CN108785287A - 透皮吸收制剂前体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供透皮吸收制剂前体50，其包括：剥离衬垫10、和设置在剥离衬垫10上的含药层3和粘附层4，其中，剥离衬垫10包含：一个第一谷折部1、一个或两个第一山折部2、和远离作为分界线的第一谷折部1的一侧及另一侧的第一基线L1和第二基线L2，所述第一基线L1和所述第二基线L2位于距第一谷折部1近似相等的距离，其中，第一基线L1和第二基线L2中的至少之一是第一山折部2的折叠线；含药层3具有位于第一基线L1上的中心线；粘附层4具有位于第二基线L2上的中心线。

Description

透皮吸收制剂前体
技术领域
本发明涉及透皮吸收制剂前体，其用于获得例如，同时高水平实现药物的保存稳定性和药物的皮肤渗透性的透皮吸收制剂。
背景技术
透皮吸收制剂不仅意在通过药物的局部吸收来治疗皮肤表面上的或在皮肤应用位点正下方的组织的病变，而且通过从皮下血管被摄入血液，也预期用作不仅对皮肤和附近组织而且对系统性起作用的制剂。它们被认为是药物递送系统之一。
透皮吸收制剂有时包含药物渗透促进剂(皮肤渗透促进剂)。在这种情况下，所包含的渗透促进剂可能与药物反应而在透皮吸收制剂的储存期间引起药物稳定性问题。而且，当在透皮吸收制剂中包含的药物位于无定形状态时，某些种类的添加剂的存在使得药物难以在透皮吸收制剂的储存期间保持无定形状态。结果是，药物发生结晶而可能引起如皮肤渗透性不一致、外观差等问题。
为了解决这些问题，JP-A-2008-525334提出了一种透皮治疗系统，其中，分开保存真室和促进剂室，真室含有是完全结晶形式(凝集的固体状态)的活性物质，促进剂室含有至少一种液体渗透促进剂，并且在应用至人皮肤时将这些隔室合并，从而活性物质(药物)被渗透促进剂溶解并以过饱和状态进行递送。
发明内容
具体而言，在JP-A-2008-525334的透皮治疗系统中，将具有形成于支持体如塑料薄膜等上的含有活性物质(药物)的粘附层的片材(真室)，叠层在对活性物质不渗透的薄膜上并保存，将储藏了液体渗透促进剂并在其外表面被赋予了粘附性的背部(促进剂室)进行了制备并保存，并将这两者在经由控制液体渗透促进剂的通透性的塑料薄膜(控制薄膜)使用时进行粘附，从而构建多层结构(参见图1a-1b)并施用至皮肤。因而，两个隔室需要分别制备。另外，为了提供能以过饱和状态递送目的活性物质的系统，需要构建以下系统：使得在多层结构中这两种隔室的叠层位置和紧密粘附状态能达成适当的位置和适当的状态。当使用者(患者)自己构建该系统时，操作可能极复杂，而且精确构建可能通常很难。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种透皮吸收制剂前体，其含有担心在混合状态或接触状态下保存时引起不利影响的构成成分，其中所述构成成分可以保存于互相分开的状态，并在使用时可以简便地获得具有给定的叠层结构的透皮吸收制剂。
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，通过在具有以给定距离形成的谷折部和山折部的剥离衬垫上，分别设置在待制备的给定透皮吸收制剂中直接叠层的两层，从而使担心互相引起不利影响的透皮吸收制剂构成成分可以以互相分开的状态保存，并且，在使用时使用者(患者)通过将剥离衬垫进行简单的谷折叠和山折叠，从而可以简单地构建具有给定叠层结构的透皮吸收制剂而不产生每隔层的位置偏移，从而实现了本发明的完成。
因此，本发明提供以下内容。
[1]透皮吸收制剂前体，其包含：剥离衬垫、形成在剥离衬垫上的第一层和形成在剥离衬垫上的第二层，其中，
所述剥离衬垫包含：一个第一谷折部、一个或两个第一山折部、和远离作为分界线的第一谷折部的一侧及另一侧的第一基线和第二基线，所述第一基线和所述第二基线位于距第一谷折部近似相等的距离，其中第一基线和第二基线中的至少之一是第一山折部的折叠线，
所述第一层具有平面形状，设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第一基线上，且
所述第二层具有平面形状，设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第二基线上，
其中第一层和/或第二层包含药物。
[2]上述[1]的透皮吸收制剂前体，其中第一层和第二层中的一个为含药层而另一个为粘附层。
[3]上述[2]的透皮吸收制剂前体，其中所述粘附层包含添加剂。
[4]上述[2]或[3]的透皮吸收制剂前体，其中控制层叠层于所述粘附层上。
[5]上述[2]或[3]的透皮吸收制剂前体，其中所述粘附层包含药物。
[6]上述[2]至[5]任一项的透皮吸收制剂前体，其中基材层和/或覆盖层叠层于含药层上。
[7]上述[1]至[5]任一项的透皮吸收制剂前体，其进一步包括：
第二谷折部，其位于以剥离衬垫的第二基线为分界线的与第一谷折部相反的位置；
第二山折部，其位于以第二谷折部为分界线的与第二基线相反的位置；和
第三层，其具有平面形状并设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第二山折部的折叠线上，其中
第二谷折部与第二基线之间的距离近似等于第二山折部与第二谷折部之间的距离。
[8]上述[7]的透皮吸收制剂前体，其中，所述第三层为覆盖层。
[9]上述[7]的透皮吸收制剂前体，其中，所述第三层为含药层。
在本发明的透皮吸收制剂前体中，术语“中心线”是指，从铅直上方观察时穿过层表面(即，平面)的面积的中心点的线，其将所述面积分成近似相等的两份面积。
另外，“在剥离衬垫上”基本是指在剥离衬垫的经受剥离处理的面上。
此外，当基线不是山折部的折叠线时，“剥离衬垫”的“基线”指，通过着色、压花等赋予在剥离衬垫上，通过至少观察或触碰而可识别的直线。
根据本发明的透皮吸收制剂前体，由于待直接叠层而构成透皮吸收制剂的两层可以分别储存，其相应地能将与药物反应的化合物储存在与药物层不同的层中。因此，可以在储存期间保持药物的稳定性。当药物使用透皮吸收制剂进行施用时，可以通过简单地将形成在剥离衬垫上的山折部进行山折叠和将形成在剥离衬垫上的谷折部进行谷折叠，从而简单地构建具有给定叠层结构的透皮吸收制剂而不在各层的平面方向产生位置偏移。因而例如，在使用透皮吸收制剂给药时，使用者(患者)自己能够简单而确定地构建能够赋予给定性质的透皮吸收制剂并应用至皮肤。
附图说明
图1(A)-图1(C)为本发明的透皮吸收制剂前体的第一实施方式的一个实施方式的示意图，且图1(D)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意截面图。
图2(A)-图2(C)为本发明的透皮吸收制剂前体的第二实施方式的一个实施方式的示意图，图2(D)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意截面图，且图2(E)为当图2(D)的透皮吸收制剂施用至皮肤时的示意图。
图3(A)-图3(C)为本发明的透皮吸收制剂前体的第三实施方式的一个实施方式的示意图，图3(D)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意截面图，且图3(E)为当图3(D)的透皮吸收制剂施用至皮肤时的示意图。
图4-1(A)和图4-1(B)为本发明的透皮吸收制剂前体的第四实施方式的一个实施方式的示意图。
图4-2(A)和图4-2(B)为本发明的透皮吸收制剂前体的第四实施方式的一个实施方式的示意图。
图4-3(A)和图4-3(B)为本发明的透皮吸收制剂前体的第四实施方式的一个实施方式的示意图，而图4-3(C)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意图。在图中，1为第一谷折部、2为第一山折部、3为含药层、4为粘附层、L1为第一基线、L2为第二基线、10为剥离衬垫、50-53为透皮吸收制剂前体。
具体实施方式
以下通过参考优选实施方式来说明本发明。这些详细说明和具体实施方式仅为范例，并不意在限制本发明、其应用或用途。在以下说明中，术语“近似相等的距离”和“距离近似相等”是指两个距离应按照本发明的目的被设置为相等，且只要本发明的目的可以实现，两个距离可以有若干不同。
1.第一实施方式
图1为本发明的透皮吸收制剂前体的第一实施方式的一个实施方式的示意图。
该实施方式的透皮吸收制剂前体50具有：
剥离衬垫10，其包含：一个第一谷折部1和一个第一山折部2，和远离作为分界线的第一谷折部1的一侧及另一侧的第一基线L1和第二基线L2，第一基线L1和第二基线L2位于距第一谷折部1近似相等的距离，其中
第一山折部2的折叠线设置在第一基线L1上。而且，将具有平面形状的含药层3设置在剥离衬垫10上，使得所述平面的中心线位于第一基线L1上，且将具有平面形状的粘附层4设置在剥离衬垫10上，使得所述平面的中心线位于第二基线L2上(图1(A))。第二基线L2不是山折部的折叠线，而指通过着色、压花等赋予在剥离衬垫上的通过至少观察或触碰而可识别的直线。
透皮吸收制剂前体50的第一实施方式能够分别保存含药层3和粘附层4。当透皮吸收制剂施用至皮肤时，将第一山折部2进行山折叠(图1(B))，将第一谷折部1进行谷折叠(图1(C))，并且将含药层3重叠(对齐)在粘附层4上而从含药层3剥下剥离衬垫10，从而完成在剥离衬垫10上具有含药层3/粘附层4的叠层结构的透皮吸收制剂。
在从含药层3完全剥下剥离衬垫10后，基材层5可以叠层于含药层3上，从而可以获得具有基材层5/含药层3/粘附层4的叠层结构(图1(D))的透皮吸收制剂。而且，当基材层5预先叠层于配置在剥离衬垫10上的含药层3上时，将第一山折部2进行山折叠，将第一谷折部1进行谷折叠，并且将含药层3重叠(对齐)在粘附层4上而从含药层3剥下剥离衬垫10，从而可以获得具有基材层5/含药层3/粘附层4的叠层结构(图1(D))的透皮吸收制剂。
在将剥离衬垫10的第一山折部2进行山折叠前，即，在透皮吸收制剂前体的储存期期间，优选在含药层3和粘附层4的最外表面形成保护层(用于保护的剥离衬垫)(未显示)。即，在透皮吸收制剂完成和将其应用至皮肤前，含药层3和粘附层4优选被保护层(用于保护的剥离衬垫)保护。
在图1的实施方式中(透皮吸收制剂前体50)，第二基线L2为通过着色、压花等赋予在剥离衬垫10上的直线。代替直线，可以将第一山折部2形成为使得其折叠线重叠在第二基线L2上。在这种方式中，剥离衬垫10容易从在剥离衬垫10上完成的透皮吸收制剂(即，在图1(C)的状态后，容易地剥下剥离衬垫10)剥下，且透皮吸收制剂可以更容易地施用至皮肤。
剥离衬垫
在本发明的透皮吸收制剂前体中，对剥离衬垫10没有特别限制，使用了通过施加有机硅类的剥离剂、氟类剥离剂等而经受剥离处理的如聚酯(例如、聚(对苯二甲酸乙二酯)等)、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的塑料薄膜，如优质纸、玻璃纸等的纸，选自这些中的两种或更多种的叠层薄膜等。剥离衬垫10经受了给定弯曲处理以形成谷折部和山折部。片材可以通过已知的方法和其实施方式进行弯曲，包括JP-A-6-166463、JP-A-2006-282314中所述的方法等。片材的弯曲加工赋予片材以折叠习惯(弯曲习惯)。通常，加工后的片材具有作为山折部的顶线的折叠线和作为谷折部的底线的折叠线。
对剥离衬垫10的厚度没有特别限制，从用于形成谷折部和山折部的加工容易度、进行山折叠操作和谷折叠操作以在剥离衬垫上完成透皮吸收制剂的容易度、透皮吸收制剂前体在储存期间的剥离衬垫的形状稳定性等方面出发，通常为大约10-200μm、优选为大约25-100μm。
考虑到谷折叠操作和山折叠操作的容易度，剥离衬垫10的平面形状通常优选为在图1(A)中所示的矩形，但所述形状不限于此。剥离衬垫10的所述平面面积，考虑待制备的透皮吸收制剂的所述平面面积和构成透皮吸收制剂的层的数量等来确定。例如，当剥离衬垫具有矩形平面形状时，优选为大约30-400cm2，但所述平面面积不限于此。
剥离衬垫10可以具有比其它部分柔软或具有更小的厚度的谷折部和山折部，以方便谷折部的谷折叠操作和山折部的山折叠操作。
在剥离衬垫10中，对近似相等的在第一谷折部1和第一基线L1之间的距离和在第一谷折部1和第二基线L2之间的距离(参见图1(A))而言，根据待制备的透皮吸收制剂的所述平面面积来确定，并且没有特别限制。所述距离通常选自2-20cm。
含药层
在本发明的透皮吸收制剂前体中，含药层3通常包含药物和基质聚合物作为必要成分。对基质聚合物没有特别限制，当例如，含药层为含有位于无定形状态的药物的层时，基质聚合物优选为具有30℃-200℃的玻璃化转变温度的聚合物。具有30℃-200℃的玻璃化转变温度的聚合物是刚性的，抑制在含药层中的药物的移动和凝集，并抑制以无定形状态存在的药物发生结晶。具有30℃-200℃的玻璃化转变温度的聚合物优选具有50℃-200℃，更优选60℃-180℃的玻璃化转变温度。
术语“玻璃化转变温度”在此是指当无定形固体被加热时，刚度和粘度迅速减少并且流动性增加的温度。聚合物的玻璃化转变温度可以通过差示扫描量热法(DSC)等测量。
具有30℃-200℃的玻璃化转变温度的聚合物的实例包括：纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、乙酰纤维素等；丙烯酸聚合物如丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物S(“EUDRAGITS100”)、甲基丙烯酸共聚物L(“EUDRAGIT L100”)，Evonik Rohm GmbH制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(干燥的甲基丙烯酸共聚物LD(“EUDRAGIT L100-55”，Evonik Rohm GmbH制造))、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(“EUDRAGIT EPO”，Evonik Rohm GmbH制造))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸氯三甲基铵乙酯共聚物(铵烷基甲基丙烯酸酯共聚物(“EUDRAGIT RSPO”、EUDRAGIT RLPO”，Evonik Rohm GmbH制造))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散溶液(“EUDRAGIT NE30D”，Evonik Rohm GmbH制造))等；聚乙烯吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚碳酸酯；环烯烃共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(“Soluplus”)，BASF制造)；聚(乙烯醇)；聚乙酸乙烯酯等。可使用其中的一种或多种。
对在含药层3中含有的药物没有特别限制，并优选为可以透过皮肤施用于哺乳动物如人等的所谓的可透皮吸收药物的药物。这样的药物的具体实例包括：全身麻醉剂、抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定药、精神兴奋药、安眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、偏头痛的治疗药、止吐药、抗眩晕药、局部麻醉剂、肌松药、自主神经药物、镇痉药、帕金森病的治疗药、肾上腺皮质激素、非甾体抗炎药、镇痛退热药、抗痴呆药、抗风湿药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管收缩剂、血管舒张剂、心绞痛的治疗药、呼吸促进药、支气管扩张药、支气管哮喘的治疗药、镇咳药、祛痰药、激素药、造血药、止血药、抗血栓药、痛风高尿酸血症的治疗药、糖尿病的治疗药、高脂血症的治疗药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗生素、化疗药、抗真菌药物、抗病毒药、抗寄生虫药、麻醉剂、戒烟药等。
而在含药层3中的药物的含量，取决于药物的种类、使用透皮吸收制剂的患者的年龄、性别、症状等而不同，通常为整个含药层3的30-95wt％，优选为50-90wt％。
含药层3可以包含添加剂如：有机酸如乙酸、乳酸、辛酸、乙酰丙酸、油酸、癸酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等；有机碱如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、吡啶、精氨酸等；植物来源的油脂，如橄榄油、蓖麻油、椰子油等；动物来源的油脂如液体羊毛脂等；有机溶剂如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯等；增塑剂如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等；烃如角鲨烷、液体石蜡等；脂肪酸酯如油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等；多元醇-脂肪酸酯如甘油-脂肪酸酯、丙二醇-脂肪酸酯等；线性脂肪醇如1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇等；支链脂肪醇如2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-十四烷醇等；等。可以单独使用这些添加剂中的一种，或可以组合使用两种或更多种。
含药层3具有平面形状。即，其以岛状存在于剥离衬垫的表面(经剥离处理的表面)上。含药层3的平面形状和平面面积，按照待制备的给定透皮吸收制剂的平面形状(例如，近似正方形、近似矩形、椭圆形、圆形等)和平面面积。因而，所述平面面积通常选自4-100cm2的范围，但不限于此。含药层3的厚度根据含有的药物的种类等适当确定，没有特别限制。含药层3的厚度通常为10-300μm，优选为50-200μm。
粘附层
在本发明的透皮吸收制剂前体中的粘附层4，为用于将透皮吸收制剂粘附至皮肤的层。粘附层4包含压力敏感粘附聚合物作为主要成份，并在室温(25℃)显示皮肤粘附性。
对压力敏感粘附聚合物没有特别限制，其实例包括：丙烯酸类聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯类聚合物；橡胶类聚合物如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；有机硅类树脂的聚合物如硅橡胶、二甲基硅氧烷类、二苯基硅氧烷基等；乙烯基醚类聚合物如聚(乙烯基甲基醚)，聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基异丁基醚)等；乙烯基酯类聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸成份如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等与多元醇成份如乙二醇等构成的酯类聚合物等。
当使用橡胶类聚合物作为压力敏感粘合剂聚合物时，粘附层优选进一步包括增粘剂，来改善粘附层在室温的皮肤粘附性。增粘剂的实例包括：石油树脂(例如，芳族石油树脂、脂族石油树脂等)、萜烯基树脂、松香树脂、香豆酮茚(coumarone inden)树脂、苯乙烯类树脂(例如，苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化石油树脂(例如，脂环族饱和烃树脂等)等。增粘剂的量通常为橡胶类聚合物的总重量的33-300wt％，优选为50-200wt％。
作为在粘附层4中可以含有的除了增粘剂以外的添加剂可以提及皮肤渗透促进剂，其改善当含药层3在叠层状态时从含药层3渗透的药物在粘附层中的扩散性，并促进药物的皮肤渗透性。此外，可列举：赋形剂、交联剂、增塑剂、抗氧化剂、防腐剂等。
皮肤渗透促进剂的实例包括：有机酸如乙酸、乳酸、辛酸、乙酰丙酸、油酸、癸酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等；有机碱如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、吡啶、精氨酸等；植物来源的油脂，如橄榄油、蓖麻油、椰子油等；动物来源的油脂如液体羊毛脂等；有机溶剂如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯等；增塑剂如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等；烃如角鲨烷、液体石蜡等；脂肪酸酯如油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等；多元醇-脂肪酸酯如甘油-脂肪酸酯、丙二醇-脂肪酸酯等；线性脂肪醇如1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇等；支链脂肪醇如2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-十四烷醇等；等。
使用一种或多种皮肤渗透促进剂，并且对在粘附层中的皮肤渗透促进剂的含量没有特别限制。皮肤渗透促进剂的含量通常为整个粘附层的大约10-70wt％，优选为20-40wt％。当其含量小于10wt％时，可能无法实现对药物的足够的皮肤渗透性促进效果。相反地，当含量超过70wt％时，皮肤渗透促进剂可能在粘附层的表面上大量出现。
粘附层4可以通过如UV辐射、电子束辐射等辐射而经受物理交联，或使用各种交联剂如：异氰酸酯类化合物如三官能的异氰酸酯等、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合化合物、多官能化合物(多官能外部交联剂、多官能内部交联单体如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等而经受化学交联处理，从而得到经交联的粘附层。
粘附层4可以包含药物。所述药物可以与在含药层3中所含有的药物相同或不同。例如，当在含药层3中含有的药物不足以确保剂量时，可以在粘附层4中含有相同药物来确保足够的剂量。当使用担心在相同层中含有这两种药物时在它们之间引起相互作用或其变性的两种药物时，本发明的透皮吸收制剂前体通过分别在含药层3中和粘附层4含有药物，从而可以保存这样两种药物而不发生相互作用或变性。当实际上施用这样两种药物时，在剥离衬垫上完成透皮吸收制剂(即，将含药层3叠层在粘附层4上)并施用至皮肤，从而两种药物可以同时施用。
粘附层4中的药物的含量，根据药物的种类、施用目的、在含药层3中的药物的含量等适当确定，没有特别限制，通常为整个粘附层的大约1-40wt％。
粘附层4的厚度根据用于粘附层的粘合剂的种类等适当确定，通常为50-200μm，优选为50-100μm。当厚度小于50μm，可能不足以显示对皮肤的粘附性。当厚度超过200μm时，对粘附性的改善将停止而材料成本可能变高。
基材层
在本发明的透皮吸收制剂前体中的基材层5，为在完成的透皮吸收制剂中作为支持体而保持含药层的层。基材层的材料没有特别限制，优选为不允许含药层中含有的药物通过基材层并从背面发生损失而减少含量的材料，即由对药物不渗透的材料构成的材料。基材层的材料的实例包括：聚酯类树脂如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等；聚酰胺类树脂如尼龙等；烯烃类树脂如聚乙烯、聚丙烯等；乙烯基类树脂如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂等；丙烯酸树脂如乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等；氟碳树脂如聚四氟乙烯等；金属箔等的单层薄膜及它们的叠层薄膜等。基材层的厚度通常为10μm-200μm，优选为15μm-150μm，更优选为20μm-100μm。
为了改善基材层5与含药层3之间的粘附性(锚定性)，基材优选为由上述材料制成的无孔薄膜和多孔薄膜的叠层薄膜，并且所述多孔薄膜与含药层被叠层而使得彼此粘附。上述多孔薄膜没有特别限制，只要改善在基材层与含药层之间的锚定性即可。多孔薄膜的实例包括纸、织物、非织物、机械穿孔处理的薄膜等，特别优选为纸、织物和非织物。多孔薄膜的厚度，考虑锚定性和含药层的挠性的改善而优选为10μm-100μm。当将织物或非织物用作多孔薄膜时，为了改善锚定性，织物或非织物的量优选设为3g/m2-50g/m2，更优选为5g/m2-30g/m2。
保护层(用于保护的剥离衬垫)
本发明的透皮吸收制剂前体可以具有保护层(用于保护的剥离衬垫)来保护含药层3和粘附层4。保护层(用于保护的剥离衬垫)没有特别限制，只要可以保证从含药层3和粘附层4以足够轻的剥离的性质即可。具体实例包括各自通过施加有机硅树脂、氟树脂等而经受剥离处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等，纸如优质纸、玻璃纸等塑料薄膜，和的优质纸、玻璃纸等与聚烯烃的叠层薄膜，等。保护层的厚度(剥离衬垫)通常为大约10-200μm。
粘附层4、基材层5和保护层(用于保护的剥离衬垫)的平面形状基本上与含药层3的平面形状(例如，近似正方形、近似矩形、椭圆形、圆形等)相同，大小(平面面积)也基本上与含药层3的大小相同。粘附层4、基材层5和保护层(用于保护的剥离衬垫)可以若干大于含药层3。即，大小可以设为从含药层3整个圆周的边缘突出不超过约20mm，但突出长度(尺寸)并不限于此。
2.第二实施方式
图2(A)-图2(C)为本发明的透皮吸收制剂前体的第二实施方式的一个实施方式的示意图，图2(D)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意截面图，且图2(E)为当图2(D)的透皮吸收制剂施用至皮肤时的示意图。在这些图中，与图1(A)-图1(D)中相同的符号表示相同或相应的部分。符号20在图2(E)中表示皮肤表面。
本发明的透皮吸收制剂前体的第二实施方式与透皮吸收制剂前体50的第一实施方式的不同在于，将覆盖层6叠层于含药层3上。
在图2的实施方式中(透皮吸收制剂前体51)，第二基线L2为通过着色、压花等赋予在剥离衬垫10上的直线。第二基线L2也可以由第一山折部2的折叠线形成。在这种方式中，剥离衬垫10容易从在剥离衬垫10上完成的透皮吸收制剂剥下，且透皮吸收制剂可以更容易地施用至皮肤。
覆盖层
如在透皮吸收制剂前体51的第二实施方式中所示，在本发明的透皮吸收制剂前体中，覆盖层6可以被叠层于含药层3上。覆盖层6可以具有基材层5的功能。另外，基材层5可以预先叠层在含药层3上，覆盖层6可以叠层在基材层5上。
在本发明的透皮吸收制剂前体中，覆盖层6为用于保护含药层3的层。在图2(A)中，平面形状的覆盖层6形成为基本上正方形的片材，所述平面形状在大小上大于含药层3。
在本发明的透皮吸收制剂前体中，覆盖层6的所述平面面积没有特别限制，只要能够覆盖含药层3即可。所述平面面积例如，优选为从含药层3整个圆周的边缘突出不小于0.5cm且不大于5cm的大小。
覆盖层6的材料基本上与基材层的材料相同。作为覆盖层6，可使用例如，树脂的单层薄膜和叠层薄膜及这些薄膜与织物、非织物等叠层而成的那些。其中，优选保持皮肤追随性，即，根据皮肤表面的延长容易地伸展和/或收缩的那些。例如，优选使用选自以下的一种或多种热塑性树脂制成的单层薄膜和叠层薄膜，及这些薄膜与织物或非织物叠层而成的那些：聚(对苯二甲酸乙二酯)、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、离聚物树脂、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物和聚四氟乙烯。
作为构成织物或非织物的纤维，优选由热塑性树脂或热固树脂制成的树脂纤维。其具体实例包括：如聚乙烯、聚丙烯等的烯烃树脂类纤维、如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等的聚酯类纤维、如尼龙等的聚酰胺类树脂纤维、纤维素树脂类纤维等。可以单独使用这些树脂纤维中的一种，或可以组合使用其中两种或更多种。
覆盖层6的厚度没有特别限制，例如，优选为10-200μm，更优选为25-100μm。
如在图2(E)中所示，当透皮吸收制剂施用至皮肤时，覆盖层6设置为完全覆盖皮肤表面20上的含药层3和粘附层4。因而，通常如丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、有机硅类粘合剂等用于皮肤的粘合剂施用于至少覆盖层6的底表面(与含药层3或基材层5接触的表面)的外周部。
覆盖层6中可以形成或不形成在厚度方向贯通的多个通孔。
3.第三实施方式
图3(A)-图3(C)为本发明的透皮吸收制剂前体的第三实施方式的一个实施方式的示意图，图3(D)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意截面图，且图3(E)为当图3(D)的透皮吸收制剂施用至皮肤时的示意图。在这些图中，与图2(A)-图2(D)中相同的符号表示相同或相应的部分。
透皮吸收制剂前体的第三实施方式与透皮吸收制剂前体51的第二实施方式的不同在于，将控制层7叠层在粘附层4上。
在图3的实施方式中(透皮吸收制剂前体52)，第二基线L2为通过着色、压花等赋予在剥离衬垫10上的直线。可以代替直线，而形成具有重叠在第二基线L2上的折叠线的第一山折部2。在这种方式中，剥离衬垫10容易从在剥离衬垫10上完成的透皮吸收制剂剥下，且透皮吸收制剂可以更容易地施用至皮肤。
控制层
如在透皮吸收制剂前体52的第三实施方式中所示，在本发明的透皮吸收制剂前体中，覆盖层7可以被叠层于粘附层4上。
在本发明的透皮吸收制剂前体中，当药物由于扩散移动而从含药层3的表面向粘附层4释放时，控制层7控制待制备的给定透皮吸收制剂中的含药层3中含有的药物的释放量和释放速率，发挥针对自由扩散的屏障功能。
当储存具有将控制层叠层在含药层上的叠层结构的透皮吸收制剂时，在含药层中含有的药物发生转移和吸附至控制层，并在施用期间影响药物的释放性。在本发明的透皮吸收制剂前体中，含药层3和控制层7是分别形成在剥离衬垫10上的，且含药层3和控制层7为分开保存(储存)，因此，防止在含药层中含有的药物转移和吸附至控制层。当将药物施用于皮肤时，通过将控制层7叠层在含药层3上而在剥离衬垫10上完成具有给定叠层结构的透皮吸收制剂，从而可以获得稳定的药物释放性而不依赖药物储存条件。
控制层7的实例包括纸、非织物、织物、有孔塑料薄膜等。只要药物溶解在材料中，可以使用任何无孔塑料薄膜(例如，聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物薄膜)。然而，当使用无孔塑料薄膜时，从含药层的药物释放速度可能降低，相应地可能减少在含药层中的药物的有效利用率。因而，优选有孔塑料薄膜，尤其优选使用多孔塑料薄膜。多孔塑料薄膜的厚度没有特别限制。为了降低当施加至皮肤表面时的不适感(僵硬感)，优选使用具有100μm以下的厚度的多孔塑料薄膜。
多孔塑料薄膜的具体实例包括由以下材料制成的那些：如聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯/氯乙烯共聚物、塑料氯乙烯、聚氨酯、聚偏氯乙烯、聚酯等。
从控制药物释放的方面，多孔塑料薄膜优选具有0.01-2.0μm的平均孔径。孔隙率通常为20-95％，但不限于此。
在本发明的透皮吸收制剂前体中，将控制层7叠层在粘附层4上。因而，可以容易地获得控制药物从含药层3释放的量及其释放速度的透皮吸收制剂，且所述确保了药物在机体中的持续透皮吸收，并抑制药物引起的皮肤刺激。
控制层7的所述平面面积没有特别限制，可以与粘附层4的平面面积相同，可以为大于粘附层4的平面面积并从在粘附层4的整个圆周的边缘突出不超过3cm的平面面积，或可以小于粘附层4的平面面积。
从药物释放性好的方面出发，控制层7的厚度优选不小于1μm且不超过100μm。
4.第四实施方式
图4-1(A)、图4-1(B)、图4-2(A)、图4-2(B)、图4-3(A)和图4-3(B)为本发明的透皮吸收制剂前体的第四实施方式的一个实施方式的示意图，而图4-3(C)为使用透皮吸收制剂前体构建的透皮吸收制剂的示意图。在这些图中，与图2(A)-图2(E)中相同的符号表示相同或相应的部分。
在本实施方式的透皮吸收制剂前体53中，将第二谷折部8和第二山折部9进一步添加到在第一至第三实施方式的透皮吸收制剂前体中的剥离衬垫10，从而在剥离衬垫10上，分别设置在待制备的给定透皮吸收制剂(待完成的透皮吸收制剂)中含有的3层。在该构成中，第二谷折部8是形成在以剥离衬垫10的第二基线L2为分界线的与第一谷折部1相反的位置；第二山折部9是进一步地形成在以第二谷折部8作为分界线的与第二基线L2相反的位置；且第二谷折部9与第二基线L2之间的距离，近似等于第二山折部9与第二谷折部8之间的距离。在该实施方式的透皮吸收制剂前体53中，第二基线L2为通过着色、压花等赋予的、通过至少观察或触碰而可识别的直线。
该实施方式的透皮吸收制剂前体53能够分别保存含药层3和粘附层4(图4-1(A))。当透皮吸收制剂施用至皮肤时，将第一山折部2进行山折叠(图4-1(B))，将第一谷折部1进行谷折叠(图4-2(A))，并且将含药层3重叠(对齐)在粘附层4上而从含药层3剥下剥离衬垫10，从而将含药层3叠层在粘附层4上(图4-2(B))。之后，将第二山折部9进行山折叠(图4-3(A))，将第二谷折部8进行谷折叠(图4-3(B))，将覆盖层6重叠在含药层3上而从覆盖层6剥下剥离衬垫10，从而将覆盖层6叠层于含药层3上，从而完成了具有覆盖层6/含药层3/粘附层4的叠层结构的透皮吸收制剂(图4-3(C))。
在上述实施方式中的透皮吸收制剂前体53具有一个含药层3。含药层可以也设置在覆盖层6下(在图2(A)中含药层3被覆盖层6覆盖)。另外，可以设置含药层而代替覆盖层6。在这种方式中，可以将具有单个含药层的透皮吸收制剂，或具有两层叠层体的含药层的透皮吸收制剂构建在剥离衬垫上。因此，可以根据患者的症状容易地获得具有希望的药物含量的透皮吸收制剂。当在粘附层4中也含有药物时，可以容易地获得三种模式的药物含量的透皮吸收制剂。
在上述实施方式的透皮吸收制剂前体中，山折叠和谷折叠的顺序的信息没有附在剥离衬垫上。通过附上这样的信息，可以更确定和有效地构建透皮吸收制剂。这样的信息的实例包括：通过至少观察或触碰而可识别的文字、字符和它们的组合。
本发明的透皮吸收制剂前体的制备方法没有特别限制，例如，将用于前体的基线、山折部和谷折部形成在剥离衬垫上，将用于形成目标透皮吸收制剂前体的层(含药层、粘附层等)形成在不同的剥离衬垫上，且将所述层转移到用于前体的剥离衬垫上，从而制备了本发明的透皮吸收制剂前体。
本发明的透皮吸收制剂前体，也可以与记载有剥离衬垫的山折叠和谷折叠的顺序等的记载物一起封在包装袋中并作为套装提供。
以下通过参考实施例来更详细地说明本发明。本发明不限于以下实施例，并可通过在能够满足上述和下述要点的范围内进行适当的修饰而实施。所有这样的修饰均包含在本发明的技术范围中。在下文中，如果没有特别指明，术语“份”是指“重量份”。
实施例
[实施例1]
(曲马多(tramadol)辛酸盐的制备)
将曲马多盐酸盐和辛酸钠以等摩尔量溶解于超纯水中，进一步添加乙酸乙酯并搅拌混合物。使用分液漏斗收集乙酸乙酯层并用超纯水洗涤。从洗涤后的乙酸乙酯层用蒸发器移除乙酸乙酯，进一步添加甲醇并移除溶剂。除去溶剂后的残余物用真空泵干燥约16hr，得到曲马多辛酸盐的结晶。
(丙烯酸共聚物的制备)
在惰性气体气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(95份)、丙烯酸(5份)和偶氮二异丁腈(0.2份)在乙酸乙酯中于60℃进行溶液聚合，得到上述共聚物的乙酸乙酯溶液。
(制备透皮吸收制剂前体)
将甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(“EUDRAGIT L100”(Evonik Rohm GmbH制造)，玻璃化转变温度：150℃，20份)和曲马多辛酸盐(80份)用双轴熔融挤出机加热并捏合挤出，得到混合物。将适量的混合物放置在PET衬垫(厚度＝75μm)的经剥离处理的表面上，用PET薄膜(厚度＝25μm)覆盖，并使用热压进行压缩成型而成为具有混合物的厚度为250μm的片材。冲压出具有10cm2平面面积(高32mm×宽32mm)且具有施用至其四个角的半径5.3mm(R＝5.3mm)的圆弧的约正方形，得到具有含药层的第一叠层体。
将丙烯酸共聚物的乙酸乙酯溶液(以固体含量计34.7份)、肉豆蔻酸异丙酯(65份)，和作为交联剂的三官能异氰酸酯(“CORONATE HL”(Nippon Polyurethane IndustryCo.，Ltd.制造)，以固体含量计0.3份)添加至适量的乙酸乙酯。通过足够混合和搅拌将混合物溶解均一而得到涂覆溶液。将所获得的涂覆溶液实施到PET衬垫1(厚度＝75μm)的经剥离处理的表面，使得在干燥后的厚度大约为100μm，干燥，将PET衬垫2(厚度＝75μm)的经剥离处理的表面粘附至粘附表面。冲压出具有10cm2平面面积(高32mm×宽32mm)且具有施用至其四个角的半径5.3mm(R＝5.3mm)的圆弧的约正方形，得到具有皮肤粘附层的第二叠层体。
准备具有矩形平面形状的纸衬垫(长边16cm、短边6cm、厚度100μm)，其中在剥离衬垫的长边的二等分的位置是第一谷折部，从第一谷折部(的折叠线)朝向一个短边的相隔4cm的位置为第一山折部(＝第一基线)，且从第一谷折部(的折叠线)朝向另一个短边的相隔4cm的位置为第二基线。
剥下第一叠层体的PET剥离衬垫，并将含药层粘附至纸衬垫的经剥离处理的表面，使得含药层的中心线与第一基线对齐。然后，剥下第二层叠体的PET剥离衬垫2，并将皮肤粘附层粘附至纸衬垫的经剥离处理的表面，使得皮肤粘附层的中心线和第二基线对齐，从而获得透皮吸收制剂前体I。
(药物情况的评估)
于室温保存透皮吸收制剂前体I，并在保存的1天、2天、1个月、6个月和8个月后目视并在偏光显微镜(DP71，OLYMPUS制造)下观察含药层。结果，药物在保存中的任何时间点均没有在含药层中结晶，并被证实位于无定形状态。
(操作性评估)
在透皮吸收制剂前体I中，剥下覆盖皮肤粘附层的PET剥离衬垫1，将第一山折部进行山折叠而从纸剥离衬垫剥离含药层的一部分，并将纸剥离衬垫在第一谷折部进行谷折叠而将含药层叠层在皮肤粘附层上，使得第一基线(＝第一山折部的折叠线)与第二基线对齐，从而获得透皮吸收制剂。
证实了以上获得的在透皮吸收制剂前体I的含药层中的药物在保存于室温8个月后也保持无定形状态，可防止药物的结晶。而且在操作性的评估中，透皮吸收制剂前体I在含药层和皮肤粘附层之间没有粘附偏移(粘附位置的移位)，简单地进行层叠，可容易地获得给定透皮吸收制剂。
本申请基于在日本提交的专利申请号2017-90695和2018-19319，其内容全部并入本文。

Claims (9)

1.透皮吸收制剂前体，其包含：剥离衬垫、形成在剥离衬垫上的第一层、形成在剥离衬垫上的第二层，其中
所述剥离衬垫包含：一个第一谷折部，一个或两个第一山折部，和远离作为分界线的第一谷折部的一侧及另一侧的第一基线和第二基线，所述第一基线和所述第二基线位于距第一谷折部近似相等的距离，其中第一基线和第二基线中的至少之一是第一山折部的折叠线，
所述第一层具有平面形状，设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第一基线上，且
所述第二层具有平面形状，设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第二基线上，
其中第一层和/或第二层包含药物。
2.根据权利要求1的透皮吸收制剂前体，其中，第一层和第二层中的一个为含药层而另一个为粘附层。
3.根据权利要求2的透皮吸收制剂前体，其中，所述粘附层包含添加剂。
4.根据权利要求2或3的透皮吸收制剂前体，其中，控制层叠层于所述粘附层上。
5.根据权利要求2或3的透皮吸收制剂前体，其中，所述粘附层包含药物。
6.根据权利要求2至5中任一项的透皮吸收制剂前体，其中，基材层和/或覆盖层叠层于所述含药层上。
7.根据权利要求1至5中任一项的透皮吸收制剂前体，其进一步包括：
第二谷折部，其位于以剥离衬垫的所述第二基线为分界线的与所述第一谷折部相反的位置；
第二山折部，其位于以所述第二谷折部为分界线的与所述第二基线相反的位置；和
第三层，其具有平面形状并设置在剥离衬垫上，使得所述平面的中心线位于第二山折部的折叠线上，其中
第二谷折部与第二基线之间的距离近似等于第二山折部与第二谷折部之间的距离。
8.根据权利要求7的透皮吸收制剂前体，其中所述第三层为覆盖层。
9.根据权利要求7的透皮吸收制剂前体，其中所述第三层为含药层。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210000754A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Clifford T. Rowley Transdermal patch providing improved permeability and composition

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026705A2 (en) * 1999-10-11 2001-04-19 Samyang Corporation A dual adhesive transdermal drug delivery system
US6548727B1 (en) * 2000-02-17 2003-04-15 3M Innovative Properties Company Foam/film composite medical articles
JP2005010529A (ja) * 2003-06-19 2005-01-13 Kobayashi Kirokushi Co Ltd ラベル帳票を用いたラミネートラベルの作成方法、及びラベル帳票
WO2005025549A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
US20090216169A1 (en) * 2005-08-31 2009-08-27 Grazyna Hansen Layered product with adhesive dressing for non-touch application
GB2485637A (en) * 2010-11-22 2012-05-23 Dewan Fazlul Hoque Chowdhury Multi-layered Transdermal Patch activated upon removal of an impermeable inner liner
JP2014215359A (ja) * 2013-04-23 2014-11-17 小林クリエイト株式会社 連続ラベル帳票

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0491853A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal delivery device having delayed onset
KR950013448B1 (ko) 1991-05-04 1995-11-08 주식회사태평양 경피 투여형 약물용 첩포(貼布)제
JPH07121787B2 (ja) 1992-12-01 1995-12-25 精三 森下 シート材の三つ折り装置
JP5376761B2 (ja) 2004-02-23 2013-12-25 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 身体の外観および皮膚の外観を改善するための、一酸化窒素の局所送達
JP2006034653A (ja) 2004-07-28 2006-02-09 I Cure Kk 皮膚貼着用医療シート
DE102004062614B4 (de) 2004-12-24 2011-12-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit aktivierbarer Übersättigung und kontrollierter Permeationförderung sowie Verfahren zu dessen Herstellung
JP4158929B2 (ja) 2005-03-31 2008-10-01 古河電気工業株式会社 合成樹脂製のシートまたはフィルムの加工方法および加工装置
TWI491953B (zh) * 2006-07-18 2015-07-11 Sipix Imaging Inc 電泳顯示器
NZ604902A (en) 2008-09-05 2014-06-27 Teikoku Pharma Usa Inc Iontophoretic drug delivery packaging

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026705A2 (en) * 1999-10-11 2001-04-19 Samyang Corporation A dual adhesive transdermal drug delivery system
US6548727B1 (en) * 2000-02-17 2003-04-15 3M Innovative Properties Company Foam/film composite medical articles
JP2005010529A (ja) * 2003-06-19 2005-01-13 Kobayashi Kirokushi Co Ltd ラベル帳票を用いたラミネートラベルの作成方法、及びラベル帳票
WO2005025549A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
US20090216169A1 (en) * 2005-08-31 2009-08-27 Grazyna Hansen Layered product with adhesive dressing for non-touch application
GB2485637A (en) * 2010-11-22 2012-05-23 Dewan Fazlul Hoque Chowdhury Multi-layered Transdermal Patch activated upon removal of an impermeable inner liner
JP2014215359A (ja) * 2013-04-23 2014-11-17 小林クリエイト株式会社 連続ラベル帳票

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