TWI755506B - 經皮吸收製劑前驅物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有離型襯墊10之經皮吸收製劑前驅體50，該離型襯墊含有一個第一谷摺疊部分1、一或兩個第一山摺疊部分2及於一側及另一側上與作為分界線之該第一谷摺疊部分1隔開且距離該第一谷摺疊部分1大致相等距離的第一基線L1及第二基線L2，其中該第一基線L1及該第二基線L2中之至少一者為該第一山摺疊部分2之摺疊線；及在該離型襯墊10上具有位於該第一基線L1上之中心線之含藥物層3及具有位於該第二基線L2上之中心線之接著劑層4。

Description

經皮吸收製劑前驅物
本發明係關於一種用於獲得例如以較高水準同時實現藥物之保存穩定性及藥物之皮膚滲透性之經皮吸收製劑之經皮吸收製劑前驅體。
經皮吸收製劑不僅意欲藉由藥物之局部吸收治療皮膚表面上或直接在皮膚施用位點下之組織之病變，且亦用作預期藉由自皮下血管吸收進入血液中而作用於全身而不僅僅是皮膚及附近組織。其已被公認為藥物遞送系統中之一者。 經皮吸收製劑有時含有藥物穿透增強劑(皮膚滲透增強劑)。在此情況下，所含有之穿透增強劑可與藥物反應而在經皮吸收製劑儲存期間產生藥物穩定性問題。另外，當經皮吸收製劑中所含有之藥物呈非晶態時，存在某種添加劑使得藥物在經皮吸收製劑儲存期間難以維持非晶態。因此，藥物結晶可能造成諸如不一致皮膚滲透性、不佳外觀及其類似者之問題。 為了解決此類問題，JP-A-2008-525334提出一種經皮治療系統，其中單獨地保存含有呈完全結晶形式(凝聚固體狀態)之活性物質之八角隔室及含有至少一種液體穿透增強劑之增強劑隔室，且在施用至人類皮膚時組合此等隔室，由此活性物質(藥物)被穿透增強劑溶解且以過飽和狀態遞送。
詳言之，在JP-A-2008-525334之經皮治療系統中，將具有含有形成於諸如塑膠膜或其類似者之支撐物上之活性物質(藥物)之接著劑層之薄片(八角隔室)層壓於活性物質不可滲透的膜上且保存，背部(增強劑隔室)賦予於其外表面上之接著性且存儲產生之液體穿透增強劑且保存，且經由塑膠膜(控制膜)，兩者在使用時黏著，該塑膠膜控制液體穿透增強劑之滲透性，從而構建多層結構(參見圖1a至1b)且施加至皮膚。因此，兩個隔室需要單獨地產生。另外，為了提供能夠遞送過飽和狀態之目標活性物質之系統，有必要構建該系統以使得層壓位置及多層結構中之兩個隔室之緊密黏著狀態將為適當的位置及適當的狀態。當使用者(患者)構建該系統時，操作可能極其複雜且準確構建可能通常較困難。 鑒於上文所提及之情形製得本發明且旨在提供一種含有組成組分之經皮吸收製劑前驅體，當保存在混合狀態或接觸狀態下時擔心造成不利影響，其中組成組分可在相互分離狀態下保存且在使用時可適宜地獲得具有給定層狀結構之經皮吸收製劑。 本發明人進行密集研究以試圖解決前述問題且發現，藉由將直接層壓於所產生之給定經皮吸收製劑中之兩層單獨地配置於具有以給定距離形成之谷摺疊部分及山摺疊部分之離型襯墊上，擔心相互造成不利影響的經皮吸收製劑組成組分可以相互分離狀態保存，且可輕易藉由使用者(患者)在使用時進行離型襯墊之簡單谷摺疊及山摺疊構建具有給定層狀結構之經皮吸收製劑，而不產生各層位置偏差，從而完成本發明。 因此，本發明提供以下。 [1] 一種經皮吸收製劑前驅體，其包含離型襯墊、形成於該離型襯墊上之第一層及形成於該離型襯墊上之第二層， 該離型襯墊包含一個第一谷摺疊部分、一或兩個第一山摺疊部分及於一側及另一側上之與作為分界線該第一谷摺疊部分隔開且以距離該第一谷摺疊部分大致相等距離的第一基線及第二基線，其中該第一基線及該第二基線中之至少一者為第一山摺疊部分之摺疊線， 該第一層具有安置於該離型襯墊上之平面形狀以使得該平面之中心線位於該第一基線上，及 該第二層具有安置於該離型襯墊上之平面形狀以使得該平面之中心線位於該第二基線上， 其中該第一層及/或該第二層包含藥物。 [2] 如上文所提及之[1]之經皮吸收製劑前驅體，其中第一層及第二層中之一者為含藥物層且另一者為接著劑層。 [3] 如上文所提及之[2]之經皮吸收製劑前驅體，其中該接著劑層包含添加劑。 [4] 如上文所提及之[2]或[3]之經皮吸收製劑前驅體，其中控制層層壓於接著劑層上。 [5] 如上文所提及之[2]或[3]之經皮吸收製劑前驅體，其中該接著劑層包含藥物。 [6] 如上文所提及之[2]至[5]中任一項之經皮吸收製劑前驅體，其中基板層及/或覆蓋層層壓於含藥物層上。 [7] 如上文所提及之[1]至[5]中任一項之經皮吸收製劑前驅體，其進一步包含 與該第一谷摺疊部分相對之位置處之第二谷摺疊部分，其中離型襯墊之第二基線作為分界線； 與第二基線相對之位置處之第二山摺疊部分，其中第二谷摺疊部分作為分界線；及 第三層，其具有平面形狀且安置於離型襯墊上以使得平面中心線位於第二山摺疊部分之摺疊線上，其中 第二谷摺疊部分與第二基線之間的距離大致等於第二山摺疊部分與第二谷摺疊部分之間的距離。 [8] 如上文所提及之[7]之經皮吸收製劑前驅體，其中第三層為覆蓋層。 [9] 如上文所提及之[7]之經皮吸收製劑前驅體，其中第三層為含藥物層。 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，「中心線」意謂當垂直向上觀看時通過層表面(亦即，平面)區域之中心點且將區域分為大致相等兩個區域之直線。 另外，「於離型襯墊上」基本上意謂於進行離型襯墊離型處理之表面上。 此外，當基線不為山摺疊部分之摺疊線時，「離型襯墊」之「基線」係指至少藉由視覺或觸感可辨識之直線，其藉由著色、壓印及其類似者賦予於離型襯墊上。 根據本發明之經皮吸收製劑前驅體，因為直接層壓構成經皮吸收製劑之兩層可單獨地儲存，其轉而實現可與不同於藥物層之層中之藥物反應之化合物之儲存。因此，藥物穩定性可在儲存期間維持。當使用經皮吸收製劑投與藥物時，可藉由簡單山摺疊形成於離型襯墊上之山摺疊部分及谷摺疊形成於離型襯墊上之谷摺疊部分輕易構建具有給定層狀結構之經皮吸收製劑，而不會在各自層之平面方向上產生位置偏差。因此，舉例而言，在使用經皮吸收製劑投與藥物時，使用者(患者)可容易地且確定地構建能夠提供給定特性且適用於皮膚之經皮吸收製劑。
藉由提及較佳實施例在下文中解釋本發明。此類詳細解釋及特定實例僅為例證且並不意欲限制本發明、其應用或用途。在下文解釋中，「大致相等距離」及「距離大致相等」意謂鑒於本發明之目標兩個距離應設定為相等的且兩個距離在某種程度上可不同，只要本發明之目標可實現即可。 1. 第一實施例 圖1為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第一實施例之一個實施例之示意圖。 此實施例之經皮吸收製劑前驅體50具有 離型襯墊10，其包含一個第一谷摺疊部分1及一個第一山摺疊部分2、於一側及另一側上與作為分界線之第一谷摺疊部分1隔開且距離該第一谷摺疊部分1大致相等距離隔開的第一基線L1及第二基線L2，其中 第一山摺疊部分2之摺疊線位於第一基線L1上。另外，具有平面形狀之含藥物層3安置於離型襯墊10上以使得平面中心線位於第一基線L1上，且具有平面形狀之接著劑層4安置於離型襯墊10上以使得平面中心線位於第二基線L2上(圖1(A))。第二基線L2不為山摺疊部分之摺疊線，而是藉由至少視覺或觸感可辨識之直線，其藉由著色、壓印及其類似者賦予於離型襯墊上。 第一實施例之經皮吸收製劑前驅體50可單獨地保存含藥物層3及接著劑層4。當經皮吸收製劑施加至皮膚時，第一山摺疊部分2經山摺疊(圖1(B))，第一谷摺疊部分1經谷摺疊(圖1(C))，且將含藥物層3位於(對準)接著劑層4上，同時使離型襯墊10自含藥物層3脫離，由此完成於離型襯墊10上具有含藥物層3/接著劑層4之層狀結構之經皮吸收製劑。 在離型襯墊10完全自含藥物層3脫離之後，基板層5可層壓於含藥物層3上，由此可獲得具有基板層5/含藥物層3/接著劑層4之層狀結構之經皮吸收製劑(圖1(D))。另外，當基板層5此前層壓於配置於離型襯墊10上之含藥物層3上時，第一山摺疊部分2經山摺疊，第一谷摺疊部分1經谷摺疊，且將含藥物層3位於(對準)接著劑層4上，同時使離型襯墊10自含藥物層3脫離，由此可獲得具有基板層5/含藥物層3/接著劑層4之層狀結構之經皮吸收製劑(圖1(D))。 在使離型襯墊10之第一山摺疊部分2山摺疊之前，亦即，在經皮吸收製劑前驅體之儲存時間段期間，較佳於含藥物層3及接著劑層4之最外表面上形成保護層(用於保護之離型襯墊) (未示出)。亦即，在經皮吸收製劑完成且將其施用至皮膚之前，含藥物層3及接著劑層4較佳受保護層(用於保護之離型襯墊)保護。 在圖1 (經皮吸收製劑前驅體50)之實例中，第二基線L2為藉由著色、壓印或其類似者賦予於離型襯墊10上之直線。替代直線，可形成第一山摺疊部分2以使得其摺疊線位於第二基線L2上。以此方式，離型襯墊10容易地自於離型襯墊10上完成之經皮吸收製劑脫離(亦即，在圖1(C)之狀態之後，離型襯墊10容易脫離)，且經皮吸收製劑可更容易地施加至皮膚。離型襯墊 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，離型襯墊10不受特別限制，且使用聚酯(例如聚(對苯二甲酸伸乙酯)等)、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯及其類似者之塑膠膜；紙，諸如品質紙、玻璃紙及其類似者；選自此等及其類似者之兩個或多於兩個種類之層壓膜，其中之每一者藉由施加基於聚矽氧之離型劑、基於氟之離型劑或其類似者經受離型處理。離型襯墊10經受給定彎曲處理以形成谷摺疊部分及山摺疊部分。薄片可藉由已知方法彎曲，且其實例包括JP-A-6-166463、JP-A-2006-282314及其類似者中所描述之方法。處理薄片彎曲以賦予薄片摺疊慣態(彎曲慣態)。一般而言，在處理之後，薄片具有為山摺疊部分頂線之摺疊線及為谷摺疊部分底線之摺疊線。 儘管離型襯墊10之厚度不受特別限制，但自形成谷摺疊部分及山摺疊部分之處理容易度、於離型襯墊上完成經皮吸收製劑之山摺疊操作及谷摺疊操作之容易度、在經皮吸收製劑前驅體及其類似者之儲存期間離型襯墊之形狀穩定性之方面來看其一般為約10-200 μm，較佳約25-100 μm。 鑒於谷摺疊操作及山摺疊操作之容易度，離型襯墊10之平面形狀一般較佳為圖1(A)中所示之矩形，但形狀不限於此。考慮到待產生之經皮吸收製劑之平面面積及構成經皮吸收製劑及其類似者之層之數目確定離型襯墊10之平面面積。舉例而言，當離型襯墊具有矩形平面形狀時，較佳為約30至400 cm2 ，但平面面積不限於此。 離型襯墊10可具有谷摺疊部分及山摺疊部分，其比其他部分更軟且具有較小厚度以便於谷摺疊部分之谷摺疊操作及山摺疊部分之山摺疊操作。 在離型襯墊10中，大致相等之第一谷摺疊部分1與第一基線L1之間的距離及第一谷摺疊部分1與第二基線L2之間的距離根據待產生之經皮吸收製劑之平面面積確定(參見圖1(A))且不受特別限制。其一般選自2至20 cm。含藥物層 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，含藥物層3一般含有藥物及基質聚合物作為必需組分。儘管基質聚合物不受特別限制，但當例如含藥物層為含有非晶態之藥物之層時，基質聚合物較佳為具有30℃至200℃之玻璃轉移溫度之聚合物。具有30℃至200℃之玻璃轉移溫度之聚合物為剛性的，遏制含藥物層中之藥物之移動及凝結，且遏制以非晶態存在之藥物之結晶。具有30℃至200℃之玻璃轉移溫度之聚合物較佳具有50℃至200℃，更佳60℃至180℃之玻璃轉移溫度。 此處「玻璃轉移溫度」意謂當加熱非晶形固體時硬度及黏度快速降低且流動性提高所處之溫度。聚合物之玻璃轉移溫度可藉由差示掃描熱量測定(DSC)及其類似者量測。 具有30℃至200℃之玻璃轉移溫度之聚合物之實例包括纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、乙醯基纖維素及其類似者；丙烯酸聚合物,諸如丙烯酸類樹脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物S (「EUDRAGIT S100」)、甲基丙烯酸共聚物L (「EUDRAGIT L100」，Evonik Rohm GmbH製造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(乾燥甲基丙烯酸共聚物LD (「EUDRAGIT L100-55」，Evonik Rohm GmbH製造))、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E (「EUDRAGIT EPO」，Evonik Rohm GmbH製造))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物共聚物(甲基丙烯酸銨基烷基酯共聚物(「EUDRAGIT RSPO」，EUDRAGIT RLPO，Evonik Rohm GmbH製造))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散溶液(「EUDRAGIT NE30D」，Evonik Rohm GmbH製造))及其類似者；聚乙烯吡咯啶酮；乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯基酯共聚物；聚碳酸酯；環烯共聚物；聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(「Soluplus」)，BASF製造)；聚(乙烯醇)；聚乙酸乙烯酯及其類似者。可使用其一或多個種類。 含藥物層3中所含有之藥物不受特別限制，且可向諸如人類及其類似者之哺乳動物經由其皮膚投與之藥物，亦即，經皮可吸收藥物為較佳的。此類藥物之特定實例包括全身麻醉劑、抗精神病藥、抗抑鬱劑、情緒穩定劑、精神興奮藥、安眠藥、抗焦慮藥物、抗癲癇藥、偏頭痛治療藥物、止吐劑、抗眩暈藥、局部麻醉劑、肌肉弛緩劑、自主神經藥物、抗癲癇藥、帕金森氏病治療藥物、腎上腺皮質類固醇、非類固醇抗炎藥、止痛解熱藥、抗癡呆症藥物、抗風濕藥物、抗組織胺藥物、抗過敏性劑、強心藥、抗心律不齊藥、利尿劑、降壓劑、血管收縮劑、血管擴張劑、心絞痛治療藥物、呼吸劑、支氣管擴張劑、支氣管哮喘治療藥物、止咳劑、除痰劑、激素藥物、造血藥物、止血劑、抗血栓劑、痛風高尿酸血症治療藥物、糖尿病治療藥物、高脂質血症治療藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗生素、化療藥物、抗真菌劑、抗病毒藥物、抗寄生蟲劑、麻醉劑、戒菸藥及其類似者。 儘管含藥物層3中之藥物之含量視藥物種類、使用經皮吸收製劑之患者之年齡、性別、症狀及其類似者而變化，但其一般為整個含藥物層3之30至95 wt%，較佳50至90 wt%。 含藥物層3可含有添加劑，諸如有機酸，諸如乙酸、乳酸、辛酸、乙醯丙酸、油酸、癸酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及其類似者；有機鹼，諸如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、吡啶、精胺酸及其類似者；植物衍生之脂肪及油，諸如橄欖油、蓖麻油、椰子油及其類似者；動物衍生之脂肪及油，諸如液體羊毛蠟及其類似者；有機溶劑，諸如二甲基癸基亞碸、甲基辛基亞碸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基月桂醯胺、甲基吡咯啶酮、十二烷基吡咯啶酮及其類似者；界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及其類似者；塑化劑，諸如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二異丙酯、癸二酸二乙酯及其類似者；烴，諸如角鯊烷、液體石蠟及其類似者；脂肪酸酯，諸如油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸異十三酯、月桂酸乙酯及其類似者；多元醇-脂肪酸酯，諸如丙三醇-脂肪酸酯、丙二醇-脂肪酸酯及其類似者；直鏈脂族醇，諸如1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇及其類似者；分支鏈脂族醇，諸如2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-十四烷醇及其類似者；及其類似物。可使用其中之一者，或可組合使用其兩種或兩種以上種類。 含藥物層3具有平面形狀。亦即，其以島形狀存在於離型襯墊之表面(經離型處理之表面)上。含藥物層3之平面形狀及平面面積遵循待產生之給定經皮吸收製劑之平面形狀(例如大致方形、大致矩形、橢圓、環形形狀等)及平面面積。因此，平面面積一般選自4至100 cm2 之範圍，但不限於此。含藥物層3之厚度適當地根據待含有之藥物之種類及其類似者測定且不受特別限制。其一般為10至300 μm，較佳50至200 μm。接著劑層 本發明之經皮吸收製劑前驅體中之接著劑層4為用於使經皮吸收製劑接著至皮膚之層。其含有黏著劑聚合物作為主要組分且在環境溫度(25℃)下展示皮膚接著性。 黏著劑聚合物不受特別限制且其實例包括丙烯酸聚合物，包括基於(甲基)丙烯酸酯之聚合物；基於橡膠之聚合物，諸如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯及其類似者；基於聚矽氧之聚合物，諸如聚矽氧橡膠、二甲基矽氧烷鹼、二苯基矽氧烷鹼及其類似者；基於乙烯基醚之聚合物，諸如聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基異丁基醚)及其類似者；基於乙烯酯之聚合物，諸如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物及其類似者；由羧酸組分構成之基於酯之聚合物，諸如對苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯或其類似者；及多元醇組分，諸如乙二醇或其類似者；及其類似者。 當基於橡膠之聚合物用作黏著劑聚合物時，接著劑層較佳進一步含有增黏劑以改良接著劑層在環境溫度下之皮膚接著性。增黏劑之實例包括石油樹脂(例如芳族石油樹脂、脂族石油樹脂等)、基於萜烯之樹脂、松香樹脂、香豆酮因登(coumaroneinden)樹脂、基於苯乙烯之樹脂(例如苯乙烯樹脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氫化石油樹脂(例如脂環族飽和烴樹脂等)及其類似者。增黏劑之量一般為以基於橡膠之聚合物之總重量計33至300 wt%，較佳50至200 wt%。 作為添加劑，除接著劑層4中可含有之增黏劑外，可提及提高接著劑層中藥物自含藥物層3穿透之可擴散性(當含藥物層3處於層壓狀態時)且促進藥物之皮膚滲透性之皮膚滲透增強劑。此外，可敍述賦形劑、交聯劑、塑化劑、抗氧化劑、防腐劑及其類似者。 皮膚滲透增強劑之實例包括有機酸，諸如乙酸、乳酸、辛酸、乙醯丙酸、油酸、癸酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及其類似者；有機鹼，諸如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、吡啶、精胺酸及其類似者；植物衍生之脂肪及油，諸如橄欖油、蓖麻油、椰子油及其類似者；動物衍生之脂肪及油，諸如液體羊毛蠟及其類似者；有機溶劑，諸如二甲基癸基亞碸、甲基辛基亞碸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基月桂醯胺、甲基吡咯啶酮、十二烷基吡咯啶酮及其類似者；界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧伸乙基脂肪酸酯及其類似者；塑化劑，諸如己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二異丙酯、癸二酸二乙酯及其類似者；烴，諸如角鯊烷、液體石蠟及其類似者；脂肪酸酯，諸如油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸異十三酯、月桂酸乙酯及其類似者；多元醇-脂肪酸酯，諸如丙三醇-脂肪酸酯、丙二醇-脂肪酸酯及其類似者；直鏈脂族醇，諸如1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇及其類似者；分支鏈脂族醇，諸如2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-十四烷醇及其類似者；及其類似物。 使用一或多個種類之皮膚滲透增強劑且接著劑層中之皮膚滲透增強劑之含量不受特別限制。其一般為整個接著劑層之約10至70 wt%，較佳20至40 wt%。當含量小於10 wt%時，可能無法實現對藥物之充分皮膚滲透性增強作用。相反地，當含量超過70 wt%時，皮膚滲透增強劑可能在接著劑層之表面上起霜。 接著劑層4可藉由輻射，諸如UV輻射、電子束輻射或其類似者進行物理交聯，或使用各種交聯劑，諸如基於異氰酸酯之化合物，諸如三官能異氰酸酯或其類似者、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合化合物、多官能化合物(多官能外部交聯劑、多官能內部交聯單體，諸如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯及其類似者)或其類似者進行化學交聯處理以得到交聯接著劑層。 接著劑層4可含有藥物。藥物可與含藥物層3中所含有之藥物相同或不同。舉例而言，當含藥物層3中所含有之藥物不足以確保劑量時，可在接著劑層4中含有相同藥物以確保足夠的劑量。當使用擔心在兩種藥物含於相同層中時之間的相互作用或其變性之兩種藥物時，本發明之經皮吸收製劑前驅體可藉由在含藥物層3及接著劑層4中單獨地含有藥物來保存此類兩種藥物，而無相互作用或變性。擔心 當其實際上投與時，經皮吸收製劑於離型襯墊上完成(亦即，將含藥物層3層壓於接著劑層4上)且施加至皮膚，由此可同時投與兩種藥物。 同時接著劑層4中之藥物之含量適當地根據藥物種類、投與目標、含藥物層3中之藥物含量及其類似者確定且不受特別限制。其一般為整個接著劑層之約1至40 wt%。 同時接著劑層4之厚度適當地根據用於接著劑層及其類似者之接著劑之種類確定。其一般為50至200 μm，較佳50至100 μm。當其小於50 μm時，可能無法充分展現對皮膚之接著性。當其超過200 μm時，接著性改良將中止且材料成本可能更高。基板層 本發明之經皮吸收製劑前驅體中之基板層5為保留含藥物層作為完成的經皮吸收製劑中之支撐物之層。基板層之材料不受特別限制，且較佳材料為不允許含藥物層中所含藥物傳送通過基板且自背面流失而含量降低之一種材料，亦即，由對藥物而言不可滲透的材料構成之一種基板。其實例包括以下各者之單膜：基於聚酯之樹脂，諸如聚(對苯二甲酸伸乙酯)及其類似者；基於聚醯胺之樹脂，諸如耐綸及其類似者；基於烯烴之樹脂，諸如聚乙烯、聚丙烯及其類似者；基於乙烯基之樹脂，諸如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、離子聚合物樹脂及其類似者；丙烯酸樹脂，諸如乙烯-丙烯酸伸乙酯共聚物及其類似者；碳氟化合物樹脂，諸如聚四氟乙烯及其類似者；金屬箔片及其類似者，及此等層壓膜及其類似者。基板層之厚度一般為10 μm至200 μm，較佳15 μm至150 μm，更佳20 μm至100 μm。 為了改良基板層5與含藥物層3之間的接著性(錨定特性)，基板較佳為由上文所提及之材料製成之無孔膜及多孔膜之層壓膜，且多孔膜及含藥物層經層壓以彼此接著。前述多孔膜不受特別限制，只要改良基板層與含藥物層之間的錨定特性即可。其實例包括紙、編織品、非編織品、機械穿孔處理膜及其類似者，尤其紙、編織品及非編織品為較佳的。考慮到含藥物層之錨定特性及靈活性之改良，多孔膜之厚度較佳為10 μm至100 μm。當編織品或非編織品用作多孔膜時，其量較佳設定為3 g/m2 至50 g/m2 ，更佳為5 g/m2 至30 g/m2 以改良錨定特性。保護層 ( 用於保護之離型襯墊 ) 本發明之經皮吸收製劑前驅體可具有保護層(用於保護之離型襯墊)以保護含藥物層3及接著劑層4。保護層(用於保護之離型襯墊)不受特別限制，只要可確保自含藥物層3及接著劑層4之足夠輕的離型特性即可。特定實例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚(對苯二甲酸伸乙酯)及其類似者之塑膠膜；紙，諸如品質紙、玻璃紙及其類似者；及品質紙、玻璃紙或其類似者及聚烯烴、及其類似者之層壓膜，其中之每一者藉由施加聚矽氧樹脂、氟樹脂或其類似者經受離型處理。保護層(離型襯墊)之厚度一般為約10至200 μm。 接著劑層4、基板層5及保護層(用於保護之離型襯墊)之平面形狀基本上與含藥物層3之平面形狀(例如大致方形、大致矩形、橢圓、環形形狀等)相同。其尺寸(平面面積)亦基本上與含藥物層3之尺寸相同。接著劑層4、基板層5及保護層(用於保護之離型襯墊)可在某種程度上大於含藥物層3。亦即，尺寸可設定為突出含藥物層3之整個周長外圍不超過約20 mm，但突出長度(維度)不限於此。 2. 第二實施例 圖2(A)至圖2(C)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第二實施例之一個實施例之示意圖，圖2(D)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖截面圖，且圖2(E)為當施加至皮膚時圖2(D)之經皮吸收製劑之示意圖。在此等圖式中，與圖1(A)至圖1(D)中之彼等者相同之符號展示相同或相應部分。圖2(E)中之符號20展示皮膚表面。 本發明之經皮吸收製劑前驅體之第二實施例與經皮吸收製劑前驅體50之第一實施例之不同之處在於覆蓋層6層壓於含藥物層3上。 在圖2 (經皮吸收製劑前驅體51)之實例中，第二基線L2為藉由著色、壓印或其類似者賦予於離型襯墊10上之直線。第二基線L2亦可由第一山摺疊部分2之摺疊線形成。以此方式，離型襯墊10容易地自於離型襯墊10上完成之經皮吸收製劑脫離，且經皮吸收製劑可更容易地施加至皮膚。覆蓋層 如經皮吸收製劑前驅體51之第二實施例中所示，覆蓋層6可層壓於本發明之經皮吸收製劑前驅體中之含藥物層3上。覆蓋層6可具有基板層5之功能。或者，基板層5可此前層壓於含藥物層3上且覆蓋層6可層壓於基板層5上。 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，覆蓋層6為用於保護含藥物層3之層。在圖2(A)中，尺寸大於含藥物層3之平面形狀之覆蓋層6形成為具有實質上正方形形狀之薄片。 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，覆蓋層6之平面面積不受特別限制，只要其可覆蓋含藥物層3即可。舉例而言，自含藥物層3之整個周長外圍突出不小於0.5 cm且不超過5 cm之尺寸為較佳的。 覆蓋層6之材料基本上與基板層之材料相同。作為覆蓋層6，可使用例如樹脂及用編織品、非編織品或其類似者層壓之此等膜之單一膜及層壓膜。其中，維持皮膚追隨性之一者，亦即，根據皮膚表面之延伸容易膨脹及/或收縮之一者為較佳的。舉例而言，較佳使用由選自由以下組成之群之一或多個種類之熱塑性樹脂製成之單一膜及層壓膜：聚(對苯二甲酸伸乙酯)、耐綸、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、離子聚合物樹脂、丙烯酸伸乙基-乙酯共聚物及聚四氟乙烯；及與編織品或非編織品一起層壓之此等膜。 作為構成編織品或非編織品之纖維，由熱塑性樹脂或熱固性樹脂製成之樹脂纖維為較佳的。其特定實例包括基於烯烴樹脂之纖維，諸如聚乙烯、聚丙烯或其類似者；基於纖維之聚酯，諸如聚(對苯二甲酸伸乙酯)或其類似者；基於纖維、基於聚醯胺之樹脂，諸如耐綸或其類似者；基於纖維之纖維素樹脂；及其類似者。可單獨使用此等樹脂纖維中之任一種類，或其兩個或多於兩個種類可組合使用。 覆蓋層6之厚度不受特別限制且其為例如較佳10至200 μm，更佳25至100 μm。 如圖2(E)中所示，當經皮吸收製劑施加至皮膚時，安置覆蓋層6以完全覆蓋皮膚表面20上之含藥物層3及接著劑層4。因此，一般而言，用於皮膚之接著劑，諸如丙烯酸接著劑、基於橡膠之接著劑、基於聚矽氧之接著劑或其類似者施加至至少覆蓋層6之底部表面之外圍部分(與含藥物層3或基板層5接觸之表面)。 在厚度方向上穿透覆蓋層6之多個穿孔可或可不形成。 3. 第三實施例 圖3(A)至圖3(C)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第三實施例之一個實施例之示意圖，圖3(D)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖截面圖，且圖3(E)為當施加至皮膚時圖3(D)之經皮吸收製劑之示意圖。在此等圖式中，與圖2(A)至圖2(D)中之彼等者相同之符號展示相同或相應部分。 經皮吸收製劑前驅體之第三實施例與經皮吸收製劑前驅體51之第二實施例之不同之處在於控制層7層壓於接著劑層4上。 在圖3 (經皮吸收製劑前驅體52)之實例中，第二基線L2為藉由著色、壓印或其類似者賦予於離型襯墊10上之直線。替代直線，亦可形成具有位於第二基線L2上之摺疊線之第一山摺疊部分2。以此方式，離型襯墊10容易地自於離型襯墊10上完成之經皮吸收製劑脫離，且經皮吸收製劑可更容易地施加至皮膚。控制層 如經皮吸收製劑前驅體52之第三實施例中所示，控制層7可層壓於本發明之經皮吸收製劑前驅體中之接著劑層4上。 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，當藥物歸因於鋪展擴散自含藥物層3之表面釋放至接著劑層4時，控制層7控制待產生之給定經皮吸收製劑中含藥物層3中所含有之藥物之離型量及釋放速率。其針對自由擴散施加阻擋層功能。 當儲存具有層狀結構之經皮吸收製劑(其中控制層層壓於含藥物層上)時，進行含藥物層中所含有之藥物轉移及吸附至控制層且影響投與期間之藥物可釋放性。在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，含藥物層3及控制層7單獨地形成於離型襯墊10上，且單獨地保存(儲存)含藥物層3及控制層7，由此預防含藥物層中所含有之藥物轉移及吸附至控制層。當向皮膚投與藥物時，藉由將控制層7層壓於含藥物層3上來使具有給定層狀結構之經皮吸收製劑於離型襯墊10上完成，由此穩定藥物可獲得與藥物儲存條件無關之可釋放性。 控制層7之實例包括紙、非編織品、編織品、穿孔塑膠膜及其類似者。只要藥物溶解於材料中，可使用任何無孔塑膠膜(例如聚乙烯膜、聚丙烯膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜)。然而，當使用無孔塑膠膜時，自含藥物層藥物釋放速率可降低，其轉而可降低含藥物層中之藥物之有效利用比率。因此，較佳地，較佳使用穿孔塑膠膜，尤其多孔塑膠膜。多孔塑膠膜之厚度不受特別限制。為了減小施加至皮膚表面時之不適感覺(僵硬感覺)，較佳使用具有100 μm或更低之厚度之多孔塑膠膜。 多孔塑膠膜之特定實例包括由諸如以下材料製成之彼等者：聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、塑膠氯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚偏二氯乙烯、聚酯或其類似者。 自控制藥物釋放之方面來看，多孔塑膠膜較佳具有0.01至2.0 μm之平均孔徑。孔隙度一般為20至95%，但其不為限制性的。 在本發明之經皮吸收製劑前驅體中，控制層7層壓於接著劑層4上。因此，控制自含藥物層3藥物釋放之量及其釋放速率之經皮吸收製劑確保體內藥物之持續經皮吸收且遏制歸因於可輕易獲得之藥物之皮膚刺激。 控制層7之平面面積不受特別限制。其可與接著劑層4之面積相同，平面面積大於接著劑層4之面積且自接著劑層4之整個周長外圍突出不超過3 cm，或可小於接著劑層4之面積。 自良好藥物可釋放性之方面來看，控制層7之厚度較佳不小於1 μm且不超過100 μm。 4. 第四實施例 圖4-1(A)、圖4-1(B)、圖4-2(A)、圖4-2(B)、圖4-3(A)及圖4-3(B)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第四實施例之一個實施例之示意圖，且圖4-3(C)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖。在此等圖式中，與圖2(A)至圖2(E)相同之符號展示相同或相應部分。 在此實施例之經皮吸收製劑前驅體53中，第二谷摺疊部分8及第二山摺疊部分9進一步添加至第一至第三實施例之經皮吸收製劑前驅體中之離型襯墊10中以單獨地棄置離型襯墊10上待產生之給定經皮吸收製劑(待完成之經皮吸收製劑)中所含有之3個層。在此構造中，第二谷摺疊部分8形成於與第一谷摺疊部分1相對之位置處，其中離型襯墊10之第二基線L2作為分界線；第二山摺疊部分9進一步形成於與第二基線L2相對之位置處，其中第二谷摺疊部分8作為分界線，且第二谷摺疊部分9與第二基線L2之間的距離大致等於第二山摺疊部分9與第二谷摺疊部分8之間的距離。在此實施例之經皮吸收製劑前驅體53中，第二基線L2為藉由至少視覺或觸感可辨識之直線，其藉由著色、壓印及其類似者賦予。 此實施例之經皮吸收製劑前驅體53可單獨地保存含藥物層3及接著劑層4(圖4-1(A))。當經皮吸收製劑施加至皮膚時，第一山摺疊部分2經山摺疊(圖4-1(B))，第一谷摺疊部分1經谷摺疊(圖4-2(A))，且含藥物層3位於(對準)接著劑層4上，同時離型襯墊10自含藥物層3脫離，由此含藥物層3層壓於接著劑層4(圖4-2(B))上。其後，第二山摺疊部分9經山摺疊(圖4-3(A))，第二谷摺疊部分8經谷摺疊(圖4-3(B))，且覆蓋層6位於含藥物層3上，同時離型襯墊10自覆蓋層6脫離，由此使覆蓋層6層壓於含藥物層3上且完成具有覆蓋層6/含藥物層3/接著劑層4之層狀結構之經皮吸收製劑(圖4-3(C))。 上文提及之實施例中之經皮吸收製劑前驅體53具有一個含藥物層3。含藥物層亦可安置在覆蓋層6下(含藥物層3被圖2(A)中之覆蓋層6覆蓋)。或者，可替代覆蓋層6安置含藥物層。以此方式，具有單一含藥物層之經皮吸收製劑或具有含藥物層作為兩層層壓物之經皮吸收製劑可構建於離型襯墊上。因此，具有所需藥物含量之經皮吸收製劑可容易地根據患者之症狀獲得。當藥物亦含於接著劑層4中時，藥物含量之3個模式中之經皮吸收製劑可容易地獲得。 在上文解釋之實施例中之經皮吸收製劑前驅體中，關於山摺疊及谷摺疊之信息不附著於離型襯墊上。藉由附著此類信息，有可能更確定地且高效地構建經皮吸收製劑。此類信息之實例包括字符、符號及此等之組合，其可藉由至少視覺或觸感辨識。 儘管本發明之經皮吸收製劑前驅體之生產方法不受特別限制，但例如用於前驅體之基線、山摺疊部分及谷摺疊部分形成於待形成之離型襯墊、層(含藥物層、接著劑層等)上，因為目標經皮吸收製劑前驅體形成於不同離型襯墊上，且層轉移於用於前驅體之離型襯墊上，由此產生本發明之經皮吸收製劑前驅體。 本發明之經皮吸收製劑前驅體亦可封閉在封裝袋以及說明書中，指示離型襯墊及其類似者之山摺疊及谷摺疊之次序且以封裝形式提供。 本發明藉由提及實例在下文中更詳細地進行解釋。本發明不受以下實例限制，且可藉由在可滿足上文所提及及下文所提及之要旨之範圍內進行適當的修飾來實施。所有此類修飾涵蓋於本發明之技術範疇中。在下文中，除非尤其指示，否則「份」意謂「重量份」。 [實例1] (製備辛酸曲馬多) 使鹽酸曲馬多及辛酸鈉溶解於等莫耳量之超純水中，進一步添加乙酸乙酯且攪拌混合物。使用分液漏斗，收集乙酸乙酯層且用超純水洗滌。在洗滌之後用蒸發器自乙酸乙酯層移除乙酸乙酯，進一步添加甲醇且移除溶劑。在溶劑移除之後用真空泵乾燥殘餘物約16小時以得到辛酸曲馬多之晶體。 (製備丙烯酸共聚物) 在惰性氣體氛圍下，在60℃下於乙酸乙酯中對丙烯酸2-乙基己酯(95份)、丙烯酸(5份)及偶氮二異丁腈(0.2份)進行溶液聚合以得到上文所提及之共聚物之乙酸乙酯溶液。 (產生經皮吸收製劑前驅體) 在加熱下，在雙軸熱熔擠壓機中捏合及擠壓甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(「EUDRAGIT L100」(Evonik Rohm GmbH製造)，玻璃轉移溫度：150℃，20份)及辛酸曲馬多(80份)以得到混合物。將適量混合物放置於PET襯墊(厚度=75 μm)之經離型處理之表面上，覆蓋有PET膜(厚度=25 μm)，且用熱壓裝置壓縮成型為具有250 μm之混合物厚度之薄片。衝壓出施加至其四個隅角之具有10 cm2 之平面面積(高度32 mm×寬度32 mm)之大致方形及具有半徑5.3 mm (R=5.3 mm)之圓弧以得到具有含藥物層之第一層壓物。 將丙烯酸共聚物(34.7份固體含量)、肉豆蔻酸異丙酯(65份)及三官能異氰酸酯(「CORONATE HL」(Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.製造)，0.3份固體含量)之乙酸乙酯溶液作為交聯劑添加至適量乙酸乙酯中。藉由充分混合及攪拌均勻地溶解混合物以得到塗佈溶液。將所獲得之塗佈溶液施加至PET襯墊1 (厚度=75 μm)之經離型處理之表面直至乾燥後約100 μm之厚度，乾燥且使PET襯墊2 (厚度=75 μm)之經離型處理之表面接著至接著表面。衝壓出施加至其四個隅角之具有10 cm2 之平面面積(高度32 mm×寬度32 mm)之大致方形及具有半徑5.3 mm (R=5.3 mm)之圓弧以得到具有皮膚接著劑層之第二層壓物。 製備具有矩形平面形狀之紙襯墊(長邊16 cm，短邊6 cm，厚度100 μm)，其中離型襯墊之長邊等分位置為第一谷摺疊部分，朝向短邊中之一者與第一谷摺疊部分(摺疊線)相隔4 cm之位置為第一山摺疊部分(=第一基線)，且朝向另一短邊與第一谷摺疊部分(摺疊線)相隔4 cm之位置為第二基線。 脫離第一層合物之PET離型襯墊，且使含藥物層接著至紙襯墊之經離型處理之表面以使得含藥物層之中心線及第一基線對準。隨後，第二層合物之PET離型襯墊2脫離且使皮膚接著劑層接著至紙襯墊之經離型處理之表面以使得皮膚接著劑層之中心線及第二基線對準，由此獲得經皮吸收製劑前驅體I。 (評估藥物條件) 經皮吸收製劑前驅體I保存在室溫下，且以肉眼且在偏光顯微鏡(OLYMPUS製造之DP71)下觀測保存1天、2天、1個月、6個月及8個月之後的含藥物層。結果，在任何保存時間點，含藥物層中之藥物均未結晶且確認為非晶態。 (可操作性評估) 在經皮吸收製劑前驅體I中，覆蓋皮膚接著劑層之PET離型襯墊1脫離，第一山摺疊部分經山摺疊以使含藥物層之一個部分自紙離型襯墊脫離，且紙離型襯墊在第一谷摺疊部分處經谷摺疊以將含藥物層層壓於皮膚接著劑層上以使得第一基線(=第一山摺疊部分之摺疊線)與第二基線對準，由此獲得經皮吸收製劑。 確認上文獲得之經皮吸收製劑前驅體I之含藥物層中之藥物甚至在室溫下保存8個月之後維持非晶態，且可防止藥物結晶。另外，在可操作性評估中，經皮吸收製劑前驅體I不含含藥物層與皮膚接著劑層之間的接著偏差(接著位置置換)，且輕易進行層壓減輕且可容易地獲得給定經皮吸收製劑。 本申請案係基於在日本提交之專利申請案第2017-90695號及第2018-19319號，其內容全部併入本文中。
1‧‧‧第一谷摺疊部分2‧‧‧第一山摺疊部分3‧‧‧含藥物層4‧‧‧接著劑層5‧‧‧基板層6‧‧‧覆蓋層7‧‧‧控制層8‧‧‧第二谷摺疊部分9‧‧‧第二山摺疊部分10‧‧‧離型襯墊20‧‧‧皮膚表面50‧‧‧經皮吸收製劑前驅體51‧‧‧經皮吸收製劑前驅體52‧‧‧經皮吸收製劑前驅體53‧‧‧經皮吸收製劑前驅體L1‧‧‧第一基線L2‧‧‧第二基線
圖1(A)至圖1(C)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第一實施例之一個實施例之示意圖，且圖1(D)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖截面圖。 圖2(A)至圖2(C)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第二實施例之一個實施例之示意圖，圖2(D)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖截面圖，且圖2(E)為當施加至皮膚時圖2(D)之經皮吸收製劑之示意圖。 圖3(A)至圖3(C)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第三實施例之一個實施例之示意圖，圖3(D)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖截面圖，且圖3(E)為當施加至皮膚時圖3(D)之經皮吸收製劑之示意圖。 圖4-1(A)及圖4-1(B)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第四實施例之一個實施例之示意圖。 圖4-2(A)及圖4-2(B)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第四實施例之一個實施例之示意圖。 圖4-3(A)及圖4-3(B)為本發明之經皮吸收製劑前驅體之第四實施例之一個實施例之示意圖，且圖4-3(C)為使用經皮吸收製劑前驅體構建之經皮吸收製劑之示意圖。在圖式中，1為第一谷摺疊部分、2為第一山摺疊部分、3為含藥物層、4為接著劑層、L1為第一基線、L2為第二基線、10為離型襯墊，且50至53為經皮吸收製劑前驅體。
1‧‧‧第一谷摺疊部分
2‧‧‧第一山摺疊部分
3‧‧‧含藥物層
4‧‧‧接著劑層
5‧‧‧基板層
10‧‧‧離型襯墊
50‧‧‧經皮吸收製劑前驅體
L1‧‧‧第一基線
L2‧‧‧第二基線

Claims (8)

  1. 一種經皮吸收製劑前驅體，其包含離型襯墊、形成於該離型襯墊上之第一層及形成於該離型襯墊上之第二層，該離型襯墊包含一個第一谷摺疊部分、一或兩個第一山摺疊部分及於一側及另一側上與作為分界線之該第一谷摺疊部分隔開且以距離該第一谷摺疊部分大致相等距離的第一基線及第二基線，其中該第一基線及該第二基線中之至少一者為該第一山摺疊部分之摺疊線，該第一層具有安置於該離型襯墊上之平面形狀以使得該平面之中心線位於該第一基線上，及該第二層具有安置於該離型襯墊上之平面形狀以使得該平面之中心線位於該第二基線上，其中該第一層為含藥物層且該第二層為接著劑層，該含藥物層含有藥物及基質聚合物，該接著劑層含有黏著劑聚合物。
  2. 如請求項1之經皮吸收製劑前驅體，其中該接著劑層包含添加劑。
  3. 如請求項1之經皮吸收製劑前驅體，其中控制層層壓於該接著劑層上。
  4. 如請求項1之經皮吸收製劑前驅體，其中該接著劑層包含藥物。
  5. 如請求項1至4中任一項之經皮吸收製劑前驅體，其中基板層及/或覆蓋層層壓於該含藥物層上。
  6. 如請求項1至4中任一項之經皮吸收製劑前驅體，其進一步包含與該第一谷摺疊部分相對之位置處之第二谷摺疊部分，其中該離型襯墊之該第二基線作為分界線；與該第二基線相對之位置處之第二山摺疊部分，其中該第二谷摺疊部分作為分界線；及第三層，其具有平面形狀且安置於該離型襯墊上以使得該平面之中心線位於該第二山摺疊部分之摺疊線上，其中該第二谷摺疊部分與該第二基線之間的距離大致等於該第二山摺疊部分與該第二谷摺疊部分之間的距離。
  7. 如請求項6之經皮吸收製劑前驅體，其中該第三層為覆蓋層。
  8. 如請求項6之經皮吸收製劑前驅體，其中該第三層為含藥物層。
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