ES2710548T3 - Parche transdérmico - Google Patents
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Abstract
Un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, en el que la capa de agente adhesivo comprende al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en emedastina y sus sales farmacéuticamente aceptables, al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona, y un fumarato de metal alcalino como un agente que mejora la fuerza de cohesión para la capa de agente adhesivo, en el que, cuando la capa de agente adhesivo comprende un agente adhesivo a base de caucho, la capa de agente adhesivo comprende un copolímero de bloques a base de estireno o una mezcla de un copolímero de bloques a base de estireno con poliisobutileno como el agente adhesivo, y comprende además parafina líquida con una relación de masas entre la parafina líquida y el copolímero de bloques a base de estireno (una masa del copolímero de bloques a base de estireno/una masa de la parafina líquida) que es menor de 1,5.
Description
DESCRIPCION
Parche transdermico
[Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un parche, y espedficamente a un parche que comprende emedastina.
[Tecnica antecedente]
Emedastina es el nombre generico de 1-(2-etoxietil)-2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)-1H-bencimidazol. La emedastina tiene una accion inhibidora de la liberacion de histamina y una accion antihistairnnica, y es conocida como un farmaco que consigue un efecto antialergico. Por ejemplo, preparaciones orales tales como capsulas que contienen difumarato de emedastina (formula molecular: C17H26N4O 2C4H4O4, peso molecular: 534,56) estan disponibles en el mercado.
Sin embargo, la emedastina presenta el siguiente problema. Espedficamente, cuando la emedastina se administra por via oral, la concentracion de emedastina en la sangre fluctua en un amplio intervalo, por lo que efectos adversos tales como somnolencia tienden a ser causados. Ademas, por ejemplo, la publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 3-83924 (PTL 1) describe preparaciones parenterales tales como pomadas oleaginosas, geles, cremas, lociones y aerosoles usando una composicion lfquida que comprende emedastina. Sin embargo, desde el punto de vista de la reduccion de los efectos adversos descritos anteriormente y la mejora de la estabilidad del efecto del farmaco, se ha deseado el desarrollo de un parche que permita una administracion continua mas estable de emedastina.
Los ejemplos de parches que comprenden emedastina incluyen un parche que comprende una capa adhesiva (capa de agente adhesivo) que comprende una base adhesiva acnlica, una base adhesiva a base de silicona o una base adhesiva a base de caucho y emedastina, descrito en la publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 7-33665 (PTL 2), y un parche que comprende una capa de agente adhesivo que comprende un polfmero acnlico y emedastina, descrito en la publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 8-193030 (PTL 3).
Cuando se usa un agente adhesivo acnlico como el agente adhesivo, como se describe en los documentos PTL 2 y 3, se exhibe una absorcion transdermica en cierto modo buena de emedastina. Sin embargo, cuando se usa un agente adhesivo a base de caucho, surge un problema de absorcion transdermica insuficiente de emedastina. Ademas, la publicacion internacional numero WO2005/115355 (PTL 4) describe un parche que comprende una capa de agente adhesivo que comprende un farmaco basico tal como fentanilo u oxibutinina y un acido organico volatil, y tambien describe diversos acidos organicos y sales de acidos organicos, incluyendo fumarato sodico como compuestos que se pueden anadir para promover la absorcion transdermica del farmaco basico, si fuera necesario. Sin embargo, el documento PTL 4 no describe emedastina en absoluto.
[Lista de citas]
[Bibliografia de patentes]
[PTL 1] Publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 3-83924
[PTL 2] Publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 7-33665
[PTL 3] Publicacion de solicitud de patente japonesa no examinada No. Hei 8-193030
[PTL 4] Publicacion internacional No. WO2005/115355
[Sumario de la invencion]
[Problema tecnico]
Ademas, los inventores de la presente invencion han descubierto que, cuando se usa un agente adhesivo a base de caucho o un agente adhesivo a base de silicona en un parche convencional que comprende emedastina, la fuerza de cohesion de la capa de agente adhesivo es tan insuficiente que surge un problema de que la capa de agente adhesivo permanece sobre la piel al desprender el parche. Ademas, los inventores de la presente invencion han descubierto que las caractensticas de liberacion de emedastina a partir de la capa de agente adhesivo se deterioran en un caso en que la emedastina y un agente adhesivo a base de caucho se combinan simplemente en comparacion con casos en que se usan otros agentes adhesivos, y, en consecuencia, las caractensticas de absorcion transdermica de emedastina se deterioran.
La presente invencion se ha fabricado en vista de los problemas de las tecnolog^as convencionales descritas anteriormente, y un objetivo de la presente invencion es proporcionar un parche excelente en cohesividad de la capa de agente adhesivo y en caractensticas de liberacion de emedastina.
[Solucion al problema]
Los inventores de la presente invencion ha llevado a cabo un estudio exhaustivo para conseguir el objetivo descrito anteriormente y, en consecuencia, han descubierto que cuando una capa de agente adhesivo en un parche que comprende una capa de soporte y la capa de agente adhesivo, contiene una combinacion de un agente adhesivo a base de caucho y/o un agente adhesivo a base de silicona con un fumarato de metal alcalino, el fumarato de metal alcalino actua sorprendentemente como un agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo, de modo que pueda obtenerse una capa de agente adhesivo que tiene una excelente cohesividad incluso cuando esta contenida emedastina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Ademas, los inventores de la presente invencion han descubierto tambien que dicho parche es tambien excelente en caractensticas de liberacion de emedastina a partir de la capa de agente adhesivo, y hace posible aumentar la absorcion transdermica de emedastina.
Convencionalmente, cargas tales como oxido de titanio, oxido de zinc y compuestos de acido silfcico, plastificantes y agentes de adhesividad son conocidos como aditivos para mejorar la fuerza de cohesion de la capa de agente adhesivo, y diversos compuestos como se describen en el documento PTL 4 son conocidos como aditivos para promover la absorcion transdermica de farmacos. Los inventores de la presente invencion han descubierto que tanto el efecto de mejora de la fuerza de cohesion como el efecto de mejora de las caractensticas de liberacion de emedastina en la capa de agente adhesivo se pueden exhibir combinando emedastina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, un agente adhesivo a base de caucho y/o agente adhesivo a base de silicona, y un fumarato de metal alcalino entre sb Este descubrimiento ha llevado a la finalizacion de la presente invencion.
Espedficamente, un parche de la presente invencion comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, donde la capa de agente adhesivo comprende
al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en emedastina y sus sales farmaceuticamente aceptables,
al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona, y
un fumarato de metal alcalino como un agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo, donde, cuando la capa de agente adhesivo comprende un agente adhesivo a base de caucho, la capa de agente adhesivo comprende un copolfmero de bloques a base de estireno o una mezcla de un copolfmero de bloques a base de estireno con poliisobutileno como el agente adhesivo, y comprende ademas parafina lfquida con una relacion de masas entre la parafina lfquida y el copolfmero de bloques a base de estireno (una masa del copolfmero de bloques a base de estireno/una masa de la parafina lfquida) que es menor de 1,5.
En el parche de la presente invencion, el fumarato de metal alcalino es preferentemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fumarato monosodico, fumarato disodico y fumarato monopotasico. Ademas, en el parche de la presente invencion, un contenido del fumarato de metal alcalino es preferentemente del 1 al 10 % en masa en la capa de agente adhesivo.
[Efectos ventajosos de la invencion]
La presente invencion hace posible proporcionar un parche excelente en cohesividad de la capa de agente adhesivo y en caractensticas de liberacion de emedastina.
[Breve descripcion de los dibujos]
[La figura 1] es un grafico que muestra resultados de un ensayo de liberacion en agua llevado a cabo en parches obtenidos en los ejemplos 1 a 3 y el ejemplo comparativo 1.
[La figura 2] es un grafico que muestra resultados del ensayo de liberacion en agua llevado a cabo en parches obtenidos en los ejemplos 4 a 7 y el ejemplo comparativo 8.
[Descripcion de realizaciones]
En lo sucesivo, la presente invencion se describira en detalle basandose en realizaciones preferidas de la misma. Un parche de la presente invencion comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, donde la capa
de agente adhesivo comprende al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en emedastina y sus sales farmaceuticamente aceptables, al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona, y un fumarato de metal alcalino como un agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo.
(Capa de soporte)
La capa de soporte de acuerdo con la presente invencion soporta ffsicamente la capa de agente adhesivo, y protege la capa de agente adhesivo del entorno externo. Como la capa de soporte, se puede emplear una capa de soporte conocida para un parche, segun sea apropiado, sin ninguna limitacion particular. Los ejemplos de materiales de dichas capas de soporte incluyen resinas sinteticas que incluyen poliesteres tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; y poliolefinas tales como polietileno y polipropileno, y metales tales como aluminio. Ejemplos de las formas de dichas capas de soporte incluyen pelfculas; laminas tales como laminas espumosas y laminas microporosas; telas tales como telas tejidas, telas tricotadas y telas no tejidas; laminilla metalica; laminados de los mismos; y similares. De estos materiales y formas, una pelfcula de poliester es preferible, dese el punto de vista de que exhibe excelente flexibilidad y excelente impermeabilidad a farmacos, cuando se usa para un parche de liberacion sostenida, que se aplica durante varios dfas. Mientras tanto, un grosor de la capa de soporte es preferentemente, aunque sin limitarse particularmente a, de aproximadamente 2 a 300 |im, en general.
Ademas, el parche de la presente invencion puede tener una estructura en la que la capa de agente adhesivo esta apilada sobre ambas superficies de la capa de soporte, pero preferentemente tiene una estructura en la que la capa de agente adhesivo esta apilada sobre una superficie de la capa de soporte, desde el punto de vista de que dicho parche se puede producir mediante un proceso mas sencillo. Ademas, el parche de la presente invencion mas preferentemente tiene una estructura en la que una capa de revestimiento de liberacion para proteger la capa de agente adhesivo hasta el uso del parche esta apilada ademas sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo respecto a la capa de soporte.
Como la capa de revestimiento de liberacion, se puede emplear una capa de revestimiento de liberacion conocida para un parche, segun sea apropiado. Los ejemplos de la capa de revestimiento de liberacion incluyen pelfculas hechas de un material tal como un poliester, polipropileno, polietileno o papel, y laminados de los mismos. La capa de revestimiento de liberacion se somete preferentemente a un tratamiento de liberacion tal como recubrimiento con silicona para facilitar el desprendimiento. Ademas, un grosor de la capa de revestimiento de liberacion es preferentemente, aunque sin limitarse particularmente a, de aproximadamente 2 a 300 |im, en general.
(Capa de agente adhesivo)
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion comprende al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en emedastina y sus sales farmaceuticamente aceptables, al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona, y un fumarato de metal alcalino como un agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo. Un grosor de la capa de agente adhesivo es preferentemente, aunque sin limitarse particularmente a, de aproximadamente 20 a 300 |im, en general.
[Farmacos]
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion comprende emedastina como un farmaco. La emedastina puede ser una base libre, una sal farmaceuticamente aceptable de emedastina, o una mezcla de las mismas. La emedastina esta contenida preferentemente en el estado de una base libre en la capa de agente adhesivo desde el punto de vista de mejorar adicionalmente las caractensticas de liberacion a partir de la capa de agente adhesivo.
Los ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables de emedastina incluyen sales de adicion de acido de emedastina y los ejemplos del acido incluyen acidos monobasicos tales como acido clorhfdrico, acido bromtudrico y acido metanosulfonico; y acidos polibasicos tales como acido fumarico, acido maleico, acido cftrico y acido tartarico. De estos acidos, el acido fumarico es preferible, desde el punto de vista de que el fumarato de metal alcalino descrito mas adelante pueda formarse en la capa de agente adhesivo, cuando esta contenido acido fumarico en la capa de agente adhesivo en combinacion con un compuesto basico que contiene un metal alcalino.
Aunque un contenido de emedastina y una sal farmaceuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la presente invencion vana dependiendo del proposito del tratamiento, el contenido es preferentemente del 0,1 al 40 % en masa en la capa de agente adhesivo, en general. Ademas, el contenido es mas preferentemente del 0,1 al 20 % en masa en la capa de agente adhesivo, desde el punto de vista de que la capa de agente adhesivo resultante tiene una mejor cohesividad y mejores caractensticas de liberacion de emedastina.
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion puede comprender ademas farmacos diferentes
de emedastina, a menos que un efecto de la presente invencion sea alterado. Los ejemplos de los mismos incluyen antiemeticos (ejemplos: granisetron, azasetron, ondansetron, ramosetron y similares), agentes para tratar la miccion frecuente debida a vejiga hiperactiva (ejemplos: oxibutinina, tolterodina), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ejemplos: captopil , delapril), antagonistas de Ca (ejemplos: nifedipina), vasodilatador coronario (ejemplos: diltiazem, nicorandil), anestesicos locales (ejemplos: lidocama, procama), hormonas timicas (ejemplos: factores tfmicos sericos), relajantes musculares (ejemplos: tizanidina, eperisona, dantroleno), estimulantes, agentes antihipertensores (ejemplos: alprenolol, nifedipina), agentes antitumorales, farmacos psicoactivos (ejemplos: imipramina, fentanilo, morfina, antibioticos, farmacos antiparkinsonianos (ejemplos: rotigotina, amantadina, levodopa, cocama), agentes para tratar la enfermedad de Alzheimer (ejemplos: donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, memantina), antihistammicos, agentes antivertiginosos (ejemplos: difenidol, betahistina), agentes sedanteshipnoticos, agentes antiinflamatorios (ejemplos: indometacina, ketoprofeno, diclofenaco), agentes autonomos, agentes cardiovasculares (ejemplos: benzodiazepina), estimulantes metabolicos del cerebro (ejemplos: vinpocetina), vitaminas, hormonas a base de polipeptidos (hormona liberadora de hormona luteinizante, hormona liberadora de tirotropina), vasodilatadores perifericos, farmacos inmunomoduladores (ejemplos: polisacaridos, auranofina, lobenzarit), farmacos colereticos (ejemplos: acido ursodesoxicolico), diureticos (ejemplos: hidroflumetiazida), farmacos para la diabetes mellitus (ejemplos: tolbutamida), agentes para tratar la gota (ejemplos: colchicina), inmunosupresores (ejemplos: tacrolimus, ciclosporina), y sus sales farmaceuticamente aceptables. Uno de estos farmacos se puede usar solo, o dos o mas de los mismos se pueden usar en combinacion de acuerdo con el proposito. Si cualquiera de estos farmacos diferentes de emedastina esta contenido ademas en la capa de agente adhesivo, un contenido de estos farmacos es preferentemente del 0,1 al 40 % en masa en la capa de agente adhesivo, en general, aunque vana dependiendo del proposito del tratamiento. El contenido es mas preferentemente el 20 % en masa o menos en la capa de agente adhesivo, desde los puntos de vista de que la capa de agente adhesivo resultante tenga una mejor cohesividad y mejores caractensticas de liberacion de emedastina.
[Agente adhesivo]
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion comprende al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona como el agente adhesivo. Notese que, en la presente invencion, un agente adhesivo se refiere a un compuesto que puede exhibir adhesividad a temperaturas (preferentemente de 0 °C a 50 °C, mas preferentemente de 10 °C a 40 °C, y aun mas preferentemente de 15 °C a 40 °C) a las que se aplica el parche.
Los ejemplos de los agentes adhesivos a base de caucho de acuerdo con la presente invencion incluyen copolfmeros de bloques a base de estireno tales como copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS), copolfmero de bloques de estireno-butadieno-estireno, y copolfmero de bloques de estireno-etilenobutileno-estireno; caucho natural; poliisobutileno (PIB); y poliisopreno. Uno de estos agentes adhesivos a base de caucho se puede usar solo, o dos o mas de los mismos se pueden usar en combinacion. Ademas, de estos agentes adhesivos, el agente adhesivo a base de caucho de acuerdo con la presente invencion es preferentemente un copolfmero de bloques a base de estireno o una mezcla de un copolfmero de bloques a base de estireno con poliisobutileno, y mas preferentemente un copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno o una mezcla de un copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno con poliisobutileno, desde el punto de vista de que tanto la fuerza de cohesion como la fuerza de adhesion de la capa de agente adhesivo tienden a aumentar. Ademas, la mezcla de un copolfmero de bloques a base de estireno con poliisobutileno preferentemente tiene una relacion de masas entre el copolfmero de bloques a base de estireno y el poliisobutileno (la masa del copolfmero de bloques a base de estireno:la masa de poliisobutileno) de 1:5 a 5:1.
Ademas, cuando se usa un copolfmero de bloques a base de estireno y/o caucho natural como el agente adhesivo a base de caucho, es preferible anadir ademas al menos uno seleccionado del grupo que consiste en agentes de adhesividad y emolientes descritos mas adelante a la capa de agente adhesivo, para la expresion o la mejora de la adhesividad del agente adhesivo, in general. Notese que estos agentes de adhesividad y emolientes se pueden anadir, tambien cuando se usan otros agentes adhesivos a base de caucho o agentes adhesivos a base de silicona descritos mas adelante.
Cuando el agente adhesivo a base de caucho se usa como el agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion, un contenido del agente adhesivo a base de caucho es preferentemente del 10 al 99 % en masa, y mas preferentemente del 15 al 95 % en masa en la capa de agente adhesivo. Si el contenido del agente adhesivo a base de caucho es menor que el lfmite inferior, la adhesion del parche a la piel tiende a ser mala.
Como el agente adhesivo a base de silicona de acuerdo con la presente invencion, por ejemplo, se usa preferentemente un polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano. Ademas, cuando el polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano tiene grupos hidroxilo (por ejemplo, grupos silanol), al menos uno de los grupos hidroxilo esta mas preferentemente protegido con grupos trimetilsililo. Notese que la proteccion terminal con grupos trimetilsililo incluye un modo en el que grupos silanol terminales del polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano tienen extremos protegidos con grupos trimetilsililo. Los ejemplos del polfmero que tiene un esqueleto de organopolisiloxano incluyen polidimetilsiloxano (tales como un polfmero designado como MQ de acuerdo con la norma ASTM D-1418), polimetilvinilsiloxano (un polfmero designado como VMQ de acuerdo con la
norma ASTM D-1418), polimetilfenilsiloxano (un poUmero designado como PVMQ de acuerdo con la norma ASTM D-1418), y similares. Uno de estos polfmeros se puede usar solo, o dos o mas de los mismos se pueden usar en combinacion. Ademas, como el agente adhesivo a base de silicona, se pueden usar los disponibles en el mercado tales como la serie BIO-PSA 7 (por ejemplo, BIO-PSA 7-410X, BIO-PSA 7-420X, BIO-PSA 7-430X) de Dow Corning Corporation, y similares, segun sea apropiado. De estos agentes adhesivos a base de silicona disponibles en el mercado, BIO-PSA 7-4201 y BIO-PSA 7-4202 son preferibles.
Cuando el agente adhesivo a base de silicona se usa como el agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion, un contenido del agente adhesivo a base de silicona es preferentemente del 10 al 99 % en masa y mas preferentemente del 15 al 95 % en masa en la capa de agente adhesivo. Si el contenido del agente adhesivo a base de silicona es menor que el lfmite inferior, la adhesion del parche a la piel tiende a ser mala.
Notese que cuando se usa una combinacion del agente adhesivo a base de caucho y el agente adhesivo a base de silicona como el agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion, un contenido total de la misma es preferentemente del 10 al 99 % en masa, y mas preferentemente del 15 al 95 % en masa en la capa de agente adhesivo.
Ademas, si fuera necesario, la capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion puede comprender ademas otros agentes adhesivos tales como agentes adhesivos acnlicos que incluyen copolfmeros de ester (met)acnlico. Sin embargo, en la presente invencion, el fumarato de metal alcalino descrito mas adelante exhibe una funcion como el agente que mejora la fuerza de cohesion cuando se usa el agente adhesivo a base de caucho y/o el agente adhesivo a base de silicona. Ademas, desde el punto de vista de que la fuerza de cohesion de la capa de agente adhesivo tiende a disminuir cuando el agente adhesivo acnlico esta contenido en la capa de agente adhesivo, el contenido de otros agentes adhesivos, si estan contenidos en la capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion, es preferentemente el siguiente. Espedficamente, cuando el agente adhesivo es un agente adhesivo acnlico, su contenido es preferentemente el 10 % en masa o menos en la capa de agente adhesivo. Es mas preferible que no este contenido sustancialmente ningun otro agente adhesivo.
[Fumarato de metal alcalino]
Los inventores de la presente invencion han descubierto el siguiente hecho. Espedficamente, en la presente invencion, cuando una combinacion de la emedastina y/o sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el agente adhesivo a base de caucho y/o el agente adhesivo a base de silicona, y un fumarato de metal alcalino esta contenida en la capa de agente adhesivo, las caractensticas de liberacion de emedastina a partir de la capa de agente adhesivo mejoran, y el fumarato de metal alcalino funciona como el agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo, de modo que la adhesion y cohesividad de la capa de agente adhesivo mejoran notablemente. Por consiguiente, el parche de la presente invencion se puede aplicar de forma mas fiable en la aplicacion del parche a la piel de un sujeto, mientras que la capa de agente adhesivo que queda sobre la piel puede ser suficientemente reducida al desprender el parche.
Los ejemplos del fumarato de metal alcalino de acuerdo con la presente invencion incluyen fumarato monosodico, fumarato disodico, fumarato monopotasico, fumarato dipotasico, y similares. De estos fumaratos de metales alcalinos, el fumarato de metal alcalino es preferentemente al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fumarato monosodico, fumarato disodico y fumarato monopotasico, y mas preferentemente fumarato disodico, desde el punto de vista de que la cohesividad y las caractensticas de liberacion de emedastina de la capa de agente adhesivo tienden a mejorar adicionalmente.
Ademas, el fumarato de metal alcalino de acuerdo con la presente invencion puede ser uno anadido en forma del propio compuesto durante la produccion, o uno producido durante la produccion y/o despues de la produccion y contenido en la capa de agente adhesivo. Los ejemplos de metodos para hacer que dicho fumarato de metal alcalino este contenido en la capa de agente adhesivo incluyen un metodo en el que el fumarato de metal alcalino de acuerdo con la presente invencion, tal como esta, se anade a una composicion de la capa de agente adhesivo para formar la capa de agente adhesivo durante la produccion del parche; y un metodo en el que una sal de emedastina, fumarato de emedastina, se anade a la composicion de la capa de agente adhesivo, y un compuesto basico que contiene un metal alcalino (un hidroxido de metal alcalino o similar) se anade ademas como una base que corresponde al fumarato de emedastina, de modo que la base libre de emedastina y el fumarato de metal alcalino formados de este modo esten contenidos en la capa de agente adhesivo.
Un contenido del fumarato de metal alcalino de acuerdo con la presente invencion es preferentemente del 0,1 al 15 % en masa, y mas preferentemente del 1 al 10 % en masa en la capa de agente adhesivo. Si el contenido del fumarato de metal alcalino es menor que el lfmite inferior, la mejora de la cohesividad de la capa de agente adhesivo tiende a ser insuficiente. Mientras tanto, si el contenido supera el lfmite superior, se tiende a causar problemas tales como la formacion de lmeas durante el proceso de produccion. Ademas, cuando se usa el agente adhesivo a base de caucho como el agente adhesivo, un contenido del fumarato de metal alcalino es preferentemente del 0,1 al 15 % en masa, mas preferentemente del 1 al 10 % en masa, y aun mas preferentemente del 2 al 5 % en masa en la capa de agente adhesivo. Ademas, cuando se usa el agente adhesivo a base de silicona como el agente adhesivo, el
contenido del fumarato de metal alcalino es preferentemente del 0,1 al 15 % en masa, mas preferentemente del 1 al 10 % en masa, y aun mas preferentemente del 3 al 10 % en masa en la capa de agente adhesivo.
[Aditivos y similares]
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion puede comprender aditivos tales como el agente de adhesividad descrito anteriormente, el emoliente descrito anteriormente, un solubilizante, una carga y un estabilizante, a menos que un efecto de la presente invencion sea alterado. Especialmente cuando se usa un copolfmero de bloques a base de estireno y/o caucho natural como el agente adhesivo, es preferible que al menos uno seleccionado del grupo que consiste en agentes de adhesividad y emolientes este contenido ademas como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos de los agentes de adhesividad incluyen resinas de colofonia, resinas de ester de colofonia, resinas de terpeno, resinas fenolicas de terpeno, resinas de petroleo C5, resinas de petroleo C5/C9, resinas de petroleo a base de DCPD (diciclopentadieno), resinas de cumarona indeno, resinas de hidrocarburos alidclicos saturados y productos hidrogenados de las mismas. Uno de estos agentes de adhesividad se puede usar solo, o se pueden usar dos o mas de los mismos en combinacion. Si dicho agente de adhesividad esta contenido en la capa de agente adhesivo, un contenido del agente de adhesividad es preferentemente el 70 % en masa o menos en la capa de agente adhesivo.
Los ejemplos de los emolientes incluyen aceites a base de petroleo (ejemplos: aceite de proceso parafmico, aceite de proceso naftenico, aceite de proceso a base de compuestos aromaticos), escualano, escualeno, aceites a base de plantas (ejemplos: aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de resina, aceite de cacahuete), aceites de silicona, esteres de acidos dibasicos (ejemplos: ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo), cauchos lfquidos (ejemplos: polibuteno, caucho de isopreno lfquido), esteres de acidos grasos lfquidos (ejemplos: miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo), dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y crotamiton. Uno de estos emolientes se puede usar solo, o se pueden usar dos o mas de los mismos en combinacion. De estos emolientes, son preferibles parafina lfquida, polibuteno lfquido, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo y laurato de hexilo, y parafina lfquida es mas preferible cuando se usa el agente adhesivo a base de caucho como el agente adhesivo. Mientras tanto, un aceite de silicona es preferible cuando se usa el agente adhesivo a base de silicona como el agente adhesivo. Cuando dicho emoliente esta contenido en la capa de agente adhesivo, un contenido del emoliente es preferentemente el 50 % en masa o menos en la capa de agente adhesivo.
Aunque el solubilizante vana dependiendo del tipo del soluto a disolver, los ejemplos del solubilizante incluyen acidos grasos (ejemplos: acido caprico, acido oleico, acido linoleico), esteres de acidos grasos (ejemplos: miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo), derivados de acidos grasos (ejemplos: monolaurato de propilenglicol, dietanolamida de acido laurico), esteres de glicerina de acidos grasos (ejemplos: monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina), esteres de acidos grasos y polioles (ejemplos: monolaurato de sorbitan y similares), alcoholes alifaticos (ejemplos: octildodecanol, alcohol isoesteanlico, alcohol oleflico), polioles (ejemplos: propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol y similares), derivados de pirrolidona (ejemplos: N-metil-2-pirrolidona y similares), acidos organicos (ejemplos: acido acetico, acido lactico) y sales de acidos organicos (ejemplos: acetato sodico, lactato sodico). Uno de estos solubilizantes se puede usar solo, o dos o mas de los mismos se pueden usar en combinacion. Si dicho solubilizante esta contenido en la capa de agente adhesivo, un contenido del solubilizante es preferentemente del 3 al 30 % en masa en la capa de agente adhesivo.
Los ejemplos de la carga incluyen compuestos inorganicos tales como sflice, oxido de aluminio, hidroxido de aluminio, oxido de zinc, oxido de titanio, talco, arcilla, caolm, vidrio, sulfato de bario, carbonato de calcio, hidroxiapatita y ceramica; y compuestos organicos tales como celulosa, seda, poliesteres, poliolefinas, esteres de acido poliacnlico, esteres de acido polimetacnlico y poliestireno. Una de estas cargas se puede usar sola, o dos o mas de las mismas se pueden usar en combinacion.
Mientras tanto, los ejemplos del estabilizante incluyen tocoferoles, derivados de esteres de tocoferoles, acido ascorbico, estearato de acido ascorbico, acido nordihidroguaiaretico, dibutilhidroxitolueno (BHT) y butilhidroxianisol. Uno de estos estabilizantes se puede usar solo, o dos o mas de los mismos se pueden usar en combinacion. Cuando la carga y/o el estabilizante estan contenidos en la capa de agente adhesivo, un contenido de cada uno de la carga y el estabilizante es preferentemente el 30 % en masa o menos, mas preferentemente el 20 % en masa o menos, y aun mas preferentemente el 10 % en masa o menos en la capa de agente adhesivo.
La capa de agente adhesivo de acuerdo con la presente invencion preferentemente comprende un agente adhesivo a base de caucho desde el punto de vista de que la capa de agente adhesivo exhiba un efecto de mejora de la fuerza de cohesion especialmente excelente y un efecto de mejora de las caractensticas de liberacion de emedastina especialmente excelente en la estructura de la presente invencion. Ademas, es particularmente preferible que un copolfmero de bloques a base de estireno (preferentemente un copolfmero de bloques de estirenoisopreno-estireno) o una mezcla de un copolfmero de bloques a base de estireno (preferentemente un copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno) con poliisobutileno, este contenido como el agente adhesivo a base de
caucho y que parafina Ifquida este contenida como el emoliente. Una relacion de mezcla entre el agente adhesivo a base de caucho y la parafina lfquida en este caso es preferentemente menor de 1,5, y mas preferentemente de 0,5 a 1,25, en terminos de la relacion de masas entre el copolfmero de bloques a base de estireno y la parafina lfquida (la masa del copoKmero de bloques a base de estireno/la masa de la parafina lfquida). Si la relacion de masas es menor que el lfmite inferior, la adhesion de la capa de agente adhesivo tiende a ser mala. Mientras tanto, si la relacion de masas supera el lfmite superior, la capa de agente adhesivo resultante tiene una fuerza de cohesion en cierto modo grande incluso sin tener la estructura de la presente invencion, y por lo tanto no se tiende a exhibir ningun efecto adicional de mejora de la fuerza de cohesion empleando la estructura de la presente invencion.
<Metodo para producir un parche>
El parche de la presente invencion se puede producir mediante un metodo conocido convencionalmente, sin ninguna limitacion particular. En un ejemplo del metodo, en primer lugar, se prepara una composicion de la capa de agente adhesivo que comprende emedastina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el agente adhesivo a base de caucho y/o el agente adhesivo a base de silicona, el fumarato de metal alcalino, un disolvente, y, si fuera necesario, los aditivos. A continuacion, esta composicion se aplica sobre una superficie de la capa de soporte a un grosor deseado, y se calienta para eliminar el disolvente. De este modo, la capa de agente adhesivo se forma sobre una superficie de la capa de soporte.
El disolvente se puede seleccionar, segun sea apropiado, de acuerdo con los tipos de los farmacos, el agente adhesivo, y el fumarato de metal alcalino a usar. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol, tolueno, xileno, pentano, n-hexano, ciclohexano, heptano, octano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, butirato de metilo, butirato de etilo y butirato de propilo.
Ademas, el fumarato de metal alcalino a anadir a la composicion de la capa de agente adhesivo es preferentemente uno molido. Notese que, cuando el fumarato de metal alcalino se forma durante la produccion y/o despues de la produccion, el uso de una composicion que comprende fumarato de emedastina, el agente adhesivo a base de caucho y/o el agente adhesivo a base de silicona, un compuesto basico que contiene un metal alcalino, un disolvente, y, si fuera necesario, los aditivos, en lugar de la composicion de la capa de agente adhesivo descrita anteriormente, hace posible hacer que el fumarato de metal alcalino este contenido en la capa de agente adhesivo obtenida.
Ademas, cuando el parche de la presente invencion comprende ademas la capa de revestimiento de liberacion descrita anteriormente, el parche de la presente invencion se puede obtener tambien aplicando, en primer lugar, la composicion de la capa de agente adhesivo sobre una superficie de la capa de revestimiento de liberacion para formar la capa de agente adhesivo, y a continuacion apilando la capa de soporte sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo respecto a la capa de revestimiento de liberacion.
[Ejemplos]
En lo sucesivo, la presente invencion se describira mas espedficamente tomando como base ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada a los ejemplos a continuacion. Notese que se llevaron a cabo un ensayo de evaluacion de la cohesividad y un ensayo de liberacion en agua en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de referencia mediante los metodos descritos a continuacion.
(Ensayo de evaluacion de la cohesividad)
En primer lugar, se corto un trozo que tema un tamano de 1 c m * 5 cm de cada uno de los parches obtenidos. A continuacion, la capa de revestimiento de liberacion se desprendio, y la masa del parche se midio. Despues de eso, el parche se unio a una placa de baquelita, y se dejo reposar durante 30 minutos. Despues de eso, el parche se desprendio de la placa de baquelita a una velocidad de 30 cm/min, y se midio la masa del parche despues del desprendimiento. A continuacion, la relacion restante de la capa de agente adhesivo (%) se calculo mediante la siguiente formula (1):
La relacion restante de la capa de agente adhesivo (%) = [(la masa del parche antes de la union - la masa del parche despues del desprendimiento)/la masa del parche antes de la union] * 100 (1).
Posteriormente, a partir de las relaciones restantes de la capa de agente adhesivo (%) de un parche (X) preparado anadiendo un fumarato de metal alcalino y un parche (Y, preparacion estandar (referencia)) preparado de la misma manera que en el caso del parche X excepto que no se anadio ningun fumarato de metal alcalino, la relacion de mejora de la fuerza de cohesion (%) se calculo mediante la siguiente formula (2):
La relacion de mejora de la fuerza de cohesion (%) = {1 [(la relacion restante de la capa de agente adhesivo del parche Y - la relacion restante de la capa de agente adhesivo del parche X)/la relacion restante de la capa de agente adhesivo del parche Y]} * 100 (3).
En esta evaluation, se determino que el efecto de mejora de la fuerza de cohesion en comparacion con la preparation estandar (referencia) era A, si la relation de mejora de la fuerza de cohesion (%) fue del 150 % o mayor, B, si la relacion de mejora de la fuerza de cohesion (%) era del 110 o mayor y menor del 150 %, o C, si la relacion de mejora de la fuerza de cohesion (%) era menor del 110 %. Notese que, cuando la relacion restante de la capa de agente adhesivo del parche Y era del 2 % o menos, se determino que el efecto de mejora de la fuerza de cohesion era D en esta evaluacion, independientemente del valor de la relacion de mejora de la fuerza de cohesion.
(Ensayo de liberation en agua)
En primer lugar, se corto un trozo que tenia un tamano de 2,5 cm * 2,5 cm de cada uno de los parches obtenidos, y la capa de revestimiento de liberacion se desprendio. A continuation, el parche se monto sobre un cilindro giratorio de un disolutor, con la capa de agente adhesivo ubicada en el exterior. Despues de eso, un matraz de fondo redondo al que se le anadieron 900 ml de agua purificada se monto sobre el disolutor, y la temperatura se ajusto a 32 °C A continuacion, el cilindro giratorio se sumergio en el agua purificada en el matraz de fondo redondo. Mientras se hada girar el cilindro giratorio a una velocidad de 50 rpm, se recogio una muestra de eluato de 10 ml a intervalos de tiempo predeterminados, y la masa de emedastina liberada al agua (la cantidad de liberacion en agua) se determino mediante cromatograffa de Kquidos de alta resolution, y se descubrio la cantidad total de liberacion en agua T horas despues del comienzo de la medicion (siendo T cualquier numero positivo). A continuacion, a partir de la masa de emedastina contenida en la capa de agente adhesivo antes del ensayo (cantidad inicial de emedastina), la relacion de liberacion (%) en agua T horas despues del comienzo de la medicion se calculo mediante la siguiente formula (3):
La relacion de liberacion en agua (%) = (la cantidad total de liberacion en agua T horas mas tarde/la cantidad inicial de emedastina) * 100 (3).
Posteriormente, las cantidades de liberacion en agua en todos los puntos temporales obtenidas como se ha descrito anteriormente se sometieron a ajuste de curva mediante la siguiente formula (4) para descubrir el coeficiente de difusion (Dv [|im2/h]) en la preparacion farmaceutica:
[en la formula (4), Dvrepresenta el coeficiente de difusion en la preparacion farmaceutica, Cv0 representa la cantidad inicial de emedastina, y Lv representa el grosor de la capa de agente adhesivo].
Notese que una mayor relacion de liberacion en agua y/o un mayor coeficiente de difusion en la preparacion farmaceutica indican que una mayor cantidad de emedastina es liberada a partir de la capa de agente adhesivo, y se puede entender que la absorcion transdermica de emedastina mejora en esa medida.
(Ejemplo de referencia 1)
En primer lugar, 11,9 partes en masa de un copolimero de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS, agente adhesivo a base de caucho), 7,1 partes en masa de poliisobutileno (PIB, agente adhesivo a base de caucho), 52,3 partes en masa de una resina hidrocarbonada saturada alidclica (ARKON P100, fabricada por Arakawa Chemical Industries, Ltd., agente de adhesividad), 23,7 partes en masa de parafina liquida (emoliente), y 5 partes en masa de fumarato disodico molido se agitaron en tolueno para obtener una composition de la capa de agente adhesivo. La composition de la capa de agente adhesivo obtenida se aplico sobre una superficie de una pelicula de tereftalato de polietileno (capa de revestimiento de liberacion) se sometio a un tratamiento de liberacion, y a continuacion se seco a 80 °C para formar una capa de agente adhesivo que tenia un grosor de 100 ^m. A continuacion, una pelicula de tereftalato de polietileno (capa de soporte) se apilo sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo respecto a la capa de revestimiento de liberacion. De este modo, se obtuvo un parche.
(Ejemplos de referencia 2 y 3)
Los parches de los ejemplos de referencia 2 y 3 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que se uso fumarato monosodico molido (ejemplo de referencia 2) o fumarato monopotasico molido (ejemplo de referencia 3) en lugar de fumarato disodico. Ademas, un parche (preparacion estandar (referencia)) que no contema ningun fumarato de metal alcalino se preparo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que no se uso fumarato disodico y, por consiguiente, la cantidad de cada compuesto anadido se cambio como se muestra en la tabla 1. Los efectos de mejora de la fuerza de cohesion en los ejemplos de referencia 1 a 3 se evaluaron tomando como base la comparacion con este parche. La tabla 1 muestra los resultados obtenidos,
junto con la constitucion (excepto para tolueno) de cada una de las composiciones de la capa de agente adhesivo.
[Tabla 11
(Ejemplos de referencia 4 a 11)
Los parches de los ejemplos de referencia 4 a 11 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1, excepto que la constitucion de la composicion de la capa de agente adhesivo se cambio a las constituciones mostradas en la tabla 2. Ademas, para cada uno de los parches de los ejemplos de referencia 4 a 11, se preparo un parche que no contema fumarato disodico y se empleo como una preparacion estandar (referencia). A continuacion, el efecto de mejora de la fuerza de cohesion en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos de referencia 4 a 11 se evaluo tomando como base una comparacion con la preparacion estandar (referencia) correspondiente. La tabla 2 muestra los resultados obtenidos, junto con la constitucion (excepto para tolueno) de cada una de las composiciones de la capa de agente adhesivo. Notese que la relacion restante de la capa de agente adhesivo de la preparacion estandar (referencia) fue del 2 % o menos en cada uno de los ejemplos de referencia 10 y 11, y, por lo tanto, se determino que la evaluacion del efecto de mejora de la fuerza de cohesion era D.
(Ejemplo 1)
En primer lugar, 16,7 partes en masa de un copoUmero de bloques de estireno-isopreno-estireno (SIS, agente adhesivo a base de caucho), 7,1 partes en masa de poliisobutileno (PIB, agente adhesivo a base de caucho), 52,4 partes en masa de una resina hidrocarbonada saturada alidclica (ARKON P100, fabricada por Arakawa Chemical Industries, Ltd., agente de adhesividad), 19,0 partes en masa de parafina lfquida (emoliente) y 2 partes en masa de fumarato disodico molido se agitaron en tolueno para obtener una composicion que comprendfa los agentes adhesivos a base de caucho. Posteriormente, una solucion en metanol que contema 2,8 partes en masa de emedastina (base libre) se anadio a la composicion, y la mezcla se agito adicionalmente para obtener una composicion de la capa de agente adhesivo. La composicion de la capa de agente adhesivo obtenida se aplico sobre una superficie de una pelfcula de tereftalato de polietileno (capa de revestimiento de liberacion), se sometio a un tratamiento de liberacion, y a continuacion se seco a 80 °C para formar una capa de agente adhesivo que tema un grosor de 100 |im. A continuacion, una pelfcula de tereftalato de polietileno (capa de soporte) se apilo sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo respecto a la capa de revestimiento de liberacion. De este modo, se obtuvo un parche.
(Ejemplos 2 y 3 y ejemplo comparativo 1)
Los parches de los ejemplos 2 y 3 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se usaron 5 partes en masa (ejemplo 2) o 10 partes en masa (ejemplo 3) de fumarato disodico, y por consiguiente la cantidad de cada compuesto anadido se cambio como se muestra en la tabla 3. Ademas, un parche (preparacion estandar (referenda)) del ejemplo comparativo 1 se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que no se uso fumarato disodico, y por consiguiente la cantidad de cada compuesto anadido se cambio como se muestra en la tabla 3. Posteriormente, se llevo a cabo el ensayo de evaluacion de la cohesividad en los ejemplos 1 a 3 y el ejemplo comparativo 1, y el efecto de mejora de la fuerza de cohesion en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 1 a 3 se evaluo en comparacion con el parche (preparacion estandar (referenda)) obtenido en el ejemplo comparativo 1. La tabla 3 muestra los resultados obtenidos, junto con la constitucion (excepto para tolueno y metanol) de cada una de las composiciones de la capa de agente adhesivo. Ademas, la tabla 3 y la figura 1 muestran los resultados del experimento de liberacion en agua llevado a cabo en los parches obtenidos en los ejemplos 1 a 3 y el ejemplo comparativo 1. Notese que cada relacion de liberacion en agua en la tabla 3 es la relacion de liberacion en agua 24 horas (T=24) despues del comienzo de la medicion.
(Ejemplo comparativo 2)
Un parche del ejemplo comparativo 2 se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso una composicion de la capa de agente adhesivo que contema un agente adhesivo a base de acrilato obtenido agitando 95 partes en masa de una solucion de agente adhesivo de acrilato (Duro-Tak 87-2516, fabricada por Henkel AG & Co. KGaA) y 5 partes en masa de fumarato disodico molido, en tolueno. Ademas, un parche empleado como una preparacion estandar (referencia) se preparo de la misma manera como se ha descrito anteriormente, excepto que no se uso fumarato disodico y, por consiguiente, la cantidad de la solucion de agente adhesivo de acrilato anadida se cambio a 100 partes en masa. El efecto de mejora de la fuerza de cohesion en el parche obtenido en el ejemplo comparativo 2 se evaluo en comparacion con la preparacion estandar (referencia). La tabla 4 muestra los resultados obtenidos, junto con la constitucion (excepto para tolueno) de la composicion de la capa de agente adhesivo.
(Ejemplos comparativos 3 a 7)
Los parches de los ejemplos comparativos 3 a 7 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo comparativo 2, excepto que la constitucion de la composicion de la capa de agente adhesivo se cambio como se muestra en la tabla 4. Ademas, para cada uno de los parches de los ejemplos comparativos 3 a 7, se preparo un parche que no contema fumarato disodico y se empleo como una preparacion estandar (referencia). A continuacion, el efecto de mejora de la fuerza de cohesion en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos comparativos 3 a 7 se evaluo en comparacion con la preparacion estandar (referencia) correspondiente. La tabla 4 muestra los resultados obtenidos, junto con la constitucion (excepto para tolueno) de cada una de las composiciones de la capa de agente adhesivo. Notese que, en la tabla 4, Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 87-2051, Duro-Tak 87-202A, y Duro-Tak 87-235A son todas soluciones de agente adhesivo de acrilato fabricadas por Henkel AG & Co. KGaA.
Tabla 31
ep.
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en las tablas 1 y 2, se ha descubierto que un fumarato de metal alcalino funciona como un agente que mejora la fuerza de cohesion en una capa de agente adhesivo que contiene un agente adhesivo a base de caucho, y una excelente cohesividad es exhibida en la capa de agente adhesivo. Ademas, como es evidente a partir de los resultados mostrados en las tablas 3 y 4 y la figura 1, se ha descubierto que, en el parche de la presente invencion, una excelente cohesividad de la capa de agente adhesivo es exhibida, y las caractensticas de liberacion de emedastina tambien son excelentes.
Ademas, se evaluo un parche que se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se uso una composicion de la capa de agente adhesivo que se obtuvo mezclando la composicion que contema el copolfmero de bloques de estireno-isopreno-estireno, el poliisobutileno, la resina hidrocarbonada saturada alidclica, la parafina lfquida, y el hidroxido sodico molido con una solucion en metanol de difumarato de emedastina. Los resultados obtenidos fueron aproximadamente los mismos que los resultados en los ejemplos 1 a 3.
(Ejemplo 4)
En primer lugar, 76,3 partes en masa de un agente adhesivo a base de silicona (BIO-PSA 7-4202, fabricado por Dow Corning Corporation), 17,5 partes en masa de un aceite de silicona (emoliente, 350-CST, fabricado por Dow Corning Corporation) y 3,2 partes en masa de fumarato disodico molido se agitaron en tolueno para obtener una composicion que contema el agente adhesivo a base de silicona. Posteriormente, una solucion en metanol que contema 3,0 partes en masa de emedastina (base libre) se anadio a la composicion, y la mezcla se agito adicionalmente para obtener una composicion de la capa de agente adhesivo. La composicion de la capa de agente adhesivo obtenida se aplico sobre una superficie de una pelfcula de tereftalato de polietileno (capa de revestimiento de liberacion), se sometio a un tratamiento de liberacion, y a continuacion se seco a 80 °C durante 20 minutos para formar una capa de agente adhesivo que tema un grosor de 100 |im. A continuacion, una pelfcula de tereftalato de polietileno (capa de soporte) se apilo sobre la superficie opuesta de la capa de agente adhesivo respecto a la capa de revestimiento de liberacion. De este modo, se obtuvo un parche.
(Ejemplos 5 a 7 y ejemplo comparativo 8)
Los parches de los ejemplos 5 a 7 se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo 4, excepto que se usaron 4,0 partes en masa (ejemplo 5), 6,0 partes en masa (ejemplo 6), o 10 partes en masa (ejemplo 7) de fumarato disodico, y por consiguiente la cantidad de cada compuesto anadido se cambio como se muestra en la tabla 5. Ademas, un parche (preparacion estandar (referenda)) del ejemplo comparativo 8 se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 4, excepto que no se uso fumarato disodico, y por consiguiente la cantidad de cada compuesto anadido se cambio como se muestra en la tabla 5. Posteriormente, se llevo a cabo el ensayo de evaluacion de la cohesividad en los ejemplos 4 a 7 y el ejemplo comparativo 8, y el efecto de mejora de la fuerza de cohesion en cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos 4 a 7 se evaluo en comparacion con el parche (preparacion estandar (referenda)) obtenido en el ejemplo comparativo 8. La tabla 5 muestra los resultados obtenidos, junto con la constitucion (excepto para tolueno y metanol) de cada una de las composiciones de la capa de agente adhesivo. Ademas, el experimento de liberacion en agua se llevo a cabo en los parches obtenidos en los ejemplos 4 a 7 y el ejemplo comparativo 8. La tabla 5 y la figura 2 muestran los resultados. Notese que, en la tabla 5, cada relacion de liberacion en agua fue la relacion de liberacion en agua 6 horas (T=6) despues del comienzo de la medicion.
[Tabla 51
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 5, se ha descubierto que un fumarato de metal alcalino tambien funciona como un agente que mejora la fuerza de cohesion en una capa de agente adhesivo que contiene un agente adhesivo a base de silicona, y una excelente cohesividad es exhibida en la capa de agente adhesivo. Ademas, como es evidente a partir de los resultados mostrados en la tabla 5 y la figura 2, se ha descubierto que, en el parche de la presente invencion, una excelente cohesividad de la capa de agente adhesivo es exhibida, y tambien las caractensticas de liberacion de emedastina son excelentes.
[Aplicabilidad industrial]
Como se ha descrito anteriormente, la presente invencion hace posible proporcionar un parche excelente en cohesividad de la capa de agente adhesivo y en caractensticas de liberacion de emedastina.
Claims (3)
1. Un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo, en el que la capa de agente adhesivo comprende
al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en emedastina y sus sales farmaceuticamente aceptables,
al menos un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en agentes adhesivos a base de caucho y agentes adhesivos a base de silicona, y
un fumarato de metal alcalino como un agente que mejora la fuerza de cohesion para la capa de agente adhesivo, en el que, cuando la capa de agente adhesivo comprende un agente adhesivo a base de caucho, la capa de agente adhesivo comprende un copolfmero de bloques a base de estireno o una mezcla de un copolfmero de bloques a base de estireno con poliisobutileno como el agente adhesivo, y comprende ademas parafina lfquida con una relacion de masas entre la parafina lfquida y el copolfmero de bloques a base de estireno (una masa del copolfmero de bloques a base de estireno/una masa de la parafina lfquida) que es menor de 1,5.
2. El parche de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el fumarato de metal alcalino es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en fumarato monosodico, fumarato disodico y fumarato monopotasico.
3. El parche de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que un contenido del fumarato de metal alcalino es del 1 al 10 % en masa en la capa de agente adhesivo.
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