ES2352317T3 - Sistema de administración de medicamentos multicapas equipado de una protección contra el derramamiento de material de depósito. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo (12) para la administración de un agente farmacéutico a un individuo a través de una superficie corporal, comprendiendo: a) reservorio (3) presenta una primera matriz que incluye por lo menos un agente farmacéutico en una primera fase, teniendo un perímetro exterior del reservorio; b) una primera capa de apoyo (2) unido al reservorio y sustancialmente impermeable al agente farmacéutico; c) una capa de segunda matriz (6) (capa de segunda matriz) permeable al agente farmacéutico, teniendo la capa de segunda matriz un perímetro exterior de capa de segunda matriz; y d) una capa barrera (14) dispuesta entre el reservorio y por lo menos una parte de la capa de segunda matriz, comprendiendo la barrera de capa una estructura de barrera con un perímetro exterior y un perímetro interior, el perímetro interior define una apertura de ventana con una zona vacía, siendo el perímetro exterior del reservorio más pequeño que el perímetro exterior de la capa barrera, siendo el perímetro exterior de la capa de segunda matriz más grande que el perímetro exterior de la capa barrera, estando formada la capa barrera de un material sustancialmente impermeable para el agente farmacéutico.
Description
Sistema de administración de medicamentos
multicapas equipado de una protección contra el derramamiento de
material de depósito.
Esta invención hace referencia a un sistema
multicapas de liberación de fármaco. En especial, el invento hace
referencia a un sistema multicapas que incluye una barrera que
separa capas en el sistema utilizado en la liberación transdérmica
de fármaco.
Los dispositivos transdérmicos para la
liberación de agentes biológicamente activos han sido utilizados
para el mantenimiento de la salud y el tratamiento terapéutico de
una amplia variedad de dolencias. Por ejemplo, analgésicos,
esteroides, etc. han sido liberados con dichos dispositivos. Dichos
dispositivos transdérmicos incluyen parches en los cuales un agente
biológicamente activo es liberado en el tejido corporal de forma
pasiva sin el uso de una fuente de energía adicional. Muchos de
dichos dispositivos han sido descritos, por ejemplo, en Pat. U.S.
3,598,122, 3,598,123, 4,379,454, 4,286,592, 4,314,557, 4,568,343, y
Publicación U.S. 20030026829.
Un parche transdérmico es típicamente un pequeño
vendaje adhesivo que contiene el fármaco que va a ser liberado. Un
tipo simple de dichos parches transdérmicos es un adhesivo monolito
incluyendo un reservorio de fármaco colocado en un soporte de
apoyo. El reservorio se forma típicamente a partir de un adhesivo
sensible a la presión y farmacéuticamente aceptable. En algunos
casos, el reservorio se puede forma a partir de un material no
adhesivo, en que la superficie de contacto con la piel tiene una
capa fina de un adhesivo apropiado. La velocidad en que se
administra el fármaco al paciente a partir de estos parches puede
variar debido a las variaciones normales, de persona a persona y de
zona de piel a zona de piel, en la permeabilidad de la piel al
fármaco.
Los parches más complejos pueden ser un
multilaminado o pueden incluir capas de reservorio de fármaco en
los parches. Sistemas transdérmicos ejemplares de liberación de
fármaco son ilustrados por las incorporaciones mostradas en las
Figuras 1, 2 y 3. Como se muestra en Fig. 1, un parche monolítico
transdérmico 1 según esta invención tiene una capa de apoyo 2, un
reservorio de fármaco 3 posicionado en la capa de apoyo 2, y una
capa protectora pelable (extraíble) 5. En el reservorio 3, que
puede ser una capa, por lo menos la superficie de contacto con la
piel 4 es un adhesivo. El reservorio es una matriz (portador) que es
adecuada para transportar el agente farmacéutico (o fármaco) para
la liberación transdérmica. La matriz es una estructura en la que
el fármaco está o puede disolverse. Preferiblemente, la matriz
completa, con los fármacos y otros ingredientes opcionales, es un
material que tiene la propiedad adhesiva deseada. El reservorio 3
puede ser bien una composición polimérica de fase única o una
composición polimérica de múltiples fases. En una composición
polimérica de fase única el fármaco y todos los demás componentes
están presentes en concentraciones no más grande que, y
preferiblemente menos que, sus concentraciones de saturación en el
reservorio 3. Esto resulta en una composición en la que no hay
presentes componentes sin disolver. El reservorio 3 se forma usando
un material polimérico farmacéuticamente aceptable que puede
proporcionar una propiedad adhesiva para su aplicación a la
superficie corporal. En una composición polimérica de múltiples
fases, al menos un componente, por ejemplo, un fármaco terapéutico,
está inicialmente presente en una cantidad superior a la
concentración de saturación. En algunas incorporaciones, más de un
componente, ej. un fármaco y un mejorador de permeación, están
presente en las cantidades por encima de la concentración de
saturación. En la incorporación mostrada en la Fig. 1, el adhesivo
actúa como el reservorio e incluye un fármaco.
En la incorporación mostrada en la Fig. 2, el
reservorio 3 se forma a partir de un material que no tiene
propiedades adhesivas adecuadas para mantener el parche en la piel
durante el periodo deseado. En esta incorporación de un parche
monolítico 1, una capa adhesiva superpuesta 6 está incluida para
unir el reservorio 3 a la piel. El reservorio 3 podrá ser una
composición polimérica de fase única o una composición polimérica
de múltiples fases como se ha descrito antes, a excepción de que
puede o no contener un adhesivo con propiedades adhesivas de unión
adecuadas para la piel. La capa adhesiva superpuesta 6 también puede
contener el fármaco y el mejorador de permeación, además de otros
ingredientes. En este diseño, sin embargo, el fármaco en el
reservorio 3 tendrá que pasar a través de la capa adhesiva 6 para
alcanzar la superficie corporal. La solubilidad de la capa adhesiva
puede que no sea adecuada para la velocidad de liberación
deseada.
En un dispositivo previo alternativo, mostrado
en la Fig. 3, una capa adhesiva 6 se superpone sobre la capa
protectora 2 y el reservorio 3 de forma que se adhiera a la
superficie corporal con la porción sobresaliente 8 de la capa
adhesiva 6. Una capa de apoyo 10 protege la capa que se superpone
6.
Aunque la liberación transdérmica de agentes
terapéuticos ha sido el sujeto de una intensa investigación y
desarrollo durante más de 30 años, tan sólo un número relativamente
pequeño de moléculas de fármaco son apropiadas para la liberación
transdérmica. Para una liberación eficaz, es necesario una
velocidad de liberación que sea terapéuticamente eficaz. Muchos
factores afectan a la velocidad de liberación. El espesor y la
concentración del reservorio del fármaco y las capas adyacentes al
reservorio del fármaco, además de las propiedades reológicas de las
capas son algunos de estos factores. Muchos factores afectan a la
velocidad de liberación. El grosor y la concentración del reservorio
del fármaco y las capas adyacentes al reservorio del fármaco,
además de las propiedades reológicas de las capas son algunos de
estos factores. WO 2005018517 revela un parche transdérmico de
doble disco, la primera capa de reservorio (capa interna) y la
segunda matriz (capa exterior) con capa de apoyo (y conteniendo
opcionalmente otro fármaco que sea administrado a un receptor),
separado por una capa de liberación impermeable de un agente activo
interpuesto (=capa barrera).
Siendo el perímetro exterior del reservorio más
pequeño que el perímetro exterior de la barrera. La capa adhesiva
(=capa de segunda matriz) no tiene un perímetro exterior más grande
que el perímetro exterior de la capa barrera. A través de una
apertura en el revestimiento de liberación, la capa interna y la
externa están directamente adheridas una a otra. El borde
circunferencial del parche interno que contiene el agente activo
está expuesto al parche exterior superpuesto (reivindicación 3). La
capa portadora del agente activo puede ser copolímeros de acrilato.
US-5370924 revela un método para la fabricación de
dispositivos transdérmicos, las unidades prefabricadas se combinan
para obtener el dispositivo multicapas acabado. La capa de
protección no tiene dimensiones específicas como en la
aplicación.
Con frecuencia, debido a las características
químicas al igual que a las físicas (ej. parámetros reológicos), un
sistema puede cambiar con el tiempo, ej, durante un periodo de
almacenamiento. Por ejemplo, las formulaciones de la matriz
típicamente fluyen en frío con el tiempo. La extensión del flujo
frío podrás estar afectada por las características del fluido de la
matriz del reservorio, además de las fuerzas físicas que podrían ser
aplicadas sobre el dispositivo, por ejemplo, por la presión de la
bolsa protectora sobre el reservorio. Típicamente, los parches de
liberación del fármaco se realizan cortando múltiples capas
simultáneamente, haciendo que las capas tengan el mismo tamaño de
aplanador y que sus bordes estén a raso en el lado del parche. Así,
para dispositivos típicos de parche como los mostrados en Fig. 1 a
Fig. 3, el material del reservorio puede migrar a lo largo del
lateral del parche. En los casos de la Fig. 1 y la Fig. 2 el
material del reservorio puede migrar y ponerse en contacto con el
interior de una bolsa protectora, que se utiliza para proteger el
dispositivo y puede que no sea químicamente compatible con el
reservorio del fármaco. En el caso de la Fig. 3, el material del
reservorio puede migrar a la capa adhesiva 6. La capa adhesiva 6 es
a menudo permeable al fármaco en el reservorio, permitiendo que el
fármaco se difunda completamente. Si el adhesivo contiene elementos
químicos a los cuales el reservorio es permeable, los elementos
químicos pueden migrar hacia dentro del reservorio. Dicha migración
química accidental no altamente indeseable pues reducirá la
concentración de agente activo en el reservorio del fármaco
reduciendo así la velocidad de liberación, y puede llevar a la
contaminación en el reservorio del fármaco. Además, la superficie
interna de la bolsa protectora puede que contenga polímeros
termosellables, que pueden permitir la migración del fármaco desde
el reservorio. En los casos de la Fig. 1 y la Fig. 2, el flujo en
frío podría seguir causando la pérdida del fármaco por difusión al
material termosellable dentro de la bolsa. Lo que se necesita es un
sistema multicapas de liberación de fármaco que sea más estable con
el tiempo, asegurando así una liberación fiable y predecible del
fármaco, incluso para sistemas que puede que hayan sido almacenados
durante un largo período de tiempo.
La invención presente proporciona un método y un
dispositivo para la liberación de agente o agentes biológicamente
activos con efectos terapéuticos, especialmente la liberación de
agentes biológicamente activos a un sujeto transdérmico a través de
la piel o otras superficies corporales. Un individuo puede llevar el
dispositivo adhesivamente por un periodo de tiempo prolongado.
En cierto aspecto, la presente invención
proporciona un dispositivo para la administración de un agente
farmacéutico a un individuo a una velocidad terapéuticamente eficaz
a través de una superficie corporal. El dispositivo tiene un
reservorio que posee una matriz incluyendo al menos un agente
farmacéutico en la matriz; También hay una segunda matriz, teniendo
la capa de la segunda matriz un perímetro exterior de capa de
segunda matriz, en la cual el agente es difundible y una capa
barrera dispuesta ``entre el reservorio y al menos parte de la
segunda matriz. La capa barrera comprende una estructura de barrera
que tiene un perímetro exterior de barrera y un perímetro interior,
el perímetro interior define una apertura de ventana con una zona
vacía, y el reservorio tiene un perímetro exterior de reservorio
tal que el perímetro exterior de la capa barrera es más grande que
el perímetro exterior del reservorio, siendo el perímetro exterior
de la capa de segunda matriz más grande que el perímetro exterior
de la capa barrera. La capa barrera está hecha de un material que es
sustancialmente impermeable, preferiblemente completamente
impermeable, al agente.
Teniendo la capa barrera un perímetro exterior
más grande que el perímetro exterior de un reservorio de fármaco
unido a él, ventajosamente evita que cualquier migración del
reservorio de fármaco cruce a otra capa de matriz.
La presente invención es particularmente útil en
los sistemas transdérmicos en los que el material de reservorio
(matriz) no es tan rígido que no es fluible cuando se pellizca. En
un método de incorporación de un parche con el material de
reservorio en la capa de apoyo en la que lo dos son cortados a un
tamaño y forma deseados, como puede ser un corte troquelado, en el
que al menos (a veces todos) un borde del soporte de apoyo está a
raso con al menos un borde de la matriz del reservorio, parte del
material de la matriz del reservorio puede que esté unida a los
bordes de la capa de apoyo. Los bordes del reservorio y la capa de
apoyo están a raso en la Fig. 2 y la Fig. 3. Por ejemplo, cuando el
corte se realiza cortando a través del reservorio (matriz) y luego
la capa de apoyo, la matriz del reservorio, teniendo una conformidad
lenta que de alguna forma la hace fluible, será pellizcada con la
capa de apoyo a lo largo de los bordes, y parte del material de
matriz del reservorio será transportado por el cortador para
adherirse al borde (o bordes) de la capa de apoyo. Cuando la capa
de apoyo resultante con la matriz del reservorio se une a un
adhesivo (bien del tipo de superpuesta u otra matriz de
reservorio), el material de la matriz del reservorio que se adhiere
al borde de la capa de apoyo puede que toque el adhesivo y permita
así que el fármaco migre. Incluso si los dos materiales están
solamente en proximidad cerca pero no realmente tocándose cuando el
sistema es recién hecho, con el tiempo, el flujo en frío de la
matriz del reservorio o el adhesivo probablemente les permitirá que
se toquen y producirá la migración del fármaco. Así, la capa
barrera de la presente invención proporciona beneficios
considerables para prevenir que la matriz del reservorio y el
adhesivo se toquen y se produzca la migración del fármaco de ese
modo.
En un aspecto la capa barrera tiene una ventana
por la que una capa de matriz que tenga ciertas propiedades
adhesivas puede unirse una capa diferente, por ejemplo, la capa de
apoyo de otra capa de matriz. Al ser el material del reservorio
fluido, esta ventana posibilita que la capa del reservorio sea más
pequeña en el perímetro exterior que la estructura de barrera y que
aún sea transferible y procesada en el proceso de fabricación. De
esta forma, una línea de producción mecanizada en la que los
rodillos (o bandas) de materiales son procesados en productos
finales puede ser implementada.
La presente invención está ilustrada mediante
ejemplos en las incorporaciones y no limitaciones en las figuras de
los dibujos que se acompañan en los que como referencia indican
elementos similares. Las figuras no se muestran a escala a menos que
se indique de otro modo en el contexto.
Fig. 1 ilustra un corte transversal a través de
una vista esquemática en perspectiva de un sistema terapéutico
transdérmico anterior.
Fig. 2 ilustra una vista seccional a través de
otro sistema terapéutico transdérmico de técnica anterior Prior
Art).
Fig. 3 ilustra una vista seccional de un sistema
de técnica anterior.
Fig. 4 ilustra una vista seccional de un sistema
de la presente invención.
Fig. 5 ilustra una vista en planta de una
estructura de barrera de un sistema de la presente invención.
Fig. 6 ilustra una vista en perspectiva
isométrica de una estructura de barrera de un sistema de la
presente invención.
Fig. 7 ilustra una vista en planta del sistema
de Fig. 4 de la presente invención.
Fig. 8 ilustra una vista seccional de otra
incorporación de un sistema de la presente invención.
Fig. 9 ilustra una vista seccional de aún otra
incorporación de un sistema de la presente invención.
Fig. 10 ilustra una vista seccional de otra
incorporación de un sistema de la presente invención.
Fig. 11 ilustra una vista esquemática de un paso
de fabricación en una incorporación de fabricación de acuerdo con la
presente invención.
Fig. 12 ilustra una vista esquemática de un paso
de fabricación en una incorporación de fabricación de acuerdo con la
presente invención.
Fig. 13 ilustra una vista esquemática en
perspectiva de un paso de fabricación en una incorporación de
fabricación de acuerdo a la presente invención.
Fig. 14 ilustra una vista esquemática de un paso
de fabricación en una incorporación de fabricación de acuerdo con la
presente invención.
Fig. 15 ilustra una vista esquemática de un paso
de fabricación en una incorporación de fabricación de acuerdo con la
presente invención.
Fig. 16 ilustra una vista isométrica en
perspectiva de un producto parcialmente acabado en una incorporación
de proceso de fabricación de acuerdo con la presente invención.
Fig. 17 ilustra una vista en planta de una
incorporación de un parche de liberación transdérmica de fármaco de
acuerdo con la presente invención.
La presente invención hace referencia a la
liberación de agentes farmacéuticos a través de la superficie
corporal (ej piel), implicando el uso de un reservorio que incorpora
un agente farmacéutico (o fármaco) y opcionalmente otros
ingredientes y que tiene una capa adhesiva para mantener el sistema
de liberación en la superficie corporal de un individuo. En la
presente invención, se utiliza una capa barrera para prevenir que
el material del reservorio con el fármaco en su matriz entre en
contacto con otra matriz en el dispositivo.
Al describir la presente invención, se han
utilizado los siguientes términos tal como se indica a
continuación. Según lo utilizado en esta especificación y las
reivindicaciones del apéndice, las formas en singular "una,
uno" y "el, la" incluyen referencias de plurales a menos que
el contenido claramente dicte lo contrario.
Según lo utilizado aquí, el término
"transdérmico" hace referencia al uso de piel, mucosa, y/u otra
superficie corporal como portal, para la administración de drogas
por aplicación tópica del fármaco de este modo por pasaje en la
circulación sistémica. Dicho pasaje puede tener lugar a través de
una superficie intacta (como la piel) sin heridas o punciones.
"Agente biológicamente activo" se
interpretará en su más amplio sentido para significar cualquier
material cuyo objetivo sea producir algún efecto intencionado
biológico, beneficioso, terapéutico u otro, como una permeación
mejorada, alivio de dolor y contracepción.
Según lo utilizado aquí, el término
"fármaco" hace referencia a cualquier material cuyo objetivo
sea producir algún efecto intencionado biológico, beneficioso,
terapéutico u otro, como una permeación mejorada, alivio de dolor y
contracepción.
Según lo utilizado aquí, el término
"terapéuticamente eficaz" hace referencia a la cantidad de
fármaco o la velocidad de la administración del fármaco que se
necesita para producir el resultado terapéutico deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 4 muestra una incorporación de la
presente invención. El dispositivo de liberación transdérmica de
fármaco incluye un reservorio de fármaco 3 en una capa de apoyo 2, y
una capa protectora pelable (extraíble) 5 (o revestimiento de
liberación). Al usarlo, la capa protectora o revestimiento de
liberación 5 se extrae y se aplica el dispositivo de tal modo que
el reservorio es aplicado a la superficie corporal. El reservorio 3
es una matriz (portador) que es adecuada para transportar el agente
farmacéutico (o fármaco) para la liberación transdérmica. Otra capa
de matriz (que puede ser una capa adhesiva) 6 está posicionada a más
distal desde el revestimiento de liberación 5. La capa de matriz 6
puede ser una capa para proporcionar la adhesión adecuada a una
superficie corporal a la que el dispositivo va a ser aplicado o para
proporcionar otro agente para la liberación a la superficie
corporal, o ambos. Otra capa de apoyo 10 está posicionada en la capa
de la matriz 6 y estando a más distal desde el revestimiento de
liberación 5. Como lo utilizado aquí, una capa de matriz puede ser
una capa que contiene un fármaco, un antagonista o simplemente puede
ser un adhesivo.
Con fines de claridad e ilustración lo siguiente
hará referencia a la capa de matriz 6 como capa adhesiva. Una
estructura de barrera 14 está posicionada entre la capa adhesiva 6 y
la capa de apoyo 2 del reservorio 3. La Fig. 5 muestra una vista en
planta superior de la estructura de barrera 14 y la Fig. 6 muestra
una vista isométrica en perspectiva de la estructura barrera 14. La
estructura de barrera 14 es una estructura con forma y tiene un
perímetro exterior 16 y un perímetro interno 18, que define una
apertura de ventana 20. La Fig 7 es una vista en planta mirando
desde el punto de vista de la superficie corporal en el dispositivo
con el revestimiento de liberación 5 extraído con fines de claridad
en el dibujo. El reservorio 3 tiene un perímetro exterior (o borde)
22 que está entre el perímetro interno 18 y el perímetro exterior 16
de la estructura de barrera 14. La amplitud (ej. la distancia entre
el perímetro interno 18 y el perímetro externo 16) de la
estructura de barrera 14 está seleccionada, considerando las
características de flujo frío y la vida útil del dispositivo, de
forma que la estructura de barrera evite que el material del
reservorio de flujo frío emigre pasado el perímetro exterior 16.
Como lo utilizado aquí, el término "entre" quiere decir
solamente que algo está en una posición intermedia a otras dos
cosas y no significa necesariamente que está inmediatamente
adyacente a ellas o en contacto con ellas, a menos que se
especifique que es así.
Los fármacos y dispositivos médicos típicamente
tienen un periodo de tiempo antes de la caducidad de la que el
dispositivo o fármaco es preferible que se utilice. Por ejemplo, los
rellenos reglamentarios para un dispositivo médico o fármaco en una
agencia gubernamental relevante indicarían dichos periodos de
tiempo. Dichos periodos de tiempo se pueden considerar que son de la
misma vida útil que el fármaco o dispositivo médico.
La capa adhesiva superpuesta 6 es más grande en
el área y en el perímetro exterior que la estructura barrera 14.
Así la porción sobresaliente 8 fuera de la estructura 14
proporcionará adhesión a la superficie corporal. La capa de apoyo
10 está oculta por la capa adhesiva superpuesta 6 y por lo tanto no
se muestra. Las figuras no se muestran a escala. De hecho, los
grosores de las diferentes capas son relativamente finos de forma
que el dispositivo sea flexible y generalmente liso cuando se coloca
en una superficie lisa. Por lo tanto, cuando se aplica presión a la
superficie lisa del dispositivo, bien durante la fabricación o en
el uso, el área vacía en la ventana es sustancialmente rellenado de
forma que la capa adhesiva 6 esté unida a la capa de apoyo 2 en la
ventana.
La Fig. 8 ilustra otra incorporación en la que
el parche de liberación transdérmica de fármaco 24 tiene capas de
matrices y estructuras de barrera en capas en progresión escalonada.
Cada capa de matriz, bien sea un reservorio o un adhesivo, tiene
una capa de apoyo unida a la capa de matriz en el lado distal a la
piel de forma que el lado de la matriz mire hacia la piel. Cada capa
de matriz tiene el mismo área de superficie y un perímetro igual al
de esos de la capa de apoyo correspondiente. El parche 24 tiene un
adhesivo superpuesto 6 unido a la capa de apoyo 10. Más próximo a
la piel está una primera capa de reservorio 23 con su capa de apoyo
26 unida en el lado de la capa del reservorio 23 en una posición
distal de la piel. Un revestimiento de liberación extraíble (no
mostrado por fines de claridad del dibujo, pero es similar a aquel
mostrado en la Fig. 3 y la Fig. 4) está en el lado del reservorio
mirando hacia la piel. Una segunda capa de reservorio 28, con su
capa de apoyo 30, está posicionada entre (aunque no directamente
unida) el adhesivo superpuesto 6 (con su capa de apoyo 10) y la
primera capa de reservorio 23 (con su capa de apoyo 26).
En la Fig. 8 una primera estructura de barrera
34 con una apertura de ventana 32 está dispuesta entre y unida a la
segunda capa de reservorio 28 y a la primera capa de apoyo de
reservorio 26. El perímetro exterior de la segunda capa de matriz
28 es más grande que el perímetro exterior de la primera estructura
de capa 34, que a su vez es más grande que el perímetro exterior de
la primera capa de reservorio 23. La primera estructura de barrera
34 tiene un perímetro interno, que forma la primera apertura de
ventana 32 que es más pequeña que el perímetro exterior del primer
reservorio 23. De esta forma, la primera estructura de barrera 34
tiene un anillo de área expuesta 38 (ej. no cubierta por la capa de
apoyo 26) circundando los perímetros exteriores de la primera capa
de reservorio 23 y su capa de apoyo 26. Este área expuesta 38, desde
luego, puede ser cubierta por un revestimiento de liberación antes
de usar, o cubierta por la piel cuando se utilice. Este área
expuesta 38 evitará que el primer reservorio 23 migre a una
posición para entrar en contacto con la segunda capa del reservorio
28.
La segunda capa del reservorio 28 tiene un
anillo de área expuesta 40 circundando los perímetro exteriores de
la primera estructura de barrera 34 y la primera capa del reservorio
23 de forma que al aplicar a la superficie corporal al menos una
porción del anillo del área expuesta 40 entrará en contacto con la
superficie corporal para la liberación de un agente desde la
segunda capa del reservorio 28 al tejido a través de la superficie
corporal. El agente migrará desde la parte más central de la segunda
capa del reservorio 28 al área expuesta según cambia la
concentración de fármaco tras la liberación del agente.
Una segunda estructura de barrera 42 esta
posicionada y unida a la capa de apoyo 30 de la segunda capa del
reservorio 28 y la capa adhesiva superpuesta 6. De nuevo, los
perímetros de estas capas tienen una relación en cascada similares
a la relación en cascada entre la segunda capa del reservorio 28, la
primera estructura de barrera 34 y la primera capa del reservorio
23. La capa adhesiva superpuesta 6 tiene el perímetro exterior más
grande entre las matrices y los adhesivos.
La Fig. 9 ilustra una incorporación en la que
una segunda capa de reservorio de fármaco con un segundo fármaco en
donde el segundo fármaco no va a ser liberado durante uso normal del
dispositivo, o que va a ser liberado solamente con una velocidad
controlada o lenta. El dispositivo multifármaco 50 tiene una primera
capa del reservorio 23 con su capa de apoyo 26, una estructura de
barrera 34, y una capa adhesiva superpuesta 6, con su capa de apoyo
10, similar a aquellas de las incorporaciones de la Fig. 4 y la Fig.
8. Sin embargo, en el dispositivo de la Fig. 9, una segunda capa
del reservorio 52, con su capa de apoyo 54, está posicionada entre
la capa adhesiva superpuesta 6 y la primera capa del reservorio 23.
La capa de apoyo 54 de la segunda capa del reservorio 52 está unida
a la capa adhesiva superpuesta 6. La segunda capa del reservorio 52
y su capa de apoyo 54 están circundadas por la estructura de capa
34. Así, la segunda capa del reservorio 52 está completamente
aislada en la ventana de la estructura de barrera 34. Este
dispositivo es especialmente útil para contener fármacos
antagonistas en la segunda capa a fin de contrarrestar el efecto de
un primer fármaco en la primera capa del reservorio 23. Por
ejemplo, si el fármaco en la primera capa del reservorio 23 es un
narcótico ej, fentanilo, un fármaco antagonista ej. naltrexona,
podrá ser incluido en la segunda capa del reservorio. En esta
incorporación o similares, bajo uso normal intencionado, el usuario
no entrará en contacto con el antagonista porque la segunda capa
del reservorio 23 no está expuesta. Si un individuo es expuesto al
antagonista en la segunda capa del reservorio 23, el antagonista
ejercerá un efecto fisiológico en el individuo. Será solo cuando el
dispositivo esté sujeto a abuso, como la extracción por fluido o
estrés físico como masticar, el antagonista será liberado. Un
revestimiento de liberación en el primer reservorio 23 no se muestra
por fines de claridad del dibujo. En lugar de un antagonista, un
agente desagradable anti-abuso que tiene un mal
sabor (ej. amargo, caliente, pimentoso, u otro sabor desagradable) o
que puede causar una sensación desagradable, se puede colocar en la
segunda capa. Por ejemplo, cuando una persona mastica el dispositivo
o toma un extracto solvente del dispositivo, el agente dará a la
persona una sensación muy desagradable.
Un método de fabricación y construcción para un
sistema que contenga un agente activo contrarrestor ocluido
(antagonista) como se muestra en Fig. 9 podría consistir en lo
siguiente, asumiendo fentanilo y naltrexona-HCl son
utilizados como agonista y antagonista con fines ilustrativos:
Una base de fentanilo estará completamente
disuelta y mezclada en una solución de solvente (como acetato de
etilo) y adhesivo de poliacrilato como National Starch
"DURO-TACK 87-4287". La
solución deberá ser formulada de forma que la concentración de
fentanilo no exceda la solubilidad de fentanilo en el polímero
(alrededor del 10%) una vez que el solvente sea extraído. La
solución estaría cubierta con un espesor uniforme sobre una
película espesa de 1-5 mil (0,025
mm-0,25 mm) tereftalato de polietileno recubierto de
silicona (revestimiento recubierto de liberación PET) o similar. La
solución de polímero de fentanilo y el revestimiento son pasados a
través de una serie de hornos para extraer el solvente lo que forma
una película uniforme seca, típicamente inferior a un espesor de 5
mils (0,125 mm). La película seca será laminada luego a un segundo
revestimiento sin recubrir PET para más procesados.
La capa antagonista será producida mediante el
derretido de un polímero como acetato de vinil etileno
EVA-9, EVA-22,
EVA-40, etc.), etileno-octeno
(ENGAGE), o polímero elastomérico similar y la mezcla de una
naltrexona-HCl en una concentración de
50-90%. La mezcla será combinada a uniformidad y
extruida entre dos películas como revestimientos PET, uno de los
cuales será liberado recubierto.
Las dos películas componentes serán troqueladas
y montadas sobre otro poliisobutileno (PIB), poliacrilato, o
adhesivo similar (78) en un EVA/PET, fibra de polímero tejida, (80)
o película superpuesta similar en una operación de conversión como
sigue: Estructuras de barrera (84) serían troqueladas desde una
película PET de espesor 0.5-5 mil (0,0125
mm-0,125 mm) como fueron la de bordes internos (18)
y externos (16) respectivamente algo más grande y más pequeña que
el área de matriz objetivo (23,26) y espaciadas uniformemente en el
adhesivo superpuesto (78). La naltrexona-EVA (52)
en la película PET (54) sera troquelada al tamaño objetivo y
colocada en el adhesivo (6) en el límite interior de las
estructuras (34). El revestimiento recubierto de liberación sería
extraído en este paso de montaje.
La película matriz será cortada a la anchura y
longitud apropiadas (23,26) y colocada encima de las estructuras
barreras (34), aislando completamente el componente naltrexona
(52).
Si fuera requerido, se puede posicionar una
estructura de barrera adicional entre la segunda capa de reservorio
y la capa adhesiva superpuesta. Esto se muestra en la Fig. 10, que
con fines de claridad de ilustración muestra una capa de matriz y
su correspondiente capa de apoyo como una capa sencilla,
representada por la capa de la matriz. En la Fig. 10, una segunda
estructura de barrera 58, teniendo un perímetro exterior más grande
que la segunda capa del reservorio 62, separa la capa superpuesta 60
y la segunda capa del reservorio 62. Basándose en el diseño en
cascada de arriba, se pueden incluir otras capas de matrices y
barreras.
El reservorio del fármaco (agente farmacéutico)
puede ser bien una composición polimérica de fase única o una
composición polimérica de múltiples fases, como se ha indicado
antes. En algunas incorporaciones, más de un componente, ej. un
fármaco y un mejorador de permeación, están presentes en cantidades
por encima de la concentración de saturación. Preferiblemente, la
matriz completa, con los fármacos y los ingredientes opcionales, es
un material que tiene las propiedades adhesivas deseadas, en cuyo
caso, el reservorio 3 está formado usando un material polimérico
farmacéuticamente aceptable que puede proporcionar propiedad
adhesiva para la aplicación a la superficie
corporal.
corporal.
Las capas de apoyo pueden ser formadas a partir
de un material apropiado para realizar parches de liberación
transdérmica, como material oclusivo o respirable incluyendo,
tejido, polivinilo, acetato, polivinilideno cloruro, polietileno,
polipropileno, poliuretano, poliéster, etileno vinil acetato (EVA),
tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, productos
de papel recubiertos, hoja de aluminio y similar, y una combinación
de lo mismo. En incorporaciones preferidas, la capa de apoyo incluye
materiales de polietileno de baja densidad (LDPE), materiales de
polietileno (MDPE) de densidad media o materiales de polietileno
(HDPE) de alta densidad, ej. SARANEX (Dow Chemical, Midland,
Mich.). La capa de apoyo podrá ser una capa monolítica o
multilaminada. En incorporaciones preferidas, la capa de apoyo es
una capa multilaminada incluyendo capa LDPE no linear/capa LDPE
linear/capa LDPE no linear. La capa de apoyo preferiblemente tiene
un espesor de unos 0,012 mm (0,5 mil) hasta unos 0,125 mm (5 mil);
con mayor preferencia 0,025 mm (1 mil) hasta unos 0,1 mm (4 mil);
incluso de mayor preferencia 0,0625 mm (1,5 mil) hasta unos 0,0875
mm (3,5 mil).
El propósito de la estructura de barrera es
separar los materiales, por lo tanto los componentes activos, los
excipientes, y polímeros en el sistema deberán tener solubilidad
insignificante o permeabilidad en el material de barrera. Es
deseable para el material de barrera servir como tejido de proceso
durante el montaje, así la fuerza mecánica (ej. inelástica) en la
dirección de la banda podrá ser deseable. Además, la estructura de
barrera podría ser utilizada como punto de separación en algunos
diseños de sistemas, por lo tanto podrá ser liberada recubierta en
uno o ambos lados de la estructura de barrera. Los materiales que se
pueden utilizar para hacer la estructura de barrera incluyen por
ejemplo, película de teraftato de polietileno (PET), acetato de
polivinilo, polivinilideno cloruro, polietileno, polipropileno,
poliuretano, poliéster, tereftalato de polibutileno, productos de
papel recubiertos, hoja de aluminio y similar, y una combinación de
lo mismo. El espesor de la capa barrera (ej., estructura de barrera)
preferiblemente varía entre 0,012 mm (0,5 mil) y 0,125 mm (5,0
mil), con o sin recubrimiento de liberación en cualquiera de los
lados. Se pueden utilizar otros materiales, siempre que el agente
activo o mejorador de permeación sea insoluble en ellos.
El reservorio o matriz puede estar formada a
partir de materiales de reservorio de un fármaco (o agente
biológico activo) según los expertos en la materia. Por ejemplo, el
reservorio del fármaco está formado a partir de un material
polimérico en el que el fármaco tiene una solubilidad razonable para
que el fármaco sea liberado en el rango deseable, como, un
poliuretano, etileno/vinil acetato copolímero (EVA), acrilato,
copolímero de bloque estirénico, y similar. En incorporaciones
preferidas, el reservorio 3 está formado a partir de un adhesivo
sensible a la presión farmacéuticamente aceptable, preferiblemente
un adhesivo de base copolímero acrilato, como se describe en mas
detalle a continuación.
El reservorio de adhesivo 3 podrá ser formado a
partir de adhesivos sensibles a la presión estándar. Ejemplos de
adhesivos conocidos sensibles a la presión incluye, pero sin
limitarse a, acrilatos polisiloxanos, poliisobutileno (PIB),
polisopreno, polibutadieno, polímeros de bloque estirénico y
similar. Ejemplos de adhesivos de base copolímero de bloque
estirénico incluyen, pero sin limitarse a, copolímero de bloque
estireno-isopreno-estireno (SIS),
copolímero estiréno-butadieno-(SBS), copolímero
estiréno-etileno
buteno-estireno(SEBS), y análogos
di-bloque de lo mismo. PIB generalmente tiene una
solubilidad más pobre para los fármacos que los adhesivos
acrilatos. Así, los polímeros acrilatos son preferidos como la
matriz para los reservorios de fármaco pero bien PIB o acrilatos
son preferidos como capa adhesiva superpuesta. El reservorio del
fármaco o la capa de la matriz puede tener un espesor de
0,025-0,25 mm (1-10 mils),
preferiblemente 0,05-0,12 mm (2-5
mils), mas preferiblemente 0,05-0,075 mm
(2-3 mils).
\newpage
Es deseable que el material para la matriz en el
reservorio tenga una alta solubilidad para que el agente sea
liberado a través de la superficie corporal, bien para agentes de
fármacos terapéuticos o para mejoradores de permeación a fin de
facilitar la liberación. Si el material del reservorio no
proporciona adhesividad adecuada para un uso de múltiples días, la
capa de adhesivo superpuesta se deberá hacer con un material
adhesivo que tenga propiedades cohesivas y adhesivas suficientes y
mas fuertes para una aplicación de múltiples días.
Los materiales preferidos para hacer el
recubrimiento adhesivo superpuesto o el reservorio según la
presente invención incluye acrilatos, que puede ser un copolímero de
varios monómeros (monómero "suave", monómero "duro", y
monómero "funcional") o mezclas de copolímeros. Los polímeros
acrílicos proporcionan buena solubilidad para muchos agentes. Los
polímeros acrílicos pueden estar compuestos de un copolímero o
terpolímero incluyendo al menos dos o más componentes ejemplares
seleccionados del grupo incluyendo ácidos acrílicos, acrilatos
alquilos, metracrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o
monómeros con grupos funcionales. Los monómeros funcionales con
frecuencia se utilizan para proporcionar la funcionalidad necesaria
o bien para mejorar las propiedades cohesivas a través de injerto o
entrecruzamiento. Ejemplos de monómeros funcionales son ácidos, ej.
ácido acrílico, ácido metacrílico monómeros que contienen hidroxi
como hidroxietil acrilato, hidroxipropil acrilato, acrilamidas o
metacrilamidas que contienen el grupo amino y amino alcoholes con
grupo protegido. Grupos funcionales, como porciones de hidroxil y
ácido también pueden ayudar a incrementar la solubilidad de los
ingredientes básicos (ej. fármacos) en el material polimérico.
Monómeros "suaves" y "duros" adicionales de utilidad
incluye, pero sin limitarse a, metoxietil acrilato, etil acrilato,
butil acrilato, butil metacrilato, hexil acrilato, hexil
metacrilato, 2-etilbutil acrilato,
2-etilbutil metacrilato, isoctil acrilato, isoctil
metacrilato, 2-etilhexil acrilato,
2-etilhexil metacrilato, decil acrilato, decil
metacrilato, dodecil acrilato, dodecil metacrilato, tridecil
acrilato, tridecil metacrilato, hidroxietil acrilato, hidroxipropil
acrilato, vinil acetate, acrilamide, dimetilacrilamide,
acrilonitrile, dimetilaminoetil acrilato, dimetilaminoetil
metacrilato, tert-butilaminoetil acrilato,
tert-butilaminoetil metacrilato, metoxietil
acrilato, metoxietil metacrilato, and the like. Ejemplos adicionales
de adhesivos acrílicos apropiados que sean adecuados en la práctica
de la invención se describen en Satas, "Acrylic Adhesives",
Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology,
2nded., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand
Reinhold, New York (1989). Los adhesivos acrílicos están
comercialmente disponibles (National Starch and Chemical
Corporation, Bridgewater, N.J.; Solutia, Mass.). Otros ejemplos de
adhesivos de base acrilato son como sigue, identificados como
números de producto por National Starch (Boletín de producto,
2000): Duro-Tak ® 87-4098,
87-2287, 87-4287,
87-2051, 87-2052,
87-2054, 87-2196,
87-9259, 87-9261,
87-2979, 87-2510,
87-2353, 87-2100,
87-2852, 87-2074,
87-2258, 87-9085,
87-2525, 87-2825,
87-200A, 87-201A,
87-2194, 87-2677,
87-900A, and 87-9301.
Duro-Tak® 87-2287 and
87-4287 ambos son poliméricos adhesivos que tienen
composiciones similares de monómeros: monómero
2-hidroxietil acrilato 5.2 wt%, sobre
20-40 wt% vinil acetato, y unos
55-75 wt% 2-etilhexil acrilato; y
estos dos adhesivos poliméricos se proporcionan solubilizados en
etil acetato en contenidos sólidos de sobre 40-50
wt%. El adhesivo Duro-Tak® 87-2287
también se menciona en USPN 5.693.335.
Los polímeros acrílicos pueden incluir polímeros
entrecruzados y sin entrecruzamiento. Los polímeros pueden estar
entrecruzados por métodos conocidos para proporcionar los polímeros
deseados. En algunas incorporaciones típicas, el adhesivo en la
fase de aplicación para la piel es un adhesivo acrilato que tiene
una temperatura de transición de cristal (T_{g}) menos que -10ºC,
preferiblemente -10ºC hasta unos -30ºC, con mayor preferencia
teniendo una T_{g} de unos -20ºC hasta unos -40ºC. El peso
molecular del adhesivo acrilato, expresado como promedio de peso
(MW), preferiblemente varia desde 25.000 a 10.000.000, aún más
preferible desde 50.000 hasta unos 3.000.000 y con mayor
preferencia 100.000 a 1.000.000 con prioridad a cualquier reacción
entrecruzada. Al entrecruzarse el MW puede aumentar aún más, según
los conocido por los entendidos en la materia de química de
polímeros.
Como previamente mencionado, el reservorio o los
reservorios pueden incluir una composición de fases múltiples o una
composición polimérica de fase única, libre de componentes
indisueltos, que contienen una cantidad del fármaco suficiente para
inducir y mantener el efecto terapéutico deseado en un humano por lo
menos tres días. La presente invención tiene utilidad en conexión
con la liberación de fármacos en la clase amplia normalmente
liberados a través de superficies corporales y membranas, incluyendo
la piel. En general, esto incluye agentes terapéuticos en todas las
áreas principales, incluyendo, pero sin limitarse a, inhibidores
ACE, hormonas adenohipofoseal, agentes bloqueadores de las neuronas
adrenérgicas, esteroides adrenocorticales, inhibidores de la
biosintesis de esteroides adrenocorticales, agonistas
alfa-adrenérgicos, antagonistas
alfa-adrenérgicos, agonistas selectivo
alfa-dos-adrenérgicos, agentes
analgésicos, antipireticos y anti-inflamatorios,
andrógenos, anestéticos locales y generales, agentes antiadictivos,
antiandrogenos, agentes antiarritmicos, agentes antiastmáticos,
agentes anticolinergicos, agentes anticolinesterasa,
anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreales,
antidiuréticos, antiemético y agentes proquinéticos, agentes
antiepilépticos, antiestrógenos, agentes antifungal, agentes
antihipertensivos, agentes antimicrobiales, agentes antimigraña,
agentes antimuscarinicos, agentes antineoplasticos, agentes
antiparásiticos, agentes antiparkinson, agentes antiplatelet,
antiprogestinos, agentes antiesquizofrenia, agentes antitiroide,
antitusivos, agentes antivirales, antidepresivos atipical,
azaspirodecanediones, barbitúricos, benzodiazepines,
benzotiadiazides, agonistas beta-adrenergicos,
antagonistas beta-adrenérgico, antagonistas
selectivos beta-one-adrenérgicos,
antagonistas selectivos
beta-dos-adrenergicos, sales bile,
agentes que afectan al volumen y composición de los flujos del
cuerpo, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificación,
bloqueadores del canal de calcio, fármacos cardiovasculares,
fármacos catecolaminas y simpatomimético, agonistas colinergicos,
reactivadotes colinesterase, agentes contraceptivos, agentes
dermatológicos, difenilbutilpiperidines, diuréticos, ergot
alcaloides, estrógenos, agentes de bloqueo ganglionicos, agentes
estimulantes ganglionicos, hidantoines, agentes para el control de
acidez gástrica y tratamiento de peptic úlceras, agentes
hematopoieticos, histaminas, antagonistas histaminas, hormonas,
antagonistas 5-hidroxitriptamina fármacos para el
tratamiento de hiperlipoproteinemia, hipnoticos y sedativos, agentes
imunosupresivos, laxativos, metilxantinos, inhibidores monoamino
oxidase, agentes de bloqueo neuromuscular, nitratos orgánicos,
antagonistas y analgésicos opiod, pancreaticoenzimas, fenotiazinas,
progestinas, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de
enfermedades psiquíatricas, retinoides, bloqueadores del canal del
sodio, agentes para espasmos musculares agudos y espasticiti,
sucinimidas, tioxantinas, agentes tromboliticos, agentes tiroides,
antidepresivos triciclicos, inhibidores del transporte tubular de
componentes orgánicos, fármacos que afectan a la motilidad uterina,
vasodilatadores, vitaminas y similares, solos o en combinación.
Fármacos básico como los opiodes (ej. fentanilo y análogos:
alfentanil, carfentanil, lofentanil, remifentanil, sufentanil,
trefentanil, y similar), galantamina, y las sales de dichos
fármacos básicos están bien adecuados para ser incorporados en la
matriz con el polímero de acrilato. Fármacos antagonistas para
fentanil, sus análogos, y las sales incluidas de lo mismo
amifenazol, naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina,
nalorfina, nalorfina dinicotinato, nalmefeno, nadida, levalorfan,
ciclozocina y sales de lo mismo farmacéuticamente aceptable. Dichos
antagonistas pueden ser incluido, por ejemplo, en una segunda capa
de reservorio en la presente invención, en la que el segundo
reservorio no está en contacto con la superficie corporal. Los
agonistas narcóticos y sus antagonistas, incluyen sus sales,
estéres, análogos funcionales y estructurales son conocidos para
los entendidos en la
material.
material.
Como se ha indicado arriba, en algunas
incorporaciones el reservorio o el adhesivo podrá contener
componentes adicionales como, aditivos, mejoradores de permeación,
estabilizadores, tintes, diluentes, plastificante, agente
adherente, pigmentos, portadores, llenadores inertes, antioxidantes,
excipientes, agentes de gel, anti-irritantes,
vasoconstrictores y otros materiales como generalmente son conocidos
para los entendidos en la materia transdérmica. Típicamente, dichos
materiales están presentes por debajo de la concentración de
saturación en el reservorio.
La capa protectora (o revestimiento de
liberación) se puede hacer de un material polimérico que
opcionalmente pueda estar metalizado. Ejemplo de los materiales
poliméricos incluyen, poliuretano, acetato de polivinilo,
polivinilideno cloruro, polipropileno, policarbonato, poliéstireno,
polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de
polibutileno, papel, y similar, y una combinación de lo mismo. En
incorporaciones preferidas, la capa protectora incluye una lámina
poliéster siliconizada.
Una amplia variedad de materiales, que se pueden
utilizar para fabricar las diferentes capas de los parches de
liberación según esta invención, han sido descrito arriba. Esta
invención por lo tanto contempla el uso de materiales otros que
esos específicamente revelados aquí, incluyendo aquellos que por la
presente podrían hacerse conocidos a los entendidos en la materia
que fueran capaces de llevar a cabo las funciones necesarias.
\vskip1.000000\baselineskip
Al aplicarlo a la piel, el fármaco en el
reservorio del fármaco del parche transdérmico se difunde en la
piel donde es absorbido en el torrente sanguíneo para producir un
efecto terapéutico sistemático. El resultado del efecto terapéutico
depende de varios factores, como, la potencia del fármaco, la
solubilidad y difusivilidad del fármaco en la piel, el espesor de
la piel, la concentración del fármaco en el área de aplicación de
la piel, la concentración de fármaco en el reservorio del fármaco, y
similar (ver ej. US Pat. No. 4,588,580 para discusión de potencias
y permeabilidades relativas de fentanilo y análogos del mismo).
Típicamente, es preferible que el paciente experimente un efecto
adecuado en una pocas horas (ej. 3-6 horas) de la
aplicación inicial. Sin embargo, esto es importante sólo en la
aplicación inicial. En aplicaciones secuenciales repetidas, el
fármaco residual en el área de la aplicación del parche es absorbido
por el cuerpo a aproximadamente la misma velocidad que el fármaco
desde el nuevo parche es absorbido en la nueva área de aplicación.
Así el paciente no debería experimentar interrupción alguna del
efecto terapéutico, como analgesia.
Cuando se desea un efecto terapéutico continuo
el parche reducido será extraído y se colocará un parche nuevo en
un nuevo lugar. Por ejemplo, el parche sería secuencialmente
extraído y repuesto con un parche nuevo al final del periodo de
administración para proporcionar un efecto terapéutico continuo,
como en el uso de analgésicos para el alivio de dolor crónico.
Puesto que la absorción del fármaco a partir de un parche nuevo, en
el nuevo área de aplicación normalmente ocurre sustancialmente a la
misma velocidad de absorción por el cuerpo del fármaco residual en
el área de aplicación previa del parche, los niveles de sangre
permanecerán sustancialmente constantes. Adicionalmente, está
contemplado que las dosis se podrán aumentar con el tiempo y que el
uso actual de otros fármacos podrá ocurrir para tratar la necesidad
de alivio aumentado.
Dependiendo de la droga que vaya a ser liberada,
la administración de un parche puede ser mantenida durante unos
días, ej. al menos tres días, y hasta 14 días, preferiblemente a
3-7 días, el régimen de 3-4 días es
considerado el más preferido. En ciertas incorporaciones preferidas,
al menos un 3%, pero no más del 40%, de la cantidad total del
fármaco en el parche es administrada durante aproximadamente las
primera 24 horas de uso; al menos 6%, pero no mas del 50%, de la
cantidad total del fármaco es administrada durante aproximadamente
las primeras 48 horas de uso; y por lo menos 10% pero no más del
75%, de la cantidad total del fármaco es administrada durante el
periodo de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Los dispositivos transdérmicos están fabricados
a partir de laminados que son fabricados de acuerdo con metodología
conocida. En general, en una incorporación, una solución del
material de reservorio polimérico, como se describe arriba, es
añadida a un mezclador, con las cantidades deseadas del fármaco,
mejoradores de permeación, y otros ingredientes que se pueda
necesitar. Preferiblemente, el material del reservorio del
polimérico es un material acrilato para proporcionar propiedades
adhesivas al dispositivo de liberación transdérmica. Típicamente,
el material de acrilato está solubilizado en solvente orgánico, ej,
etanol, acetato de etilo, hexano y similar. Se activa entonces el
mezclador durante un periodo de tiempo para logar una uniformidad
aceptable de los ingredientes. El mezclador está unido por medio de
conectores a un troquelado apropiado localizado a un extremo de la
línea de moldeado/película secante. El mezclador es presurizado
usando nitrógeno para alimentar la solución al troquelado.
Opcionalmente la solución es transferida a un tanque presurizable.
La solución es moldeada como una película húmeda sobre una banda de
poliéster siliconizada que se mueve. La banda es metida a través de
una serie de hornos para evaporar el solvente de fundición a unos
límites residuales aceptables. La película seca de reservorio es
laminada luego a una membrana de apoyo seleccionada y el laminado es
devanado en los rollos. Sin embargo, los materiales podrán ser
también mezclados secos y extruídos para producir un laminado
similar. En operaciones subsecuentes, el laminado es procesado aún
más en conjunción con otro u otros laminados para dar como
resultado parches individuales que son troquelados, separados y
empaquetados por unidad, usando almacenamiento de bolsita
apropiado. Laminados de otros materiales de reservorio pueden ser
realizados por los entendidos en la materia.
La presente invención está particularmente
adaptada para la práctica de fabricación en masa utilizando
maquinaria automatizada mecanizada. En dichas practicas de
fabricación, los rodillos largos (se pueden considerar que son
tiras largas) o bandas de materiales laminados son alimentados a
través de la boquilla del rodillo y obtener más laminación a fin de
completar el montaje y troquelados para corte y alineamiento. Para
el un tratamiento mecánico práctico, dichas bandas se pueden
considerar como que son continuas. Así, un reservorio o material de
matriz tendrá que tener una película de apoyo o algún tipo de
material flexible pero fuerte (resistente y que no se desgarre
fácilmente) unido a él para facilidad de transferencia. De esta
forma, los rollos de materiales se pueden procesar sin desgarre.
Las Fig. 11 a 14 Ilustran de que forma la
producción en masa es utilizada por máquinas que implican procesos
repetitivos de troquelado y presión para realizar parches ejemplares
como esos de la Fig. 4. El troquelado mecánico repetitivo se
realiza en ciclos de movimiento como en la mayoría de ordenadores o
máquinas de control de proceso. En esta incorporación del método,
los troquelados son troquelados rotatorios. Las piezas de corte se
pueden recoger por succión (o vaciado). El material sobrante que
queda (que puede tener una forma de escalera cuando las piezas
centrales se sacan) es recogido en una captación.
Típicamente, la fabricación de un producto de
una incorporación similar a la mostrada en la Fig. 4 implica dos
laminados. La matriz del adhesivo/fármaco está situada entre una
película PET y un revestimiento de liberación en un laminado. El
laminado superpuesto tiene otra capa adhesiva entre una película de
apoyo y un revestimiento de liberación. También se utiliza una
película PET para la capa barrera. Se requerirán cuatro
desenrollamientos, uno para cada laminado, uno para la película
barrera PET, y uno para el revestimiento final de liberación. En
esta incorporación, se utilizan seis enrollados, uno para el
revestimiento temporal desde el laminado superpuesto, uno para el
sobrante de estructura de barrera, uno para el recorte del borde de
laminado del fármaco, uno para el revestimiento temporal desde el
laminado de matriz/fármaco, uno para el sobrante de superposición,
y uno para el producto troquelado final. Se utilizan cuatro
troquelados para producir el montaje acabado como sigue.
La Fig. 11 muestra una vista esquemática de como
un troquelado de vaciado rotatorio 72 en el que un desenrollamiento
(desenrollamiento 1) de una película PET 70 es alimentado a una
estación de troquelado 72 donde una "estructura" de barrera
redonda o cuadrada ``similar a esa mostrada en la Fig. 5 y en la Fig
6 es cortada, transportada y colocada en una posición registrada
sobre el lateral adhesivo de un laminado superpuesto. Las
estructuras de barrera no se muestran en la Fig. 11 pues son
transportadas alrededor del troquelado por vaciado. El sobrante que
queda 74 es recogido desde el troquelado 72 por enrollado 1.
Un laminado adhesivo (que incluye un
revestimiento temporal PET siliconizado que protege un adhesivo
sobre una capa de apoyo) es desenrollado a partir del
desenrollamiento 2 y el revestimiento de liberación temporal es
desmontado para que de cómo resultado una tira continua de adhesivo
sobre una película de apoyo. El revestimiento de liberación
sobrante es estraído por enrollado 2 (no mostrada). La Fig. 12
muestra la banda 76 del adhesivo que tiene una capa adhesiva 78
sobre una capa de apoyo 80 que es alimentada a un troquelado
giratorio 82 que aplica las estructuras de barrera 84 sobre el lado
adhesivo de la tira 76, como se muestra en la Fig. 13, formando una
banda de superposicones adhesivas 86. La ventana en una estructura
de barrera 84 ventajosamente permite que el material adhesivo de la
capa adhesiva 78 se una luego a una película de apoyo de una unidad
discreta de corte de la capa de reservorio, facilitando así la
transferencia mecanizada y la aplicación de la capa del
reservorio.
Como se muestra en la Fig. 14, una tira continua
88 de una matriz de fármaco/adhesivo (reservorio) es desenrollado
(desenrollamiento 3) a un troquelado ranurador giratorio 90 para ser
ranurado y esparcido por un esparcidor 92 a la anchura apropiada de
forma que las tiras ranuradas 94 puedan ser esparcidas y alineadas
a la capa superpuesta adhesiva 86, que pueden estar hechas de ej.
PIB. Los bordes de la tira continua 88 son también recortados para
dar como resultado una anchura apropiada que facilite la formación
de unidades adhesivas que se correspondan con las estructuras de
barrera mas tarde El recorte del borde es cortado y extraído
(enrollado 3, lo que no se muestra en Fig. 14).
La Fig. 15 muestra como la banda del sistema
está combinada con la banda adhesiva de la tira de ranuración 94.
El troquelado del sistema 96 corta la banda de ranuración 94 a
unidades discretas del sistema del reservorio del fármaco y
película de apoyo con la longitud deseada. Las unidades discretas
del sistema son elevadas del revestimiento temporal en el que eran
transportadas. El revestimiento temporal sobrante (no mostrado en
el diagrama) es arrastrado como enrollado 4. Las unidades discretas
101 del reservorio del sistema/películas de apoyo son entonces
espaciadas, transferidas, y laminadas al revestimiento final 100
desde el desenrollamiento 4 (no mostrado).
Un rodillo de laminación 98 aplica las unidades
del reservorio del fármaco sobre el revestimiento final 100 al
adhesivo superpuesto 86. Las bandas del sistema (ej. las bandas con
el reservorio del fármaco) y la banda superpuesta son juntadas de
tal forma que los bordes del sistema caen dentro del centro de las
"estructuras" en la superposición. Puesto que las estructuras
de barrera 84 son unidades discretas espaciadas en el adhesivo
superpuesto 86, la tira de ranuaración 94 tiene que espaciar de
forma similar los reservorios del fármaco en el revestimiento final
100 desde el desenrollamiento 4. Esto se logra teniendo sólo
contacto intermitente entre la tira de ranuración y el
revestimiento final en el troquelado 96. La banda del revestimiento
final es acelerada cuando no está en contacto con el troquelado 96,
y decelerada para corresponderse con la velocidad del troquelado
para la duración del contacto, creando el espaciado. Esto resulta en
una banda 102 con unidades discretas 103 de reservorios de fármaco
3 unidos a las capas de apoyo 2 y estructuras de barrera 84, que se
muestran en la Fig. 15. La banda 102 es luego troquelada 104 a
través del adhesivo superpuesto para definir las dimensiones
superpuestas y el adhesivo de exceso es extraído (enrollado 5). La
tira resultante 106 es recogida (enrollado 6), y se puede entonces
cortar, alimentar entre las dos tiras de material protector,
sellada, y cortada en bolsitas individuales que contienen los
dispositivos.
Los parches se pueden realizar de tal forma que
sólo una isla de matriz del reservorio en un parche, similar al
parche de la Fig. 4. Sin embargo, los sistemas transdérmicos de
liberación de fármaco (parches) se pueden cortar de tal forma que
dos o más islas de matriz de reservorio puedan estar presentes en un
único parche, como se muestra en la Fig. 17 (mostrando un ejemplo
de dos islas), que se pueden hacer si la configuración de Fig. 16
es cortada para incluir islas múltiples. Entre las islas hay un
espacio que permite al adhesivo del superpuesto mostrarse a través
para ayudar en la adhesión a la piel. Cuando dicho parche se aplica
a un individuo, el área entre las matrices activas proporcionará
adhesión adicional maximizando el contacto con la piel y por lo
tanto el flujo. Este diseño aumenta el contacto medio de la piel
para el desgaste prolongado de adhesivos grandes muy cargados, en
donde la adhesión normalmente disminuye cuando los componentes dejan
el sistema y o cuando la humedad es absorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se exponen ejemplos de
incorporaciones específicas para llevar a cabo la presente
invención. Los ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos solamente
y no tienen como objetivo limitar el alcance de la presente
invención de ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución adhesiva de poliacrilato
conteniendo galantamina se mezcla con agentes mejoradores de flujo
como lauril pirolidona, ácido óleico, lauril latato. El adhesivo es
un adhesivo National Starch Duro-tak®
87-4287 que es un producto de polimerización de
acetato de vinil, 2-etilhexil acrilato, y
hidroxietil acrilato. La solución es moldeada en capa a
aproximadamente un espesor de 9 mils (0,225 mm) sobre una película
de tereftalato de polietileno siliconizado (Si-PET)
de 2 mil (0,05 mm) o 3 mil (0,075 mm) (también conocido como
revestimiento de liberación) y secada según la tecnología
convencional. Una vez extraídos los disolventes, la película
resultante es aproximadamente de un espesor de 5 mils (0,125) y
tiene aproximadamente 14 wt% galantamina. La película adhesiva es
luego laminada al lado PET de una película de apoyo (etileno vinil
acetato) de 2 mil PET/EVA. Todos los componentes en el adhesivo del
fármaco están típicamente por debajo de su concentración de
saturación y son referidos como una matriz.
Una película adhesiva PIB es preparada aparte de
una forma similar mezclando 2 grados de poliisobutileno, con
polibuteno y crospovidona en heptano. La solución es moldeada en
capa a aproximadamente 6 mils (0,15 mm) sobre una película
(revestida de silicona PET) Si-PET de 3 mil (0,075
mm), secada a 3 mils (0,075 mm) como arriba, y laminada a un tejido
entrelazado de poliéster.
Tanto la película de matriz de fármaco como las
películas adhesivas PIB son montadas simultáneamente sobre una
máquina de conversión de banda junto con una película PET
1-2 mil (0.025 mm-0.05 mm) sin
recubrir a partir de la cuál las estructuras de barrera son cortadas
y una película Si-PET (0,075 mm) de 3 mil que será
utilizada como el revestimiento final del sistema.
Los pasos siguientes describen el orden de
montaje de un sistema individual, sin embargo todos los pasos
ocurren de forma continuada en varias localizaciones por toda la
máquina en un proceso de conversión de banda. El sistema de producto
individual montado en este ejemplo tiene un área activa de 48
cm^{2}, centrado en una estructura de barrera, centrado sobre un
adhesivo PIB de 60 cm^{2} todo cubierto por un revestimiento de
liberación.
- 1.
- El revestimiento de liberación es pelado (desmontado) del laminado adhesivo PIB.
\newpage
- 2.
- La película PET sin recubrir es alimentada a través de un troquelado giratorio, cortando tanto el perímetro exterior como el interior de la estructura a las dimensiones deseadas. Las dimensiones del perímetro interno y el perímetro externo de la estructura son de aproximadamente \pm0.1 pulgadas (2,54 mm) del perímetro del área activa (ej. el área de reservorio del fármaco) del producto acabado.
- 3.
- La estructura y el centro son transportados por vaciado a lo largo del troquelado giratorio donde la pieza central es soplada y extraída por un segundo vaciado.
- 4.
- La estructura restante es transferida a la superficie adhesiva de la película PIB del paso 1.
- 5.
- La matriz del fármaco es ranurada y esparcida para alinearse con las estructuras en la banda PIB.
- 6.
- Las bandas de matriz del fármaco se pasan a través de un troquelado giratorio donde los sistemas son troquelados (cortes por la matriz de la película de apoyo y el fármaco, pero no el revestimiento) y singularizado desde la banda y transportado por vaciado alrededor del troquelado giratorio donde el sistema es colocado en el revestimiento final a un espaciado consistente con las estructuras de barrera en el adhesivo superpuesto.
- 7.
- La banda del sistema está laminada a una banda PIB con los sistemas colocados en los centros de las estructuras.
- 8.
- Un sistema final troquela la película de apoyo PIB y extrae el exceso de adhesivo superpuesto.
- 9.
- La banda del producto es recogida y está luego lista para empaquetado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución adhesiva (API) que
contiene fentanil. El adhesivo es un adhesivo National Starch
Duro-tak® 87-4287. La solución es
moldeada en capa a aproximadamente un espesor de 4 mils (0,1 mm)
sobre una película (Si-PET) de 3 mil (0,075 mm) y
secada según la tecnología convencional. Una vez extraído el
solvente, la película resultante es aproximadamente de un espesor de
2 mils (0,05 mm) y tiene aproximadamente 8% fentanil. La película
adhesiva es entonces laminada a una película PET sin recubrir de 2
mil.
Una segunda capa adhesiva (PIB) está preparada
de una forma similar al ejemplo previo y laminado para un
revestimiento de liberación de 1 mil (0,025 mm). El revestimiento de
1 mil es extraído luego y el adhesivo es laminado para el
revestimiento de 2 mil del laminado de matriz del fármaco.
Una película antagonista es preparada aparte
derritiendo y extrayendo una mezcla de naltrexona y EVA. Los
componente son añadidos de forma continua al ratio de peso correcto
a un extruidor que calienta y mezcla la combinación en un fluido
homogéneo. El líquido se pasa por un troquelado de ranura a una
banda en movimiento de 3 mil (0.075 mm) Si-PET, una
banda de 1 mil (0,025 mm) Si-PET es laminada y la
película es enfriada y calandrada a un sólido de espesor
deseado.
Tanto la película de matriz de fármaco como las
películas antagonistas son montadas simultáneamente sobre una
máquina de conversión de banda junto con una película PET
1-2 mil (0,025 mm-0,05 mm) sin
recubrir a partir de la cuál las estructuras de barrera son cortadas
y una película PET/EVA de 2 mil que será utilizada como el
revestimiento final del sistema.
Los pasos siguientes describen el orden de
montaje de un sistema individual, sin embargo todos los pasos
ocurren de forma continuada en varias localizaciones por toda la
máquina mediante un proceso de conversión de banda. El sistema
montado en este ejemplo consiste en un área activa de 40 cm^{2},
centrada en una estructura barrera que contiene un área antagonista
de 20 cm^{2} cubierta con una película de apoyo PET/EVA.
- 1.
- El revestimiento de liberación es pelado (desmontado) del laminado adhesivo PIB lateral del laminado de matriz del fármaco.
- 2.
- La película PET sin recubrimiento es alimentada a través de un troquelado giratorio, cortando tanto el perímetro exterior como el interior de la estructura a las dimensiones deseadas, en un espaciado del producto acabado. Las dimensiones exteriores de la estructura son de aproximadamente 0,2 pulgadas (0.51 cm) más pequeñas que el área activa del producto acabado. Las dimensiones internas son de aproximadamente 0,2 pulgadas (0,51 cm) más pequeña que las dimensiones externas de la estructura.
- 3.
- La estructura y el centro son transportados por vaciado a lo largo del troquelado giratorio donde la pieza central es soplada y extraída por un segundo vaciado.
- 4.
- La estructura restante es transferida a la superficie adhesiva de la película PIB del paso 1.
- 5.
- La matriz del fármaco es ranurada y esparcida para alinearse con las estructuras en la banda PIB.
- 6.
- El revestimiento de 3 mil (0,075 mm) es desmontado a partir de la película antagonista
- 7.
- La película antagonista es transportada a través de un troquelado donde los sistemas son singularizados desde la banda y transferidos por vaciado a los centros de las estructuras en la banda adhesiva de la estructura del paso 4 (el revestimiento restante de 1 mil contacta el adhesivo).
- 8.
- El lateral PET de una película de apoyo PET/EVA está laminada en la parte superior del lateral de estructura/naltrexona del sistema.
- 9.
- Un troquelado de sistema final corta a través de la película de apoyo, y hacia abajo por la matriz del fármaco a la película 3 mil Si-PET para el tamaño final del sistema El sobrante es recogido en un enrollado.
- 10.
- La banda del producto es recogida en un enrollado y está luego lista para empaquetado.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema de producto individual montado en
este ejemplo tiene dos áreas activas (islas) de 20 cm^{2},
centrado en estructuras de barrera, uniformemente espaciadas sobre
un adhesivo PIB de 60 cm^{2}, todo cubierto por un revestimiento
de liberación.
Un sistema transdérmico de galantamina se va a
realizar a través de una construcción mostrada en las Figuras 16 y
17. Matrices y estructuras múltiples con galantamina serán montadas
en un sistema único aplicable a un paciente, por ejemplo, teniendo
una configuración como la de las Figuras 16 y 17. Este diseño
aumenta el contacto medio de la piel para desgaste prolongado de
adhesivos grandes muy cargados, en donde la adhesión normalmente
disminuye cuando los componentes dejan el sistema y/o cuando la
humedad es absorbida. El área entre las matrices activas
proporcionará adhesión adicional maximizando el contacto con la piel
y por lo tanto el flujo.
La galantamina está mezclada en una solución de
solvente (acetato de etilo) y adhesivo poliacrilato como National
Starch DURO-TAK 87-4287 con
mejoradores de permeación. La solución está formulada de forma que
la concentración de galantamina es de un 5 wt% y no excede su
solubilidad en el polímero una vez que el solvente es extraído. La
solución esta recubierta con un espesor uniforme sobre una película
espesa de 5-0,125 mm mil (0,025
mm-0,25 mm) de tereftalato de polietileno recubierto
de silicona (revestimiento recubierto de liberación PET) o similar.
La solución de polímero de fentanilo y el revestimiento son pasados
a través de una serie de hornos para extraer el solvente que forma
una película uniforme seca, a inferior de un espesor de 5 mils
(0,125 mm). La película seca sera laminada luego a un segundo
revestimiento sin recubrir PET para más procesados. La película del
componente activo es troquelada y montada en otro adhesivo
poliisobutileno (PIB) (aunque se pueden utilizar otros adhesivos ej.
poliacrilato, o adhesivos similares) (78) en una capa superpuesta
EVA/PET (80) en una operación de conversión como sigue:
Estructuras de barrera (84) son troqueladas a
partir de una película PET de espesor 1 mil (0,025 mm) de forma que
los bordes internos (18) y externos (16) son 0,15 cm más grandes y
más pequeños que el área matriz objetivo (3) y espaciados de acuerdo
con los requisitos de adhesión en el adhesivo superpuesto (78) 5,15
cm aparte en este ejemplo.
La película de matriz es cortada a la longitud y
anchura apropiadas de 4,5 x 4,5 cm y colocada encima de las
estructuras de barrera (84). El revestimiento recubierto de
liberación de la capa de matriz es extraída en este paso del montaje
y vuelta a colocar con un revestimiento de liberación de sistema
final más grande (no mostrado en la figura), cubriendo todos los
componentes del sistema. El sistema montado es luego troquelado con
el tamaño apropiado con dos reservorios aparte de contacto con la
piel en un parche sencillo aplicable a un paciente.
La práctica de la presente invención empleará,
salvo que se indique de otra forma, métodos convencionales
utilizados por aquellos en el desarrollo farmacéutico de productos
entendidos en la materia. Las incorporaciones de la presente
invención han sido descritas con especificidad. Las incorporaciones
tiene la finalidad de ser ilustrativas en todos los respectos, más
que restrictivas, de la presente invención. Se entenderá que varias
combinaciones y permutaciones de distintas partes y componentes de
los esquemas revelados por la presente, pueden ser implementados por
una persona entendida en la materia sin salirse del alcance de la
presente invención. Por ejemplo, aunque las figuras muestran que la
estructura de barrera es un anillo cerrado, se pueden hacer espacios
en el anillo. Todas las patentes de EE.UU. y las publicaciones de
patentes de EE.UU. citadas aquí están incorporadas por referencia
aquí en sus totalidades.
Claims (16)
1. Un dispositivo (12) para la administración de
un agente farmacéutico a un individuo a través de una superficie
corporal, comprendiendo:
- a)
- reservorio (3) presenta una primera matriz que incluye por lo menos un agente farmacéutico en una primera fase, teniendo un perímetro exterior del reservorio;
- b)
- una primera capa de apoyo (2) unido al reservorio y sustancialmente impermeable al agente farmacéutico;
- c)
- una capa de segunda matriz (6) (capa de segunda matriz) permeable al agente farmacéutico, teniendo la capa de segunda matriz un perímetro exterior de capa de segunda matriz; y
- d)
- una capa barrera (14) dispuesta entre el reservorio y por lo menos una parte de la capa de segunda matriz, comprendiendo la barrera de capa una estructura de barrera con un perímetro exterior y un perímetro interior, el perímetro interior define una apertura de ventana con una zona vacía, siendo el perímetro exterior del reservorio más pequeño que el perímetro exterior de la capa barrera, siendo el perímetro exterior de la capa de segunda matriz más grande que el perímetro exterior de la capa barrera, estando formada la capa barrera de un material sustancialmente impermeable para el agente farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El dispositivo de la reivindicación 1 en done
la capa barrera presenta una ventana a través de la cual por lo
menos una de una matriz y de la primera capa de apoyo pueden ser
extendidas para unirse a la otra.
3. El dispositivo de una de las
reivindicaciones de 1 a 2, en donde la capa presenta una ventana a
través de la cuál por lo menos una de una matriz y de la primera
capa de apoyo puede ser extendida para que se una a la otra y en la
cuál la segunda matriz es un adhesivo, en donde el reservorio y la
primera capa de apoyo tienen dos bordes a raso y por lo menos uno de
los bordes de la primera capa de apoyo tiene material procedente de
la primera matriz a la que se adhiere.
4. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3 comprende una segunda capa de apoyo unida
a la capa de la segunda matriz y está posicionada a más distal en
relación al reservorio, presentando la segunda capa de apoyo un
perímetro exterior de segunda capa de apoyo, y en la cuál la primera
capa de apoyo presenta un perímetro exterior de primera capa de
apoyo más pequeño que el perímetro exterior de segunda capa de
apoyo.
5. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en donde la primera matriz comprende un
polímero de acrilato en la que el agente farmacéutico es
soluble.
6. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5 comprende una segunda capa de apoyo unida
a la capa de la segunda matriz y posicionada a más distal en
relación al reservorio y en donde la segunda matriz es un adhesivo
que se puede adherir a la superficie corporal sobre la cuál el
dispositivo es mantenido durante 2 días o más.
7. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la cual la segunda la capa de la segunda
matriz contiene un segundo agente farmacéutico.
8. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 comprende una tercera matriz unida a una
tercera capa de apoyo, teniendo la tercera capa de apoyo un
perímetro exterior de tercera capa de apoyo, teniendo la tercera
matriz un perímetro exterior de tercera matriz del mismo tamaño que
el perímetro exterior de tercera capa de apoyo pero más grande que
el perímetro exterior de capa barrera, estando dispuesta la tercera
matriz en situación intermedia entre el reservorio y la capa de la
segunda matriz y donde la tercera matriz contiene otro agente
farmacéutico.
9. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 comprende una tercera matriz unida a una
tercera capa de apoyo, teniendo la tercera capa de apoyo un
perímetro exterior de tercera capa de apoyo, teniendo la tercera
matriz un perímetro exterior de tercera matriz del mismo tamaño que
el perímetro exterior de tercera capa de apoyo pero más pequeño que
la ventana de la capa barrera, estando dispuesta la tercera matriz
en situación intermedia entre el reservorio y la capa de la segunda
matriz y extendiéndose en la ventana de manera que se una con la
primera capa de apoyo donde la tercera matriz contiene otro agente
farmacéutico.
10. Un método de hacer un dispositivo para la
liberación de un agente farmacéutico a un individuo a través de una
superficie corporal, comprende:
- a.
- el corte de una capa de reservorio y de una primera capa de apoyo a partir de una primera banda, teniendo la capa reservorio una primera matriz que incluye por lo menos un agente farmacéutico en la primera matriz, siendo la primera capa de apoyo sustancialmente impermeable al agente farmacéutico, estando la capa reservorio unida a la primera capa de apoyo y teniendo un perímetro exterior de reservorio; y
\newpage
- b.
- la unión por vía adhesiva de una capa barrera dispuesta en situación intermedia entre la capa reservorio y por lo menos una parte de una capa de segunda matriz sobre una segunda banda, siendo la capa de segunda matriz permeable al agente farmacéutico, teniendo la capa de segunda matriz un perímetro exterior de segunda capa de matriz, estando hecha la capa barrera de un material que es sensiblemente impermeable al agente farmacéutico, comprendiendo la capa barrera una estructura de barrera que posee un perímetro exterior y un perímetro interior, definiendo el perímetro interior una abertura de ventana con una zona vacía, siendo el perímetro exterior de la capa de segunda matriz más grande que el perímetro exterior de capa barrera, siendo el perímetro exterior del reservorio más pequeño que el perímetro exterior de la capa barrera.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El método según la reivindicación 10
comprende el corte de una ventana en la capa barrera y la fijación
de la capa barrera de tal modo que al menos una de una matriz y de
la primera capa de apoyo pueda extenderse a través de la ventana
para que se una a la otra, estando posicionada la primera capa de
apoyo en situación intermedia entre la capa de la segunda matriz y
el reservorio.
12. El método según una de las reivindicaciones
de 10 a 11 comprende el corte a partir de una segunda banda, la
capa de segunda matriz unida a una segunda capa de apoyo, teniendo
la segunda capa de apoyo un perímetro exterior de segunda capa de
apoyo y el corte de la primera banda de modo que la primera capa de
apoyo tenga un perímetro exterior de primera capa de apoyo que sea
mas pequeño que el perímetro exterior de la segunda capa de
apoyo.
13. El método de una de las reivindicaciones de
10 a 12 comprende la alimentación en un sistema de troquel de una
banda de material de capa reservorio y de un material de primera
capa de apoyo y la alimentación en el sistema de troquel de una
banda de material de la capa de segunda matriz con el segundo
material de apoyo a una velocidad diferente, cortando la banda del
material de la capa reservorio en capas de reservorio discretas y
uniendo las capas de reservorio discretas a la banda del material de
la capa de segunda matriz de tal modo que las capas de reservorio
discretas estén espaciadas en la banda de material de la capa de
segunda matriz.
14. El método según cualquiera de las
reivindicaciones de 10 a 13 en la cuál la primera banda y la segunda
banda son cortadas mecánicamente por una máquina que cortar en
ciclos de movimientos en una producción de masa y en donde el
reservorio y la primera capa de apoyo tienen dos bordes a raso,
teniendo por resultado que al menos uno de los bordes de la primera
capa de apoyo tenga un material procedente de la primera matriz a la
que se adhiera antes de la utilización del dispositivo sobre un
individuo.
15. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14 en la cual la capa de segunda matriz
contiene un segundo agente farmacéutico.
16. El método de cualquiera de las
reivindicaciones de 10 a 15 comprende el corte a partir de una
tercera banda, de una capa de tercera matriz unida a una tercera
capa de apoyo de modo que la tercera capa de apoyo tenga un
perímetro exterior de tercera capa de apoyo, y librándose de la
capa de tercera matriz posicionada en situación intermedia entre la
capa reservorio y la capa de segunda matriz, teniendo la capa de
tercera matriz un perímetro exterior de tercera capa del mismo
tamaño que el perímetro exterior de la capa de tercera matriz pero
más grande que el perímetro exterior de capa barrera y en donde la
capa de tercera matriz contiene otro agente farmacéutico.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US68090505P | 2005-05-13 | 2005-05-13 | |
| US680905P | 2005-05-13 | ||
| US790236P | 2006-04-07 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2352317T3 true ES2352317T3 (es) | 2011-02-17 |
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ID=43532553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06759664T Active ES2352317T3 (es) | 2005-05-13 | 2006-05-12 | Sistema de administración de medicamentos multicapas equipado de una protección contra el derramamiento de material de depósito. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2352317T3 (es) |
-
2006
- 2006-05-12 ES ES06759664T patent/ES2352317T3/es active Active
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