CN104703607A - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及贴附剂，其特征在于，是包含支持体层及粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有：选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、以及作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐。

Description

贴附剂
技术领域
本发明涉及贴附剂，详细而言涉及含有依美斯汀的贴附剂。
现有技术
依美斯汀为1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基)-1H-苯并咪唑(1-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-benzimidazole)的通用名称。依美斯汀具有组胺的释放抑制作用及抗组胺作用，作为发挥抗过敏功能效果的药物而为人所知，例如，含有依美斯汀二反丁烯二酸盐(EmedastineDifumarate，分子式：C17H26N4O·2C4H4O4，分子量：534.56)的胶囊剂等经口剂于市场流通。
然而，如果通过经口施与，则依美斯汀的血中浓度的变动幅度会变大，因此有易于产生睡意等副作用的问题。此外，例如日本特开平3-83924号公报(专利文献1)中，记载有使用含有依美斯汀的液状组合物的油性软膏、胶凝剂、乳霜、洗剂及喷雾剂之类的非经口施与剂，但就减少上述副作用、提高药效的稳定性的观点而言，期望开发可更稳定地持续施与依美斯汀的贴附剂。
作为含有依美斯汀的贴附剂，例如日本特开平7-33665号公报(专利文献2)中记载有具备包含丙烯酸系粘着性基剂、有机硅系粘着性基剂或橡胶系粘着性基剂、及依美斯汀的粘着层(粘着剂层)的贴附剂，日本特开平8-193030号公报(专利文献3)中记载有具备含有丙烯酸系聚合物及依美斯汀而成的粘着剂层的贴附剂。
然而，虽然在如专利文献2～3所记载地那样使用丙烯酸系的粘着剂(丙烯酸系粘着剂)作为粘着剂的情形时，在某种程度上发挥优异的依美斯汀的经皮吸收性，但在使用橡胶系的粘着剂(橡胶系粘着剂)的情形时，有依美斯汀的经皮吸收性不充分的问题。
此外，国际公开第2005/115355号(专利文献4)中，记载有具备含有芬太尼、奥昔布宁等碱性药物及挥发性有机酸的粘着剂层的贴附剂，记载有包含反丁烯二酸钠的多种有机酸或有机酸盐作为以促进上述碱性药物的经皮吸收为目的而可视需要添加的化合物。然而，专利文献4中并无任何关于依美斯汀的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平3-83924号公报
专利文献2：日本特开平7-33665号公报
专利文献3：日本特开平8-193030号公报
专利文献4：国际公开第2005/115355号
发明内容
发明所要解决的问题
进而，本发明者等人发现：在先前的含有依美斯汀的贴附剂中使用橡胶系粘着剂或有机硅系粘着剂的情形时，粘着剂层的凝聚力不充分，因此会产生剥离贴附剂时粘着剂层残存于皮肤的问题。此外，发现：在仅组合依美斯汀与橡胶系粘着剂的情形时，与使用其他粘着剂的情形相比，依美斯汀从粘着剂层的释放性下降，因此其结果为依美斯汀的经皮吸收性下降。
本发明是鉴于上述现有技术所存在的问题而作出的，其目的在于提供粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性优异的贴附剂。
解决问题的技术手段
本发明者等人为达成上述目的而反复努力研究，结果发现：通过在具备支持体层及粘着剂层的贴附剂中，使橡胶系粘着剂及/或有机硅系粘着剂与反丁烯二酸碱金属盐组合而包含在上述粘着剂层中，令人惊奇的是上述反丁烯二酸碱金属盐作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂而发挥作用，即便在含有依美斯汀及/或其可药用盐的情形时，也可获得具有优异凝聚性的粘着剂层。此外，本发明者等人发现：这样的贴附剂中依美斯汀从上述粘着剂层的释放性也优异，可增加依美斯汀的经皮吸收。
先前，作为以提高粘着剂层的凝聚力为目的的添加剂，已知有氧化钛、氧化锌、硅酸化合物等填充剂、增塑剂及增粘剂，此外，作为以促进药物的经皮吸收为目的的添加剂，已知有如专利文献4中所记载的多种化合物，而本发明者等人发现通过将依美斯汀及/或其可药用盐、橡胶系粘着剂及/或有机硅系粘着剂、以及反丁烯二酸碱金属盐组合，可发挥粘着剂层的凝聚力提高效果及依美斯汀的释放性提高效果的任一者，从而完成本发明。
即，本发明的贴附剂的特征在于：是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有：选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、以及作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐。
本发明的贴附剂中，优选上述反丁烯二酸碱金属盐为选自由反丁烯二酸一钠、反丁烯二酸二钠及反丁烯二酸一钾所组成的组中的至少1种。此外，本发明的贴附剂中，优选上述反丁烯二酸碱金属盐的含量在上述粘着剂层中为1～10质量％。
进而，本发明的贴附剂中，优选上述粘着剂层含有苯乙烯系嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物作为上述粘着剂，且进而含有液体石蜡，上述苯乙烯系嵌段共聚物与上述液体石蜡的质量比(苯乙烯系嵌段共聚物的质量/液体石蜡的质量)小于1.5。
发明的效果
根据本发明，可提供粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性优异的贴附剂。
附图说明
图1是表示对实施例1～3及比较例1中所获得的贴附剂进行水中释放试验的结果的图。
图2是表示对实施例4～7及比较例8中所获得的贴附剂进行水中释放试验的结果的图。
具体实施方式
以下，结合优选实施方式对本发明详细进行说明。
本发明的贴附剂是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有：选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、以及作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐。
(支持体层)
本发明涉及的支持体层为物理性地支持上述粘着剂层，保护上述粘着剂层免受外部环境影响的层。作为这样的支持体层，并无特别限制，可适当采用作为贴附剂的支持体层而公知的层。作为这样的支持体层的材质，例如可列举聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃之类的合成树脂、铝等金属，作为上述支持体层的形态，可列举：膜；发泡片材、微多孔片材等片材；织布、编布、不织布等布帛；箔；及它们的叠层体等。它们之中，针对应用数天的缓释性的贴附剂，就柔软性及药物非透过性优异的观点而言，优选为聚酯膜。此外，作为上述支持体层的厚度，也无特别限制，通常优选为2～300μm左右。
此外，作为本发明的贴附剂，也可为在上述支持体层的两面上叠层有上述粘着剂层的结构，但就可利用更简单的工序进行制造的观点而言，优选为在上述支持体层的一面上叠层有上述粘着剂层的结构。此外，更优选为在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上，进而叠层有在使用贴附剂之前保护上述粘着剂层的剥离衬垫层的结构。
作为这样的剥离衬垫层，并无特别限制，可适当采用作为贴附剂的剥离衬垫层而公知的层，可列举由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、纸等材质形成的膜及它们的叠层体，优选为以可容易地剥离的方式实施了有机硅涂布等脱模处理的层。此外，作为上述剥离衬垫层的厚度，也并无特别限制，通常优选为2～300μm左右。
(粘着剂层)
本发明涉及的粘着剂层为含有选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、以及作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐的层。作为这样的粘着剂层的厚度，并无特别限制，通常优选为20～300μm左右。
[药物]
本发明涉及的粘着剂层含有依美斯汀作为药物。作为这样的依美斯汀，可为游离碱，可为依美斯汀的可药用盐，也可为它们的混合物，就从粘着剂层的释放性进一步提高的观点而言，优选为以游离碱的状态包含在上述粘着剂层中。
作为上述依美斯汀的可药用盐，可列举依美斯汀的酸加成盐，作为上述酸，可列举：盐酸、氢溴酸及甲磺酸等一元酸；反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。它们之中，就在与包含碱金属的碱性化合物组合而包含在粘着剂层中的情形时可使粘着剂层中生成下述反丁烯二酸碱金属盐的观点而言，优选为反丁烯二酸。
作为本发明涉及的依美斯汀及其可药用盐的含量，根据治疗的目的而有所不同，因此无法一概而言，通常在上述粘着剂层中优选为0.1～40质量％。此外，就粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性更优异的观点而言，在上述粘着剂层中更优选为0.1～20质量％。
作为本发明涉及的粘着剂层，也可在不妨碍本发明的效果的范围内，进而含有依美斯汀以外的药物。作为这样的药物，并无特别限定，例如可列举：止吐药(例：格拉司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、雷莫司琼等)、膀胱过度活动症中的频尿等的治疗药(例：奥昔布宁、托特罗定等)、血管紧张素转化酶抑制药(例：卡托普利、地拉普利等)、Ca拮抗药(例：硝苯地平等)、冠状血管扩张药(例：地尔硫卓、尼可地尔等)、局部麻醉药(例：利多卡因、普鲁卡因等)、胸腺激素(例：血清胸腺因子)、肌肉松弛药(例：替扎尼定、乙哌立松、丹曲林等)、兴奋刺激药、抗高血压药(例：阿普洛尔、硝苯地平等)、抗肿瘤药、精神药物(例：丙咪嗪、芬太尼、吗啡等)、抗生素、抗帕金森药(例：罗替戈汀、金刚胺、左旋多巴、可卡因等)、阿尔茨海默氏病治疗药(例：多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、他克林、美金刚等)、抗组胺药、抗眩晕药(例：地芬尼多、倍他司汀等)、催眠镇静药、消炎镇痛药(例：吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸等)、自主神经用药、心脏·血管系药(例：苯二氮等)、脑循环代谢改善药(例：长春西汀等)、维生素类、多肽系的激素类(促黄体素释放激素、促甲状腺素释放激素等)、外周血管扩张药、免疫调节药(例：多糖类、金诺芬、氯苯扎利等)、利胆药(例：熊脱氧胆酸等)、利尿药(例：氢氟噻嗪等)、糖尿病用药(例：甲苯磺丁脲等)、痛风治疗药(例：秋水仙碱等)、免疫抑制剂(例：他克莫司、环孢素等)或它们的可药用盐，根据目的可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在粘着剂层中进而含有这样的除依美斯汀以外的药物的情形时，作为其含量，根据治疗的目的而有所不同，因此无法一概而言，通常在上述粘着剂层中优选为0.1～40质量％，就粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性更优异的观点而言，在上述粘着剂层中更优选为20质量％以下。
[粘着剂]
本发明涉及的粘着剂层含有选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂作为粘着剂。另外，本发明中，所谓粘着剂，是指在应用贴附剂的温度(优选为0℃～50℃，更优选为10℃～40℃，进而优选为15℃～40℃)下可表现粘着性的化合物。
作为本发明涉及的橡胶系粘着剂，例如可列举：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等苯乙烯系嵌段共聚物；天然橡胶；聚异丁烯(PIB)；聚异戊二烯；可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。此外，它们之中，就有粘着剂层的凝聚力及粘着力均进一步增大的倾向的观点而言，作为本发明涉及的橡胶系粘着剂，优选为苯乙烯系嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物。进而，作为上述苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物，优选苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的质量比(苯乙烯系嵌段共聚物的质量：聚异丁烯的质量)为1：5～5：1。
此外，在使用苯乙烯系嵌段共聚物及/或天然橡胶作为上述橡胶系粘着剂的情形时，一般而言，优选在上述粘着剂层中进而添加选自由下述增粘剂及软化剂所组成的组中的至少1种，以使这些粘着剂的粘着性得以表现或提高。另外，这些增粘剂及软化剂也可在使用其他橡胶系粘着剂、下述有机硅系粘着剂的情形时进行添加。
在使用上述橡胶系粘着剂作为本发明涉及的粘着剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中优选为10～99质量％，更优选为15～95质量％。在上述橡胶系粘着剂的含量小于上述下限的情形时，有贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向。
作为本发明涉及的有机硅系粘着剂，例如优选使用具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物。此外，在上述具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有羟基(例如硅烷醇基)的情形时，更优选该羟基的至少一部分通过三甲基硅烷基而封闭(capping)。另外，作为上述通过三甲基硅烷基的封闭，包含通过三甲基硅烷基将具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基进行封端(end-capping)的形态。作为这样的具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物，可列举聚二甲基硅氧烷(在根据ASTMD-1418表示时表示为MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在根据ASTMD-1418表示时表示为VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在根据ASTMD-1418表示时表示为PVMQ的聚合物等)等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。此外，作为这样的有机硅系粘着剂，也可适当使用Dow Corning公司制造的BIO-PSA 7系列(例如，BIO-PSA 7-410X、BIO-PSA 7-420X、BIO-PSA 7-430X)等市售品。它们之中，优选为BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4202。
在使用上述有机硅系粘着剂作为本发明涉及的粘着剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中优选为10～99质量％，更优选为15～95质量％。在上述有机硅系粘着剂的含量小于上述下限的情形时，有贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向。
另外，在将上述橡胶系粘着剂及上述有机硅系粘着剂组合而用作本发明涉及的粘着剂的情形时，作为其总含量，在上述粘着剂层中优选为10～99质量％，更优选为15～95质量％。
此外，作为本发明涉及的粘着剂层，也可视需要进而含有(甲基)丙烯酸酯共聚物等丙烯酸系粘着剂等其他粘着剂，但本发明中，下述反丁烯二酸碱金属盐在使用上述橡胶系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂的情形时发挥作为凝聚力提高剂的功能。此外，如果上述粘着剂层中含有上述丙烯酸系粘着剂，则有粘着剂层的凝聚力降低的倾向，就此观点而言，在本发明涉及的粘着剂层中含有这些其他粘着剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中，丙烯酸系粘着剂的情形时优选为10质量％以下，更优选为实质上不含有。
[反丁烯二酸碱金属盐]
本发明者等人发现：本发明中，通过将上述依美斯汀及/或其可药用盐、上述橡胶系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂、以及反丁烯二酸碱金属盐组合而包含在上述粘着剂层中，依美斯汀从粘着剂层的释放性会提高，并且反丁烯二酸碱金属盐作为上述粘着剂层的凝聚力提高剂发挥功能，粘着剂层的附着性及凝聚性显著提高。因此，在将本发明的贴附剂贴附于对象的皮肤时可更确实地贴附，另一方面，在剥离时可充分地抑制粘着剂层残存于皮肤。
作为本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐，可列举反丁烯二酸一钠、反丁烯二酸二钠、反丁烯二酸一钾、反丁烯二酸二钾等，它们之中，就有粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性进一步提高的倾向的观点而言，优选为选自由反丁烯二酸一钠、反丁烯二酸二钠及反丁烯二酸一钾所组成的组中的至少1种，更优选为反丁烯二酸二钠。
此外，作为本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐，可为在制造时以该化合物的形式添加的反丁烯二酸碱金属盐，也可为在制造中及/或制造后生成而包含在上述粘着剂层中的反丁烯二酸碱金属盐。作为使上述粘着剂层中含有这样的反丁烯二酸碱金属盐的方法，例如可列举以下方法：在贴附剂的制造时，在用于形成上述粘着剂层的粘着剂层组合物中直接添加本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐；在上述粘着剂层组合物中添加依美斯汀的反丁烯二酸盐作为依美斯汀的盐，进而添加包含碱金属的碱性化合物(碱金属的氢氧化物等)作为相对于该依美斯汀的反丁烯二酸盐的碱，由此，使生成的依美斯汀的游离碱及反丁烯二酸碱金属盐包含在上述粘着剂层中。
作为本发明涉及的反丁烯二酸碱金属盐的含量，在上述粘着剂层中优选为0.1～15质量％，更优选为1～10质量％。在上述反丁烯二酸碱金属盐的含量小于上述下限的情形时，有粘着剂层的凝聚性未充分地提高的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有在制造工序中产生拉纹之类的问题的倾向。此外，在使用上述橡胶系粘着剂作为上述粘着剂的情形时，作为上述反丁烯二酸碱金属盐的含量，在上述粘着剂层中优选为0.1～15质量％，更优选为1～10质量％，进而优选为2～5质量％。进而，在使用上述有机硅系粘着剂作为上述粘着剂的情形时，作为上述反丁烯二酸碱金属盐的含量，在上述粘着剂层中优选为0.1～15质量％，更优选为1～10质量％，进而优选为3～10质量％。
[添加剂等]
作为本发明涉及的粘着剂层，也可在不妨碍本发明的效果的范围内，进而含有上述增粘剂、上述软化剂、溶解剂、填充剂、稳定剂等添加剂。尤其在如上所述那样使用苯乙烯系嵌段共聚物及/或天然橡胶作为上述粘着剂的情形时，优选进而含有选自由上述增粘剂及上述软化剂所组成的组中的至少1种。
作为上述增粘剂，例如可列举：松香树脂、松香酯树脂、萜烯树脂、萜烯-酚树脂、C5系石油树脂、C5/C9系石油树脂、DCPD(二环戊二烯)系石油树脂、苯并呋喃-茚树脂、脂环族饱和烃树脂及使它们氢化而成的树脂，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中含有这样的增粘剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中优选为70质量％以下。
作为上述软化剂，可列举：石油系油(例：石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油、芳香族系加工处理油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例：橄榄油、茶树油、蓖麻油、妥尔油、花生油等)、硅油、二元酸酯(例：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液状橡胶(例：聚丁烯、液状异戊二烯橡胶等)、液状脂肪酸酯类(例：肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、水杨酸二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、克罗米通等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。它们之中，在使用上述橡胶系粘着剂作为上述粘着剂的情形时，优选为液体石蜡、液状聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯，更优选为液体石蜡。此外，在使用上述有机硅系粘着剂作为上述粘着剂的情形时，优选为硅油。在上述粘着剂层中含有这样的软化剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中优选为50质量％以下。
作为上述溶解剂，虽也取决于所要溶解的溶质的种类，但例如可列举：脂肪酸(例：癸酸、油酸、亚油酸等)、脂肪酸酯类(例：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等)、脂肪酸衍生物(例：单月桂酸丙二醇酯、月桂酸二乙醇酰胺等)、甘油脂肪酸酯类(例：甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯等)、脂肪酸的多元醇酯(例：山梨醇酐单月桂酸酯等)、脂肪族醇(例：辛基十二醇、异硬脂醇、油醇等)、多元醇类(例：丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等)、吡咯烷酮衍生物(例：N-甲基-2-吡咯烷酮等)、有机酸(例：乙酸、乳酸等)、有机酸盐(例：乙酸钠、乳酸钠等)，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中含有这样的溶解剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中优选为3～30质量％。
作为上述填充剂，例如可列举氧化硅、氧化铝、氢氧化铝、氧化锌、氧化钛、滑石、粘土、高岭土、玻璃、硫酸钡、碳酸钙、羟基磷灰石、陶瓷等无机化合物类；纤维素、丝绸、聚酯、聚烯烃、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯等有机化合物；可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。
此外，作为上述稳定剂，可列举：维生素E及维生素E的酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酯、降二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基甲氧苯等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上而使用。在上述粘着剂层中含有这样的填充材、上述稳定剂的情形时，作为其含量，在上述粘着剂层中分别优选为30质量％以下，更优选为20质量％以下，进而优选为10质量％以下。
作为本发明涉及的粘着剂层，根据本发明的构成，尤其就发挥优异的粘着剂层的凝聚力提高效果及依美斯汀的释放性提高效果的观点而言，优选为橡胶系粘着剂。进而，特别优选为含有苯乙烯系嵌段共聚物(优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、或苯乙烯系嵌段共聚物(优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)与聚异丁烯的混合物作为上述橡胶系粘着剂，且含有液体石蜡作为上述软化剂。作为该情形的上述橡胶系粘着剂与液体石蜡的调配比，以苯乙烯系嵌段共聚物与液体石蜡的质量比(苯乙烯系嵌段共聚物的质量/液体石蜡的质量)计，优选为小于1.5，更优选为0.5～1.25。在上述质量比小于上述下限的情形时，有粘着剂层的附着性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，即便不设为本发明的构成，粘着剂层的凝聚力也在某种程度变大，因此有通过设为本发明的构成所产生的凝聚力提高效果并不进一步发挥的倾向。
＜贴附剂的制造方法＞
本发明的贴附剂可通过先前公知的方法进行制造而并无特别限制，例如可列举如下方法：首先，制备含有依美斯汀及/或其可药用盐、上述橡胶系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂、上述反丁烯二酸碱金属盐、溶剂、以及视需要的上述添加剂的粘着剂层组合物，将其以所期望的厚度涂布于上述支持体层的一面上后，进行加温而去除上述溶剂，由此使上述粘着剂层形成于上述支持体层的一面上。
作为上述溶剂，并无特别限制，可根据所使用的药物、粘着剂、反丁烯二酸碱金属盐等的种类而适当选择，例如可列举：甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇、甲苯、二甲苯、戊烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯。
此外，作为添加至上述粘着剂层组合物中的上述反丁烯二酸碱金属盐，优选为经粉碎的反丁烯二酸碱金属盐。另外，在使上述反丁烯二酸碱金属盐在制造中及/或制造后生成的情形时，代替上述粘着剂层组合物而使用含有依美斯汀反丁烯二酸盐、上述橡胶系粘着剂及/或上述有机硅系粘着剂、包含碱金属的碱性化合物、溶剂、以及视需要的上述添加剂的组合物，由此可使所获得的粘着剂层中含有上述反丁烯二酸碱金属盐。
进而，在作为本发明的贴附剂进而具备上述剥离衬垫层的情形时，首先，在剥离衬垫层的一面上涂布上述粘着剂层组合物而形成粘着剂层，其次，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层上述支持体层，由此也可获得本发明的贴附剂。
实施例
以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。另外，对于各实施例、比较例及参考例中所获得的各贴附剂，分别通过以下所示的方法进行凝聚性评价试验及水中释放试验。
(凝聚性评价试验)
首先，将所获得的各贴附剂分别裁切为1cm×5cm的大小，将剥离衬垫层剥离并测定质量后，贴附于电木板上静置30分钟。其后，以30cm/min的速度将贴附剂从电木板剥离，测定剥离后的贴附剂的质量，通过下述式(1)算出粘着剂层残留率(％)。
粘着剂层残留率(％)＝[(贴附前的贴附剂质量－剥离后的贴附剂质量)/贴附前的贴附剂质量]×100       ···(1)
其次，由添加反丁烯二酸碱金属盐而制作的贴附剂(X)、及除不添加反丁烯二酸碱金属盐以外与贴附剂X同样地操作而制作的贴附剂(Y，基准制剂)的粘着剂层残留率(％)，通过下述式(2)算出凝聚力提高率(％)，对于与基准制剂相比的凝聚力提高效果，将凝聚力提高率(％)为150％以上的情形设为A，将凝聚力提高率(％)为110％以上且小于150％的情形设为B，将凝聚力提高率(％)小于110％的情形设为C而进行评价。另外，在贴附剂Y的粘着剂层残留率为2％以下的情形时，不论凝聚力提高率的值如何均将凝聚力提高效果的评价设为D。
凝聚力提高率(％)＝{1+[(贴附剂Y的粘着剂层残留率－贴附剂X的粘着剂层残留率)/贴附剂Y的粘着剂层残留率]}×100     ···(3)
(水中释放试验)
首先，将所获得的各贴附剂分别裁切为2.5cm×2.5cm的大小，将剥离衬垫层剥离，以粘着剂层成为外侧的方式安装于溶出试验机的旋转筒。其后，将加入有900ml的纯化水的圆底烧瓶安装于溶出试验机，将温度设定为32℃，将上述旋转筒浸渍于上述圆底烧瓶的纯化水中。一面使其以速度50rpm进行旋转一面每特定时间取样溶出液10ml，通过高效液相色谱法测定释放于水中的依美斯汀的质量(水中释放量)，求出从测定开始起T小时后(T为任意的正数)的总水中释放量，由试验前的粘着剂层中所含有的依美斯汀质量(初始依美斯汀量)，通过下述式(3)算出从测定开始起T小时后的水中释放率(％)。
水中释放率(％)＝(T小时后的总水中释放量/初始依美斯汀量)×100       ···(3)
其次，对于上述中所获得的各小时的水中释放量，通过下述式(4)进行曲线拟合，求出制剂中扩散系数(Dv[μm2/hr])。
[数1]
Q ( t ) = 8 C v 0 L v π 2 Σ i = 1 ∞ 1 ( 2 i - 1 ) 2 [ 1 - exp ( - ( 2 i - 1 ) 2 π 2 D v 4 L v 2 t ) ] . . . ( 4 )
[式(4)中，Dv表示制剂中扩散系数，Cv0表示初始依美斯汀量，Lv表示粘着剂层的厚度]
另外，可认为水中释放率及/或制剂中扩散系数越大，表示依美斯汀从粘着剂层的释放量越多，依美斯汀的经皮吸收性相应地越高。
(参考例1)
首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，橡胶系粘着剂)11.9质量份、聚异丁烯(PIB，橡胶系粘着剂)7.1质量份、脂环族饱和烃树脂(アルコンP100，荒川化学工业公司制造，增粘剂)52.3质量份、液体石蜡(软化剂)23.7质量份、及粉碎后的反丁烯二酸二钠5质量份在甲苯中进行搅拌，而获得粘着剂层组合物。将所获得的粘着剂层组合物涂布于实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(剥离衬垫层)的一面上后，在80℃下进行干燥而形成厚度100μm的粘着剂层，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层聚对苯二甲酸乙二酯膜(支持体层)，由此获得贴附剂。
(参考例2～3)
使用粉碎后的反丁烯二酸一钠(参考例2)或反丁烯二酸一钾(参考例3)代替反丁烯二酸二钠，除此以外，分别与参考例1同样地操作而获得参考例2～3的贴附剂。此外，不使用反丁烯二酸二钠，与此相配合将各化合物的添加量分别设为表1所示的量，除此以外，与参考例1同样地操作而制作不含有反丁烯二酸碱金属盐的贴附剂(基准制剂)，针对参考例1～3评价与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯以外)一并分别示于表1。
表1
(参考例4～11)
将粘着剂层组合物的组成分别设为表2所示的组成，除此以外，与参考例1同样地操作而获得参考例4～11的贴附剂。此外，相对于参考例4～11的各贴附剂而分别制作不含有反丁烯二酸二钠的贴附剂作为基准制剂，针对参考例4～11中所获得的贴附剂，分别评价与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯以外)一并分别示于表2。另外，参考例10～11中，基准制剂的粘着剂层残留率为2％以下，因此凝聚力提高效果的评价为D。
(实施例1)
首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，橡胶系粘着剂)16.7质量份、聚异丁烯(PIB，橡胶系粘着剂)7.1质量份、脂环族饱和烃树脂(アルコンP100，荒川化学工业公司制造，增粘剂)52.4质量份、液体石蜡(软化剂)19.0质量份、及粉碎后的反丁烯二酸二钠2质量份在甲苯中进行搅拌，而获得含有橡胶系粘着剂的组合物。其次，将依美斯汀(游离碱)2.8质量份的甲醇溶液添加至上述组合物中，进而进行搅拌，而获得粘着剂层组合物。将所获得的粘着剂层组合物涂布于实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(剥离衬垫层)的一面上后，在80℃下进行干燥而形成厚度100μm的粘着剂层，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层聚对苯二甲酸乙二酯膜(支持体层)，由此获得贴附剂。
(实施例2～3、比较例1)
将反丁烯二酸二钠设为5质量份(实施例2)或10质量份(实施例3)，与此相配合将各化合物的添加量分别设为表3所示的量，除此以外，与实施例1同样地操作而获得实施例2～3的贴附剂。此外，不使用反丁烯二酸二钠，与此相配合将各化合物的添加量分别设为表3所示的量，除此以外，与实施例1同样地操作而获得比较例1的贴附剂(基准制剂)。其次，针对实施例1～3及比较例1进行凝聚性评价试验，针对实施例1～3中所获得的贴附剂，分别评价与比较例1中所获得的贴附剂(基准制剂)相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯、甲醇以外)一并分别示于表3。此外，将针对实施例1～3及比较例1中所获得的贴附剂进行水中释放实验的结果分别示于表3及图1。另外，表3中的水中释放率为从测定开始起24小时后(T＝24)的水中释放率。
(比较例2)
使用将丙烯酸酯粘着剂溶液(Duro-Tak 87-2516，Henkel公司制造)95质量份及粉碎后的反丁烯二酸二钠5质量份在甲苯中进行搅拌而获得的包含丙烯酸酯系粘着剂的粘着剂层组合物，除此以外，与实施例1同样地操作而获得比较例2的贴附剂。此外，不使用反丁烯二酸二钠，与此相配合将丙烯酸酯粘着剂溶液的添加量设为100质量份，除此以外，与上述同样地操作而制作贴附剂作为基准制剂，针对比较例2中所获得的贴附剂，评价与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯以外)一并分别示于表4。
(比较例3～7)
将粘着剂层组合物的组成分别设为表4所示的组成，除此以外，与比较例2同样地操作而获得比较例3～7的贴附剂。此外，相对于比较例3～7的各贴附剂分别制作不含有反丁烯二酸二钠的贴附剂作为基准制剂，针对比较例3～7中所获得的贴附剂，分别评价与上述基准制剂相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯以外)一并分别示于表4。另外，表4中，Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak87-2051、Duro-Tak 87-202A、Duro-Tak 87-235A均表示Henkel公司制造的丙烯酸酯粘着剂溶液。
表3
表4
由表1～2所示的结果明确确认了，反丁烯二酸碱金属盐作为含有橡胶系粘着剂的粘着剂层的凝聚力提高剂而发挥作用，上述粘着剂层发挥优异凝聚性。此外，由表3～4及图1所示的结果明确确认了，本发明的贴附剂发挥上述粘着剂层的优异凝聚性，并且依美斯汀的释放性也优异。
此外，使用将包含苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯、脂环族饱和烃树脂、液体石蜡、及粉碎后的氢氧化钠的组合物、与依美斯汀二反丁烯二酸盐的甲醇溶液混合而获得的粘着剂层组合物，除此以外，与实施例1同样地操作而获得贴附剂，对该贴附剂进行评价，结果为与实施例1～3的结果同等的结果。
(实施例4)
首先，将有机硅系粘着剂(BIO-PSA 7-4202，Dow Corning公司制造)76.3质量份、硅油(软化剂，350-CST，Dow Corning公司制造)17.5质量份、及粉碎后的反丁烯二酸二钠3.2质量份在甲苯中进行搅拌，获得包含有机硅系粘着剂的组合物。其次，将依美斯汀(游离碱)3.0质量份的甲醇溶液添加至上述组合物中，进而进行搅拌，获得粘着剂层组合物。将所获得的粘着剂层组合物涂布于实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(剥离衬垫层)的一面上后，在80℃下干燥20分钟而形成厚度100μm的粘着剂层，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上叠层聚对苯二甲酸乙二酯膜(支持体层)，由此获得贴附剂。
(实施例5～7、比较例8)
将反丁烯二酸二钠分别设为4.0质量份(实施例5)、6.0质量份(实施例6)或10质量份(实施例7)，与此相配合将各化合物的添加量分别设为表5所示的量，除此以外，与实施例4同样地操作而获得实施例5～7的贴附剂。此外，不使用反丁烯二酸二钠，与此相配合将各化合物的添加量分别设为表5所示的量，除此以外，与实施例4同样地操作而获得比较例8的贴附剂(基准制剂)。继而，针对实施例4～7及比较例8进行凝聚性评价试验，针对实施例4～7中所获得的贴附剂，分别评价与比较例8中所获得的贴附剂(基准制剂)相比的凝聚力提高效果。将所得的结果与各粘着剂层组合物的组成(除甲苯、甲醇以外)一并分别示于表5。此外，将针对实施例4～7及比较例8中所获得的贴附剂进行水中释放实验的结果分别示于表5及图2。另外，表5中的水中释放率为从测定开始起6小时后(T＝6)的水中释放率。
表5
由表5所示的结果明确确认了，反丁烯二酸碱金属盐也作为含有有机硅系粘着剂的粘着剂层的凝聚力提高剂而发挥作用，上述粘着剂层发挥优异凝聚性。此外，由表5及图2所示的结果也明确确认了，本发明的贴附剂发挥上述粘着剂层的优异凝聚性，并且依美斯汀的释放性也优异。
产业可利用性
如以上所说明地那样，根据本发明，可提供粘着剂层的凝聚性及依美斯汀的释放性优异的贴附剂。

Claims (4)

1.一种贴附剂，其特征在于，是具备支持体层及粘着剂层的贴附剂，所述粘着剂层含有：选自由依美斯汀及其可药用盐所组成的组中的至少1种药物、选自由橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂所组成的组中的至少1种粘着剂、以及作为所述粘着剂层的凝聚力提高剂的反丁烯二酸碱金属盐。
2.根据权利要求1所述的贴附剂，其特征在于，所述反丁烯二酸碱金属盐为选自由反丁烯二酸一钠、反丁烯二酸二钠及反丁烯二酸一钾所组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求1或2所述的贴附剂，其特征在于，所述反丁烯二酸碱金属盐的含量在所述粘着剂层中为1～10质量％。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层含有苯乙烯系嵌段共聚物、或苯乙烯系嵌段共聚物与聚异丁烯的混合物作为所述粘着剂，且进而含有液体石蜡，所述苯乙烯系嵌段共聚物与所述液体石蜡的质量比、即苯乙烯系嵌段共聚物的质量/液体石蜡的质量小于1.5。
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