ES2954280T3

ES2954280T3 - Precursor de preparación de absorción transdérmica

Info

Publication number: ES2954280T3
Application number: ES18164008T
Authority: ES
Inventors: Tomohito Takita; Kaiji Fujiwara
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-03-26
Publication date: 2023-11-21
Anticipated expiration: 2038-03-26
Also published as: EP3395337A1; US20180311363A1; TWI755506B; EP3395337B1; US10953096B2; CN108785287A; TW201841625A; CN108785287B; KR20180121353A; KR102079270B1

Abstract

Un precursor de preparación de absorción transdérmica 50 que contiene un revestimiento de liberación 10 que contiene una primera parte de pliegue de valle 1, una o dos primeras partes de pliegue de montaña 2, y una primera línea de base L1 y una segunda línea de base L2 en un lado y el otro lado aparte de la primera parte de pliegue de valle 1 como una línea de demarcación y a una distancia aproximadamente igual de la primera parte de pliegue de valle 1, en donde al menos una de la primera línea de base L1 y la segunda línea de base L2 es una línea de pliegue de la primera parte de pliegue de valle 2, y una capa que contiene fármaco 3 que tiene una línea central colocada en la primera línea base L1 y una capa adhesiva 4 que tiene una línea central colocada en la segunda línea base L2 en el revestimiento de liberación 10. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Precursor de preparación de absorción transdérmica

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un precursor de preparación de absorción transdérmica para obtener, por ejemplo, una preparación de absorción transdérmica que logra simultáneamente la estabilidad de conservación de un fármaco y la permeabilidad cutánea del fármaco a niveles elevados.

Antecedentes de la invención

El documento GB 2485637 A describe un parche transdérmico multicapa. Las preparaciones de absorción transdérmica no solo pretenden tratar lesiones en la superficie de la piel o en los tejidos directamente debajo del sitio de aplicación de la piel mediante la absorción tópica del fármaco, sino que también se utilizan como preparaciones que se espera que actúen no solo sobre la piel y los tejidos cercanos, sino también sistémicamente al siendo llevado a la sangre desde los vasos sanguíneos subcutáneos. Han sido reconocidos como uno de los sistemas de administración de fármacos.

Las preparaciones de absorción transdérmica a veces contienen un potenciador de la penetración del fármaco (potenciador de la penetración en la piel). En este caso, el potenciador de la penetración contenido puede reaccionar con el fármaco y provocar un problema de estabilidad del fármaco durante el almacenamiento de la preparación de absorción transdérmica. Además, cuando el fármaco contenido en la preparación de absorción transdérmica está en estado amorfo, la presencia de cierto tipo de aditivo dificulta que el fármaco mantenga el estado amorfo durante el almacenamiento de la preparación de absorción transdérmica. Como resultado, el fármaco se cristaliza y posiblemente cause problemas tales como permeabilidad inconsistente de la piel, mala apariencia y similares.

Para resolver dichos problemas, el documento JP-A-2008-525334 propone un sistema terapéutico transdérmico en el que se conservan por separado un compartimento verdadero que contiene un principio activo en forma totalmente cristalizada (estado sólido coagulado) y un compartimento potenciador que contiene al menos un potenciador de la penetración líquido, y estos compartimentos se combinan en el momento de la aplicación para la piel humana, por lo que el potenciador de la penetración disuelve el principio activo (fármaco) y lo libera en un estado sobresaturado.

Compendio de la invención

En concreto, en el sistema terapéutico transdérmico del documento JP-A-2008-525334, una lámina (compartimento verdadero) que tiene una capa adhesiva que contiene una sustancia activa (fármaco) formada sobre un soporte como una película de plástico o similar se lamina sobre una película impermeable a la sustancia activa y se conserva, una parte posterior (compartimento potenciador) conferida con adhesividad en su superficie exterior y se almacena un potenciador de penetración líquido se produce y conserva, y los dos se adhieren cuando están en uso a través de una película de plástico (película de control) que controla la permeabilidad del potenciador de penetración líquido para construir una estructura multicapa (ver Fig. 1a-1b) y se aplican sobre la piel. Por lo tanto, los dos compartimentos deben fabricarse por separado. Además, para proporcionar un sistema que permita la administración de la sustancia activa objeto en un estado sobresaturado, es necesario construir el sistema de tal manera que la posición de laminación y el estado estrechamente adherido de ambos compartimentos en la estructura multicapa estén en posiciones apropiadas y en estado apropiado. Cuando un usuario (paciente) construye el sistema por sí mismo, la operación puede ser extremadamente complicada y la construcción precisa puede ser a menudo difícil.

La presente invención se ha realizado en vista de la situación antes mencionada y tiene como objetivo proporcionar un precursor de la preparación de absorción transdérmica que contenga componentes constituyentes que se teme que causen una influencia adversa cuando se conservan en un estado mixto o estado de contacto, en donde los componentes constituyentes se pueden conservar en un estado mutuamente separado y una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada dada pueden obtenerse convenientemente cuando están en uso.

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos en un intento de resolver los problemas antes mencionados y encontraron que, disponiendo por separado, en un revestimiento antiadherente que tiene una parte de pliegue en valle y una parte de pliegue en montaña formadas a una distancia dada, dos capas que se van a laminar directamente en una preparación de absorción transdérmica dada que se va a producir, los componentes constituyentes de la preparación de absorción transdérmica que se temen que causen una influencia negativa mutua pueden conservarse en un estado mutuamente separado, y una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada dada puede construirse con facilidad sin producir una desviación de la posición de cada capa mediante un simple plegado en valle y un plegado en montaña del revestimiento antiadherente por parte de un usuario (paciente) cuando está en uso, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.

[1] Un precursor de preparación de absorción transdérmica que comprende un revestimiento antiadherente, una primera capa formada sobre el revestimiento antiadherente y una segunda capa formada sobre el revestimiento antiadherente,

comprendiendo el revestimiento antiadherente una primera parte de pliegue en valle, una o dos primeras partes de pliegue en montaña, y una primera línea de base y una segunda línea de base en un lado y el otro lado separado de la primera parte de pliegue en valle como una línea de demarcación y en una distancia aproximadamente igual de la primera parte del pliegue en valle, en donde al menos una de la primera línea de base y la segunda línea de base es una línea de pliegue de la primera parte del pliegue en montaña,

estando la primera capa que tiene una forma plana dispuesta sobre el revestimiento antiadherente de manera que la línea central del plano se coloca en la primera línea de base, y

estando dispuesta la segunda capa que tiene una forma plana sobre el revestimiento antiadherente de manera que la línea central del plano esté situada sobre la segunda línea de base,

en donde la primera capa y/o la segunda capa comprende(n) un fármaco.

[2] El precursor de la preparación de absorción transdérmica del [1] mencionado anteriormente, en donde una de la primera capa y la segunda capa es una capa que contiene fármaco y la otra es una capa adhesiva.

[3] El precursor de la preparación de absorción transdérmica del [2] mencionado anteriormente, en donde la capa adhesiva comprende un aditivo.

[4] El precursor de la preparación de absorción transdérmica de [2] o [3] mencionados anteriormente, en donde se lamina una capa de control sobre la capa adhesiva.

[5] El precursor de la preparación de absorción transdérmica de [2] o [3] mencionados anteriormente, en donde la capa adhesiva comprende un fármaco.

[6] El precursor de la preparación de absorción transdérmica de cualquiera de los puntos [2] a [5] mencionados anteriormente, en donde una capa de sustrato y/o una capa de cobertura está(n) laminada(s) sobre la capa que contiene el fármaco.

[7] El precursor de la preparación de absorción transdérmica de cualquiera de los [1] a [5] mencionados anteriormente, que comprende además

una segunda parte de pliegue de valle en una posición opuesta a la primera parte de pliegue de valle con la segunda línea de base del revestimiento antiadherente como línea de demarcación;

una segunda parte de pliegue en montaña en una posición opuesta a la segunda línea de base con la segunda parte de pliegue en valle como línea de demarcación; y

una tercera capa que tiene una forma plana y está dispuesta sobre el revestimiento antiadherente de manera que la línea central del plano se coloca en una línea de pliegue de la segunda parte de pliegue en montaña, en donde la distancia entre la segunda parte del pliegue en valle y la segunda línea de base es aproximadamente igual a la distancia entre la segunda parte del pliegue en montaña y la segunda parte del pliegue en valle.

[8] El precursor de la preparación de absorción transdérmica del [7] mencionado anteriormente, en donde la tercera capa es una capa de cobertura.

[9] El precursor de preparación de absorción transdérmica del [7] mencionado anteriormente, en donde la tercera capa es una capa que contiene fármaco.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la "línea central" significa una línea que pasa por el punto central del área de la superficie de una capa (es decir, plano) cuando se ve desde verticalmente hacia arriba y divide el área en dos áreas aproximadamente iguales.

Además, "sobre el revestimiento antiadherente" significa básicamente sobre una cara sometida a un tratamiento antiadherente de un revestimiento antiadherente.

Además, la "línea de base" del "revestimiento antiadherente" cuando la línea de base no es la línea de pliegue de la parte de pliegue en montaña se refiere a una línea recta reconocible al menos por vista o tacto, que se imparte mediante coloración, estampado y similares. en el revestimiento antiadherente.

Según el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, dado que dos capas que se van a laminar directamente para constituir la preparación de absorción transdérmica se pueden almacenar por separado, lo que a su vez permite el almacenamiento de un compuesto reactivo con el fármaco en una capa diferente de la capa de fármaco. Por tanto, la estabilidad del fármaco se puede mantener durante el almacenamiento. Cuando se administra un fármaco usando una preparación de absorción transdérmica, se puede construir con facilidad una preparación de absorción transdérmica que tenga una estructura laminada determinada sin producir una desviación de posición en la dirección plana de cada capa simplemente plegando en montaña una parte de pliegue en montaña formada en el revestimiento antiadherente y plegando en valle una parte de plegado en valle formada en el revestimiento antiadherente. Por lo tanto, por ejemplo, en el momento de la administración de un fármaco utilizando una preparación de absorción transdérmica, el propio usuario (paciente) puede construir de forma fácil y segura una preparación de absorción transdérmica capaz de proporcionar determinadas propiedades y aplicarlo sobre la piel.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 (A)-Fig. 1(C) son dibujos esquemáticos de una realización de la primera realización del precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, y la Fig. 1(D) es un dibujo en sección esquemático de una preparación de absorción transdérmica construida utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica.

La Fig. 2 (A)-Fig. 2 (C) son dibujos esquemáticos de una realización de la segunda realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la Fig. 2 (D) es un dibujo en sección esquemático de una preparación de absorción transdérmica construida utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica, y la Fig. 2 (E) es un dibujo esquemático de la preparación de absorción transdérmica de la Fig. 2 (D) cuando se aplica a la piel.

La Fig. 3 (A)-Fig. 3 (C) son dibujos esquemáticos de una realización de la tercera realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la Fig. 3 (D) es un dibujo en sección esquemático de una preparación de absorción transdérmica construida utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica, y la Fig. 3(E) es un dibujo esquemático de la preparación de absorción transdérmica de la Fig. 3(D) cuando se aplica a la piel.

La Fig. 4-1 (A) y la Fig. 4-1 (B) son dibujos esquemáticos de una realización de la cuarta realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención.

La Fig. 4-2 (A) y la Fig. 4-2 (B) son dibujos esquemáticos de una realización de la cuarta realización del precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención.

La Fig. 4-3 (A) y la Fig. 4-3 (B) son dibujos esquemáticos de una realización de la cuarta realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, y la Fig. 4-3 (C) es un dibujo esquemático de una preparación de absorción transdérmica construida utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica. En las Figuras, 1 es la primera parte del pliegue en valle, 2 es la primera parte del pliegue en montaña, 3 es una capa que contiene fármaco, 4 es una capa adhesiva, L1 es la primera línea de base, L2 es la segunda línea de base, 10 es un revestimiento antiadherente, y 50-53 son precursores de preparación de absorción transdérmica.

Descripción detallada del invento

La presente invención se explica a continuación haciendo referencia a realizaciones preferibles.

En las siguientes explicaciones, "distancia aproximadamente igual" y "la distancia es aproximadamente igual" significa que dos distancias deben establecerse iguales a la luz del objeto de la presente invención y dos distancias pueden ser algo diferentes siempre que el objeto de la presente invención puede lograrse.

1. la primera realización

La Fig. 1 es un dibujo esquemático de una realización de la primera realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención.

El precursor 50 de preparación de absorción transdérmica de esta realización tiene

un revestimiento antiadherente 10 que comprende una primera parte 1 de pliegue en valle y una primera parte 2 de pliegue en montaña, una primera línea de base L1 y una segunda línea de base L2 en un lado y el otro lado separado de la primera parte 1 de pliegue en valle como línea de demarcación y a una distancia aproximadamente igual de la primera parte de pliegue en valle 1, en donde

una línea de pliegue de la primera parte 2 de pliegue en montaña se coloca en la primera línea de base L1. Además, una capa 3 que contiene el fármaco que tiene una forma plana se dispone sobre el revestimiento de liberación 10 de manera que la línea central del plano se coloca sobre la primera línea de base L1, y una capa adhesiva 4 que tiene una forma plana se dispone sobre el revestimiento antiadherente 10 de modo que la línea central del plano se coloque en la segunda línea de base L2 (Fig. 1 (A)). La segunda línea de base L2 no es una línea de pliegue de la parte de pliegue en montaña sino una línea recta reconocible al menos por vista o tacto, que se imparte mediante coloración, estampado y similares en el revestimiento antiadherente.

El precursor 50 de la preparación de absorción transdérmica de la primera realización puede conservar por separado una capa 3 que contiene el fármaco y una capa adhesiva 4. Cuando la preparación de absorción transdérmica se aplica a la piel, la primera parte 2 del pliegue en montaña se pliega en montaña (Fig. 1 (B)), la primera parte 1 del pliegue en valle se pliega en valle (Fig. 1 (C)), y la capa 3 que contiene el fármaco se coloca (alinea) sobre la capa adhesiva 4 mientras se separa el revestimiento antiadherente 10 de la capa 3 que contiene el fármaco, por lo que se completa una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada de capa 3 que contiene fármaco/capa adhesiva 4 sobre el revestimiento antiadherente 10.

Después de la separación completa del revestimiento antiadherente 10 de la capa 3 que contiene el fármaco, la capa 5 de sustrato se puede laminar sobre la capa 3 que contiene el fármaco, por lo que una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada de capa 5 de sustrato/capa 3 que contiene el fármaco /capa adhesiva 4 (Fig. 1 (D)). Además, cuando la capa de sustrato 5 se lamina previamente sobre la capa 3 que contiene el fármaco dispuesta sobre el revestimiento antiadherente 10, la primera parte 2 del pliegue en montaña se pliega en montaña, la primera parte 1 del pliegue en valle se pliega en valle y la capa 3 que contiene el fármaco se coloca (alinea) sobre la capa adhesiva 4 mientras se separa el revestimiento antiadherente 10 de la capa 3 que contiene el fármaco, por lo que se puede obtener una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada de capa de sustrato 5/capa 3 que contiene el fármaco/capa adhesiva 4 (Fig. 1 (D)).

Antes de que la primera parte de pliegue en montaña 2 del revestimiento antiadherente 10 se pliegue en montaña, es decir, durante el período de almacenamiento del precursor de la preparación de absorción transdérmica, es preferible formar una capa protectora (revestimiento antiadherente para protección) (no se muestra) en la superficie más externa de la capa 3 que contiene el fármaco y la capa adhesiva 4. Es decir, antes de completar la preparación de absorción transdérmica y su aplicación a la piel, la capa 3 que contiene el fármaco y la capa adhesiva 4 están protegidas preferiblemente por una capa protectora (revestimiento antiadherente para protección).

En el ejemplo de la Fig. 1 (precursor 50 de preparación de absorción transdérmica), la segunda línea de base L2 es una línea recta impartida al revestimiento antiadherente 10 mediante coloración, estampado o similar. En lugar de la línea recta, la primera parte de pliegue en montaña 2 se puede formar de manera que su línea de pliegue se coloque sobre la segunda línea de base L2. De esta manera, el revestimiento antiadherente 10 se separa fácilmente de la preparación de absorción transdérmica completada en el revestimiento antiadherente 10 (es decir, después del estado de la Fig. 1 (C), el revestimiento antiadherente 10 se separa fácilmente), y la preparación de absorción transdérmica se puede aplicar más fácilmente a la piel.

Revestimiento antiadherente

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, el revestimiento antiadherente 10 no está particularmente limitado, y se utiliza una película plástica de poliéster (p. ej., poli(tereftalato de etileno) etc.), cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno y similares, papel tal como papel de calidad, glassine y similares, una película laminada de dos o más tipos seleccionados de estos y similares, cada uno de los cuales se somete a un tratamiento antiadherente mediante la aplicación de un agente antiadherente a base de silicona, un agente antiadherente a base de flúor o similar. El revestimiento antiadherente 10 se somete a un proceso de doblado determinado para formar una parte de pliegue en valle y una parte de pliegue en montaña. La hoja se puede doblar por un método conocido, y los ejemplos del mismo incluyen los métodos descritos en los documentos JP-A-6-166463, JP-A-2006-282314 y similares. El doblado de una hoja se procesa para conferir un hábito de plegado (hábito de doblado) a la hoja. Generalmente, la hoja después del procesamiento tiene una línea de plegado que es la línea superior de la parte de plegado en montaña y una línea de plegado que es la línea inferior de la parte de plegado en valle.

Si bien el grosor del revestimiento antiadherente 10 no está particularmente limitado, generalmente es de aproximadamente 10 a 200 pm, preferiblemente de aproximadamente 25 a 100 pm, desde el punto de vista de la facilidad del procesamiento para formar una parte de pliegue en valle y una parte de pliegue en montaña, la facilidad de la operación de plegado en montaña y la operación de plegado en valle para completar una preparación de absorción transdérmica sobre un revestimiento antiadherente, la estabilidad de la forma de un revestimiento antiadherente durante el almacenamiento de un precursor de preparación de absorción transdérmica.

La forma plana del revestimiento antiadherente 10 generalmente es preferiblemente rectangular mostrada en la figura 1 (A) en vista de la facilidad de la operación de plegado en valle y la operación de plegado en montaña, pero la forma no se limita a ello. El área plana del revestimiento antiadherente 10 se determina considerando el área plana de la preparación de absorción transdérmica a producir y el número de capas que constituyen la preparación de absorción transdérmica y similares. Por ejemplo, cuando un revestimiento antiadherente tiene una forma plana rectangular, preferiblemente tiene entre 30 y 400 cm2, pero el área del plano no se limita a ello.

El revestimiento antiadherente 10 puede tener una parte de pliegue en valle y una parte de pliegue en montaña que son más blandas que otras partes o tienen un grosor menor para facilitar la operación de plegado en valle de la parte de pliegue en valle y la operación de plegado en montaña de la parte de pliegue en montaña.

En el revestimiento antiadherente 10, la distancia entre la primera parte de pliegue en valle 1 y la primera línea de base L1, y la distancia entre la primera parte de pliegue en valle 1 y la segunda línea de base L2, que son aproximadamente iguales (ver la Fig. 1 (A)) se determinan según el área plana de la preparación de absorción transdérmica a producir y no están particularmente limitadas. Generalmente se selecciona de 2 a 20 cm.

Capa que contiene fármacos

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la capa 3 que contiene el fármaco generalmente contiene un fármaco y una matriz polimérica como componentes esenciales. Si bien el polímero de matriz no está particularmente limitado, cuando, por ejemplo, la capa que contiene el fármaco es una capa que contiene un fármaco en estado amorfo, el polímero de matriz es preferiblemente un polímero que tiene una temperatura de transición vítrea de 30 °C-200 °C. Un polímero que tiene una temperatura de transición vítrea de 30 °C-200 °C es rígido, suprime el movimiento y la coagulación de un fármaco en la capa que contiene el fármaco y suprime la cristalización de un fármaco presente en un estado amorfo. El polímero que tiene una temperatura de transición vítrea de 30 °C-200 °C tiene preferiblemente una temperatura de transición vítrea de 50 °C-200 °C, más preferiblemente 60 °C-180 °C.

La "temperatura de transición vítrea" aquí significa una temperatura a la que la rigidez y la viscosidad disminuyen rápidamente y la fluidez aumenta cuando se calienta un sólido amorfo. La temperatura de transición vítrea de un polímero se puede medir mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) y similares.

Los ejemplos del polímero que tiene una temperatura de transición vítrea de 30 °C-200 °C incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetilcelulosa y similares; polímeros acrílicos tales como resina acrílica, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (copolímero de ácido metacrílico S ("EUDRAGIT S100"), copolímero de ácido metacrílico L ("EUDRAGIT L100"), fabricado por Evonik Rohm GmbH), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (copolímero de ácido metacrílico seco LD ("EUDRAGIT L100-55", fabricado por Evonik Rohm GmbH)), copolímero de metacrilato de metilometacrilato de butilo-metacrilato de dimetilaminoetilo (copolímero de metacrilato de aminoalquilo E ("EUDRAGIT EPO", fabricado por Evonik Rohm GmbH)), copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo- metacrilato de clorotrimetilamonioetilo (copolímero de metacrilato de amonioalquilo ("EUDRAGIT RSPO", EUDRAGIT RLPO", fabricado por Evonik Rohm GmbH)), copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (disolución de dispersión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo ("EUDRAGIT NE30D", fabricado por Evonik Rohm GmbH)) y similares; polivinilpirrolidona; copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; policarbonato; copolímero de cicloolefina; copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-poli(acetato de vinilo)-polietilenglicol ("Soluplus"), fabricado por BASF); poli(alcohol de vinilo); acetato de polivinilo. Se pueden usar uno o más tipos de los mismos.

El fármaco contenido en la capa 3 que contiene el fármaco no está particularmente limitado, y es preferible un fármaco que pueda administrarse a mamíferos como seres humanos y similares a través de la piel del mismo, es decir, un fármaco absorbible por vía transdérmica. Los ejemplos específicos de dicho fármaco incluyen anestésico general, agente antipsicótico, antidepresivo, estabilizador del estado de ánimo, psicoestimulante, fármaco para dormir, fármaco ansiolítico, antiepiléptico, fármaco terapéutico para la migraña, antiemético, fármaco antivertiginoso, anestésico local, relajante muscular, fármaco autonómico, fármaco antiepiléptico, fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson, esteroide cortical adrenal, agente antiinflamatorio no esteroideo, fármaco antipirético analgésico, fármaco contra la demencia, fármaco antirreumático, fármaco antihistamínico, agente antialérgico, fármaco cardiotónico, fármaco antiarrítmico, diurético, depresor, vasoconstrictor, vasodilatador, fármaco terapéutico para angina de pecho, anapnoico, broncodilatador, fármaco terapéutico para asma bronquial, antitusivo, expectorante, fármaco hormonal, fármaco hematopoyético, hemostático, antitrombótico, fármaco terapéutico para gota-hiperuricemia, fármaco terapéutico para diabetes, fármaco terapéutico para hiperlipidemia, fármaco antitumoral, inmunosupresor, antibiótico, fármaco de quimioterapia, agente antifúngico, fármaco antiviral, agente antiparasitario, narcótico, fármaco para dejar de fumar.

Aunque el contenido de un fármaco en la capa 3 que contiene el fármaco varía dependiendo del tipo de fármaco, la edad, el sexo, los síntomas de los pacientes a los que se utiliza la preparación de absorción transdérmica y similares, generalmente es del 30 al 95 % en peso, preferiblemente 50-90 % en peso, de la capa 3 que contiene el fármaco total.

La capa 3 que contiene fármaco puede contener aditivos como ácidos orgánicos como ácido acético, ácido láctico, ácido octanoico, ácido levulínico, ácido oleico, ácido decanoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y similares; bases orgánicas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, piridina, arginina y similares; grasas y aceites derivados de plantas como aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de coco y similares; grasas y aceites derivados de animales tales como lanolina líquida y similares; disolventes orgánicos como dimetildecilsulfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil-laurilamida, metilpirrolidona, dodecilpirrolidona y similares; tensioactivos tales como éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de polioxietileno y similares; plastificantes como adipato de diisopropilo, ftalato, sebacato de dietilo y similares; hidrocarburos como escualano, parafina líquida y similares; ésteres de ácidos grasos como oleato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, miristato de isopropilo, miristato de isotridecilo, laurato de etilo y similares; ésteres de ácido graso de alcohol polihídrico como éster de ácido graso de glicerol, éster de ácido graso de propilenglicol y similares; alcoholes alifáticos lineales tales como 1 -dodecanol, 1 -tetradecanol, 1 -hexadecanol y similares; alcoholes alifáticos de cadena ramificada como 2-hexil-1-decanol, 2-octil-1-dodecanol, 2-hexil-1-tetradecanol. Un tipo de estos aditivos puede usarse solo o dos o más tipos de los mismos pueden usarse en combinación.

La capa 3 que contiene el fármaco tiene una forma plana. Es decir, está presente en forma de isla sobre la superficie de un revestimiento antiadherente (superficie tratada con antiadherente). La forma plana y el área plana de la capa 3 que contiene el fármaco siguen la forma plana (p. ej., cuadrado aproximado, rectángulo aproximado, elipse, forma circular, etc.) y el área plana de una preparación de absorción transdérmica dada que se va a producir. Por lo tanto, el área plana generalmente se selecciona del intervalo de 4 a 100 cm2, aunque no limitado a ello. El grosor de la capa 3 que contiene el fármaco se determina apropiadamente según el tipo de fármaco que va a contener y no está limitado en particular. Generalmente es de 10 a 300 ^m, preferiblemente de 50 a 200 ^m.

Capa adhesiva

La capa adhesiva 4 en el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención es una capa para adherir la preparación de absorción transdérmica a la piel. Contiene un polímero adhesivo sensible a la presión como componente principal y muestra adherencia a la piel a temperatura ambiente (25 °C).

El polímero adhesivo sensible a la presión no está particularmente limitado y los ejemplos del mismo incluyen polímeros acrílicos que incluyen polímero a base de (met)acrilato; polímeros a base de caucho tales como copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, copolímero en bloque de estireno-butadieno-estireno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno y similares; polímeros a base de silicona tales como caucho de silicona, base de dimetilsiloxano, base de difenilsiloxano y similares; polímeros a base de viniléter como poli(vinilmetiléter), poli(viniletiléter), poli(vinilisobutiléter) y similares; polímeros a base de éster de vinilo tales como copolímero de acetato de vinilo-etileno y similares; polímeros basados en ésteres compuestos por un componente de ácido carboxílico como tereftalato de dimetilo, isoftalato de dimetilo, ftalato de dimetilo o similares y un componente de alcohol polihídrico como etilenglicol.

Cuando se utiliza un polímero a base de caucho como polímero adhesivo sensible a la presión, la capa adhesiva preferiblemente contiene además un agente de pegajosidad para mejorar la adherencia a la piel de la capa adhesiva a temperatura ambiente. Los ejemplos del agente de pegajosidad incluyen resinas de petróleo (p. ej., resina de petróleo aromática, resina de petróleo alifática, etc.), resinas a base de terpeno, resinas de colofonia, resinas de cumarona indeno, resinas a base de estireno (p. ej., resina de estireno, poli(a-metilestireno), etc.), resinas de petróleo hidrogenado (por ejemplo, resina hidrocarbonada saturada alicíclica, etc.). La cantidad del agente de pegajosidad es generalmente 33-300 % en peso, preferiblemente 50-200 % en peso, del peso total del polímero a base de caucho.

Como un aditivo distinto del agente de pegajosidad que puede estar contenido en la capa adhesiva 4, se puede mencionar un potenciador de la permeación de la piel que mejora la difusibilidad, en la capa adhesiva, de un fármaco que penetra desde la capa 3 que contiene el fármaco cuando la capa 3 que contiene el fármaco está en un estado laminado, y promueve la permeabilidad de la piel del fármaco. Además, se pueden enumerar excipientes, agentes de reticulación, plastificantes, antioxidantes, conservantes.

Los ejemplos del potenciador de la penetración en la piel incluyen ácidos orgánicos como ácido acético, ácido láctico, ácido octanoico, ácido levulínico, ácido oleico, ácido decanoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico; bases orgánicas como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, piridina, arginina; grasas y aceites derivados de plantas como aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de coco y similares; grasas y aceites derivados de animales tales como lanolina líquida; disolventes orgánicos como dimetildecilsulfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetil-laurilamida, metilpirrolidona, dodecilpirrolidona; tensioactivos como éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de polioxietileno; plastificantes como adipato de diisopropilo, ftalato, sebacato de dietilo; hidrocarburos tales como escualano, parafina líquida; ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, miristato de isopropilo, miristato de isotridecilo, laurato de etilo; ésteres de ácido graso de alcohol polihídrico como éster de ácido graso de glicerol, éster de ácido graso de propilenglicol; alcoholes alifáticos lineales tales como 1-dodecanol, 1-tetradecanol, 1-hexadecanol; alcoholes alifáticos de cadena ramificada tales como 2-hexil-1-decanol, 2-octil-1-dodecanol, 2-hexil-1-tetradecanol.

Se utilizan uno o más tipos del potenciador de la penetración en la piel y el contenido del potenciador de la penetración en la piel en una capa adhesiva no está particularmente limitado. Generalmente es aproximadamente 10-70 % en peso, preferiblemente 20-40 % en peso, de la capa adhesiva total. Cuando el contenido es inferior al 10 % en peso, es posible que no se consiga un efecto potenciador de la permeabilidad de la piel suficiente sobre un fármaco. Por el contrario, cuando el contenido supera el 70 % en peso, el potenciador de la penetración en la piel puede desarrollarse en la superficie de la capa adhesiva.

La capa adhesiva 4 se puede someter a reticulación física por radiación como radiación UV, radiación por haz de electrones o similar, o un tratamiento de reticulación química usando varios agentes de reticulación tales como un compuesto a base de isocianato tal como isocianato trifuncional o similar, peróxido orgánico, sal de metal orgánico, alcoholato de metal, compuesto de quelato de metal, compuesto polifuncional (agente de reticulación externo polifuncional, monómeros de reticulación interno polifuncional como diacrilato, dimetacrilato) para dar una capa adhesiva reticulada.

La capa adhesiva 4 puede contener un fármaco. El fármaco puede ser igual o diferente del fármaco contenido en la capa 3 que contiene el fármaco. Por ejemplo, cuando un fármaco contenido en la capa 3 que contiene el fármaco no es suficiente para asegurar la dosis, el mismo fármaco puede estar contenido en la capa adhesiva 4 para asegurar una dosis suficiente. Cuando se utilizan dos fármacos que se teme que provoquen una interacción entre ellos o la desnaturalización de los mismos cuando están contenidos en la misma capa, el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención puede conservar dichos dos fármacos sin interacción o desnaturalización al contener los fármacos por separado en la capa que contiene el fármaco 3 y la capa adhesiva 4. Cuando se administran realmente, se completa una preparación de absorción transdérmica en un revestimiento antiadherente (es decir, laminando la capa 3 que contiene el fármaco sobre la capa adhesiva 4) y se aplica a la piel, por lo que se pueden administrar los dos fármacos simultáneamente.

Mientras que el contenido del fármaco en la capa adhesiva 4 se determina apropiadamente según el tipo de fármaco, el objeto de administración, el contenido del fármaco en la capa 3 que contiene el fármaco, y no está particularmente limitado. Por lo general, es aproximadamente del 1 al 40 % en peso de la capa adhesiva total.

Mientras el grosor de la capa adhesiva 4 se determina apropiadamente según el tipo de adhesivo a utilizar para la capa adhesiva. Generalmente es de 50 a 200 pm, preferiblemente de 50 a 100 pm. Cuando es inferior a 50 pm, la adhesividad a la piel puede no mostrarse suficientemente. Cuando supera los 200 pm, cesará la mejora de la adhesividad y el coste del material puede aumentar.

Capa de sustrato

La capa de sustrato 5 en el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención es una capa que retiene la capa que contiene el fármaco como soporte en la preparación de absorción transdérmica completa. El material de la capa de sustrato no está particularmente limitado, y un material preferible es aquel que no permite que un fármaco contenido en la capa que contiene el fármaco atraviese la capa de sustrato y se pierda por la cara posterior para disminuir el contenido, es decir, uno constituido de un material impermeable al fármaco. Los ejemplos de los mismos incluyen películas individuales de resinas a base de poliéster como poli(tereftalato de etileno); resinas a base de poliamida como el nailon; resinas a base de olefinas como polietileno, polipropileno; resinas a base de vinilo tales como copolímero de etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, resina de ionómero; resinas acrílicas como copolímero de etileno-acrilato de etilo; resinas de fluorocarbono como politetrafluoroetileno; hojas de metal y similares, y estas películas laminadas. El grosor de la capa de sustrato es generalmente de 10 pm a 200 pm, preferiblemente de 15 pm a 150 pm, más preferiblemente de 20 pm a 100 pm.

Para mejorar la adhesividad (propiedad de anclaje) entre la capa de sustrato 5 y la capa 3 que contiene el fármaco, el sustrato es preferiblemente una película laminada de una película no porosa hecha del material mencionado anteriormente y una película porosa, y la película porosa y la capa que contiene el fármaco están laminadas para adherirse entre sí. La película porosa antes mencionada no está particularmente limitada siempre que se mejore la propiedad de anclaje entre la capa de sustrato y la capa que contiene el fármaco. Los ejemplos de los mismos incluyen papel, tela tejida, tela no tejida, película tratada con perforación mecánica, particularmente son preferibles papel, tela tejida y tela no tejida. El grosor de la película porosa es preferiblemente de 10 pm-100 pm teniendo en cuenta la mejora de la propiedad de anclaje y la flexibilidad de la capa que contiene el fármaco. Cuando se utiliza tela tejida o tela no tejida como película porosa, la cantidad de la misma se establece preferiblemente en 3 g/m2-50 g/m2, más preferiblemente 5 g/m2-30 g/m2, para mejorar la propiedad de anclaje.

Capa protectora (revestimiento antiadherente para protección)

El precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención puede tener una capa protectora (revestimiento antiadherente para protección) para proteger la capa 3 que contiene el fármaco y la capa adhesiva 4. La capa protectora (revestimiento antiadherente para protección) no está particularmente limitada siempre que se pueda asegurar una propiedad antiadherente suficientemente ligera de la capa 3 que contiene el fármaco y la capa 4 adhesiva. Los ejemplos específicos incluyen películas plásticas de poliéster, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), papel como papel de calidad, glassine y película laminada de papel de calidad, glassine y poliolefina, cada uno de los cuales se sometió a un tratamiento de liberación mediante la aplicación de resina de silicona, resina fluorada. El grosor de la capa protectora (revestimiento antiadherente) es generalmente de aproximadamente 10 a 200 pm.

La forma plana de la capa adhesiva 4, la capa de sustrato 5 y la capa protectora (revestimiento antiadherente para protección) es básicamente la misma que la forma plana (p. ej., cuadrado aproximado, rectángulo aproximado, elipse, forma circular, etc.) de la capa 3 que contiene el fármaco. Su tamaño (área plana) también es básicamente el mismo que el de la capa 3 que contiene el fármaco. La capa adhesiva 4, la capa de sustrato 5 y la capa protectora (revestimiento antiadherente para protección) pueden ser algo más grandes que la capa 3 que contiene el fármaco. Es decir, el tamaño puede ajustarse para que sobresalga no más de aproximadamente 20 mm desde la periferia en toda la circunferencia de la capa 3 que contiene el fármaco, pero la longitud de la protuberancia (dimensión) no se limita a ello.

2. Segunda realización

La Fig. 2 (A)-Fig. 2 (C) son dibujos esquemáticos de una realización de la segunda realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la Fig. 2 (D) es un dibujo en sección esquemático de una preparación de absorción transdérmica construido utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica, y la Fig. 2 (E) es un dibujo esquemático de la preparación de absorción transdérmica de la Fig. 2 (D) cuando se aplica a la piel. En estas figuras, los símbolos iguales a los de la Fig. 1 (A)-Fig. 1 (D) muestran partes iguales o correspondientes. El símbolo 20 en la Fig. 2 (E) muestra la superficie de la piel.

La segunda realización del precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención es diferente de la primera realización del precursor 50 de la preparación de absorción transdérmica en que la capa de cobertura 6 está laminada sobre la capa 3 que contiene el fármaco.

En el ejemplo de la Fig. 2 (precursor 51 de preparación de absorción transdérmica), la segunda línea de base L2 es una línea recta impartida en el revestimiento antiadherente 10 por coloración, estampado. La segunda línea de base L2 también puede estar formada por la línea de pliegue de la primera parte de pliegue en montaña 2. De esta manera, el revestimiento antiadherente 10 se separa fácilmente de la preparación de absorción transdérmica completada en el revestimiento antiadherente 10, y la preparación de absorción transdérmica puede ser más fácil de aplicar sobre la piel.

Capa de cobertura

Como se muestra en la segunda realización del precursor 51 de preparación de absorción transdérmica, se puede laminar una capa de cobertura 6 sobre la capa 3 que contiene el fármaco en el precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención. La capa de cobertura 6 puede tener la función de la capa de sustrato 5. Alternativamente, la capa de sustrato 5 puede laminarse previamente sobre la capa 3 que contiene el fármaco y la capa de cobertura 6 puede laminarse sobre la capa de sustrato 5.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la capa de cobertura 6 es una capa para proteger la capa 3 que contiene el fármaco. En la Fig. 2 (A), la capa de cobertura 6 tiene una forma plana de mayor tamaño que la capa 3 que contiene un fármaco está formada como una hoja que tiene una forma sustancialmente cuadrada.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, el área plana de la capa de cobertura 6 no está particularmente limitada siempre que pueda cubrir la capa 3 que contiene el fármaco. Por ejemplo, es preferible un tamaño que sobresalga no menos de 0,5 cm y no más de 5 cm desde la periferia en toda la circunferencia de la capa 3 que contiene el fármaco.

El material de la capa de cobertura 6 es básicamente el mismo que el de la capa de sustrato. Como capa de cobertura 6, por ejemplo, se puede utilizar una sola película y una película laminada de resina y estas películas laminadas con tela tejida, tela no tejida. De estos, es preferible uno que mantenga la capacidad de seguimiento de la piel, es decir, uno que se expanda y/o se contraiga fácilmente según el alargamiento de la superficie de la piel. Por ejemplo, películas individuales y películas laminadas hechas de uno o más tipos de resinas termoplásticas seleccionadas del grupo que consiste en poli(tereftalato de etileno), nailon, polietileno, polipropileno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, resina de ionómero, se utilizan preferiblemente copolímero de etileno-acrilato de etilo y politetrafluoroetileno, y estas películas laminadas con tela tejida o tela no tejida.

Como tela tejida o tela no tejida que constituye una fibra, es preferible una fibra de resina hecha de una resina termoplástica o una resina termoendurecible. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen fibra a base de resina de olefina como polietileno, polipropileno, fibra a base de poliéster como poli(tereftalato de etileno), fibra a base de resina a base de poliamida como nailon, fibra a base de resina de celulosa. Cualquier clase de estas fibras de resina puede utilizarse sola, o dos o más clases de las mismas pueden usarse en combinación.

El grosor de la capa de cobertura 6 no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferiblemente de 10 a 200 gm, más preferiblemente de 25 a 100 gm.

Como se muestra en la Fig. 2 (E), cuando la preparación de absorción transdérmica se aplica a la piel, la capa de cobertura 6 se dispone para cubrir completamente la capa 3 que contiene el fármaco y la capa adhesiva 4 en la superficie de la piel 20. Por lo tanto, generalmente, se aplica un adhesivo para la piel, como adhesivo acrílico, adhesivo a base de caucho, adhesivo a base de silicona o similar, al menos a la parte periférica de la superficie inferior de la capa de cobertura 6 (superficie en contacto con la capa 3 que contiene el fármaco o capa de sustrato 5).

Se pueden formar o no muchos agujeros pasantes que penetran en la capa de cobertura 6 en la dirección del grosor.

3. Tercera realización

La Fig. 3 (A)-Fig. 3 (C) son dibujos esquemáticos de una realización de la tercera realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la Fig. 3 (D) es un dibujo en sección esquemático de una preparación de absorción transdérmica construido utilizando el precursor de la preparación de absorción transdérmica, y la Fig. 3 (E) es un dibujo esquemático de la preparación de absorción transdérmica de la Fig. 3 (D) cuando se aplica a la piel. En estas Figuras, los mismos símbolos que los de la Fig. 2 (A)-Fig. 2 (D) muestran partes iguales o correspondientes.

La tercera realización del precursor de preparación de absorción transdérmica es diferente de la segunda realización del precursor 51 de preparación de absorción transdérmica en que la capa de control 7 está laminada sobre la capa adhesiva 4.

En el ejemplo de la Fig. 3 (precursor 52 de la preparación de absorción transdérmica), la segunda línea de base L2 es una línea recta impartida al revestimiento antiadherente 10 mediante coloración, estampado o similar. En lugar de la línea recta, también se puede formar la primera parte de pliegue en montaña 2 que tiene una línea de pliegue dispuesta en la segunda línea de base L2. De esta manera, el revestimiento antiadherente 10 se separa fácilmente de la preparación de absorción transdérmica completada sobre el revestimiento antiadherente 10, y la preparación de absorción transdérmica se puede aplicar más fácilmente a la piel.

Capa de control

Como se muestra en la tercera realización del precursor 52 de preparación de absorción transdérmica, se puede laminar una capa de control 7 sobre la capa adhesiva 4 en el precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la capa de control 7 controla la cantidad de liberación y la velocidad de liberación del fármaco contenido en la capa 3 que contiene el fármaco en una preparación de absorción transdérmica determinada que se va a producir, cuando el fármaco se libera de la superficie de la capa 3 que contiene el fármaco a la capa adhesiva 4 debido a la difusión de expansión. Ejerce una función de barrera frente a la libre difusión.

Cuando se almacena una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada en la que una capa de control está laminada sobre una capa que contiene el fármaco, se produce la transferencia y adsorción del fármaco contenido en la capa que contiene el fármaco a la capa de control y afecta a la capacidad de liberación del fármaco durante la administración. En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la capa 3 que contiene el fármaco y la capa de control 7 se forman por separado en el revestimiento antiadherente 10, y la capa 3 que contiene el fármaco y la capa de control 7 se conservan (almacenan) por separado, impidiendo así la transferencia y adsorción del fármaco contenido en la capa que contiene el fármaco a la capa de control. Cuando el fármaco se administra a la piel, se completa una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada dada en el revestimiento antiadherente 10 al laminar la capa de control 7 sobre la capa 3 que contiene el fármaco, por lo que se puede obtener una capacidad de liberación estable del fármaco independientemente de las condiciones de almacenamiento del fármaco.

Los ejemplos de la capa de control 7 incluyen papel, tela no tejida, tela tejida, película plástica perforada. Siempre que el fármaco se disuelva en el material, se puede utilizar cualquier película plástica no porosa (p. ej., película de polietileno, película de polipropileno, película de copolímero de etileno/acetato de vinilo). Sin embargo, cuando se utiliza una película plástica no porosa, la velocidad de liberación del fármaco desde la capa que contiene el fármaco puede disminuir, lo que a su vez puede disminuir la relación de utilización eficaz del fármaco en la capa que contiene el fármaco. Por lo tanto, preferiblemente, se utiliza preferiblemente una película de plástico perforada, particularmente una película de plástico porosa. El grosor de la película de plástico poroso no está particularmente limitado. Para reducir una sensación incómoda (sensación de rigidez) cuando se aplica a la superficie de la piel, se utiliza preferiblemente una película de plástico poroso que tiene un grosor de 100 pm o menos.

Los ejemplos específicos de la película de plástico poroso incluyen aquellos hechos de un material como polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, copolímero de etileno/acetato de vinilo, copolímero de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, cloruro de vinilo plástico, poliuretano, cloruro de polivinilideno, poliéster.

Desde el punto de vista del control de la liberación del fármaco, la película de plástico poroso tiene preferiblemente un tamaño medio de poro de 0,01-2,0 pm. La porosidad es generalmente del 20 al 95 %, aunque no es limitante.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención, la capa de control 7 está laminada sobre la capa adhesiva 4. Por lo tanto, una preparación de absorción transdérmica que controla la cantidad de liberación de fármaco de la capa 3 que contiene el fármaco y la velocidad de liberación del mismo, asegura la absorción transdérmica sostenida del fármaco en el cuerpo y suprime la irritación de la piel debido al fármaco se puede obtener con facilidad.

El área plana de la capa de control 7 no está particularmente limitada. Puede ser el mismo que el de la capa adhesiva 4, un área plana mayor que la de la capa adhesiva 4 y que sobresalga no más de 3 cm de la periferia en toda la circunferencia de la capa adhesiva 4, o puede ser menor que la de la capa adhesiva 4.

El grosor de la capa de control 7 es preferiblemente no inferior a 1 pm y no superior a 100 pm desde el punto de vista de la buena capacidad de liberación del fármaco.

4. Cuarta realización

Las Fig. 4-1 (A), Fig. 4-1 (B), Fig. 4-2 (A), Fig. 4-2 (B), Fig. 4-3 (A) y Fig. 4-3 (B) son dibujos esquemáticos de una realización de la cuarta realización del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención, y la Fig. 4-3 (C) es un dibujo esquemático de una preparación de absorción transdérmica construida utilizando el precursor de preparación de absorción transdérmica. En estas Figuras, los mismos símbolos que en la Fig. 2 (A)-Fig. 2 (E) muestran las mismas partes o partes correspondientes.

En el precursor 53 de preparación de absorción transdérmica de esta realización, la segunda parte de pliegue en valle 8 y la segunda parte de pliegue en montaña 9 se añaden además al revestimiento antiadherente 10 en el precursor de preparación de absorción transdérmica de las realizaciones primera a tercera para disponer por separado, en el revestimiento antiadherente 10, 3 capas que van a estar contenidas en una preparación de absorción transdérmica dada a producir (preparación de absorción transdérmica a completar). En esta constitución, se forma una segunda parte de pliegue en valle 8 en una posición opuesta a la primera parte de pliegue en valle 1 con la segunda línea de base L2 del revestimiento antiadherente 10 como línea de demarcación, una segunda parte de pliegue en montaña 9 se forma además en una posición opuesta a la segunda línea de base L2 con la segunda parte de pliegue en valle 8 como línea de demarcación, y la distancia entre la segunda parte de pliegue en valle 9 y la segunda línea de base L2 es aproximadamente igual a la distancia entre la segunda parte de pliegue en montaña 9 y la segunda parte de pliegue en valle 8. En el precursor 53 de preparación de absorción transdérmica de esta realización, la segunda línea de base L2 es una línea recta reconocible al menos por vista o tacto, que se imparte mediante coloración, estampado y similares.

El precursor 53 de la preparación de absorción transdérmica de esta realización puede conservar por separado una capa 3 que contiene el fármaco y una capa adhesiva 4 (Fig. 4-1 (A)). Cuando la preparación de absorción transdérmica se aplica a la piel, la primera parte del pliegue en montaña 2 se pliega en montaña (Fig. 4-1 (B)), la primera parte del pliegue en valle 1 se pliega en valle (Fig. 4-2 (A)), y la capa 3 que contiene el fármaco se coloca (alinea) sobre la capa adhesiva 4 mientras se separa el revestimiento antiadherente 10 de la capa 3 que contiene el fármaco, por lo que la capa 3 que contiene el fármaco se lamina sobre la capa adhesiva 4 (Fig. 4-2 (B)). A partir de entonces, la segunda parte del pliegue en montaña 9 se pliega en montaña (Fig. 4-3 (A)), la segunda parte del pliegue en valle 8 se pliega en valle (Fig. 4-3 (B)), y la capa de cobertura 6 se coloca sobre la capa 3 que contiene el fármaco mientras se separa el revestimiento antiadherente 10 de la capa de cobertura 6, por lo que la capa de cobertura 6 se lamina sobre la capa 3 que contiene el fármaco y una preparación de absorción transdérmica que tiene una estructura laminada de capa de cobertura 6/capa 3 que contiene el fármaco/capa adhesiva 4 se completa (Fig. 4-3(C)).

El precursor 53 de la preparación de absorción transdérmica en la realización mencionada anteriormente tiene una capa 3 que contiene el fármaco. Una capa que contiene el fármaco también puede disponerse debajo de la capa de cobertura 6 (capa 3 que contiene el fármaco cubierta por la capa de cobertura 6 en la Fig. 2 (A)). Alternativamente, se puede disponer una capa que contiene el fármaco en lugar de la capa de cobertura 6. De esta manera, una preparación de absorción transdérmica que tiene una sola capa que contiene el fármaco o una preparación de absorción transdérmica que tiene una capa que contiene el fármaco como un laminado de dos capas puede construirse sobre un revestimiento antiadherente. Como resultado, se puede obtener fácilmente una preparación de absorción transdérmica que tenga el contenido de fármaco deseado según los síntomas del paciente. Cuando un fármaco también está contenido en la capa adhesiva 4, se pueden obtener fácilmente preparaciones de absorción transdérmica en 3 patrones de contenido de fármaco.

En el precursor de la preparación de absorción transdérmica en la realización explicada anteriormente, la información del orden de pliegue en montaña y pliegue en valle no está adherida al revestimiento antiadherente. Al adjuntar dicha información, es posible construir una preparación de absorción transdérmica de manera más segura y eficaz. Los ejemplos de dicha información incluyen caracteres, símbolos y combinaciones de estos, que son reconocibles al menos por la vista o el tacto.

Si bien el método de producción del precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención no está particularmente limitado, por ejemplo, se forman una línea de base, una parte de pliegue en montaña y una parte de pliegue en valle para el precursor en un revestimiento antiadherente, las capas (una capa que contiene un fármaco, una capa adhesiva, etc.) que se van a formar para el precursor de preparación de absorción transdérmica objeto se forman en un revestimiento antiadherente diferente, y las capas se transfieren sobre el revestimiento antiadherente para el precursor, por lo que se produce el precursor de preparación de absorción transdérmica de la presente invención.

El precursor de la preparación de absorción transdérmica de la presente invención también se puede incluir en una bolsa de embalaje junto con un escrito que indique el orden de pliegue en montaña y el pliegue en valle del revestimiento antiadherente y proporcionarse como un paquete.

La presente invención se explica con más detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos.

En lo que sigue, "parte" significa "parte en peso" a menos que se indique particularmente.

Ejemplo 1

(Preparación de octanoato de tramadol)

Se disolvieron hidrocloruro de tramadol y octanoato de sodio en agua ultrapura en cantidades equimolares, se añadió además acetato de etilo y la mezcla se agitó. Utilizando un embudo de decantación, la capa de acetato de etilo se recogió y se lavó con agua ultrapura. El acetato de etilo se eliminó con un evaporador de la capa de acetato de etilo después del lavado, se añadió además metanol y se eliminó el disolvente. El residuo después de la eliminación del disolvente se secó con una bomba de vacío durante aproximadamente 16 h para dar un cristal de octanoato de tramadol.

(Preparación de copolímero acrílico)

En atmósfera de gas inerte, se sometieron a polimerización en disolución en acetato de etilo a 60°C, acrilato de 2-etilhexilo (95 partes), ácido acrílico (5 partes) y azobisisobutironitrilo (0,2 partes) para dar una disolución en acetato de etilo del copolímero mencionado anteriormente.

(Producción de precursor de preparación de absorción transdérmica)

El copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo ("EUDRAGIT L100" (fabricado por Evonik Rohm GmbH), temperatura de transición vítrea: 150 °C, 20 partes) y octanoato de tramadol (80 partes) se amasaron y extruyeron con calentamiento en una extrusora de fusión en caliente biaxial para dar una mezcla. Se colocó una cantidad apropiada de la mezcla sobre una superficie tratada con antiadherente de un revestimiento de PET (grosor = 75 pm), se cubrió con una película de PET (grosor = 25 pm) y se moldeó por compresión con una prensa de calor en una hoja con un espesor de mezcla de 250pm. Un cuadrado aproximado que tiene un área plana de 10 cm2 (altura de 32 mm x anchura de 32 mm) y un arco circular con un radio de 5,3 mm (R = 5,3 mm) aplicado a las cuatro esquinas del mismo se perforó para dar un primer laminado que tenía una capa que contenía fármaco.

Una disolución de acetato de etilo de copolímero acrílico (34,7 partes como contenido sólido), miristato de isopropilo (65 partes) e isocianato trifuncional ("CORONATE HL" (fabricado por Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.), 0,3 partes como contenido sólido) como un agente de reticulación se añadió a una cantidad apropiada de acetato de etilo. La mezcla se disolvió uniformemente mezclando y agitando lo suficiente para dar una disolución de revestimiento. La disolución de revestimiento obtenida se aplicó a una superficie tratada con antiadherente del revestimiento de PET 1 (grosor = 75 pm) hasta un espesor después del secado de aproximadamente 100 pm, se secó y se adhirió una superficie tratada con antiadherente del revestimiento de PET 2 (grosor = 75 pm) a la superficie adhesiva. Un cuadrado aproximado que tiene un área plana de 10 cm2 (32 mm de altura x 32 mm de anchura) y un arco circular con un radio de 5,3 mm (R = 5,3 mm) aplicado a las cuatro esquinas del mismo se perforó para dar un segundo laminado que tenía una capa adhesiva para la piel.

Se preparó un revestimiento de papel (lado largo de 16 cm, lado corto de 6 cm, grosor de 100 pm) con una forma plana rectangular, en donde una posición en la que se dividió en dos el lado largo del revestimiento antiadherente fue la primera parte del pliegue en valle, una posición 4 cm separada de (la línea de pliegue de) la primera parte de pliegue de valle hacia uno de los lados cortos estaba la primera parte de pliegue en montaña (= la primera línea de base), y una posición a 4 cm de (la línea de pliegue de) la primera parte de pliegue en valle hacia el otro lado corto estaba la segunda línea de base.

Se separó el revestimiento antiadherente de PET del primer laminado y la capa que contenía el fármaco se adhirió a la superficie tratada con antiadherente del revestimiento de papel de manera que se alinearon la línea central de la capa que contenía el fármaco y la primera línea de base. Luego, se separó el revestimiento antiadherente de PET 2 del segundo laminado y se adhirió la capa adhesiva para la piel a la superficie tratada con antiadherente del revestimiento de papel de manera que se alinearon la línea central de la capa adhesiva para la piel y la segunda línea de base, por lo que se obtuvo el precursor I de la preparación de absorción transdérmica.

(Evaluación de la condición del fármaco)

El precursor I de la preparación de absorción transdérmica se conservó a temperatura ambiente, y la capa que contenía el fármaco después de 1 día, 2 días, 1 mes, 6 meses y 8 meses de conservación se observó visualmente y bajo un microscopio de polarización (DP71 fabricado por OLYMPUS). Como resultado, el fármaco no cristalizó en la capa que contenía el fármaco en ningún momento de conservación y se confirmó que estaba en un estado amorfo.

(Evaluación de operatividad)

En el precursor I de la preparación de absorción transdérmica, se separó el revestimiento antiadherente de PET 1 que cubría la capa adhesiva a la piel, la primera parte del pliegue en montaña se dobló en montaña para separar una parte de la capa que contenía el fármaco del revestimiento antiadherente de papel, y el revestimiento antiadherente de papel se dobló en valle en la primera parte de pliegue en valle para laminar la capa que contiene el fármaco sobre la capa adhesiva a la piel de manera que la primera línea de base (= línea de pliegue de la primera parte de pliegue en montaña) esté alineada con la segunda línea de base, por lo que se obtuvo la preparación de absorción transdérmica.

Se confirmó que el fármaco en la capa que contiene el fármaco del precursor I de la preparación de absorción transdérmica obtenido anteriormente se mantuvo en un estado amorfo incluso después de la conservación a temperatura ambiente durante 8 meses, y se pudo evitar la cristalización del fármaco. Además, en la evaluación de la operabilidad, el precursor I de la preparación de absorción transdérmica no presentaba desviación de adhesión (desplazamiento de la posición de adhesión) entre la capa que contenía el fármaco y la capa adhesiva a la piel, la laminación se realizó con facilidad y se pudo obtener fácilmente una preparación de absorción transdérmica dada.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un precursor de preparación de absorción transdérmica que comprende un revestimiento antiadherente, una primera capa formada sobre el revestimiento antiadherente y una segunda capa formada sobre el revestimiento antiadherente,

comprendiendo el revestimiento antiadherente una primera parte de pliegue en valle, una o dos primeras partes de pliegue en montaña, y una primera línea de base y una segunda línea de base en un lado y el otro lado separada de la primera parte de pliegue en valle como una línea de demarcación y a una distancia aproximadamente igual de la primera parte de pliegue en valle, en donde al menos una de la primera línea de base y la segunda línea de base es una línea de pliegue de la primera parte de pliegue en montaña,

estando la segunda capa que tiene una forma plana dispuesta sobre el revestimiento antiadherente de manera que la línea central del plano se coloca en la segunda línea de base, en donde la primera capa y/o la segunda capa comprende(n) un fármaco.

2. El precursor de preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 1, en donde una de la primera capa y la segunda capa es una capa que contiene fármaco y la otra es una capa adhesiva.

3. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 2, en donde la capa adhesiva comprende un aditivo.

4. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 2 o 3, en donde una capa de control se lamina sobre la capa adhesiva.

5. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 2 o 3, en donde la capa adhesiva comprende un fármaco.

6. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde una capa de sustrato y/o una capa de cobertura está(n) laminada(s) sobre la capa que contiene el fármaco.

7. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además

una segunda parte de pliegue en valle en una posición opuesta a la primera parte de pliegue en valle con la segunda línea de base del revestimiento antiadherente como una línea de demarcación;

una segunda parte de pliegue en montaña en una posición opuesta a la segunda línea de base con la segunda parte de pliegue en valle como una línea de demarcación; y

8. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 7, en donde la tercera capa es una capa de cobertura.

9. El precursor de la preparación de absorción transdérmica según la reivindicación 7, en donde la tercera capa es una capa que contiene fármaco.