TWI592171B - Adhesive - Google Patents

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TWI592171B
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Takuya UMEMOTO
Yuka Takagi
Yasunari Michinaka
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，詳細而言係關於一種含有依美斯汀之貼附劑。
依美斯汀為1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮呯-1-基)-1H-苯并咪唑(1-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-benzimidazole)之非專有名。依美斯汀具有組織胺之釋出抑制作用及抗組織胺作用，作為發揮抗過敏功能效果之藥物而為人所知，例如，含有依美斯汀二反丁烯二酸鹽(EmedastineDifumarate，分子式：C17H26N4O．2C4H4O4，分子量：534.56)之膠囊劑等經口劑於市場流通。
然而，若藉由經口投予，則依美斯汀之血中濃度之變動幅度會變大，故而有易於產生睡意等副作用之問題。又，例如日本專利特開平3-83924號公報(專利文獻1)中，記載有使用含有依美斯汀之液態組合物之油性軟膏、膠化劑、乳霜、洗劑及噴霧劑之類的非經口投予劑，但就減少上述副作用及提高藥效之穩定性之觀點而言，期望開發可更穩定地持續投予依美斯汀之貼附劑。
作為含有依美斯汀之貼附劑，例如日本專利特開平7-33665號公報(專利文獻2)中記載有具備包含丙烯酸系黏著性基劑、聚矽氧系黏著性基劑或橡膠系黏著性基劑、及依美斯汀之黏著層(黏著劑層)之貼附劑，日本專利特開平8-193030號公報(專利文獻3)中記載有具備含有 丙烯酸系聚合物及依美斯汀而成之黏著劑層之貼附劑。
然而，雖於如專利文獻2~3所記載般使用丙烯酸系之黏著劑(丙烯酸系黏著劑)作為黏著劑之情形時，在某種程度上發揮優異之依美斯汀之經皮吸收性，但於使用橡膠系之黏著劑(橡膠系黏著劑)之情形時，有依美斯汀之經皮吸收性不充分之問題。
又，國際公開第2005/115355號(專利文獻4)中，記載有具備含有芬太尼、奧昔布寧等鹼性藥物及揮發性有機酸之黏著劑層之貼附劑，且記載有包含反丁烯二酸鈉之多種有機酸或有機酸鹽作為以促進上述鹼性藥物之經皮吸收為目的而可視需要添加之化合物。然而，專利文獻4中並無任何關於依美斯汀之記載。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特開平3-83924號公報
專利文獻2：日本專利特開平7-33665號公報
專利文獻3：日本專利特開平8-193030號公報
專利文獻4：國際公開第2005/115355號
進而，本發明者等人發現：於先前之含有依美斯汀之貼附劑中使用橡膠系黏著劑或聚矽氧系黏著劑之情形時，黏著劑層之凝聚力不充分，故而會產生剝離貼附劑時黏著劑層殘存於皮膚之問題。又，發現：於僅組合依美斯汀與橡膠系黏著劑之情形時，與使用其他黏著劑之情形相比，依美斯汀自黏著劑層之釋出性下降，故而其結果為依美斯汀之經皮吸收性下降。
本發明係鑒於上述先前技術所存在之問題而成者，其目的在於提供一種黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性優異之貼附劑。
本發明者等人為達成上述目的而反覆努力研究，結果發現：藉由在包含支持體層及黏著劑層之貼附劑中，使橡膠系黏著劑及/或聚矽氧系黏著劑與反丁烯二酸鹼金屬鹽組合而含有於上述黏著劑層中，令人驚奇的是上述反丁烯二酸鹼金屬鹽作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑而發揮作用，從而即便於含有依美斯汀及/或其藥學上所容許之鹽之情形時，亦獲得具有優異凝聚性之黏著劑層。又，本發明者等人發現：此種貼附劑之依美斯汀自上述黏著劑層之釋出性亦優異，而可增加依美斯汀之經皮吸收。
先前，作為以提高黏著劑層之凝聚力為目的之添加劑，已知有氧化鈦、氧化鋅、矽酸化合物等填充劑、塑化劑及黏著賦予劑，又，作為以促進藥物之經皮吸收為目的之添加劑，已知有如專利文獻4中所記載之多種化合物，而本發明者等人發現藉由將依美斯汀及/或其藥學上所容許之鹽、橡膠系黏著劑及/或聚矽氧系黏著劑、以及反丁烯二酸鹼金屬鹽組合，可發揮黏著劑層之凝聚力提高效果及依美斯汀之釋出性提高效果之任一者，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之特徵在於：其係包含支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由依美斯汀及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、選自由橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑所組成之群中之至少1種黏著劑、以及作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑之反丁烯二酸鹼金屬鹽。
本發明之貼附劑中，較佳為上述反丁烯二酸鹼金屬鹽為選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉及反丁烯二酸一鉀所組成之群中之至少1種。又，本發明之貼附劑中，較佳為上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中為1~10質量%。
進而，本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層含有苯乙烯系 嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物與聚異丁烯之混合物作為上述黏著劑，且以與上述苯乙烯系嵌段共聚物之質量比(苯乙烯系嵌段共聚物之質量/液態石蠟之質量)未達1.5之方式進而含有液態石蠟。
根據本發明，可提供一種黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性優異之貼附劑。
圖1係表示對實施例1~3及比較例1中所獲得之貼附劑進行水中釋出試驗之結果的圖表。
圖2係表示對實施例4~7及比較例8中所獲得之貼附劑進行水中釋出試驗之結果的圖表。
以下，結合較佳實施形態對本發明詳細進行說明。
本發明之貼附劑係包含支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由依美斯汀及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、選自由橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑所組成之群中之至少1種黏著劑、以及作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑之反丁烯二酸鹼金屬鹽。
(支持體層)
本發明之支持體層為物理性地支持上述黏著劑層，保護上述黏著劑層免受外部環境影響之層。作為此種支持體層，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之支持體層而公知者。作為此種支持體層之材質，例如可列舉聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴之類的合成樹脂或鋁等金屬，作為上述支持體層之形態，可列舉：膜；發泡片材、微多孔片材等片材；織布、編布、不織布等布帛；箔；及該等之積層體等。該 等之中，針對應用數天之緩釋性之貼附劑，就柔軟性及藥物非透過性優異之觀點而言，較佳為聚酯膜。又，上述支持體層之厚度亦無特別限制，通常較佳為2~300μm左右。
又，作為本發明之貼附劑，亦可為於上述支持體層之兩面上積層有上述黏著劑層之構造，但就可利用更簡單之步驟進行製造之觀點而言，較佳為於上述支持體層之一面上積層有上述黏著劑層之構造。又，更佳為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上，進而積層有於使用貼附劑之前保護上述黏著劑層之剝離襯墊層的構造。
作為此種剝離襯墊層，並無特別限制，可適當採用作為貼附劑之剝離襯墊層而公知者，可列舉包含聚酯、聚丙烯、聚乙烯、紙等材質之膜及該等之積層體，較佳為以可容易地剝離之方式經實施聚矽氧塗佈等脫模處理者。又，上述剝離襯墊層之厚度亦並無特別限制，通常較佳為2~300μm左右。
(黏著劑層)
本發明之黏著劑層為含有選自由依美斯汀及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、選自由橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑所組成之群中之至少1種黏著劑、以及作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑之反丁烯二酸鹼金屬鹽者。此種黏著劑層之厚度並無特別限制，通常較佳為20~300μm左右。
[藥物]
本發明之黏著劑層含有依美斯汀作為藥物。此種依美斯汀可為游離鹼，可為依美斯汀之藥學上所容許之鹽，亦可為該等之混合物，就自黏著劑層之釋出性進一步提高之觀點而言，較佳為以游離鹼之狀態含有於上述黏著劑層中。
作為上述依美斯汀之藥學上所容許之鹽，可列舉依美斯汀之酸加成鹽，作為上述酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸及甲磺酸等一元酸；反 丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸。該等之中，就於與包含鹼金屬之鹼性化合物組合而含有於黏著劑層中之情形時可生成下述反丁烯二酸鹼金屬鹽之觀點而言，較佳為反丁烯二酸。
本發明之依美斯汀及其藥學上所容許之鹽之含量根據治療之目的而有所不同，故而無法一概而言，通常於上述黏著劑層中較佳為0.1~40質量%。又，就黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性更優異之觀點而言，於上述黏著劑層中更佳為0.1~20質量%。
本發明之黏著劑層亦可於不妨礙本發明之效果之範圍內，進而含有依美斯汀以外之藥物。作為此種藥物，並無特別限定，例如可列舉：止吐劑(例：格拉司瓊、阿紮司瓊、昂丹司瓊、雷莫司瓊等)、膀胱過動症中之頻尿等之治療劑(例：奧昔布寧、托特羅定等)、血管收縮素轉化酶抑制劑(例：卡托普利、地拉普利等)、Ca拮抗劑(例：硝苯地平等)、冠血管擴張劑(例：地爾硫卓、尼可地樂等)、局部麻醉劑(例：利多卡因、普魯卡因等)、胸腺激素(例：血清胸腺因子)、肌肉鬆弛劑(例：替紮尼定、乙哌立松、丹曲洛林等)、興奮劑、抗高血壓藥(例：阿普洛爾、硝苯地平等)、抗癌藥、精神藥物(例：丙咪、芬太尼、嗎啡等)、抗生素、抗帕金森藥(例：羅替戈汀、金剛烷胺、左旋多巴、古柯鹼等)、阿爾茨海默氏病治療劑(例：多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏、他克林、美金剛等)、抗組織胺劑、抗眩暈藥(例：地芬尼多、倍他司汀等)、催眠鎮靜劑、消炎鎮痛劑(例：吲哚美辛、酮洛芬、雙氯芬酸等)、自主神經用藥、心臟．血管系藥(例：苯二氮呯等)、腦循環代謝改善劑(例：長春西汀等)、維生素類、多肽系之激素類(促黃體素釋放激素、促甲狀腺素釋放激素等)、末梢血管擴張劑、免疫調節劑(例：多糖類、金諾芬、氯苯紮利等)、利膽藥(例：熊去氧膽酸等)、利尿藥(例：氫氟噻等)、糖尿病用藥(例：甲苯磺丁脲等)、痛風治療劑(例：秋水仙鹼等)、免疫抑制劑(例：他克莫司、 環孢靈等)或該等之藥學上所容許之鹽，根據目的可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於黏著劑層中進而含有此種除依美斯汀以外之藥物之情形時，其含量根據治療之目的而有所不同，故而無法一概而言，通常於上述黏著劑層中較佳為0.1~40質量%，就黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性更優異之觀點而言，於上述黏著劑層中更佳為20質量%以下。
[黏著劑]
本發明之黏著劑層含有選自由橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑所組成之群中之至少1種黏著劑作為黏著劑。再者，本發明中，所謂黏著劑係指於應用貼附劑之溫度(較佳為0℃~50℃，更佳為10℃~40℃，進而較佳為15℃~40℃)下可表現黏著性之化合物。
作為本發明之橡膠系黏著劑，例如可列舉：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等苯乙烯系嵌段共聚物；天然橡膠；聚異丁烯(PIB)；聚異戊二烯；可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。又，該等之中，就有黏著劑層之凝聚力及黏著力均進一步增大之傾向之觀點而言，作為本發明之橡膠系黏著劑，較佳為苯乙烯系嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物與聚異丁烯之混合物，更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與聚異丁烯之混合物。進而，作為上述苯乙烯系嵌段共聚物與聚異丁烯之混合物，較佳為苯乙烯系嵌段共聚物與聚異丁烯之質量比(苯乙烯系嵌段共聚物之質量：聚異丁烯之質量)為1：5~5：1。
又，於使用苯乙烯系嵌段共聚物及/或天然橡膠作為上述橡膠系黏著劑之情形時，一般而言，較佳為於上述黏著劑層中進而添加選自由下述黏著賦予劑及軟化劑所組成之群中之至少1種，以使該等黏著劑之黏著性得以表現或提高。再者，該等黏著賦予劑及軟化劑亦可於 使用其他橡膠系黏著劑或下述聚矽氧系黏著劑之情形時予以添加。
於使用上述橡膠系黏著劑作為本發明之黏著劑之情形時，其含量於上述黏著劑層中較佳為10~99質量%，更佳為15~95質量%。於上述橡膠系黏著劑之含量未達上述下限之情形時，有貼附劑對皮膚之附著性降低之傾向。
作為本發明之聚矽氧系黏著劑，例如較佳為使用具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物。又，於上述具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物具有羥基(例如矽烷醇基)之情形時，更佳為該羥基之至少一部分藉由三甲基矽烷基而封閉(capping)。再者，作為上述藉由三甲基矽烷基之封閉，包含藉由三甲基矽烷基將具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物之末端矽烷醇基進行封端(end-capping)之態樣。作為此種具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物，可列舉聚二甲基矽氧烷(於根據ASTMD-1418表示時表示為MQ之聚合物等)、聚甲基乙烯基矽氧烷(於根據ASTMD-1418表示時表示為VMQ之聚合物等)、聚甲基苯基矽氧烷(於根據ASTMD-1418表示時表示為PVMQ之聚合物等)等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。又，作為此種聚矽氧系黏著劑，亦可適當使用Dow Corning公司製造之BIO-PSA 7系列(例如，BIO-PSA 7-410X、BIO-PSA 7-420X、BIO-PSA 7-430X)等市售者。該等之中，較佳為BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4202。
於使用上述聚矽氧系黏著劑作為本發明之黏著劑之情形時，其含量於上述黏著劑層中較佳為10~99質量%，更佳為15~95質量%。於上述聚矽氧系黏著劑之含量未達上述下限之情形時，有貼附劑對皮膚之附著性降低之傾向。
再者，於將上述橡膠系黏著劑及上述聚矽氧系黏著劑組合而用作本發明之黏著劑之情形時，其等之總含量於上述黏著劑層中較佳為10~99質量%，更佳為15~95質量%。
又，本發明之黏著劑層亦可視需要進而含有(甲基)丙烯酸酯共聚物等丙烯酸系黏著劑等其他黏著劑，但本發明中，下述反丁烯二酸鹼金屬鹽係於使用上述橡膠系黏著劑及/或上述聚矽氧系黏著劑之情形時發揮作為凝聚力提高劑之功能。又，若上述黏著劑層中含有上述丙烯酸系黏著劑，則有黏著劑層之凝聚力降低之傾向，就此觀點而言，於本發明之黏著劑層中含有該等其他黏著劑之情形時，作為其含量，於上述黏著劑層中，丙烯酸系黏著劑之情形較佳為10質量%以下，更佳為實質上不含有。
[反丁烯二酸鹼金屬鹽]
本發明者等人發現：本發明藉由將上述依美斯汀及/或其藥學上所容許之鹽、上述橡膠系黏著劑及/或上述聚矽氧系黏著劑、以及反丁烯二酸鹼金屬鹽組合而含有於上述黏著劑層中，依美斯汀自黏著劑層之釋出性會提高，並且反丁烯二酸鹼金屬鹽作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑發揮功能，從而黏著劑層之附著性及凝聚性顯著提高。因此，於將本發明之貼附劑貼附於對象之皮膚時可更確實地貼附，另一方面，於剝離時可充分地抑制黏著劑層殘存於皮膚。
作為本發明之反丁烯二酸鹼金屬鹽，可列舉反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉、反丁烯二酸一鉀、反丁烯二酸二鉀等，該等之中，就有黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉及反丁烯二酸一鉀所組成之群中之至少1種，更佳為反丁烯二酸二鈉。
又，作為本發明之反丁烯二酸鹼金屬鹽，可為於製造時以該化合物之形式添加者，亦可為於製造中及/或製造後生成而含有於上述黏著劑層中者。作為使上述黏著劑層中含有此種反丁烯二酸鹼金屬鹽之方法，例如可列舉以下方法：於貼附劑之製造時，在用以形成上述黏著劑層之黏著劑層組合物中直接添加本發明之反丁烯二酸鹼金屬 鹽；或於上述黏著劑層組合物中添加依美斯汀之反丁烯二酸鹽作為依美斯汀之鹽，進而添加包含鹼金屬之鹼性化合物(鹼金屬之氫氧化物等)作為相對於該依美斯汀之反丁烯二酸鹽之鹼，藉此，使生成之依美斯汀之游離鹼及反丁烯二酸鹼金屬鹽含有於上述黏著劑層中。
本發明之反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中較佳為0.1~15質量%，更佳為1~10質量%。於上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量未達上述下限之情形時，有黏著劑層之凝聚性未充分地提高之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有於製造步驟中產生出現條紋之類的問題之傾向。又，於使用上述橡膠系黏著劑作為上述黏著劑之情形時，上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中較佳為0.1~15質量%，更佳為1~10質量%，進而較佳為2~5質量%。進而，於使用上述聚矽氧系黏著劑作為上述黏著劑之情形時，上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中較佳為0.1~15質量%，更佳為1~10質量%，進而較佳為3~10質量%。
[添加劑等]
本發明之黏著劑層亦可於不妨礙本發明之效果之範圍內，進而含有上述黏著賦予劑、上述軟化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑等添加劑。尤其於如上所述般使用苯乙烯系嵌段共聚物及/或天然橡膠作為上述黏著劑之情形時，較佳為進而含有選自由上述黏著賦予劑及上述軟化劑所組成之群中之至少1種。
作為上述黏著賦予劑，例如可列舉：松香樹脂、松酯樹脂、萜烯樹脂、萜烯-酚樹脂、C5系石油樹脂、C5/C9系石油樹脂、DCPD(二環戊二烯)系石油樹脂、薰草咔-茚樹脂、脂環族飽和烴樹脂及使該等氫化而成者，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於上述黏著劑層中含有此種黏著賦予劑之情形時，其含量於上述黏著劑層中較佳為70質量%以下。
作為上述軟化劑，可列舉：石油系油(例：石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油、芳香族系加工處理油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例：橄欖油、茶樹油、蓖麻油、妥爾油、花生油等)、聚矽氧油、二元酸酯(例：鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態橡膠(例：聚丁烯、液態異戊二烯橡膠等)、液態脂肪酸酯類(例：肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅米通等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，於使用上述橡膠系黏著劑作為上述黏著劑之情形時，較佳為液態石蠟、液態聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯，更佳為液態石蠟。又，於使用上述聚矽氧系黏著劑作為上述黏著劑之情形時，較佳為聚矽氧油。於上述黏著劑層中含有此種軟化劑之情形時，其含量於上述黏著劑層中較佳為50質量%以下。
作為上述溶解劑，雖亦取決於所要溶解之溶質之種類，但例如可列舉：脂肪酸(例：癸酸、油酸、亞麻油酸等)、脂肪酸酯類(例：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等)、脂肪酸衍生物(例：單月桂酸丙二醇、月桂酸二乙醇醯胺等)、甘油脂肪酸酯類(例：甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯等)、脂肪酸之多元醇酯(例：山梨醇酐單月桂酸酯等)、脂肪族醇(例：辛基十二醇、異硬脂醇、油醇等)、多元醇類(例：丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等)、吡咯啶酮衍生物(例：N-甲基-2-吡咯啶酮等)、有機酸(例：乙酸、乳酸等)、有機酸鹽(例：乙酸鈉、乳酸鈉等)，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於上述黏著劑層中含有此種溶解劑之情形時，其含量於上述黏著劑層中較佳為3~30質量%。
作為上述填充劑，例如可列舉氧化矽、氧化鋁、氫氧化鋁、氧 化鋅、氧化鈦、滑石、黏土、高嶺土、玻璃、硫酸鋇、碳酸鈣、羥磷灰石、陶瓷等無機化合物類；纖維素、絲綢、聚酯、聚烯烴、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯等有機化合物；可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。
又，作為上述穩定劑，可列舉：維生素E及維生素E之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於上述黏著劑層中含有此種填充材或上述穩定劑之情形時，其等之含量於上述黏著劑層中分別較佳為30質量%以下，更佳為20質量%以下，進而較佳為10質量%以下。
作為本發明之黏著劑層，根據本發明之構成，尤其就發揮優異之黏著劑層之凝聚力提高效果及依美斯汀之釋出性提高效果之觀點而言，較佳為橡膠系黏著劑。進而，特佳為含有苯乙烯系嵌段共聚物(較佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、或苯乙烯系嵌段共聚物(較佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)與聚異丁烯之混合物作為上述橡膠系黏著劑，且含有液態石蠟作為上述軟化劑。該情形之上述橡膠系黏著劑與液態石蠟之調配比以苯乙烯系嵌段共聚物與液態石蠟之質量比(苯乙烯系嵌段共聚物之質量/液態石蠟之質量)計，較佳為未達1.5，更佳為0.5~1.25。於上述質量比未達上述下限之情形時，有黏著劑層之附著性降低之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，即便不設為本發明之構成，黏著劑層之凝聚力亦於某種程度變大，故而有藉由設為本發明之構成所產生之凝聚力提高效果並不進一步發揮之傾向。
<貼附劑之製造方法>
本發明之貼附劑可藉由先前公知之方法進行製造而並無特別限制，例如可列舉如下方法：首先，製備含有依美斯汀及/或其藥學上 所容許之鹽、上述橡膠系黏著劑及/或上述聚矽氧系黏著劑、上述反丁烯二酸鹼金屬鹽、溶劑、以及視需要之上述添加劑的黏著劑層組合物，將其以所期望之厚度塗佈於上述支持體層之一面上後，進行加溫而去除上述溶劑，藉此使上述黏著劑層形成於上述支持體層之一面上。
作為上述溶劑，並無特別限制，可根據所使用之藥物或黏著劑、反丁烯二酸鹼金屬鹽等之種類而適當選擇，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、甲苯、二甲苯、戊烷、正己烷、環己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯。
又，作為添加至上述黏著劑層組合物中之上述反丁烯二酸鹼金屬鹽，較佳為經粉碎者。再者，於使上述反丁烯二酸鹼金屬鹽在製造中及/或製造後生成之情形時，代替上述黏著劑層組合物而使用含有依美斯汀反丁烯二酸鹽、上述橡膠系黏著劑及/或上述聚矽氧系黏著劑、包含鹼金屬之鹼性化合物、溶劑、以及視需要之上述添加劑的組合物，藉此可使所獲得之黏著劑層中含有上述反丁烯二酸鹼金屬鹽。
進而，於本發明之貼附劑進而包含上述剝離襯墊層之情形時，首先，於剝離襯墊層之一面上塗佈上述黏著劑層組合物而形成黏著劑層，其次，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層上述支持體層，藉此亦可獲得本發明之貼附劑。
實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，對於各實施例、比較例及參考例中所獲得之各貼附劑，分別藉由以下所示之方法進行凝聚性評價試驗及水中釋出試驗。
(凝聚性評價試驗)
首先，將所獲得之各貼附劑分別裁切為1cm×5cm之大小，將剝離襯墊層剝離並測定質量後，貼附於電木板上靜置30分鐘。其後，以30cm/min之速度將貼附劑自電木板剝離，測定剝離後之貼附劑之質量，藉由下述式(1)：黏著劑層殘留率(%)=[(貼附前之貼附劑質量一剝離後之貼附劑質量)/貼附前之貼附劑質量]×100‧‧‧(1)
而算出黏著劑層殘留率(%)。
其次，由添加反丁烯二酸鹼金屬鹽而製作之貼附劑(X)、及除不添加反丁烯二酸鹼金屬鹽以外以與貼附劑X相同之方式製作之貼附劑(Y，基準製劑)之黏著劑層殘留率(%)，藉由下述式(2)：凝聚力提高率(%)={1+[(貼附劑Y之黏著劑層殘留率一貼附劑X之黏著劑層殘留率)/貼附劑Y之黏著劑層殘留率]}×100‧‧‧(3)
而算出凝聚力提高率(%)，對於與基準製劑相比之凝聚力提高效果，將凝聚力提高率(%)為150%以上之情形設為A，將凝聚力提高率(%)為110%以上且未達150%之情形設為B，將凝聚力提高率(%)未達110%之情形設為C而進行評價。再者，於貼附劑Y之黏著劑層殘留率為2%以下之情形時，不論凝聚力提高率之值如何均將凝聚力提高效果之評價設為D。
(水中釋出試驗)
首先，將所獲得之各貼附劑分別裁切為2.5cm×2.5cm之大小，將剝離襯墊層剝離，以黏著劑層成為外側之方式安裝於溶出試驗機之旋轉筒。其後，將加入有900ml之純化水之圓底燒瓶安裝於溶出試驗機，將溫度設定為32℃，將上述旋轉筒浸漬於上述圓底燒瓶之純化水中。一面使其以速度50rpm進行旋轉一面每特定時間取樣溶出液10ml，藉由高速液相層析法測定釋出於水中之依美斯汀之質量(水中釋出量)，求出自測定開始起T小時後(T為任意之正數)之總水中釋出 量，由試驗前之黏著劑層中所含有之依美斯汀質量(初始依美斯汀量)，藉由下述式(3)：水中釋出率(%)=(T小時後之總水中釋出量/初始依美斯汀量)×100‧‧‧(3)
而算出自測定開始起T小時後之水中釋出率(%)。其次，對於上述中所獲得之各小時之水中釋出量，藉由下述式(4)：
[式(4)中，Dv表示製劑中擴散係數，Cv0表示初始依美斯汀量，Lv表示黏著劑層之厚度]
而進行曲線擬合，求出製劑中擴散係數(Dv[μm2/hr])。再者，可認為水中釋出率及/或製劑中擴散係數越大，表示依美斯汀自黏著劑層之釋出量越多，依美斯汀之經皮吸收性相應地越提高。
(參考例1)
首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，橡膠系黏著劑)11.9質量份、聚異丁烯(PIB，橡膠系黏著劑)7.1質量份、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P100，荒川化學工業公司製造，黏著賦予劑)52.3質量份、液態石蠟(軟化劑)23.7質量份、及粉碎後之反丁烯二酸二鈉5質量份於甲苯中進行攪拌，而獲得黏著劑層組合物。將所獲得之黏著劑層組合物塗佈於經實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊層)之一面上後，於80℃下進行乾燥而形成厚度100μm之黏著劑層，並於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體層)，藉此獲得貼附劑。
(參考例2~3)
使用粉碎後之反丁烯二酸一鈉(參考例2)或反丁烯二酸一鉀(參考例3)代替反丁烯二酸二鈉，除此以外，分別以與參考例1相同之方式獲得參考例2~3之貼附劑。又，不使用反丁烯二酸二鈉，且與此相配合將各化合物之添加量分別設為表1所示之量，除此以外，以與參考例1相同之方式製作不含有反丁烯二酸鹼金屬鹽之貼附劑(基準製劑)，針對參考例1~3評價與上述基準製劑相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯以外)一併分別示於表1。
(參考例4~11)
將黏著劑層組合物之組成分別設為表2所示之組成，除此以外，以與參考例1相同之方式獲得參考例4~11之貼附劑。又，相對於參考例4~11之各貼附劑而分別製作不含有反丁烯二酸二鈉之貼附劑作為基準製劑，針對參考例4~11中所獲得之貼附劑，分別評價與上述基準製劑相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯以外)一併分別示於表2。再者，參考例10~11中，基準製劑之黏著劑層殘留率為2%以下，故而凝聚力提高效果之評價為D。
(實施例1)
首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，橡膠系黏著劑)16.7質量份、聚異丁烯(PIB，橡膠系黏著劑)7.1質量份、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P100，荒川化學工業公司製造，黏著賦予劑)52.4質量份、液態石蠟(軟化劑)19.0質量份、及粉碎後之反丁烯二酸二鈉2質量份於甲苯中進行攪拌，而獲得含有橡膠系黏著劑之組合物。其次，將依美斯汀(游離鹼)2.8質量份之甲醇溶液添加至上述組合物中，進而進行攪拌，而獲得黏著劑層組合物。將所獲得之黏著劑層組合物塗佈於經實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊層)之一面上後，於80℃下進行乾燥而形成厚度100μm之黏著劑層，並於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體層)，藉此獲得貼附劑。
(實施例2~3、比較例1)
將反丁烯二酸二鈉設為5質量份(實施例2)或10質量份(實施例3)，且與此相配合將各化合物之添加量分別設為表3所示之量，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得實施例2~3之貼附劑。又，不使用反丁烯二酸二鈉，且與此相配合將各化合物之添加量分別設為表3所示之量，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得比較例1之貼附劑(基準製劑)。其次，針對實施例1~3及比較例1進行凝聚性評價試驗，且針對實施例1~3中所獲得之貼附劑，分別評價與比較例1中所獲得之貼附劑(基準製劑)相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯、甲醇以外)一併分別示於表3。又，將針對實施例1~3及比較例1中所獲得之貼附劑進行水中釋出實驗之結果分別示於表3及圖1。再者，表3中之水中釋出率為自測定開始起24小時後(T=24)之水中釋出率。
(比較例2)
使用將丙烯酸酯黏著劑溶液(Duro-Tak 87-2516，Henkel公司製造)95質量份及粉碎後之反丁烯二酸二鈉5質量份於甲苯中進行攪拌而獲得之包含丙烯酸酯系黏著劑之黏著劑層組合物，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得比較例2之貼附劑。又，不使用反丁烯二酸二鈉，且與此相配合將丙烯酸酯黏著劑溶液之添加量設為100質量份，除此以外，以與上述相同之方式製作貼附劑作為基準製劑，針對比較例2中所獲得之貼附劑，評價與上述基準製劑相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯以外)一併分別示於表4。
(比較例3~7)
將黏著劑層組合物之組成分別設為表4所示之組成，除此以外，以與比較例2相同之方式獲得比較例3~7之貼附劑。又，相對於比較例3~7之各貼附劑分別製作不含有反丁烯二酸二鈉之貼附劑作為基準製劑，針對比較例3~7中所獲得之貼附劑，分別評價與上述基準製劑相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯以外)一併分別示於表4。再者，表4中，Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-2051、Duro-Tak 87-202A、Duro-Tak 87-235A均表示Henkel公司製造之丙烯酸酯黏著劑溶液。
如由表1~2所示之結果顯而易見，可確認反丁烯二酸鹼金屬鹽作為含有橡膠系黏著劑之黏著劑層之凝聚力提高劑而發揮作用，從而上述黏著劑層發揮優異凝聚性。又，如由表3~4及圖1所示之結果顯而易見，可確認本發明之貼附劑發揮上述黏著劑層之優異凝聚性，並且依美斯汀之釋出性亦優異。
又，使用將包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁 烯、脂環族飽和烴樹脂、液態石蠟、及粉碎後之氫氧化鈉之組合物、與依美斯汀二反丁烯二酸鹽之甲醇溶液混合而獲得之黏著劑層組合物，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑，對該貼附劑進行評價，結果為與實施例1~3之結果相同之結果。
(實施例4)
首先，將聚矽氧系黏著劑(BIO-PSA 7-4202，Dow Corning公司製造)76.3質量份、聚矽氧油(軟化劑，350-CST，Dow Corning公司製造)17.5質量份、及粉碎後之反丁烯二酸二鈉3.2質量份於甲苯中進行攪拌，而獲得包含聚矽氧系黏著劑之組合物。其次，將依美斯汀(游離鹼)3.0質量份之甲醇溶液添加至上述組合物中，進而進行攪拌，從而獲得黏著劑層組合物。將所獲得之黏著劑層組合物塗佈於經實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊層)之一面上後，於80℃下乾燥20分鐘而形成厚度100μm之黏著劑層，並於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊層相反之面上積層聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體層)，藉此獲得貼附劑。
(實施例5~7、比較例8)
將反丁烯二酸二鈉分別設為4.0質量份(實施例5)、6.0質量份(實施例6)或10質量份(實施例7)，且與此相配合將各化合物之添加量分別設為表5所示之量，除此以外，以與實施例4相同之方式獲得實施例5~7之貼附劑。又，不使用反丁烯二酸二鈉，且與此相配合將各化合物之添加量分別設為表5所示之量，除此以外，以與實施例4相同之方式獲得比較例8之貼附劑(基準製劑)。繼而，針對實施例4~7及比較例8進行凝聚性評價試驗，且針對實施例4~7中所獲得之貼附劑，分別評價與比較例8中所獲得之貼附劑(基準製劑)相比之凝聚力提高效果。將所得之結果與各黏著劑層組合物之組成(除甲苯、甲醇以外)一併分別示於表5。又，將針對實施例4~7及比較例8中所獲得之貼附劑 進行水中釋出實驗之結果分別示於表5及圖2。再者，表5中之水中釋出率為自測定開始起6小時後(T=6)之水中釋出率。
如由表5所示之結果顯而易見，可確認反丁烯二酸鹼金屬鹽亦作為含有聚矽氧系黏著劑之黏著劑層之凝聚力提高劑而發揮作用，從而上述黏著劑層發揮優異凝聚性。又，如由表5及圖2所示之結果亦顯而易見，可確認本發明之貼附劑發揮上述黏著劑層之優異凝聚性，並且依美斯汀之釋出性亦優異。
產業上之可利用性
如以上所說明般，根據本發明，可提供黏著劑層之凝聚性及依美斯汀之釋出性優異之貼附劑。

Claims (4)

  1. 一種貼附劑，其特徵在於：其係包含支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由依美斯汀及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、選自由橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑所組成之群中之至少1種黏著劑、以及作為上述黏著劑層之凝聚力提高劑之反丁烯二酸鹼金屬鹽，上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中為0.1~15質量%，上述橡膠系黏著劑為苯乙烯系嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物與聚異丁烯之混合物，上述黏著劑層含有上述橡膠系黏著劑時，進而含有液態石蠟，且液態石蠟與上述苯乙烯系嵌段共聚物之質量比(苯乙烯系嵌段共聚物之質量/液態石蠟之質量)未達1.5。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中上述反丁烯二酸鹼金屬鹽為選自由反丁烯二酸一鈉、反丁烯二酸二鈉及反丁烯二酸一鉀所組成之群中之至少1種。
  3. 如請求項1之貼附劑，其中上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中為1~10質量%。
  4. 如請求項2之貼附劑，其中上述反丁烯二酸鹼金屬鹽之含量於上述黏著劑層中為1~10質量%。
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