすることができる。これは、高充填量の溶媒タイプのエンハンサーが粘着剤を妨害しうる状況で特に望ましい。好ましい一体式マトリックス物質は、大容量の液体、例えば水、及び用いられる化学物質であるエンハンサーを保持できるものである。適した物質は、種々のポリマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）エチルメタクリレート（ＥＭＡ）ブレンド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ペクチン及び他の親水性物質である。微孔性粒子は、用いられた溶媒タイプのエンハンサーを保持するためにポリマー一体式基体中に混入されうる。経皮パッチにおける微孔性の使用は、Ｋａｔｚら、米国特許第５，０２８，５３５号明細書、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第４，９５２，４０２号明細書、及びＮｕｗａｙｓｅｒら、米国特許第４，９２７，６８７号明細書中に開示されており、これらはすべて、引用することにより、明確に本明細書の一部となる。ケトロラック及びエンハンサーは、親水性ポリマー中に混入される前に、微孔性粒子中に充填されうる。次いで、粒子は、混合により、マトリックスの中で均一に分散される。粒子を高充填すると、ポリマーマトリックス中にチャンネルが形成されるため、薬剤及びエンハンサーの放出が促進される。適した微孔性粒子は、ケイ藻土、シリカ、ヘキストセラニーズからのセルロースアセテートファイバー、及びダウコーニングからのＰｏｌｙｔｒａｐ（商標）を含む。一体式マトリックス又は液体リザーバー経皮パッチに用いられる溶媒タイプエンハンサーは、代表的には、薬剤リザーバー中に配される。このことは、一般に比較的高い割合で存在する溶媒タイプエンハンサーの親水性のためである。親水性は、それを親油性の粘着剤層と非相容性にして、粘着剤中へのエンハンサー系単独での混入を困難にする。用いられる可塑化エンハンサーは、より疎水性であり、そして粘着層とより相容性である。リザーバー及び一体式タイプの両者のパッチのある実施態様において、可塑化エンハンサーは、溶媒エンハンサー及び薬剤と共に、薬剤貯蔵部中に配される。他の実施態様においては、可塑化エンハンサーは、粘着剤層中に混入され、一方、溶媒タイプエンハンサー及び薬剤は、薬剤貯蔵部中に配される。粘着剤層中に可塑化タイプエンハンサーを配することは、そのことがエンハンサーを角質層に直接接触させるので、しばしば望ましい。粘着剤層上の薬剤貯蔵部中の溶媒エンハンサーは、粘着剤層をさっと通り過ぎて、可塑化エンハンサーを一緒に皮膚中へ運ぶ。いくつかの場合に、可塑化エンハンサーは、粘着剤層中並びに薬剤リザーバー中に充填される。本発明を、実施例１〜９により、更に説明するが、それらの実施例は、典型的な例であり、発明の範囲を限定するものではない。実施例１種々のケトロラック／エンハンサー配合物の皮膚透過速度を、１ｃｍ^２の活性面積を有する流通（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）拡散槽及び３ｍｌの受けカラムを用いて測定した。受容体液（等張性食塩水）を、蠕動ポンプにより、槽中及び槽を通過して流した。自動化画分コレクター中に配置されたガラスビン中に試料を集めた。角質層を供与体コンパートメントに向けてヒト皮膚を拡散槽の下半分に置いた。テスト溶液又は経皮デバイスを角質層の上に置き、そして皮膚を透過した薬剤の量（μｇ／ｃｍ^２・時間）を、累積放出から算出した。実施例２１０％のケトロラックの経皮パッチを以下の手順により調製した。ケトロラック０．５ｇを、０．２１ｇのプロピレングリコール及び０．２１ｇのイソプロピルミリステート中に溶解した。この混合物を、１２．５ｇの感圧アクリレート粘着剤溶液（ＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈによるＤＴ９８５２、３４％固形分）に加えた。溶液を、混合のために、回転ミル上に１２時間おいた。次いで、薬剤−エンハンサー粘着剤混合物を、ＳｃｏｔｃｈｐａｋＸ−２１２２０ポリエステル裏張り上で、１０００ｐｍのキャスティングナイフを用いて、キャストした。粘着剤溶液中の溶媒を、室温にて３０分間、次いで、１００℃のオーブン中にて１５分間蒸発させた。得られた粘着剤フィルムを、シリコーン処理した剥離ライナー（３Ｍ１０２２番）にラミネートした。得られた経皮ラミネートを、インビトロでの評価のために、５ｃｍ^２ディスクにカットした。１０％のケトロラック、８％のエンハンサー（プロピレングリコール／イソプロピルミリステート）、及び８２％の粘着剤固形分を有するこのパッチからのケトロラックの平均流量は、２１．６±３．５９μｇ／ｃｍ^２・時間であった。これらの系からの２４時間後に放出されたケトロラックの平均累積量は、４６１．７±８３．８μｇ／ｃｍ^２・時間であった。実施例３パッチを、実施例２の混合及びキャスティング手順に従って調製した。但し、以下の成分量を用いた：０．５ｇのケトロラック、０．２５ｇのプロピレングリコール、０．２５ｇのイソプロピルミリステート及び１１．７ｇのアクリレート粘着剤３４重量％溶液。インビトロでの皮膚透過実験を、実施例１の方法に従って行った。１０％ケトロラック、１０％エンハンサー及び８０％粘着剤固形分であるこのパッチからのケトロラックの平均流量は、２１．６６±３．０７μｇ／ｃｍ^２・時間であった。これらの系からの２４時間後に放出されたケトロラックの平均累積量は、３２４．２６±８８．６３μｇ／ｃｍ^２・時間であった。実施例４パッチを、実施例２の混合及びキャスティング手順に従って調製した。但し、以下の成分量を用いた：０．５ｇのケトロラック、０．３０ｇのプロピレングリコール、０．３０ｇのイソプロピルミリステート及び１１．４ｇのアクリレート粘着剤３４重量％溶液。インビトロでの皮膚透過実験を、実施例１の方法に従って行った。１０％ケトロラック、１２％エンハンサー及び７８％粘着剤固形分であるこのパッチからのケトロラックの平均流量は、３６．５６±５．３５μｇ／ｃｍ^２・時間であった。これらの系からの２４時間後に放出されたケトロラックの平均累積量は、５４７．４４±７７．２３μｇ／ｃｍ^２・時間であった。実施例５一体式ケトロラック経皮パッチを以下のようにして調製した。４４％エタノール、２２％グリセリン、２２％プロピレングリコール及び１２％ケトロラックトロメタミンの溶液を調製した。１１．５ｇのポリウレタンプレポリマーＨｙｐｏｌ５０００（ＷＲＧｒａｃｅ）を、プラスチックビーカー中に量り取った。上記エンハンサー薬剤混合物及びＳｕｐｅｒｆｌｏｓｓＤｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓＥａｒｔｈ（Ｃｅｌｉｔｅコーポレーション）の各５ｇを、Ｈｙｐｏｌ５０００中に添加した。良く混合後、ペーストを、２本ロールコーター上で、シリコーン処理されたポリエス、テルの２つのシートの間で５４０μｍの厚さにキャストした。マトリックスを、硬化させるために、室温にて１晩放置した。硬化後、不織のポリエステル及び３０％のイソプロピルミリステートが充填されたアクリレート粘着剤のラミネートを、マトリックスに粘着させた。マトリックスから５ｃｍ^２のディスクをカットし、シリコーン処理された剥離ライナーの片側を除いた。暴露されたマトリックスを、ヒト皮膚の試料の上に配置し、そしてケトロラックトロメタミンの透過を実施例１に記載の如く、測定した。実施例６ヒドロゲル様ケトロラックトロメタミン経皮マトリックスを以下のようにして調製した。３．０ｇのグリセリン及び７ｇの脱イオン水を、ビーカー中に量り取り、混合した。２．０ｇのケトロラックトロメタミンを加えて、溶解するまで混合した。１０．０ｇの２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌコーポレーション）を加えて、混合した。混合物を、撹拌しながら、アルゴンで１０分間パージした。次いで、０．５ｇの０．１５％過酸化水素水溶液を添加して、プレポリマーをＳｃｏｔｃｈｐａｋＸ−２１２２０ポリエステル裏張り上で、キャストした。プレポリマーをオーブン中で、４５℃にて、２時間硬化した。硬化後、マトリックスを、イソプロピルアルコール、水及びケトロラックトロメタミン（４４：４４：１２）の存在下で、再水和させた。５ｃｍ^２のディスクを、再水和されたマトリックスからカットし、そして、ケトロラックトロメタミンの透過を、実施例１に記載の如く、測定した。実施例７一体式マトリックスケトロラック経皮パッチを、以下のようにして調製した。第一容器中で、エタノール（０．８３ｍｌ）、脱イオン水（６．６ｍｌ）、グリセリン（１．６ｍｌ）及びペクチン（０．８３ｇ）を互いに混合し、そして、わきに置いた。第二容器中で、８３ｍｇの塩化カリウムを１．６６ｍｌの脱イオン水に添加し、混合して、わきに置いた。第三容器中で、１．３ｇのケトロラックトロメタミンを６．６ｍｌのエタノールに添加して、良く混合した。第四容器中で、ゼラチン（５ｇ）、脱イオン水（５ｍｌ）及びグリセリン（５ｍｌ）を互いに加え、混合し、そして一定の撹拌をしながら、９０℃まで加熱した。融解したゼラチン混合物を、第一容器中のペクチン成分に加えて混合した。次いで、塩化カリウム水溶液を加え、混合し、その後、ケトロラック溶液を加えて混合した。配合物は、少し琥珀色の、僅かに粘性の溶液を結果した。次いで、溶液を、経皮裏物質上でキャストした。３０％のイソプロピルミリステートが充填された粘着剤フィルム及び不織のポリエステル（Ｄｅｘｔｅｒ９７７０）のラミネートを、冷却しながら、マトリックス上に置いた。マトリックスの冷却に伴い、それはマトリックスに対する不織のポリエステル／粘着剤ラミネートの付着を強固にした。マトリックスを角質層の上に置き、そして、ケトロラックの放出を、実施例１に従って測定した。平均流量は、２４．９±０．２μｇ／ｃｍ^２・時間であった。これらの系からの２４時間後に放出されたケトロラックの平均累積量は、５５５．２±１８７．８μｇ／ｃｍ^２・時間であった。実施例８３０％のイソプロピルミリステートを含むアクリレート粘着剤キャスティング溶液を調製した。キャスティング溶液を、７５０μｍナイフを用いてポリエステルフィルム（３Ｍ１０２２番）上でキャストし、そして室温にて３０分間、次いで、１００℃にて１５分間乾燥した。不織のポリエステル膜（Ｄｅｘｔｅｒコーポレーシヨン９７７０番）を、得られた粘着剤フィルムにラミネートした。この３層のアセンブリーは、周辺部でＳｃｏｔｃｈｐａｋ裏張り１００９番に加熱シールされて、経皮パッチを形成した。パッチのリザーバーに、３７％エタノール、３５％水、１．１％イソプロピルミリステート及び０．４％ヒドロキシプロピルセルロース中の、２４％の（−）ケトロラックトロメタミン溶液を入れた。充填液を導入するのに用いた加熱シールの開口部を、充填後にシールした。実施例９３０％のイソプロピルミリステートを含むアクリレート粘着剤キャスティング溶液を調製した。キャスティング溶液を、ポリエステルフィルム（３Ｍ１０２２番）上でキャストし、そして室温にて３０分間、次いで、１００℃にて１５分間乾燥した。不織のポリエステル物質（Ｄｅｘｔｅｒコーポレーション９７７０番）を、得られた粘着剤フィルムにラミネートした。この３層のアセンブリーは、周辺部で、１／８インチ厚のポリウレタンフォーム（Ｆｏａｍｅｘコーポレーションより）及び裏物質（３ＭコーポレーションＸ−２１２２０）に、加熱シールされた。フォームリザーバーに、３７％エタノール、３７％水、１．１％イソプロピルミリステート及び０．４％ヒドロキシプロピルセルロース中の、２４％のケトロラックトロメタミン溶液を入れた。充填液を導入するにの用いた加熱シールの開口部を、充填後にシールし、そしてパッチを、実施例１の記載の如く、インビトロでテストした。本発明の好ましい実施態様の上記の記載は、例示及び説明のために示された。それらは、総てであること又は開示されたそのままの形に発明を限定することを意図するものでなく、上記教示に照らして多くの修飾及び変更が可能である。本明細書中の総ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれらの個々の夫々が詳細にかつ個々に、引用することにより明細書に含められると示されているかの如くと同じ程度に、引用することにより明細書に含められる。当業者に明らかなそのような修飾及び変更は、本発明の範囲内であると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 9/70 ３４５ 9455−4Ｃ３６３ 9455−4Ｃ 47/10 Ｅ 7433−4Ｃ 47/12 Ｅ 7433−4Ｃ (31)優先権主張番号０８／０１０，２５６ (32)優先日 1993年１月25日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ナカジ、リサ、エー. アメリカ合衆国、カリフォルニア州 95136、サンノゼ、ビッグスコート 606

Claims

【特許請求の範囲】１．治療的に有効レベルのケトロラックを、パッチの皮膚に向いている側を通して及び患者の皮膚を通して、１２時間以上の期間デリバリーすることができるケトロラックの経皮投与のためのパッチであって、該パッチが、（ａ）皮膚に向く側及び周辺端を有する閉塞性の裏層、（ｂ）皮膚に向く側及び、該裏層の該周辺端にシールされている周辺端を有し、かつこれらの間に薬剤貯蔵部を規定している多孔性膜、及び、（ｃ）ｉ．ケトロラック、及びｉｉ．該ケロトラックがその中に分散されているところのエンハンサーを含む該薬剤貯蔵部、及び、（ｄ）該多孔性膜の皮膚に向く側に接する粘着剤層、を含み、かつ、該パッチが、該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約４０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、ケトロラックをデリバリーできるところのパッチ。２．治療的に有効レベルのケトロラックを、パッチの皮膚に向いている側を通して及び患者の皮膚を通して、１２時間以上の期間デリバリーすることができる（ −）ケトロラックの経皮投与のためのパッチであって、該パッチが、（ａ）皮膚に向く側を有する閉塞性の裏層、及び（ｂ）皮膚に向く側及び、該裏層の皮膚に向く側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部を含み、ここで該貯蔵部がｉ．（−）ケトロラック、ｉｉ．エンハンサー、及びｉｉｉ．該（−）ケロトラック及び該エンハンサーがその中に分散されているところの粘着剤ポリマーを含み、かつ、該パッチが、該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーできるところのパッチ。３．治療的に有効レベルのケトロラックを、パッチの皮膚に向いている側を通して及び患者の皮膚を通して、１２時間以上の期間デリバリーすることができる（ −）ケトロラックの経皮投与のためのパッチであって、該パッチが、（ａ）皮膚に向く側を有する閉塞性の裏層、及び（ｂ）皮膚に向く側及び、該裏層の皮膚に向く側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部、但し該貯蔵部はｉ．（−）ケトロラック、ｉｉ．エンハンサー、及びｉｉｉ．該（−）ケロトラック及び該エンハンサーがその中に分散されているところのポリマーを含む、（ｃ）該貯蔵部の該皮膚に向く側に接する粘着剤層を含み、かつ、該パッチが、該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ² ・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーできるところのパッチ。４．治療的に有効レベルの（−）ケトロラックを、パッチの皮膚に向いている側を通して及び患者の皮膚を通して、１２時間以上の期間デリバリーすることができる（−）ケトロラックの経皮投与のためのパッチであって、該パッチが、（ａ）皮膚に向く側及び周辺端を有する閉塞性の裏層、（ｂ）皮膚に向く側及び、該裏層の皮膚に向く側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部、但し該貯蔵部はｉ．（−）ケトロラック、及びｉｉ．該（−）ケトロラックがその中に分散されているところのエンハンサーを含む、（ｃ）該（−）ケトロラック及び該エンハンサーに対して透過性の多孔性膜、但し該膜は、皮膚に向く側、皮膚から遠い側、及び周辺端を有し、該膜の該皮膚から遠い側は、該貯蔵部の該皮膚に向く側と接し、かつ該膜の該周辺端は、該裏層の該周辺端にシールされている、及び（ｄ）該多孔性膜の該皮膚に向く側に接している粘着剤層を含み、かつ、該パッチが、該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーできるところのパッチ。５．３０ｃｍ²未満の活性表面積を有する、請求の範囲第１〜４項のいずれか一つに記載のパッチ。６．該エンハンサーが、可塑化タイプエンハンサー及び溶媒タイプエンハンサーを含む、請求の範囲第１〜４項のいずれか一つに記載のパッチ。７．該可塑化タイプエンハンサーがイソプロピルミリステートである、請求の範囲第６項に記載のパッチ。８．該溶媒タイプエンハンサーが、Ｃ₂〜Ｃ₄アルコールである、請求の範囲第６項に記載パッチ。９．該溶媒タイプエンハンサーが、エタノールである、請求の範囲第６項に記載のパッチ。１０．該溶媒タイプエンハンサーが、プロピレングリコールである、請求の範囲第６項に記載のパッチ。１１．該貯蔵部が更に、ｉｉｉ．フォーム物質を含み、該ケトロラック及び該エンハンサーが、該フォーム物質と中に含まれている、請求の範囲第１又は３項に記載のパッチ。１２．該多孔性膜が直径が８ミクロンより大きい孔を有する、請求の範囲第１項に記載のパッチ。１３．可塑化タイプエンハンサーが該粘着剤層中に分散されている、請求の範囲第３項に記載のパッチ。１４．薬剤貯蔵部（ｂ）のエンハンサー（ｉｉ）が溶媒タイプエンハンサーである、請求の範囲第１３項記載のパッチ。１５．該ポリマーがヒドロゲルである、請求の範囲第３項記載のパッチ。１６．パッチが更に、（ｄ）皮膚に向く側、及び該貯蔵部の該皮膚に向く側に接している、皮膚から遠い側を有する多孔性膜、但し該膜は該（−）ケトロラック及び該エンハンサーに対して透過性である、を含む請求の範囲第３項記載のパッチ。１７．該貯蔵部が更に、ｉｉｉ．フォーム物質を含み、かつ該（−）ケトロラック及び該エンハンサーが、該フオーム物質中に含まれている、請求の範囲第４項記載のパッチ。１８．該多孔性膜が、不織のポリエステルである、請求の範囲第４、１６又は１７項記載のパッチ。１９．ケトロラックの投与が必要な患者にケトロラックを投与する方法であって、該方法が、（ａ）患者の皮膚に、皮膚に向く側を有する経皮パッチを適用すること、、但し、該パッチは、ｉ．皮膚に向く側を有する閉塞性の裏層、及びｉｉ．該裏層の皮膚に向く側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部を規定する手段（但し、該薬剤貯蔵部はケトロラック及びエンハンサーを含む）を含む、及び（ｂ）該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約４０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、ケトロラックをデリバリーすること、を含む方法。２０．ケトロラックの投与が必要な患者に（−）ケトロラックを投与する方法であって、該方法が、（ａ）患者の皮膚に、皮膚に向く側を有する経皮パッチを適用すること、、但し、該パッチは、ｉ．皮膚に向く側を有する閉塞性の裏層、及びｉｉ．該裏層の皮膚に向いている側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部（但し、該薬剤貯蔵部は（−）ケトロラック及びエンハンサーを含む）を含む、及び（ｂ）該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーすること、を含む方法。２１．ケトロラックの投与が必要な患者に（−）ケトロラックを投与する方法であって、該方法が、（ａ）患者の皮膚に、皮膚に向く側を有する経皮パッチを適用すること、、但し、該パッチは、ｉ．皮膚に向く側を有する閉塞性の裏層、及びｉｉ．該裏層の皮膚に向いている側に接する、皮膚から遠い側を有する薬剤貯蔵部を規定する手段（但し、該薬剤貯蔵部は（−）ケトロラック及びエンハンサーを含む）を含む、及び（ｂ）該パッチの皮膚に向いている側を通して、及び患者の皮膚を通して、約２０μｇ／ｃｍ²・時間以上の流速にて、（−）ケトロラックをデリバリーすること、を含む方法。２２．該パッチが３０ｃｍ²未満の活性表面積を有する、請求の範囲第１９、２０又は２１項に記載の方法。２３．６０ｍｇ未満のケトロラックが、２４時間の期間中に、該患者にデリバリーされる、請求の範囲第１９項記載の方法。２４．３０ｍｇ未満の（−）ケトロラックが、２４時間の期間中に、該患者にデリバリーされる、請求の範囲第２０又は２１項記載の方法。