KR20040010747A - 경피 시스템에서의 강화된 약물 전달 - Google Patents

경피 시스템에서의 강화된 약물 전달 Download PDF

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Abstract

혼합물로부터 생성된 경피 투여용 조성물은 모약물 및 프로드러그를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 상기 모약물 및 프로드러그는 개별적으로 약리학적 효과에 충분한 양으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 혼합물은 해당 스테로이드 및 스테로이드 유도체; 및 약학적으로 활성인 제제용의 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 약학적으로 활성인 제제를 포함한다. 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체는 10:1 내지 1:10의 스테로이드:해당 스테로이드 유도체의 중량비로 존재한다. 바람직한 구체예에서 비율은 6:1 내지 1:6이다. 바라직한 구체예에서 해당 스테로이드 유도체는 스테로이드 에스테르이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 담체는 감압 접착제를 포함하는 중합체이다. 또 다른 구체예에서, 모약물은 라미프릴과 같은 ACE 억제제이고, 프로드러그는 라미프릴 에틸 및/또는 메틸 에스테르와 같은 ACE 억제제 프로드러그이다.

Description

경피 시스템에서의 강화된 약물 전달{ENHANCED DRUG DELIVERY IN TRANSDERMAL SYSTEMS}
경피 약물 전달 시스템의 용도, 예를 들어, 의약의 치료학적 유효량을 투여하기 위한 수단으로서 약물을 함유하는 감압 접착제는 공지되어 있다. 이러한 공지된 전달 시스템은 약물의 폴리머 및/또는 감압 접착제 제제와 같은 담체 또는 다른 형태의 담체에 약물을 혼입하는 것을 포함한다. 감압 접착제는 효과적으로 피부에 부착하여야 하고, 담체로부터 피부를 통해 환자의 혈류로 약물을 이동시켜야 한다.
구체적으로, 에스트라디올 및 노르에틴드론과 같은 스테로이드는 호르몬 대체 요법으로서 경피 약물 전달 시스템에서의 상용으로 특히 잘 알려져 있다. 이러한 스테로이드는 플로리다 마이아미 Noven Pharmaceuticals, Inc. 에서 제조된 상표명 Vivelle(등록상표) 및 Vivelle-Dot(상표)로 시판되는 에스트라디올 경피 약물전달 시스템처럼 단독으로 투여될 수 있다. 미국 특허 6,221,383호 참조. 대안으로서, 2 이상의 스테로이드는 Noven Pharmaceuticals, Inc. 에서 제조된 상표명 CombiPatch(상표)로 시판되는 에스트라디올/노르에틴드론 아세테이트 경피 약물 전달 시스템처럼 함께 투여될 수 있다. 미국 특허 6,221,383호 참조. 미국 특허 5,474,783호 참조.
1 이상의 약물을 가진 경피 약물 전달 시스템은 일반적으로 각 약물 및 담체, 부형제 등, 존재하는 다른 약물과도 상이한 상호작용의 측면에서 제제화되는 것이 보다 어렵다. 또한, 미국의 FDA 와 같은 약학 생성물을 규제하는 정부 기관은 효능을 확신하기 위하여 단독으로 또, 함께 다수 약물의 추가 실험을 요구한다. 따라서, 스테로이드와 같은 약물이 투여되는 경우에, 일반적으로 단독 형태로서만 투여된다(예컨대, 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트). 예컨대, 미국 특허 6,149,935호 참조.
약물이 호르몬인 경피 약물 전달 장치에서 결정화 억제제로서 작용하기 위한 첨가제로서의 스테로이드의 용도는 WO 99/15156호에 기재되어 있다. WO 99/15156는 현저한 약학적 또는 생리학적 효과를 제공하기에 불충분한 양으로 장치에 존재한다는 것을 교시한다. 다른 특허로는 미국 특허 5,633,242; 4,906,169; 5,711,962; 6,153,216; 5,898,032; 5,811,117; 및 6,024,974를 들 수 있다.
경피 약물 전달 시스템으로부터 스테로이드와 같은 약물의 전달에 있어서의 한가지 문제점은 경피 시스템으로부터의 약물 방출 속도(통상"플럭스" 또는 "투과 속도"라 일컬음)에 있다. 특히, 상기 시스템으로부터 약물(예컨대. 스테로이드)의더 큰 플럭스를 가지기에 바람직한 다양한 적용예가 있다. 또한 시스템으로부터 약물(예컨대, 스테로이드)의 감소된 플럭스를 가지기에 바람직한 다수의 적용예가 있다. 환언하면, 경피 약물 전달에서의 한가지 문제점은 피부를 통해 검체의 혈류로 조성물로부터 약물을 전달하는 것을 조절하여 약물의 혈액 프로필 레벨을 조절하는데 있다.
경피 조성물로부터 약물의 투과 속도를 선택적으로 조절하기 위한 한가지 공지된 방법은 본원 발명의 양수인에게 양수된 미국 특허 5,474,783호에 기재되어 있다. 상기 특허에서, 2 이상의 중합체가 담체 시스템에서 약물의 용해도를 조정하기 위한 배합물로 사용된다. 투과 속도를 조절하는 방법은 일반적으로 잘 이루어지는 것이지만, 약물 전달의 보다 길거나 보다 짧은 기간을 확보하기 위하여 그리고 치료학적 효과를 증가시키거나 징후를 지연시키기 위하여 바람직한 방식으로 약물의 투과 속도를 조절하는 것이 항상 용이하게 가능한 것은 아니다.
약물, 구체적으로 스테로이드 전달의 다른 문제점은, 경피 시스템의 담체에서 약물(예컨대, 스테로이드)이 결정화하는 경향이다. 이것은 보다 적은 스테로이드를 경피 투여에 유용하게 하는 결과를 낳는다. 가용화제제, 예컨대, PVP와 같은 제제의 첨가가 결정화의 억제를 돕지만, 보다 큰 결정 억제 효과를 가지는 것이 바람직한 적용예가 있다.
미국 특허 6,368,616호는 적어도 다음을 포함하는 2상(수상 및 유상) 액체 조성물을 개시한다: (A) NSAID; (B) 알콜 (융점 강하제로 정의, 컬럼 4, 60행); (C) 물; 및 임의로 (D)제2 융점 강하제. 조성물은 25 ℃에서 거의 용융된 용매와함께 2상을 가지는 것으로서 기재된다. '616 특허에서 언급한 "제2 용융점 강하제"는 용매, 강화제, 어쥬반트 또는 약물, 예컨대, 마취제 또는 NSAID로서 정의된다.
미국 특허 4,529,601호는 실온에서 함께 용융하는 2개의 상이한 국소 마취계 약물의 배합물을 게시한다. 바람직한 용융점은 40 ℃ 미만이고, 보다 바람직하게는 25 ℃ 미만이다.
본원 발명은 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본원 발명은 모약물(parent drug) 및 프로드러그(prodrug)를 포함하는 약물의 치료학적 유효량을 전달하기 위한 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본원 발명은 스테로이드를 전달하기 위한 경피 약물 전달 시스템 및 이의 제조 방법 및 이용 방법에 관한 것이다.
도1은 노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올을 함유하는 조성물, 및 배함 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올을 함유하는 조성물로부터의 약물 플럭스를 나타내는 그래프이다.
도2는 노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올을 함유하는 조성물로부터의 노르에틴드론 아세테이트, 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올을 함유하는 조성물로부터의 배합 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트, 및 노르에틴드론 및 에스트라디올을 함유하는 조성물로부터의 노르에틴드론의 플럭스를 나타내는 그래프이다.
도 3은 테스토스테론/테스토르테론 아세테이트를 함유하는 조성물로부터 배합 테스토르테론/테스토스테론 아세테이트의 약물 플럭스, 동일한 조성물로부터의 테스토스테론 아세테이트 플럭스, 동일한 조성물로부터의 테스토스테론 플럭스 Alza, Inc.에서 시판하는 Testoderm(등록상표)로 불리우는 경피 약물 전달 시스템으로부터 테스토스테론의 플럭스를 나타내는 그래프이다.
도 4는 모약물 및 2개의 프로드러그를 함유하는 단일 경피 조성물로부터 약물 및 프로드러그 이론적 투과를 도시하는 그래프이다.
도 5는 다양한 배합의 모약물/프로드러그에 대한 노르에핀드론의 누적 투과를 나타낸다.
도 6은 다양한 배합의 모약물/프로드러그에 대한 노르에핀드론 아세테이트의 누적 투과를 나타낸다.
도 7은 다양한 배합의 모약물/프로드러그에 대한 노르에핀드론 및 노르에핀드론 아세테이트의 배합 누적 투과를 나타낸다.
도 8은 라미프릴 및 이의 프로드러그의 누적 투과를 나타낸다.
도 9는 강화제 존재 및 부재하의 라미프릴 프로드러그의 누적 투과를 나타낸다.
본원 발명의 개요
본원 발명의 목적은 전술한 공지 기술의 단점을 극복하는 것이다. 본원 발명의 다른 목적은 약물의 투과 속도, 약물 효과의 징후 및/또는 전달 기간 및/또는 약물 효과의 조절에 대한 조절을 증가시킨 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 또 다른 본원 발명의 목적은 동일한 크기의 시스템에 비교되는 스테로이드의 플럭스가 개선된 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 또 다른 본원 발명의 목적은 경피 약물 전달 시스템에서 결정 형성이 감소되거나 없는 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 것과 기타의 목적을 달성하는 데 있어서, 본원 발명의 한 측면에 따르면 다음을 포함하는 혼합물로부터 생성된 조성물, 바람직하게는 피부 조성물을 제공하였다: 모약물 및 프로드러그를 포함하는 약물의 치료학적 유효량; 및 약학적으로 허용가능한 담체로서, 모약물 및 프로드러그가 개별적으로 약리학적 효과에 충분한 양으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 모약물 또는 프로드러그만의 약리학적 동등량을 가지는 동일한 조성물 보다 길거나 짧은 치료학적 효과의징후를 가진다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 모약물 또는 프로드러그만의 약리학적 동등량을 가지는 동등한 조성물과 상이한 혈액 레벨 프로필을 가진다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 모약물 또는 프로드러그만의 약리학적 동등량을 가지는 동등한 조성물보다 빠르거나 느린 투과 속도를 가진다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 조성물은 모약물만의 약리학적 동등량을 가지는 조성물 보다 길거나 짧은 치료학적 유효 기간을 가진다. 또 다른 구체예에서, 프로드러그는 피부를 통한 보다 큰 투과 속도를 가지는 모약물 및 프로드러그 보다 더 친유성이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 배합된 모약물 및 프로드러그의 융점은 모약물 또는 프로드러그만의 융점 보다 낮다. 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 담체는 2 이상의 중합체를 포함하는 감압 접착제를 포함하며 이때 약물의 투과는 2 이상의 중합체의 종류 및/또는 비율을 변경함으로써 적합화된다.
본원 발명의 바람직한 측면에 따르면, 스테로이드 및 치료학적으로 활성인 스테로이드의 공급원을 제공하는 해당 스테로이드 유도체; 및 약학적 활성 제제의 담체를 포함하는 약학적으로 활성 제제의 치료학적 유효량을 포함하는 혼합물로부터 생성된 조성물, 바람직하게는 피부 조성물을 제공하며, 이때 스테로이드 및 스테로이드 유도체는 10:1 내지 1:10 스테로이드: 스테로이드 유도체의 중량비로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드 유도체는 스테로이드 에스테르이다. 또 다른 바람직한 구체예에서 담체는 감압 접착제를 포함하는 중합체이다.
본원 발명의 또 다른 측면에 따르면, ACE 억제제 및 해당 ACE 억제제 프로드러그; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물의 치료학적 유효량을 포함하는 혼합물로부터 생성된 약물의 경피 전달용 조성물을 제공한다. 바람직하게는, ACE 억제제는 라미프릴(ramipril)이고 프로드러그는 라미프릴 메틸 및/또는 에틸 에스테르이다.
본원 발명의 또 다른 측면에 따르면, 모약물 및 프로드러그(바람직하게는 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체) 및 담체의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 전술한 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 담체는 중합체이고 본 방법은 혼합물을 중합체 매트릭스로 형성하는 단계, 및 중합체 매트릭스를 건조시켜 휘발성 용매를 제거하여 조성물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
본원 발명의 또 다른 측면에 따르면, 동물 또는 인간의 피부에 전술한 조성물을 적용하는 단계; 및 조성물을 약학적 활성 제제의 치료학적 유효량을 투여하기에 충분한 소정의 시간 동안 피부와 접촉하도록 유지시키는 단계를 포함하는 약학적 활성 제제의 치료학적 유효량으로 인간 또는 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본원 발명의 추가적인 목적, 특징 및 장점은 다음의 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본원 발명은 배합 모약물 및 프로드러그의 전달에 의해 치료학적 유효량의 약물을 투여하기 위한, 특히 경피 약물 전달 조성물을 제공한다.
본원 발명의 바람직한 구체예는 공지 조성물 보다 큰 플럭스를 가지는 스테로이드, 구체적으로 경피 조성물의 치료학적 유효량을 투여하기 위한 특히 경피 약물 전달 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된, "경피" 전달은 경피성(또는 "피부를 통하는" 또는 "피부의") 및 점막을 가로지르는(transmucosal) 투여, 예컨대, 피부 또는 점막 조직을 통하여 약물을 통과시킴으로써 혈류에 전달하고자 한다.
본원에서 사용된 용어 "플럭스"(또한 "투과 속도"라 불리움)는 피부 또는 점막을 통한 약물의 흡수로서 정의되고, Fick의 확산 제1 법칙으로 기재된다.
J=-D (dCm/dx),
이때, J는 g/cm2/sec으로 플럭스이고, D는 cm2/sec으로 피부 또는 점막을 통한 약물의 확산 계수이며, dCm/dx는 피부 또는 점막을 가로지른 약물의 농도 구배이다.
본원에서 사용된 "약물"은 바람직한, 대개는 유익한 효과를 얻기 위하여 생물체에 전달되는 임의의 치료학적, 예방학적 및/또는 약리학적 또는 생리학적으로 유익한 활성 성분, 또는 이들의 혼합물로 정의된다. 보다 구체적으로는, 본질적으로 치료학적, 진단학적 또는 예방학적인 것과는 무관하게 식물 또는 동물에서 국소 또는 전신적인 약리학적 반응을 생성할 수 있는 임의의 약물이 본 발명의 개념에 속한다. 약물은 약리학적으로 활성일 수 있고 또는 추가의 생체내 변화를 요구할 수도 있다. 용어 "약물"은 하기와 같이 "모약물" 및 "프로드러그"를 모두 포함한다. 약물은 상황에 따라 질병 또는 기타 증상을 방지, 처치, 진단 또는 치료하기에 충분한 양으로 사용되어야 한다.
본원에서 사용된 "모약물"은 약리학적 활성을 더 제공하는 생체내 변환을 수행하지 않는 것을 제외하고는 "약물"과 동일한 것으로 정의된다.
본원에서 사용된 "프로드러그"는 보다 활성인 모약물을 방출하기 위해 유기체내에서 자발적인 또는 효소적인 생체내 변환을 필요로 하는 모약물 분자의 약리학적으로 활성이 보다 작은 유도체로 정의된다. 프로드러그는 대사 조건하에서 절단가능한 기를 가지는 모약물의 변형체 또는 유도체이다. 프로드러그는 생리학적 조건하에서 가용매분해를 수행하거나 효소적 변성을 수행할 때, 생체내에서 약학적으로 활성인 모약물이 된다. 프로드러그는 유기채내에서 활성 모약물을 방출하기 위해 요구되는 다수의 생체내 변환 단계에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 불리워질 수 있으며, 전구체 타입 형태에 존재하는 다수의 작용기를 지시한다. 통상 당업계에 공지된 프로드러그는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 산 유도체를 포함하며, 예컨대, 적합한 알콜과 모 산의 반응에 의해 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 아실레이트화된 염기 유도체를 형성하기 위해 반응된 염기성 기를 포함한다. Bundgard, Design of prodrugs pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; Silverman, The Organic Chemistry of drug Design and drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992; and Burger's Medicinal Chemistry and drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178,949-982 (1995) 참조.
본원에서 사용된 "약리학적 동등량"은 모약물 및 프로드러그의 선택된 배합양으로서 동등한 치료 효과를 가지는 모약물 또는 프로드러그의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "혈액 프로필 레벨"은 일반적으로 투여 시작부터 선택된 기간을 통해 모약물 또는 프로드러그의 혈액 레벨의 농도로서 정의된다.
본원에서 사용된 스테로이드는 스테롤, 담즙산, 심장 글리코시드, 사포닌, 코르티코이드 스테로이드 및 호르몬을 포함하는 일군의 지질 화합물로서 정의된다. 스테로이드의 기본 구조는 공지된 4 고리 융합 구조이다.
본원 발명의 한 측면에 따르면, 본 발명자는 경피적으로 약물이 투여되는 검체의 혈액 프로필 레벨의 투과 속도가 모약물과 배합된 프로드러그의 사용에 의해 보다 용이하게 조절될 수 있다는 것을 발견하였다. 모약물 및 프로드러그 배합물을 투여함으로써, 혈액 프로필 레벨은 다음의 2 가지 측변에 의해 영향을 받을 수 있다: (1) 담체에서의 모약물/프로드러그의 전체 용해도; 및 (2) 피부를 통한 수송 및 검체의 몸체에서 모약물로의 신진대사를 실시하기 위한 프로드러그의 선택.
담체에서 모약물/프로드러그의 전체 용해도를 조절함으로써, 모약물/프로드러그의 전체 포화 농도를 조절하여 이에 따른 담체로부터 약물의 방출 속도는 증가되거나 및/또는 감소될 것이다. 담체에서의 모약물/프로드러그의 전체 용해도는 서로에 대해 모약물 및 프로드러그의 농도를 적합화함으로써 조절될 수 있다. 이러한 방법은 모약물 및 프로드러그의 상이한 극성 및 수소 결합과 같은 기타 인자에 기인하여 모약물 및 프로드러그가 조성물내에서 가지는 상이한 용해도에 따라 달라진다. 분자상의 치환체의 변경은 용해도에 현저한 영향을 미칠 수 있다. 또한, 공용매 및 기타 용매화 제제의 사용은 조성물내에서 모약물 및 프로드러그의 용해도를 적합화하도록 사용될 수 있다.
모약물/프로드러그 농축물의 전체 용해도를 조절하기 위한 다른 관련 방법은 담체를 형성하는 중합체를 용해도 기준으로 선택하는 것이다. 프로드러그 또는 모약물 없이 모약물/프로드러그의 투과 속도를 최적화 하기 위하여 중합체의 용해도를 기준으로 하는 선택은 전술한 '783 특허(전문이 참고로 인용)에 기재되어 있다. 중합체 혼합물에서 약물의 용해도에 관한 동일한 원칙이 모약물/프로드러그 배합물을 가진 담체에 또한 적용될 것이다.
"혼합"은 중합체 접착제 담체에서 중합체 사이의 화학적 반응 또는 가교(단순 H-결합 외에)가 없거나 거의 없는 것이다.
다중 중합체 접착제 담체를 포함하는 중합체는 약물에 불활성이고, 바람직하게는 서로 불혼화성이다. 다중 중합체의 혼합물을 형성하면 특징적인 "네트 용해도 파라미터"를 가지는 접착제 담체를 생성하며, 이의 선택은 유리하게도 다중 중합체 접착제 담체 중의 약물의 용해도를 적합화함으로써 약물 전달 속도의 선택적 조절을 가능하게 한다.
용해도 파라미터("SP"라고도 부름)은 모든 분자간 인력의 총합으로서 정의되고, 이는 다수의 화학적 종들의 상호 용해도의 정도와 실험적으로 관련된다. 용해도 파라미터의 일반적인 논의는 Vaughan,"Using Solubility Parameters in Cosmetics formulation," J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 36, pages 319-333 (1985) 문헌에서 발견된다. 다수의 방법이 이론적 계산에서 전체 실험적 보정까지 용해도 파라미터의 결정에 대해 개발되었다. 가장 간편한 방법은 Hildebrand의 방법으로서, 이는 분자량, 비점 및 밀도 데이터로부터 용해도 파라미터를 계산하는 것으로서, 상기 데이터는 다수의 물질에서 통상 이용가능하고 일반적으로 다른 계산 방법의 범위내에 있는 값을 산출한다.
SP=(△Ev /V)1/2,
이때, V = 분자량/밀도이고, △Ev = 증발 에너지이다.
대안으로서 기재하면, SP=(△Hv/V-RT/V)1/2
이때, △Hv = 증발열이고, R = 기체 상수, 및 T는 절대 온도 °K.
고분자량 중합체와 같은 물질은 검출하기에 너무나 낮은 증발압을 가지기 때문에 △Hv를 이용할 수 없어서, △Hv에의 원자 및 기의 기여도의 총합을 이용하는 수개의 방법이 개발되었다:
△Hv =i △hi,
이때, △hi는 몰 증발열에 대한 각 원자 또는 기의 기여도이다. 하나의 통상의 방법은 R. F. Fedors, Polymer Engineering and Science, Vol. 14, p. 147 (1974)에서 제안된 것이다. 이러한 방법에서, △Ev 및 V는
△Ev =i △ei 및 V =vi을 단순히 추정함으로써 얻을 수 있으며, 이때, △Ei 및 vi는 각각 증발 에너지 및 몰부피에 대한 추가 원자 및 기의 기여도이다.
물질의 용해도 파라미터를 계산하는 또 다른 방법은 Small, J. Applied Chem. Vol. 3, p. 71 (1953)에 기재되어 있다.
일부 예시된 접착제 중합체의 용해도 파라미터는 '783 특허에 개시되어 있다.
모약물/프로드러그 배합물의 경피 투과 속도는 중합체 접착제 담체의 중합체성분을 변화시켜 모약물/프로드러그 배합물에 비하여 다중 중합체 접착제 담체의 용해도 파라미터에서의 차이를 변경시킴으로써 조절된다.
경피 투과 속도는 중합체 접착제 담체를 포함하는 중합체의 상대 비율을 변화시킴으로써 또한 조절할 수 있다.
중합체 접착제 담체는 실온에서 감압 접착제이고 경피 약물 전달 기술에 사용되는 접착제의 기타의 바람직한 특징들을 갖도록 제제화되는 것이 바람직하다; 이러한 특징은 피부에 대한 양호한 접착력, 피부에 대한 실질적인 외상 없이 벗겨지거나 또는 제거되는 능력, 노화에 따른 점성의 보유를 포함한다. 일반적으로, 다중 중합체 접착제 담체는 차동 주사 열량계를 이용하여 약 - 70 ℃ 내지 0 ℃ 사이로 측정되는 유리 전이 온도(Tg)를 가져야 한다.
특정 중합체 조성물의 선택은 모약물/프로드러그 전달의 바람직한 속도 뿐 아니라 장치에서 혼입될 모약물/프로드러그에 의해 대부분 관장된다. 당업자는 특정 적용을 위한 중합체 및 약물의 적절한 배합을 선택하기 위하여 중합체 경피 접착제 담체로부터 약물의 전달 속도를 용이하게 결정할 수 있다. 다양한 기술이 중합체로부터 약물의 전달 속도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 실례로서, 전달 속도는 시간을 두고 시체 피부를 통해 하나의 챔버에서 다른 챔버로 약물의 이동을 측정하고, 얻어진 데이터로부터 약물 전달 또는 플럭스 속도를 계산함으로써 결정될 수 있다. 특정 중합체, 바람직한 아크릴계 및 실리콘계 중합체가 하기에 기재된다.
검체의 혈장 프로필을 조절하기 위한 다른 방법은 예컨대 몰 분자량 또는 극성을 근거로 한 프로드러그의 선택을 들 수 있다. 프로드러그의 분자량을 증가시킴으로써, 유효량의 프로드러그 투과 징후까지의 시간이 모약물에 비해 증가될 것이다. 이러한 효과의 한가지 예로는 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트의 사용을 들 수 있다. 노르에틴드론의 투과 속도는 적용 이후 빠르게 상승하는 반면, 고분자량을 가지는 노르에틴드론 아세테이트는 노르에틴드론 투과 속도가 감소하기 시작한 후에 최대치에 도달한다. 예컨대, 도2 참조.
관련하여, 프로드러그의 분자량이 증가함에 따라, 프로드러그의 투과 속도는 모약물보다 늦어질 것이다. 결론적으로, 고분자량 프로드러그의 농도를 증가시키면 시간에 따른 지속적인 약물 전달이 소망되는 모약물의 투과 속도 감소를 벌충할 수 있다.
물론, 전술한 2개의 큰 개념 사이에 일정 정도의 상관관계가 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, 분자량은 피부를 통한 이동 뿐 아니라 담체에서 용해될 수 있는 프로드러그의 양 둘 다에 영향을 줄 수 있다.
혈액 프로필 레벨을 조절하기 위한 다른 모약물/프로드러그 배합 방법은 상이한 극성에 근거한 프로드러그의 선택에 의한 것이다. 동시 계류중인 출원 번호 10/014,785에 설명한 바와 같이, 보다 친유성인 프로드러그는 검체의 완전한 피부의 각질층으로 프로드러그를 도입하는 것을 촉진하며, 이때 프로드러그는 약리학적으로 활성이고 보다 극성인 모약물로 완전히 가수분해되는 것으로 여겨진다. 프로드러그의 차단된 작용기에서 모약물에서의 작용기로의 가수분해는 차례로 피부를 통해 검체의 혈액속으로 약물의 확산을 가속화시킨다. 즉, 처음에 보다 친유성인프로드러그가 해당 모약물 보다 빠른 속도로 친유성 각질층으로 끌려간다. 피부를 통한 이동 중에, 프로드러그는 적어도 일부 모약물로 역 가수분해된다. 가수분해가 일어날 때, 보다 극성인 모약물은 친유성 피부에서 상대적으로 극성인 혈류로 방출된다. 따라서, 극성을 기준으로 프로드러그를 선택함으로써, 피부를 가로지르는 투과 속도는 해당 모약물에 비해 조절가능하게 증가된다. 따라서, 모약물에 추가하여 프러드러그를 사용함으로써, 조성물은 보다 빠른 투과 속도 및 징후를 제공할 것이다.
또한, 징후 및 기간은 모약물의 전신 대사가 프러드러그의 사용으로 인해 감소될 수 있다는 사실 때문에, 프로드러그의 사용에 의해 또한 조절될 수 있다. 일반적으로, Bundgaard 참조. 즉, 적절한 프로드러그의 선택은 활성 모약물인 자체로의 생체내 전환 속도가 관련된 경우에, 보다 긴 유효 치료 기간을 가능하게 한다. 장기간 활성인 프로드러그의 동시 투여가 일어나는 동안 초기 투여량은 활성 모약물인 자체로서 도입될 수 있다. 장기간 활성인 프로드러그는 활성 모약물의 치료학적 수준을 유지하기 위하여 예컨대, 수일 내지 수주의 기간동안 대사될 것이다. 시판하는 장기간 활성인 에스테르의 예로는 할로페리돌 데카노에이트(Haldol(등록상표)) 및 테스토스테론 에난테이트(Delatestryl(등록상표))가 있다. 이들 분자의 비경구 투여는 모약물의 치료적 레벨을 2-4주간 지체시키게 된다. 유사한 장기간의 활성 효과가 경피 약물 전달에서 기대될 것이다.
본 발명자는 모약물 및 프로드러그의 발명적 배합물이 융점에 영향을 줄 수 있어서 담체내의 모약물/프로드러그 배합물의 결정화에 영향을 줄 수 있다는 것을발견하였다. 결정화 없는 경피 플랫폼에 다량의 약물 탑재 가능성은 다수의 인자에 의해 지시된다. 이들 중에 약물 작용성(산성, 염기성), 약물 극성 또는 극성의 결여, 용매, 매트릭스 중합체 및 기타 부형제의 선택이 있다. 통상적으로, 용매, 중합체 및 부형제는 소정의 약물의 경피 약물 전달을 최적화하기 위한 다수의 배합에 사용된다.
순수한 약물의 융점은 STP에서 상수이며, 원료 물질로서 약학적으로 허용성이 되기 위하여 일정한 로트여야 한다. 본 발명자는 모약물/프로드러그 배합물을 이용함으로써, 여전히 약리학적으로 동등한 효과를 지니면서 소정의 약물의 순도를 감소시키는 (따라서 융점을 낮추는) 약학적으로 허용성인 방법을 발견하였다. 2개의 화합물은 상호작용하여 각자의 개별적 화합물 보다 낮은 초기 융점을 나타내는 혼합물을 생성한다. 이러한 낮은 융점 모약물/프로드러그 배합물은 적절하게 경피 플랫폼으로 도입될 때 실직적으로 투과 속도를 증진시킨다. 이러한 증진은 상기 혼합물로 가능한 함께 증가된 비-결정화된 약물 탑재에 주로 기인한다. 관찰 결과, (a) 개별적으로 각각의 것 보다 모약물/프로드러그 혼합물 플럭스를 이용하여 증가된 약물 플럭스(도7) (b) 모약물의 증가된 투과가 프로드러그의 탑재 증가에 의해 달성된다(도5 및 6)는 것을 보인다.
약물 투과의 강화에 프로드러그를 사용하는 것은 에탄올, 플로히드릭 알콜 또는 테르펜과 같은 소분자 강화제 혼입에 선호되며, 이는 상기 프로드러그가 치료학적 유효 투여량의 전달을 달성하는 데에도 기여하기 때문이다. 더욱이, 소분자 강화제 보다 프러드러그의 사용이 경피 시스템을 제조할 때 상기 강화제와 관련된불편함, 안정성 및 가공성 문제를 감소시키거나 제거할 수 있다.
노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올 및 에스트라디올 프로드러그의 다양한 배합물의 융점 강하는 표 I 및 II에 나타냈다. 모약물 및 프로드러그의 지시된 양은 250 미크론 스크린을 통해 결정 분말 약물을 체에 거름으로써 혼합되었다. 각 혼합물의 샘플은 모세관에 위치시키고 융점 측정을 USP Reference Standards에 따라 Haake 융점 기구를 이용하여 수행하였다. 프로드러그의 양이 모약물의 양을 초과할 때 융점 범위의 최적 강하가 관찰되기는 하지만 모든 비율에서 개별적인 화합물의 샘플과 비교하여 볼 때 강하된 융점을 나타내고 있다.
노르에틴드론 노르에틴드론아세테이트 초기 융점 ℃ 최종 융점 ℃
40 mg 40 mg 146 183
20 mg 40 mg 147 174
20 mg 60 mg 146 171
20 mg 80 mg 146 155
10 mg 90 mg 147 154
40 mg 20 mg 147 191
80 mg 20 mg 148 197
90 mg 10 mg 152 202
50 mg 0 mg 206 209
0 mg 50 mg 163 166
유사한 실험을 1:1 비율로 에스트라디올 및 일부 이의 해당 프로드러그를 이용하여 수행하였다. 결과는 표 II에서 나타낸 바와 같이, 융점 범위의 강하를 나타낸다. 낮은 융점의 에스트라디올 프로드러그를 이용하면 에스트라디올의 융점을 잘 낮추는 것으로 보인다.
화합물 융점 범위 ℃
에스트라디올 177
에스트라디올 17-에난테이트 94-95
에스트라디올 17-아세테이트 220-222
에스트라디올:에스트라디올 17-에난테이트 88-129
에스트라디올: 에스트라디올 17-아세테이트 162-200
융점 강하는 모약물 및 프로드러그를 배합함으로써 달성되며, 이러한 현상은 상기 경피 배합 플랫폼에서 결정 억제를 설명하는 것 같다. 2 이상의 배합된 약물 자체의 융점 상호작용 검사는 약물 결정 억제를 예견하고 달성하는 개선된 방법을 제공한다. 또한, 용해도 파라미터 결정 인자의 수는 훨씬 많고 종종 어느 정도 정의가 곤란하기 때문에, 융점 상호작용은 용해도 파라미터 결정화 관찰 보다 단순한 방법이다. 따라서, 융점 강하 측정은, 소정의 약물 배합을 결정한 후 적당한 매트릭스 플랫폼에서 피부 투과 수행에 대한 시험을 행하는 다른 도구를 제공할 것이다.
가장 유용한 프로드러그는 모약물/프로드러그 배합물의 융점을 가장 크게 낮추는 것이다. (개별적으로 최저 융점 보다는)고융점을 나타내는 모약물/프로드러그 배합물은 그렇지 않았더라면 너무나 높거나 빠른, 또는 소정의 기간의 종결 전에 약물의 고갈을 나타내는 투과 속도를 조절하는 데에 특히 유용할 것이다.
이것은 1주 또는 수주 이하까지의 기간에 거쳐 치료학적 유효량의 약물을 전달하는 데에 필요할 경피 약물 전달 시스템(특히 호르몬 대체 요법에서)의 다음 세대 형성에 특히 중요해질 것이다. 연장된 전달을 달성하기 위하여, 증가된 약물 농도는 통상 요구되는 것이지만 이어서 결정화의 문제가 증가된다. 모약물/프로드러그 배합물의 융점 결정은 투과 속도의 최적화 및 조절의 방법 및 수단을 제공할 것이다.
결정화 약물 배합(예컨대, 모약물 및 프로드러그)에 대한 융점 효과의 결과는 본원 발명의 바람직한 구체예가 모약물 보다 낮은 융점의 프로드러그를 사용할 것이라는 것을 제안한다.
특히 유용한 약물 배합은 스테로이드 및 이의 해당 프로드러그, 에컨대 본원에 기재된 스테로이드를 포함한다. 에스트라디올 에난테이트 및 에스트라디올 프로피오네이트는 에스트라디올 대 에스트라디올 아세테이트와의 배합이 바람직하다는 것을 발견하였다. 테스토스테론과 함께 테스토스테론 에난테이트는 테스토스테론 프로피오네이트에 비해 바람직하다. 기타의 유용한 약물은 라미프릴 및 이의 프로드러그, 구체적으로 라미프릴 메틸 에스테르 및 라미프릴 에틸 에스테르와 같은 ACE 억제제를 포함한다. 통상의 발명에서, 모약물: 프로드러그의 중량비는 10:1 내지 1:10이다. 보다 바람직한 비율은 6:1 내지 1:6이고 보다 바람직한 것은 1:3 내지 3:1이다.
본원 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, 모약물은 라미프릴이고 프로드러그는 라미프릴 메틸 에스테르 및/또는 라미프릴 에틸 에스테르이다. 본원 발명과 일관되게, 본 출원인은 라미프릴을 이의 프로드러그 중 하나, 이 경우 메틸 또는 에틸 에스테르를 사용하는 것은 모약물 또는 프로드러그 단독에 비해 변경된 플럭스(이 경우, 증가된 플럭스)를 제공한다는 것을 발견하였다. 모약물 라미프릴과 함께 메틸 에스테르의 사용이 에틸 에스테르 보다 큰 플럭스를 제공하기 때문에 바람직하다. 라미프릴:라미프릴 메틸 에스테르의 바람직한 중량비는 일반적으로 2:1 내지 1:9이다. 라미프릴:라미프릴 에틸 에스테르의 바람직한 중량비는 일반적으로 1:1 내지 1:5 이며, 보다 바람직하게는 1.1:1 내지 1.1:5이다.
본원 발명의 특히 바람직한 측면에 있어서, 모약물은 스테로이드이고 프로드러그는 해당 스테로이드 유도체이다. 융합 고리의 17-위치, 3-위치 또는 11-위치와 같이 스테로이드 고리상의 위치에서 유리 히드록시기를 가지는 스테로이드가 본원 발명의 이러한 측면에 유용하다. 특히 바람직한 것은 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐과 같은 호르몬이다. 해당 스테로이드 프로드러그(본 구체예에서는 스테로이드 유도체로 불리움)는 3, 11 또는 17 위치에서의 유리 히드록시가 알콜 반응부와 반응하는 스테로이드에 대한 해당 구조로서 정의된다. 특히 바람직한 것은 17 위치에서 반응된 스테로이드 유도체이다. 스테로이드 또는 해당 스테로이드 유도체가 도미넌트 약물(dominnt drug)로서 담체 조성물에 혼입되는 것과는 무관하게, 각각은 혈류에서 스테로이드의 공급원을 제공하여 해당 스테로이드 유도체의 경우에 유도체의 대사 전환을 통해 일어나는 의도된 생리학적 효과를 달성한다.
스테로이드 에스테르는 고리상에서 유리 히드록시기가 에스테르화된 스테로이드의 해당 구조이다. 스테로이드 및 해당 에스테르의 실시예는 에스트라디올 및 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17-베타 시피오네이트, 에스트라디올 17-프로피오네이트, 에스트라디올 헤미숙시네이트 (유토콜), 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 운데실레이트, 에스트라디올 아세테이트, 및 에스트라디올 프로피오네이트등이 있다. 다른 예로는 테스토스테론 및 이의 해당 테스토스테론 에스테르, 예컨대, 17 메타-시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 니코티네이트, 테스토스테론 페닐아세테이트, 테스토스테론 프로프리오네이트 등이 있다. 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈과 같은 17 위치 상의 기를 가진 비 에스테르 또는 에 스트라디올 3-메틸 에테르와 같은 3-위치상에 기를 가지는 에테르가 또한 포함된다.
사용될 수 있는 다른 스테로이드는 예컨대, 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 게스토덴, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17.알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 및 트리미게스톤과 같은 프로게스틴을 포함한다.
동화작용의 스테로이드는 안드로이속사졸, 안드로스테네디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸레스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 난드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론을 들 수 있다. 안드로겐 스테로이드는 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17.알파-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈 및 티오메스테론을 들 수 있다.
에스트로겐은 공액 에스트로겐 호르몬, 에퀼레닌, 에퀼린, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17. 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
추가의 스테로이드는 21-아세톡시프레프네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 아미시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 블로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 할로프레돈, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메티올프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 틱소코르탈 및 트리암시놀론과 같은 글루코코르티코이드를 들 수 있다.
알도스테론, 데옥시코르티코스테론 및 플루드로코르티손과 같은 미네랄코르티코이드를 또한 포함한다.
공지된 장치에서, 해당 스테로이드 유도체는 비 유도체 스테로이드의 사용에서 발생하는 결정화 문제점에 비추어 투여된다. 본 발명자는 스테로이드가 해당 스테로이드 유도체와 함께 투여되는 경우에 결정화의 감소 뿐 아니라 플럭스에서의상승효과가 관찰된다는 것을 발견하였다. 즉, 스테로이드 및 스테로이드 유도체의 배합물로부터의 플럭스가 스테로이드 또는 스테로이드 유도체 단독의 동량의 플럭스보다 크다. 예를 들어, 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트를 함유하는 시스템에서, 배합량이 노르에틴드론 아세테이트의 원래 양과 동일하도록 노르에틴드론의 첨가 및 노르에틴드론이 아세테이트의 양의 감소가 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트의 증가된 전달을 가능하게 한다.
본원 발명의 다른 예상치 못한 장점은 시스템에서 전달된 스테로이드/해당 스테로이드 유도체의 총량이 스테로이드 또는 해당 스테로이드 유도체 만을 함유하는 조성물로에서부터 나온 약물량보다 현저히 크다는 것이다. 예를 들어, 본 출원인은, 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트 모두를 함유하는 조성물에 있어서, 시스템으로부터 전달된 스테로이드의 총량은 노르에틴드론 아세테이트 만의 비교가능한 양을 함유하는 시스템보다 65 % 크다는 것을 발견하였다.
이러한 상승효과를 달성하기 위하여, 스테로이드/해당 스테로이드 유도체의 중량비가 중요하다. 10:1 내지 1:10의 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체의 범위의 비율이 바람직하다. 보다 바람직한 비율은 6:1 내지 1:6의 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체의 범위이다. 보다 큰 상승 작용을 제공하는 비율은 시스템에서의 약학적으로 활성인 제제에 따라 좌우된다. 예를 들어, 해당 스테로이드 및 스테로이드 유도체 만의 투여에 있어서, 해당 스테로이드 유도체에 비해 더 큰 양의 스테로이드는 가장 큰 상승 작용을 생성한다. 이러한 구체예에서, 바람직한 비율은 1:1 내지 3:1이며, 보다 바람직하게는 3:2 내지 5:2이고, 보다 더 바람직하게는 약 2:1이다. 그러나, 추가적인 스테로이드가 존재하는 경우(예컨대, 에스트라디올), 반대 비율이 가장 큰 상승 작용을 제공한다. 이 구체에에서, 바람직한 비율은 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체가 1:1 내지 1:3이고, 보다 바람직하게는 2:3 내지 2:5 이며, 보다 더 바라직하게는 1:2 이다. 상승 작용 플럭스를 제공하는 임의의 비율은 본원 발명의 범위에 속한다.
더욱이, 스테로이드 유도체의 배합은 또한 경피 담체 조성물에서의 약물 종의 결정화를 억제하도록 하고, 이때 임의의 유도체는 또 다른 것 보다 우수하게 작용한다는 것을 발견하였다. 표 III에 나타낸 바와 같이, 경피 담체 조성물에서 에스트라디올 아세테이트에 에스트라디올 메틸 에테르의 첨가는 결정 억제를 현저히 개선시키는 반면, 에스트라디올 아세테이트 및 에스트라디올 프로피오네이트의 배합물은 실험한 농도에서 개선을 전혀 나타내지 않는다. 실시예는 25 ℃, 상대 습도 65 % 내지 70 %에서 2 주 후에 38.5 mm2의 가시 영역(viewing field)를 이용하여 결정 형성을 현미경을 통해 관찰하였다.
% 성분 실시예A 실시예B 실시예C 실시예D 실시예E
에스트라디올 아세테이트 3 - - 3 3
에스트라디올 프로피오네이트 - 3 - 3 -
에스트라디올 메틸 에테르 - - 3 - 3
아크릴성 접착제(GMS 788) 5 5 5 5 5
올레일 알콜 6 6 6 6 6
디프로필렌 글리콜 9 9 9 9 9
실리콘 접착제(BIO-PSA- 7-4603) 75 75 75 72 72
폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON-30) 2 2 2 2 2
결정 형성 ≥100 전부 긴 분지쇄 결정 없음 전부 분지쇄 결정 ≤2
스테로이드 또는 기타 스테로이드 유도체와 함께 배합시 다른 것 보다 우수하게 작용하는 스테로이드 유도체를 결정하는 것은 가이드로서 본원 명세서를 이용하여 통상의 실험을 통해 결정될 수 있다.
다음의 상세한 설명은 모약물/프로드러그와 관련하여 일반적으로 기재되어 있으나. 전술한 스테로이드/스테로이드 유도체의 바람직한 구체예에 동일하게 적용한다.
조성물에 존재하는 모약물/프로드러그의 배합량은 폭넓게 변화될 수 있으며 담체, 투여 길이, 소정의 치료 효과 등과 같은 다수의 인자에 따라 달라진다. 시스템에서 모약물/프로드러그의 최소량은 조성물이 치료에 제공되기 위한 시간 동안 피부를 통과하는 모약물/프로드러그의 양을 기준으로 하여 선택된다. 통상적으로, 조성물에서의 모약물/프로드러그의 양은 0.1 내지 50 중량%으로 달라질 수 있으며,바람직하게는 낮은 스테로이드/해당 스테로이드 유도체는 약 0.3 내지 20 중량%의 범위에서 본원 발명에 의해 허용된다. 기타 가능한 범위는 0.1 내지 10 중량% 또는 0.1 내지 6 중량%를 포함할 수 있다.
약물은 담체내에 존재한다. 본원에서 사용된 "담체" 또는 "비히클"은 경피 약물 투여에 적절한 담체 물질로 언급되며, 당업계에 공지된 임의의 물질, 예를 들어, 임의의 액체, 겔, 용매, 액체 희석제, 가용화제, 중합체 등을 포함하며, 이는 비독성이고, 유해한 방식으로 조성물의 다른 성분 또는 피부와 현저하게 반응하지 않는다. 담체는 모약물/프로드러그를 담지하는 이의 기능을 달성하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게는 담체는 2 내지 99 중량%의 범위의 양으로 존재하고, 보다 바람직하게는 30 내지 90 중량%의 양으로, 보다 더 바람직하게는 40 내지 80 중량%의 양으로 존재한다. 담체는 바람직하게는 거의 물이 없고 보다 바람직하게는 물을 함유하지 않는다.
특히 바람직한 담체는 가요성의 한정 조성물이다. "가요성의 한정 시스템"이란 어구는 생리학적인 역반응 없이, 그리고 환자에게 투여하는 동안 수성 접촉에 의해 상당히 분해되지 않고, 국소 적용을 촉진하게 하기 위하여 고체 형태로 접촉을 유지하게 할 수 있는 표면 및 접촉하게 하는 표면에 합치할 수 있는 고체 형태를 의미하고자 한다. 특히 바람직한 가요성의 한정 시스템은, 모약물/프로드러그가 감압 접착제 또는 저장소 타입 담체에 직접 분산되는 감압 접착제 매트릭스 타입과 같은 중합체 담체이다.
매트릭스 타입의 가요성 한정 전달 시스템으로서 적합한 접착제의 예는 미국특허 제5,474,783호 및 제5,656,386호에 기재된 것을 포함하며, 상기 문헌은 플로리다, 마이아미, Noven Pharmaceuticals, Inc.로 둘 다 양수되었으며 본원에 참고로 인용되었다. 당업계에 공지된 다른 가요성의 한정 시스템은 필름, 플라스터, 드레싱, 및 밴디지 뿐 아니라 모약물/프로드러그가 1 이상의 분리층내에 가용화되거나 함유된 다층 전달 시스템 및 모약물/프로드러그가 피부 또는 점막에 직접 부착되는 접착제로부터 분리된 저장소 또는 데폿내에 가용화되거나 함유된 저장소 타입 전달 시스템을 포함한다.
전술한 바와 같이, 특히 바람직한 담체는 감압 접착제 가요성의 한정 담체이다. 이들은 매우 약한 압력의 적용으로 대부분의 기재에 즉시 부착하며 점성이 영원히 남아있는 임의의 점탄성 물질을 포함할 수 있다. 중합체는 점착제, 가소화제 또는 기타 첨가제와의 혼합물로써 감압접착제로서 기능하거나 그자체로 감압 접착제의 성질을 가진다면 본원에서 사용되는 바와 같은 용어의 의미내에 속하는 감압 접착제이다. 또한 감압접착제는 상이한 분자량의 폴리이소부틸렌(PIB)과 같은 중합체의 혼합물 및 상이한 중합체의 혼합물을 포함하며, 이때 각 결과 혼합물은 감압성이다. 기타 유용한 고무계의 감압 접착제는 탄화수소 중합체, 예컨대, 천연 및 합성 폴리이소프렌, 폴리부틸렌 및 폴리이소부틸렌, 스티렌/부타디엔 중합체 스티렌 이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 탄화수소 중합체, 예컨대 부틸 고무, 할로겐-함유 중합체, 예를 들어 폴리아크릴성-니트릴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 및 폴리클로로디엔 및 기타 이들의 공중합체를 포함한다.
기타 유용한 감압 접착제("PSA")는 미국 특허 제5,474,783호 및 5,656,386호에 기재된 아크릴계 감압 접착제 및 실리콘계 감압 접착제를 포함할 수 있다. 적합한 시판중인 아크릴계 중합체는 시판되고 있는 중합체를 포함하며, 상표명 Duro-Tak by National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N. J., 예컨대 Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2196, Duro-Tak 87-1197, 87-4194, 87-2510, 87-2097 및 87-2852으로 시판되는 폴리아클릴레이트 접착제를 포함한다.다른 적합한 아크릴계 접착제는 상표명 Gelva-Multipolymer Solution (GMS) (Monsanto; St. Louis, Mo.), 예컨대 GMS 737, 788, 1151, 3087 및 7882로 시판하는 것이다.
적합한 실리콘계 감압 접착제는 Sobieski, et al.,"Silicone Pressure Sensitive adhesives,"Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)에 기재된 것을 포함할 수 있으며, 본원에 인용되어 있다. 다른 유용한 실리콘계 감압 접착제는 다음의 미국 특허: 미국 특허 4,591,622; 4,584,355; 4,585,836; 및 4,655,767에 기재되어 있다. 적합한 실리콘계 감압 접착제는 시판되고 있으며, Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich.의 상표명 BIO-PSA 7-4503, BIO-PSA 7-4603, BIO-PSA 7-4301, 7-4202, 7-4102, 74106 및 BIO-PSA 7-4303 으로 판매되는 실리콘 접착제를 포함한다.
중합체 담체의 양은 2 내지 99 중량%, 바람직하게는, 30 내지 90 중량%, 보다 더 바람직하게는 40 내지 80 중량%의 범위일 수 있다.
감압 접착제는 '783 특허에 기재된 바와 같이 담체 시스템에서 약물의 용해도를 조절하기 위해 혼합될 수 있다. 본원 발명의 특히 바람직한 구체에에서, 다중 중합체 접착제 시스템은 아크릴계 중합체, 실리콘계 중합체 및 가용성 PVP(하기 기재)의 감압 접착제 혼합물을 포함한다. 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체는 개별적으로 약 2:98 내지 약 96:4의 중량비가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 2:98 내지 약 90:10이며, 보다 더 바람직하게는 약 2:98 내지 약 86:14이다. 아크릴계(또한 폴리아크릴레이트로서 광범위하게 언급)중합체 및 실리콘계 중합체(또한 폴리실록산으로 광범위하게 언급)의 양은 피부를 통해 시스템으로부터 모약물/프로드러그의 전달 속도에 영향을 주기 위하여 3중 중합체 접착제 시스템에서 모약물/프로드러그의 포화 농도를 개질하기 위하여 적합화된다. 다른 유용한 범위는 아크릴레이트계 중합체 약 5-85 중량%, 폴리이소부틸렌 10-90 중량% 및 실리콘계 중합체 5-95 중량%를 포함한다.
경피 약물 전달 시스템은 피부를 통해 모약물/프로드러그의 전달을 가속화하는 것으로 알려진 제제를 또한 포함할 수 있다. 이들 제제는 피부 투과 강화제, 가속화제, 어쥬반트 및 수착(sorption) 프로모터로서 언급되며, 본원에서 통칭하여 "강화제"로 언급되고, 미국 특허 6,221,383에 기재되어 있다. 이들은 모약물/프로드러그의 용해도를 강화시키는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리히드릭 알콜; 올리브유, 스쿠알렌 및 라놀린과 같은 오일; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방 에테르; 모약물/프로드러그의 확산성을 강화시키는 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르; 수분을 보유하기 위한 케라틴의 능력에 영향을 주는 알라토닌과 같은 요소 및 요소 유도체; 케라틴 투과성에 영향을 주는 디메틸데실포스폭시드, 메틸옥틸술폭시드, 디메틸아우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토니드, 디메틸술폭시다, 데실메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매; 케라틴을 연성화하는 살리실산; 침투 보조제인 아미노산; 머리카락 소낭 개방제(follicle opener)인 벤질 니코티네이트; 피부의 표면 상태를 바꾸는 라우릴 설페이트 염과 같은 고분자량 지방족 계면활성제, 및 투여된 약물을 포함할 수 있다. 다른 제제는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸레이트화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 프로필 올레이트, 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 특히 바람직한 것은 글리세린, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 1 이상의 올레일 알콜 및 올레산과 같은 폴리히드릭 알콜의 배합물이다.
일부 구체예에서, 본원 발명은 가소화제를 포함할 수도 있으며, 또는 점성화제가 감압 접착제 조성물의 접착 특성을 개선시키기 위하여 제제에 혼입된다. 이러한 가소화제 또는 점착제는 (a) 지방족 탄화수소; (2) 혼합된 지방족 및 방향족 탄화수소; (3) 방향족 탄화수소; (4) 치환된 방향족 탄화수소; (5) 수소화된 에스테르; (6) 폴리테르펜; 및 (7) 수소화된 우드 로진을 포함한다.
사용된 점착제는 중합체의 혼합물과 혼화성인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 점착제는 실리콘 유체(예컨대, 360 Medical Fluid, Dow Corning Corporation, Midland, Mich.시판) 또는 미네랄유이다. 실리콘 유체는 주요 성분으로서 폴리실록산을 포함하는 혼합물에 유용하다. 다른 구체예에서, 예컨대, 합성 고무가 주요 성분인 경우, 미네랄유는 바람직한 점착제이다.
중합체 시스템에서 용이하게 가용적이지 않은 모약물/프로드러그 분자에 대해서는 모약물/프로드러그 및 중합체의 공용매가 첨가될 수 있다. 공용매, 예컨대 레시틴, 레티날 유도체, 토코페롤, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 포화된 및 불포화된 지방산, 미네랄유, 실리콘 유체, 알콜, 부틸 벤질 프탈레이트 등은 다중 중합체 접착제 시스템에서 모약물/프로드러그의 용해도에 따라 본원 발명의 실시에 유용하다.
결정화를 억제하기 위한 모약물/프로드러그 배합의 사용에 더하여, 기타의 결정화 억제제가 사용될 수 있다. 하나의 공지 제제가 폴리비닐피롤리돈(PVP), 미국 특허 6,221,383에 상세하게 기재된 가용성 PVP가 바람직하다. 용어 "폴리비닐피롤리돈" 또는 "PVP"는 단량체 유닛으로서 N-비닐피롤리돈을 포함하는 호모중합체 또는 공중합체인 중합체를 의미한다. 통상의 PVP 중합체는 호모중합체성 PVP 및 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈이다. 호모중합체성 PVP는 포비돈, 폴리비돈, 폴리비도넘, 가용성 폴리비도넘, 및 폴리(1-비닐-2-피롤리돈)을 포함하는 다양한 명칭으로 약학 산업에 알려져 있다. 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈은 코폴리비돈(Copolyvidoe), 코폴리비돈(Copolyvidone) 및 코폴리비도넘으로 약학 산업에 알려져 있다. PVP와 관련하여 사용될 때의 용어 "가용성"은 중합체가 물에서 가용성이고 일반적으로 거의 가교되지 않으며 분자량이 약 2,000,000 이하인 것을 의미한다. 본원 발명에서 사용가능한 PVP의 분자량은 바람직하게는 약 2,000 내지 1,100,000이고, 보다 바람직하게는 5,000 내지 100,000이며 가장 바람직하게는 7,000 내지 54,000이다.
전술한 바람직한 구체예에서 요구되는 PVP의 양 및 타입은 접착제에 존재하는 모약물/프로드러그의 양 및 타입 뿐 아니라 접착제의 타입에 따라 좌우되지만, 통상의 실험을 통해서 용이하게 결정될 수 있다. 통상적으로, PVP는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재하며, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 그러나, PVP의 양은 사용된 특정 모약물/프로드러그 및 혼합물의 바람직한 성질에 따라 좌우되며, 20 % 보다 높을 수 있고, 예컨대 40 %를 이하일 수 있다. 시판하는 유용한 PVP는 "Kollidon," 예컨대 "Kollidon 10," "Kollidon 17PF," "Kollidon 25," "Kollidon 90," "Kollidon 30," 및 "VA 64"로 BASF AG, Ludwigshafen, Germany의 상표명으로 시판된다. 다른 유용한 PVP는 역시 BASF AG의 상표명 Kollidon CL-M으로 시판된다.
본원 발명의 조성물에 경피 약물 전달 시스템과 함께 사용되는 것으로 알려진 다양한 증량제, 충전제 및 기타 첨가제가 더 제공될 수 있다. 예컨대, 레시틴이 공용매로 사용되는 경우 조성물이 물을 흡수하는 경향이 있는 경우, 친수성 성분은 특히 유용하다. 성공적으로 사용된 친수성 성분의 타입은 점토(clay)이다. 점토의 첨가는 모약물/프로드러그 전달의 속도를 감소시키지 않고 경피 제제에서의 접착을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 적합한 점토는 알루미늄 실리케이트 점토, 카올리나이트, 몬트모릴로나이트, 아타풀가이트, 벤토나이트, 할로사이트 등을 포함한다.
본원 발명의 장치 또는 개별적인 투여 유닛은 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 피부 조성물이 형성된 후, 당업자에게 알려진 임의의 방식으로 지지층과 접촉하도록 할 수 있다. 이러한 기술은 칼렌다 피복, 핫멜트 피복,용액 피복 등을 들 수 있다. 물론, 지지 재료는 당업게에 알려져 있고, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리우레탄 등의 플라스틱 필름, 금속 호일, 부직포, 천, 및 시판 라미네이트를 포함할 수 있다. 지지 재료는 일반적으로 2 내지 1000 미크로미터의 범위의 두께를 가지며, 피부 조성물은 일반적으로 12 내지 250 미크로미터 두께 범위의 두께로지지 재료상에 놓여진다.
적합한 박리 라이너 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, Bio-Relaease(등록상표) 라이너. 및 Syl-off(등록상표) 7610 라이너로 명칭된 Dow Corning Corporatio의 시판 상품을 들 수 있다. 폴리실록산이 다중 중합체 접착제 담체의 일부인 바람직한 구체예에서, 박리 라이너는 실리콘 접착제와 혼화성이어야 한다. 적합한 시판 라이너의 예로는 3M의 1022 Scotch Pak(등록상표)가 있다. 본원 발명의 경피 전달 시스템의 구조는 필요한 또는 바람직한 임의의 형상 및 크기가 될 수 있다. 실례로서, 단일 투여 유닛은 1 내지 200 cm2범위의 표면적을 가질 수 있다. 바람직한 크기는 5 내지 60 cm2이다.
담체가 가요성의 한정 중합체인 본원 발명의 바람직한 방법의 측면에서, 1 이상의 중합체는 임의로 PVP와 혼합되어 감압 접착제 조성물 또는 경피 약물 전달 시스템 접착제 시스템(혼입된 모약물:프로드러그와 함께)을 생성하며, 이는 모약물:프로드러그의 전달을 표피를 통하여 조절한다. 본원 발명의 바람직한 구체에에서, 경피 약물 전달 시스템은 가용성 PVP, 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 모약물/프로드러그, 선택적인 강화제(들), 공용매(들), 및 점착제, 필요하다면 적절한 휘발성 용매(들)에서 혼합한 후, 혼합물을 캐스팅하고 증발에 의해 용매(들)을 제거하여 필름을 형성함으로써 제조된다. 적절한 휘발성 용매는 이소프로판올 및 에탄올과 같은 알콜; 크실렌 및 톨루엔과 같은 방향족; 헥산, 시클로헥산, 및 헵탄과 같은 지방족; 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트와 같은 알칸산 에스테르를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
구체예의 예시적 일반적 제조방법은 다음과 같다:
1. 적당한 양의 용매(들), 임의의 강화제(들), 임의의 PVP 및 유기 용매(들)(예를 들어, 톨루엔)이 배합되고 용기에서 완전히 함께 혼합된다.
2. 이후 모약물/프로드러그가 혼합물에 첨가되고 모약물/프로드러그이 그 안에서 균일하게 혼합될 때까지 진탕을 수행한다.
3. 이후 적당한 양의 중합체가 모약물/프로드러그 혼합물에 첨가되고 완전히 혼합된다.
4. 이후 제제는 조절된 특정 두께로 보호 박리 라이너상에 피복되는 피복 작업으로 전달된다.
5. 이후 박리 라이너상의 건조 생성물은 지지 물질과 합해져서 저장을 위해 롤로 감긴다.
6. 적당한 크기 및 형상 "시스템"은 롤 물질로부터 다이-컷 된 후, 주머니에 넣는다.
단계 순서, 성분량, 및 진탕 또는 혼합의 분량 및 시간은 제제에 사용되는특정 중합체, 모약물/프로드러그, 공용매 및 강화제에 따라 좌우될 중요한 공정 변수가 될 수 있다. 이들 인자는 당업자에 의해 적합화될 수 있지만, 균일한 상품을 제공하고자 하는 목적을 명심해야 한다. 단계의 순서를 일부 변경하는 것을 포함하여 다수의 다른 방법이 수행될 수 있고 바람직한 결과를 나타낼 수 있다고 여겨진다. 다양한 형상을 갖는 것 외에도, 투여 유닛 제품은 다양한 크기가 될 수 있다. 1 내지 200 평방 센티미터 범위의 표면적이 고려되며 현재 바람직한 크기는 5, 10, 15, 20, 30, 40 및 60 평방 센티미터이다.
다음의 구체적인 실시예는 본원 발명의 개념 내에 속하는 경피 전달 시스템 및 조성물의 예로서 포함된다. 이들 실시예는 여하한 방법으로도 본원 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 실시에의 중량%는 달리 언급하지 않는다면 시스템의 건조 중량을 기준으로 한 것이다. 도면에서 "NET"는 노르에틴드론을 의미하며, "NETA"는 노르에틴드론 아세테이트를 의미한다.
다음의 시판하는 접착제가 실시예에 사용되었다. "Duro-Tak 87-2287"은 유기 용액중의 폴리아크릴레이트 접착제의 NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION,Bridgewater, N. J.의 상표명이다.
"Bio-PSA 7-4603"는 유기 용액 중의 폴리실록산 접착제의 DOW CORNING CORPORATION, MEDICAL PRODUCTS, Midland, Mich.의 상표명이다.
"Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737 및 788"은 유기 용매 중의 폴리아클릴레이트 접착제의 Monsanto Company, Saint Louis, Mo.의 상표명이다.
"KOLLIDON 30 및 VA 64"은 폴리비닐피롤리돈 중합체 및 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체의 BASF Aktiengesellschaft, Ludwigschaften, Germany의 상표명이다.
실시예 1 및 비교예 1
경피 전달 조성물은 다음의 성분으로 제조되었다:
노르에틴드론 1.2%
에스트라디올 0.9
노르에틴드론 아세테이트 2.5
PVP/ VA 공중합체 (VA64) 15.0
아클릴성 PSA (GMS737) 5.0
올레산 3.0
디프로필렌 글리콜 9.0
실리콘 PSA (7-4603) 63.4
실시예 1의 제제로부터의 생체내 시체 피부를 통힌 스테로이드 플럭스를 삼각형(△ 및 ▲)으로 도1에 도시하였다. 비교예("CE")로서 원(○ 또는 ●)으로서 도시한 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트만을 함유하는 시판중인 CombiPatch(상표) 제품에 대한 플럭스를 또한 도시하였다. 도1에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 배합된 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트의 플럭스는 CombiPatch(상표) 제품의 노르에틴드론 아세테이트만의 플러스 보다 현저하게 컸지만 에스트라디올의 플럭스는 영향이 없었다. 에스트라디올의 플럭스는 거의 동일하였다.
실시예 2 및 비교예(CE) 2
경피 스테로이드/해당 스테로이드 유도체 전달 조성물이 다음의 성분으로 제조되었다.
제제 CE 2-1 CE2-2 Ex. 2
노르에틴드론 1.2 % 0 % 1.2 %
에스트라디올 0.9 0.9 0.9
노르에틴드론 아세테이트 0 2.5 2.5
PVP/ VA 공중합체 (VA64) 15.0 15.0 15.0
아크릴성 PSA (GMS788) 5.0 5.0 5.0
올레산 3.0 3.0 3.0
디프로필렌 글리콜 9.0 9.0 9.0
실리콘 PSA (7-4603) 65.9 64.6 63.4
실시예 2의 제제로부터의 생체내 시체 피부를 통한 배합된 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트 플럭스를 원형(●)으로 도2에 도시하였다. 사각형(■) 및 삼각형(▲)으로 각기 도시한 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트만이 함유된 바교예를 도시하였다. 도1에서 알 수 있는 바와 같이, 배합된 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트의 플럭스는 동일한 담체 조성물에서 실질적으로 노르에틴드론 또는 노르에틴드론 아세테이트만의 플럭스 보다 현저하게 컸다.
실시예 3 및 비교예 3
경피 스테로이드/해당 스테로이드 유도체 전달 조성물이 다음의 성분으로 제조되었다.
테스토스테론 6.0 %
테스토스테론 아세테이트 3.0
PVP Kollidon 30 12.0
아크릴성 PSA (GMS788) 5.0
올레산 3.0
디프로필렌 글리콜 9.0
실리콘 PSA (7-4603) 63.4
실시예 3의 제제로부터의 생체내 시체 피부를 통힌 배합된 테스토스테론/테스토스테론 아세테이트 플럭스를 사각형(■)으로 도3에 도시하였다. 원형(●) 및 진한 삼각형(▲)으로 각기 도시한 실시예 3의 제제로부터의 테스토스테론 및 테스토스테론 아세테이트의 별개 플럭스를 또한 도시하였다. Testoderm(등록상표)(Alza, Inc.시판)의 상표로 시판중인 테스토스테론 조성물의 플럭스를 속이 빈 삼각형(△)으로 도시하였다. 도3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3의 배합된 테스토스테론/테스토스테론 아세테이트의 플럭스는 Testoderm(등록상표) 조성물 보다 현저하게 높았다. 또한, 실시예 3의 테스토스테론 및 테스토스테론 아세테이트의 개별적인 플럭스는 Testoderm(등록상표)의 플럭스 보다 각기 더 컸기 때문에 각 약물 자체는 생리학적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 전달되고 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4 및 비교예 4
경피 스테로이드/해당 스테로이드 유도체 전달 조성물이 다음의 성분으로 제조되었다.
실시예 4-1 실시예 4-2 실시예 4-3 실시예 4-4
에스트라디올 4 % 4 % 4% 4 %
에스트라디올 아세테이트 - 2.5 - -
에스트라디올 에난테이트 - - 2.5 -
에스트라디올 프로피오네이트 - - - 2.5
Kollidon 30 3 3 3 3
올레일 알콜 6 6 6 6
디프로필렌 글리콜 9 9 9 7
Duro-Tak 87-2287 7 7 7 7
실리콘 PSA 7-4603 71 68.5 68.5 68.5
실시예 4-1 및 4-2는 3일 후의 결정을 가졌다. 실시예 4-3 및 4-4는 13일째에 결정을 가지지 않았다. 이러한 결과에서 에스트라디올의 아세테이트 에스테르가 결정을 억제하는 데에 효과적이지 않은 반면, 프로피오네이트 및 에난타네이트는 결정을 억제하는 데에 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예 5-9
경피 모약물/프로드러그 전달 조성물은 다음의 성분으로 제조되었다:
성분 (w/w%) 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
폴리실록산 PSA(BIO-PSA?7-4603) 52 49 46 43 46
폴리비닐피롤리돈(Kollidon?30) 25 25 25 25 25
올레산 5 5 5 5 5
디프로필렌 글리콜 15 15 15 15 15
노르에틴드론 3 3 3 3 0
노르에틴드론 아세테이트 0 3 6 9 9
실시예 5 및 9는 비교예이다. 노르에틴드론/노르에틴드론 아세테이트의 투과 속도는 도5-7에 도시되어 있다. 도5는 실시예 5-8의 노르에틴드론의 평균 누적 투과를 나타낸다. 도6은 실시예 6-9의 노르에틴드론 아세테이트에 대한 평균 누적 투과이다. 도7은 실시예 5-9의 배합된 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트의 평균 누적 투과를 나타낸다. 모든 도면은 프로드러그(이 경우에 노르에틴드론 아세테이트) 또는 프로드러그와 비교된 모약물/프로드러그 배합물의 증가된 투과를 나타낸다.
실시예 6-8의 제제 또한 결정 형성에 대해 실험하였다. 각 혼합물은 폴리에스테르 박리 라이너(ScotchPak(등록상표) 1022; 3M, Minneapolis, Michigan)상에 15 ml 습윤 갭 적용기(wet gap applicator)상으로 캐스팅되었다. 캐스트 다운(cast down)은 후드하에서 상온 및 습도에서 5분 동안 공기 건조한 후 임의의 휘발 용매를 건조하기 위하여 92 ℃에서 대류 공기 오븐내에서 추가 5분동안 건조하였다. 완결시, 건조된 약물 혼합물 조성물로 피복된 박리 라이너는 폴리에스테르/에틸렌 비닐 아세테이트 지지 물질(ScotchPak3 9732; 3M,Minneapolis, Michigan)의 폴리에스테르 측면에 적층되었다. 10 cm2의 개별적인 유닛은 다이컷 되었고, 25x의 배율로 가시적인 조사를 위해 현미경하에 놓았다. 혼합물은 60일 후 결정 형성을 나타내지 않았다.
융점 강하는 모약물 및 프로드러그의 배합에 의해 달성되는 것으로 보이고 이러한 현상은 상기 경피 플랫폼에서 결정 억제를 설명하는 것 같다.
실시예 10
플럭스에 대한 프로드러그의 효과 또한 ace 억제제 약물, 라미프릴을 이용하여 연구되었다. 2개의 해당 프로드러그-라미프릴 메틸 에스테르 및 라미프릴 에틸 에스테르-의 플럭스 속도를 모약물과의 배합 전에 비교하였다. 도9에서 도시한 바와 같이, 투과 강화제가 없는 경우, 메틸 에스테르 프로드러그는, 20 %의 약물, 20 %의 폴리아크릴레이트 접착제(DURO-TAK(등록상표) 87-90880, 및 60 %의 폴리실록산 접착제 (BIO-PSA(등록상표) 7-4102)를 함유하는 담체 제제 중의 에틸 에스테르 프로드러그 보다 73 % 높은 플럭스를 나타냈다. 3 %의 올레일 알콜 및 5 %의 디프로필렌 글리콜을 제제에 첨가하면(폴리실록산 접착제는 52 %로 감소), 플럭스는 거의 두배가 되었다. 어느 경우에도, 모약물 대신 에스테르 프로드러그를 사용하면 10배 이상의 플럭스 증가를 달성할 수 있다(도8의 라미프릴 플럭스(▲)-15 %의 라미프릴만이 결정 형성 없이 용해되었음- 대 도9의 강화제 없는 라미프릴 에틸 에스테르 플럭스(△) 참조). 비작용성 또는 히드록시 작용성 접착제의 사용 또한 바람직하다.
그러나, 라미프릴 및 해당 프로드러그 모두 강화제를 함유하는 제제에서 배합되는 경우, 보다 높은 플럭스를 얻을 수 있다. 도8에 도시한 바와 같이, 라미프릴/프로드럭 배합물은 메틸 에스테르 프로드러그 배합물을 이용하면 약 2배로 플럭스를 현저히 증가시켰다. 라미프릴-메틸 에스테르 프로드러그 배합물을 혼입하는 모든 제제에서, 프로드러그가 첨가된 어느 약물 단독에 대한 것 보다 플럭스가 개선되었다는 것을 발견하였다. 라미프릴 대 메틸 에스테르 프로드러그의 비가 약 1:2.33인 경우에, 20 %의 약물 농도에서 최적 플럭스가 발견되었으며, 1:3 비율을 초과하면 현저한 개선이 없었다.
라미프릴/에틸 에스테르 프로드러그 배합이라면, 20 % 약물 농도에서의 최적 플럭스가 약 1:3 라미프릴/프로드러그의 비율에서 달성되었으며, 라미프릴 에틸 에스테르 단독에 비해 약 20 %의 플럭스 증가를 가졌다. 그러나, 약 1:1 비율에서, 라미프릴 에틸 에스테르 단독의 플럭스와 비교했을 때, 플럭스가 약 19 % 감소했다는 것을 발견하였다. 그럼에도 불구하고, 라미프릴/에틸 에스테르 프로드러그 배합물은 라미프릴 단독에 비해 현저한 플럭스 증가를 달성하였다. 따라서, 라미프릴/프로드러그 배합물이 약물 자체 단독인 어느 것보다 증가된 플럭스를 제공하지만 라미프릴 메틸 에스테르 프로드러그는 에틸 에스테르 유도체 보다 높은 플럭스를 나타냈다는 것을 발견하였다.
본원 발명의 다수의 바람직한 구체예가 개시되었으나, 본원 발명의 요지 및 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않는 범위내에서 다양한 변경, 적용 및 개선이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (52)

  1. 모약물(parent drug) 및 프로드러그(prodrug)를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물로부터 생성된 약물의 경피 전달용 조성물로서, 상기 모약물 및 프로드러그는 개별적으로 약리학적 효과에 충분한 양으로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 약리학적 동등량의 모약물 또는 프로드러그만을 보유하는 동등 조성물 보다 길거나 짧은 치료 효과의 징후(onset)를 가지는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물이 약리학적 동등량의 모약물 또는 프로드러그만을 보유하는 동등한 조성물과는 상이한 혈액 레벨 프로필(blood level profile)을 가지는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 약리학적 동등량의 모약물 또는 프로드러그만을 보유하는 동등한 조성물 보다 빠르거나 느린 투과 속도를 가지는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 약리학적 동등량의 모약물만을 보유하는 동등한조성물 보다 길거나 짧은 치료 효과 기간을 가지는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 프로드러그가 모약물보다 더 친유성이고 프로드러그가 피부를 통과하는 더 큰 투과 속도를 가지는 것인 약물의 경피 전달용 조성물
  7. 제1항에 있어서, 모약물은 스테로이드이고, 프로드러그는 3, 11 또는 17 위치의 유리 히드록시가 알콜부와 반응한 스테로이드인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 모약물은 스테로이드이고, 프로드러그는 17 위치의 유리 히드록시가 알콜부와 반응한 스테로이드인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 배합된 모약물 및 프로드러그의 융점이 모약물 또는 프로드러그만의 융점 보다 낮은 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 모약물은 스테로이드이고, 프로드러그는 3, 11 또는 17 위치의 유리 히드록시가 알콜부와 반응한 스테로이드인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 모약물이 노르에틴드론이고 프로드러그가 노르에틴드론 아세테이트인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 노르에틴드론 아세테이트: 노르에틴드론의 중량비가 ≥1 인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 모약물이 에스트라디올이고 프로드러그가 에스트라디올 17-에난테이트인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 담체가 2 이상의 중합체를 포함하는 감압 접착제를 포함하고, 약물의 투과가 2 이상의 중합체의 타입 및/또는 비율을 변경시킴으로써 적합화되는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  15. 경피 약물 전달 조성물로부터 약물의 혈액 레벨 프로필 또는 투과를 적합화하는 방법으로서, 다음의 단계를 포함하는 것인 적합화 방법:
    (a) 모약물 및 프로드러그를 선택하는 단계;
    (b) 1 이상의 감압 접착제를 포함하는 담체에서 모약물 및 프로드러그를 배합하는 단계;
    (c) 약물의 투과 및/또는 혈액 레벨 프로필을 측정하는 단계;
    (d) (i) 프로드러그의 선택 (ii) 모약물 및 프로드러그의 상대 농도; 및(iii) 모약물 및 프로드러그의 총농도 중 1 이상을 적합화시키는 단계.
  16. 제15항에 있어서, 1 이상의 감압 접착제가 2개의 감압 접착제를 포함하고, (d)의 적합화 단계가 (iv) 2개의 감압 접착제의 타입 및/또는 비율을 적합화시키는 단계를 더 포함하는 것인 경피 약물 전달 조성물로부터 약물의 혈액 레벨 프로필 또는 투과를 적합화하는 방법
  17. 스테로이드 및 치료학적 활성 스테로이드의 공급원을 제공하는 해당 스테로이드 유도체를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물로부터 생성된 약물의 경피 전달용 조성물로서, 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체는 10:1 내지 1:10의 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체의 중량/중량 비율로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 비율이 6:1 내지 1:6인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 해당 스테로이드 유도체가 스테로이드 에스테르인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 담체가 1 이상의 중합체를 포함하는 가요성의 한정 조성물인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 가요성의 한정 조성물이 1 이상의 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체를 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  22. 가요성의 한정 조성물이 감압 접착제인 제20항 또는 제21항에 따른 담체 조성물.
  23. 제17항에 있어서, 조성물이 강화제를 더 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 강화제가 디프로필렌 글리콜 및 1 이상의 올레일 알콜 또는 올레산을 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  25. 제20항에 있어서, 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체가 총 조성물을 기준으로 20 중량% 이하의 양으로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  26. 제20항에 있어서, 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체가 총 조성물을 기준으로 10 중량% 이하의 양으로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 스테로이드가 1 이상의 프로게스틴을 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 프로게스틴이 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 다이드로게스테론, 에티스테론, 에티노디올, 게스토덴, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17.알파-히드록시프로게스테론, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 및 트리미게스톤을 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 프로게스틴이 노르에틴드론이고, 해당 스테로이드 에스테르가 노르에틴드론 아세테이트인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  30. 제17항에 있어서, 상기 비율이 1:1 내지 3:1인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  31. 제17항에 있어서, 상기 비율이 3:2 내지 5:2인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  32. 제17항에 있어서, 상기 비율이 약 2:1인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  33. 제19항에 있어서, 스테로이드가 1 이상의 동화작용 스테로이드 및 안드로겐 스테로이드를 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 동화작용 스테로이드는 안드로이속사졸, 안드로스테네디올, 볼란디올, 볼라스테론, 클로스테볼, 에틸레스트레놀, 포르밀디에놀론, 4-히드록시-19-노르테스토스테론, 메탄드리올, 메테놀론, 메틸트리에놀론, 난드롤론, 노르볼레톤, 옥시메스테론, 스텐볼론 및 트렌볼론을 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 안드로겐 스테로이드는 볼데논, 플루옥시메스테론, 메스타놀론, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 17-메틸테스토스테론, 17.알파-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론, 노르메탄드론, 옥산드롤론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 프라스테론, 스탄롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 17-클로랄 헤미아세탈 및 티오메스테론을 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  36. 제19항에 있어서, 조성물은 추가의 스테로이드를 더 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 추가의 스테로이드가 에스트로겐인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 에스트로겐이 공액 에스트로겐 호르몬, 에퀼레닌, 에퀼린, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17. 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 스테로이드가 노르에틴드론이고 해당 스테로이드 에스테르가 노르에틴드론 아세테이트이며 에스트로겐은 에스트라디올인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 담체가 1 이상의 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체를 포함하는 감압 접착제이고 조성물은 강화제 및 결정 억제제를 더 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 강화제는 디프로필렌 글리콜 및 올릴알콜을 포함하고, 결정 억제제는 PVP를 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  42. 치료학적 유효량의 1 이상의 스테로이드; 및 치료학적으로 활성인 스테로이드의 공급원을 제공하는 해당 스테로이드 유도체의 배합물을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체 중의 약물을 투여하는 단계를 포함하는 약물의 경피 전달 강화 방법으로서, 이때 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체는 10:1 내지 1:10의 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체의 중량/중량 비율로 존재하는 것인 약물의 경피 전달 강화 방법.
  43. 감압 접착제 담체 조성물 중에서 2 이상의 스테로이드 해당 유도체를 배합하는 단계를 포함하는 경피 약물 전달 시스템에서의 스테로이드의 결정 형성 억제 방법.
  44. 스테로이드, 스테로이드 에스테르 및 담체의 혼합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 제19항에 따른 경피 조성물의 제조 방법.
  45. 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물에서 생성된 약물의 경피 전달용 조성물로서, 이때 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트 스테로이드는 1:6 내지 6:1의 중량/중량 비율로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  46. 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트 및 에스트라디올을 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물에서 생성된 약물의 경피 전달용 조성물로서, 이때 노르에틴드론 및 노르에틴드론 아세테이트는 1:1 내지 1:3의 중량/중량 비율로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  47. 스테로이드 및 치료학적으로 활성인 스테로이드의 공급원을 제공하는 해당 스테로이드 유도체를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 형성된 약물의 경피 전달용 조성몰로서, 이때 스테로이드 및 해당 스테로이드 유도체는 10:1 내지 1:10의 스테로이드: 해당 스테로이드 유도체의 중량/중량 비율로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  48. ACE 억제제 및 해당 ACE 억제제 프로드러그를 포함하는 치료학적 유효량의 약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혼합물로부터 생성된 약물의 경피 전달용 조성물.
  49. 제48항에 있어서, ACE 억제제가 라미프릴이고 해당 ACE 억제제가 1 이상의 라미프릴 에틸 에스테르 및 라미프릴 메틸 에스테르를 포함하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 라미프릴:라미프릴 에틸 에스테르의 중량비는 1:1 내지 1:5인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 라미프릴:라미프릴 메틸 에스테르의 중량비는 2:1 내지 1:9인 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
  52. 제48항에 있어서, ACE 억제제 및 ACE 억제제 프로드러그는 개별적으로 약리학적 효과에 충분한 양으로 존재하는 것인 약물의 경피 전달용 조성물.
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