CN112190540A - 一类鼻腔给药的促渗剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一类鼻腔给药的促渗剂及其应用。本发明涉及一类促进鼻腔吸收的渗透促进剂，具体而言，所述渗透促进剂为促进鼻腔吸收的低温熔融盐；是由一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐反应形成离子液体或低共熔溶剂。该渗透促进剂可溶解活性成分，所述活性成分包括难溶性药物和生物大分子药物，如可显著促进胰岛素的鼻腔吸收而达到理想的降糖效果。本发明的渗透促进剂可单独或与其他载体合用促进药物分子跨鼻腔粘膜的转运，且对鼻腔粘膜无明显损伤作用。

Description

一类鼻腔给药的促渗剂及其应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一类鼻腔给药的促渗剂，具体而言，本发明提供了一种含有低温熔融盐的鼻腔给药促渗剂。本发明还包括该鼻腔给药促渗剂的应用。

背景技术

鼻腔给药系统是指在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。鼻腔的呼吸区是鼻腔中最大的部分，其黏膜上有许多微绒毛，大大增加了药物吸收的有效表面积。鼻腔上皮细胞下存在许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，促进药物向血液和组织渗透，可以使药物迅速通过血管壁进入体循环、脑等部位。

鼻腔给药相对于其他给药途径具有显著的优势。相比口服给药，鼻腔环境相对温和，酶活性较低，且可避开肝脏首过效应，大大提高了药物的生物利用度。另外药物在鼻腔的吸收速度快，某些药物与静脉给药相当，通常优于皮下和肌肉注射给药。而与注射给药相比，简单易用，给药无痛苦且不需要无菌技术。然而由于鼻腔自身的生理特点，大大限制了药物分子的吸收：①鼻腔中存在大量的纤毛，纤毛的清除大大降低了药物在鼻腔的滞留，阻碍了药物的吸收；②对于溶液或者喷雾给药，大量的药液会通过鼻泪管清除而无法再鼻腔中长时间滞留；③另外鼻腔液分泌量较少，难溶性药物无法充分溶解，极大的限制了其吸收；④对于生物大分子药物，由于鼻腔上皮细胞较为致密，限制了其快速转运。

目前促进鼻腔吸收的方法主要有以下几个方面：①利用生物粘附型制剂增加在鼻腔内的滞留时间，促进药物吸收；②加入吸收促进剂，促进生物大分子药物渗透鼻腔粘膜，比较常用的是表面活性剂；③利用微粒制剂既增加鼻腔中的滞留又促进跨膜转运，如脂质体、纳米粒、微乳等。在促进生物大分子药物的鼻腔吸收方面，加入吸收促进剂是最常见也最有效的方法，但长期使用表面活性剂对鼻纤毛具有显著的刺激性，造成对鼻腔生理的不可逆破坏，因此开发一种安全且可用于多种剂型的鼻腔吸收促进剂对于拓展鼻腔给药系统具有重要的意义。

难溶性药物由于在水中溶解度较小，导致鼻腔给药剂量很低，无法达到治疗作用，而加入有机溶剂会严重损害鼻腔生理环境，因此开发一种对鼻腔粘膜无显著刺激性的溶剂并可增加难溶性药物的溶解度具有重要的应用价值。而对于生物大分子药物，由于其分子量大、亲水性强，导致跨膜能力弱，鼻腔给药后吸收较少，因此需加入吸收促进剂增加其跨膜转运，而目前的大多数吸收促进剂均具有显著的纤毛或鼻腔粘膜刺激性，且促渗能力有限。基于上述问题，开发一种兼可做药物溶剂的吸收促进剂，对于促进鼻腔给药的应用具有重要的实用价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的鼻腔给药的促渗剂。

本发明要解决的另一个技术问题是提供上述促渗剂的应用。

本发明提供了一类鼻腔粘膜的促渗剂，该类促渗剂可作为载体或处方添加剂促进难溶性药物和生物大分子药物经鼻腔粘膜的吸收。

该促渗剂是一种液体，由至少一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐在加热条件或弱极性溶剂环境中反应形成。

较好的，该渗透促进剂为促进鼻腔吸收的低温熔融盐；是由一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐反应形成离子液体或低共熔溶剂。

进一步地，有机酸与有机碱和/或其盐的比例按摩尔比计为1∶10-10∶1，优选3∶1-1∶3，更优选2∶1-1∶2。

进一步地，所述有机酸选自具有3-20个碳链、可提供一个或多个羧基且具有生物相容性的酸性物质，所述碳链为脂肪直链或其含有侧链且侧链芳环不超过一个；例如，所述的有机酸包含柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、山梨酸以及丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等氨基酸，优选柠檬酸、苹果酸、甘氨酸、精氨酸等中的一个或者若干个。

进一步地，所述有机碱和/或其盐为具有1-6个碳链、可提供一个或多个氨基且生物相容性较好的有机碱或盐；例如，包含氯化胆碱、氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、甜菜碱、磷酸甘油胆碱等，优选氯化胆碱和胆碱碳酸氢盐等中的一个或者若干个。

上述鼻腔给药的促渗剂，可以单独作为载体或与水混合使用，水含量不超过40％。

上述鼻腔给药的促渗剂，可以与溶液剂、乳剂以及凝胶剂等混合使用。

另一方面，本发明提供了上述鼻腔给药的促渗剂的应用，其可以用于促进难溶性药物和生物大分子药物的鼻腔吸收。

进一步地，所述难溶性药物包括纳洛酮、普萘洛尔、舒马曲坦、佐米曲坦、雌二醇、麦角胺、布托啡诺等中的一个或者若干个。

进一步地，所述大分子药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、加压素、催产素、透明质酸、流感疫苗等中的一个或者若干个。

本发明涉及一类促进鼻腔吸收的渗透促进剂，该类促渗剂为有机酸和有机碱或其盐在一定条件下反应形成的，其在室温下为液体状态，可溶解活性成分，所述活性成分包括难溶性药物和生物大分子药物。例如，本发明的促渗剂可显著促进胰岛素、纳洛酮、普萘洛尔、舒马曲坦、佐米曲坦、雌二醇、麦角胺、布托啡诺的鼻腔吸收而达到理想的药用效果。本发明的促渗剂可单独或与其他载体合用促进药物分子跨鼻腔粘膜的转运，且对鼻腔粘膜无明显损伤作用。

附图说明

图1.为实施例1中苹果酸胆碱组(Ins-CM-DESs)和各对照组给药后胰岛素的降血糖作用。其中Normal saline为给予生理盐水组；Ins-Hydrogel为给予胰岛素的水凝胶组；Blank CM-DESs为不含药的苹果酸胆碱组；S.C.Insulin为皮下注射胰岛素组。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。

本发明提供了一类鼻腔给药的促渗剂，该促渗剂由至少一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐，在加热条件(加热温度＜200℃，优选100℃以下制备)，或者在介电常数较低的极性或弱极性溶剂(一般选择介电常数＜30的溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮等)中反应形成宏观上的液体状态。本发明的促渗剂具有以下特征：粘度较大(1000-40,000cP)，可单独或与溶液、乳剂及凝胶等混合使用作为难溶性药物和/或渗透性差药物的溶剂及促进吸收剂。

在本发明中，难溶性药物包括纳洛酮、普萘洛尔、舒马曲坦、佐米曲坦、雌二醇、麦角胺、布托啡诺等鼻腔用药；而生物大分子药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、加压素、催产素、透明质酸、流感疫苗等。

在本发明促渗剂的合成中，有机酸与有机碱和/或其盐的比例按摩尔比计为1∶10-10∶1，包含但不限于1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、3∶2。

在本发明中，所述有机酸具体选自具有3-20个碳链、可提供一个或多个羧基且具有生物相容性的酸性物质，该有机酸的碳链可为脂肪直链或含有侧链且侧链芳环不超过一个，优选直链有机酸，如柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、山梨酸以及丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等氨基酸，优选柠檬酸、苹果酸、甘氨酸、精氨酸，更优选自柠檬酸和/或苹果酸。

所述有机碱或盐具体选自具有1-6个碳原子的短链、可提供一个或多个氨基且生物相容性较好的有机碱或盐，包含但不限于氯化胆碱、氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、甜菜碱、磷酸甘油胆碱等，优选氯化胆碱和/或胆碱碳酸氢盐。

本发明的促渗剂可单独溶解药物作为载体促进药物的鼻腔吸收，也可与水混合使用，水含量低于40％较佳。

本发明的促渗剂可与溶液、乳剂或凝胶混合使用促进鼻腔吸收。

实施例1苹果酸胆碱体系促进胰岛素鼻腔吸收

胰岛素是一种生物大分子药物，已广泛用于糖尿病患者的治疗特效药。由于胰岛素分子量大、亲水性强，跨膜转运能力较弱，因此目前胰岛素仅有注射剂有效，临床顺应性很差。目前已有许多研究试图将胰岛素制成其他给药剂型，如口服、鼻腔、透皮等给药途径。相对于口服给药，鼻腔的环境较为温和、酶活性较低，蛋白质药物不易降解；而相对于皮肤，鼻腔粘膜屏障作用较弱，且上皮细胞下存在大量的毛细血管和淋巴管，药物可快速吸收。因此鼻腔给药已被认为是生物大分子药物较佳的途径，但是生物大分子药物通过鼻腔粘膜吸收仍然非常有限，而一些促渗剂可显著促进药物的吸收。本发明的促渗剂可显著促进胰岛素的鼻腔吸收，其降血糖效果可与皮下注射胰岛素类似。

制备含有胰岛素的苹果酸胆碱体系，用于鼻腔给药降血糖实验，详细组分说明见表1。

表1.胰岛素-苹果酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)

DL-苹果酸(国药集团)	氯化胆碱(国药集团)	猪胰岛素(徐州万邦)
			33％	66％	1％

方法：将苹果酸与氯化胆碱以重量比1∶2加入到烧杯中混合均匀，将该混合物加热到80℃并持续搅拌约3h后直至固体完全消失，冷却至室温，将1％的胰岛素加入到该体系中，搅拌溶解即得。

本实施例通过苹果酸胆碱溶解胰岛素，该体系具有较大的粘度(＞12000cP)，可直接涂抹于大鼠鼻腔进行降血糖测试。将胰岛素-苹果酸胆碱、胰岛素水凝胶、胰岛素溶液给予大鼠鼻腔，测定大鼠血糖水平的变化，并与皮下注射胰岛素比较，结果如图1所示。胰岛素水凝胶、胰岛素溶液给予大鼠鼻腔后均未表现出明显的降血糖作用，而胰岛素-苹果酸胆碱的降血糖作用与皮下注射胰岛素类似，这表明苹果酸胆碱可显著促进胰岛素的鼻腔吸收。

实施例2含水苹果酸胆碱体系促进胰岛素鼻腔吸收

制备含有胰岛素的苹果酸胆碱体系，并与一定量的水混合，用于鼻腔给药降血糖实验，详细组分说明见表2。

表2.胰岛素-苹果酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝40％)

DL-苹果酸(国药集团)	氯化胆碱(国药集团)	猪胰岛素(徐州万邦)	蒸馏水
				20％	40％	1％	40％

方法：将苹果酸与氯化胆碱以重量比1∶2加入到烧杯中混合均匀，将该混合物加热到80℃并持续搅拌约3h后直至固体完全消失，冷却至室温，将1％的胰岛素加入到该体系中，加入40％的蒸馏水，混合均匀即得。

本实施例通过苹果酸胆碱溶解胰岛素，并与水混合使用，给予大鼠鼻腔进行降血糖测试。将胰岛素-苹果酸胆碱(含水40％)、胰岛素-苹果酸胆碱、胰岛素溶液给予大鼠鼻腔，测定大鼠血糖水平的变化，并与皮下注射胰岛素比较，胰岛素溶液给予大鼠鼻腔后未表现出明显的降血糖作用，而胰岛素-苹果酸胆碱(含水40％)与胰岛素-苹果酸胆碱的降血糖作用与皮下注射胰岛素类似，这表明40％的含水量不会降低苹果酸胆碱促进胰岛素鼻腔吸收的能力。

实施例3柠檬酸胆碱体系用于促进普萘洛尔鼻腔吸收

制备含有普萘洛尔的柠檬酸胆碱体系，用于鼻腔吸收实验，详细组分说明见表3。

表3.普萘洛尔-柠檬酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)

一水柠檬酸(国药集团)	胆碱碳酸氢盐(Sigma公司)	普萘洛尔(国药集团)
			29.5％	69.5％	1％

方法：将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系。将1％的普萘洛尔加入到该体系中，搅拌溶解即得。

本实施例以大鼠为动物模型，将普萘洛尔-柠檬酸胆碱给予大鼠鼻腔，在一定时间内测定血药浓度，并与口服普萘洛尔片比较生物利用度，结果发现普萘洛尔-柠檬酸胆碱鼻腔给药后，达峰时间显著缩短，且与普萘洛尔片比较其相对生物利用度为268％。这表明柠檬酸胆碱体系可显著促进普萘洛尔的鼻腔吸收。

实施例4甘氨酸胆碱体系增加雌二醇的溶解度

制备甘氨酸胆碱体系，用于增加雌二醇的溶解度，从而增加雌二醇鼻腔给药剂量。

方法：将甘氨酸(国药集团)与胆碱碳酸氢盐(Sigma试剂公司)以摩尔比4∶1加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂。

将甘氨酸胆碱用于雌二醇的溶剂。将雌二醇加入到甘氨酸胆碱中测定其溶解度，并与其在水、pH6.8缓冲液以及2％吐温溶液中的溶解度相比。结果表明，雌二醇在甘氨酸胆碱中的溶解度分别是其在水、pH6.8以及2％吐温溶液中溶解度的220、254以及98倍。这说明甘氨酸胆碱对于雌二醇具有良好的溶解度，在鼻腔给药制剂中可显著增加用药剂量。

实施例5柠檬酸磷酸甘油胆碱体系促进卵清蛋白(OVA)的鼻腔免疫作用

制备含有透明质酸的柠檬酸磷酸甘油胆碱体系，用于研究促进OVA的鼻腔免疫作用，详细组分说明见表4。

表4.OVA-柠檬酸磷酸甘油胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)

一水柠檬酸(国药集团)	磷酸甘油胆碱(国药集团)	OVA(国药集团)
			87.5％	11.5％	1％

方法：将柠檬酸与磷酸甘油胆碱以摩尔比10∶1加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h，60℃下旋转蒸发除去甲醇，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系。将1％的OVA加入到该体系中，搅拌溶解即得。

本实施例以大鼠为模型，将OVA-柠檬酸磷酸甘油胆碱给予大鼠鼻腔，测定血清中特异IgG水平，并与OVA水溶液和凝胶相比，结果发现OVA水溶液和凝胶鼻腔给药后都不能显著的发生免疫反应，而OVA-柠檬酸磷酸甘油胆碱鼻腔给药后在血清中可产生大量的特异IgG，从而激活体内免疫反应。这表明柠檬酸胆碱体系可作为潜在的疫苗鼻腔递送系统。

实施例6柠檬酸胆碱体系与凝胶基质联用促进胰岛素鼻腔吸收

将实施例3所制得的柠檬酸胆碱体系，与常用的卡波普凝胶混合使用，用于研究促进胰岛素鼻腔吸收，详细组分说明见表5。

表5.苹果酸胆碱联合卡波姆934凝胶载胰岛素处方详细组分的质量百分含量

成分	来源	百分含量
			猪胰岛素	徐州	1％
一水柠檬酸	国药集团	13％
			胆碱碳酸氢盐	Sigma公司	31％
卡波姆934	Lubrizol公司	0.5％
			甘油	国药集团	2.5％
三乙醇胺	国药集团	0.2％
			纯化水	自制	52.8％

方法：将柠檬酸与胆碱碳酸氢盐以摩尔比1∶3加入到甲醇中溶解，室温下搅拌4h直至停止生成二氧化碳，60℃下旋转蒸发除去甲醇和水，真空干燥48h除去残留的溶剂，得促渗体系。将1％的胰岛素加入到促渗体系中，搅拌溶解，然后将该混合物加入到卡波姆934凝胶中，混合均匀。

本实施例以糖尿病大鼠为模型，将上述处方给予大鼠鼻腔粘膜，通过血糖仪测定大鼠血糖，结果表明该离子液体凝胶处方可将糖尿病大鼠血糖降至基础血糖的60％，并可维持至10小时，可达到与皮下注射类似的效果。

实施例7苹果酸胆碱体系促进鲑鱼降钙素鼻腔吸收

制备含有鲑鱼降钙素的苹果酸胆碱体系，用于鼻腔给药降血钙实验，详细组分说明见表6。

表6.降钙素-苹果酸胆碱体系详细组分的质量百分含量(水分含量＝0)

DL-苹果酸(国药集团)	氯化胆碱(国药集团)	降钙素(国药集团)
			33％	66％	1％

方法：将苹果酸与氯化胆碱以重量比1∶2加入到烧杯中混合均匀，将该混合物加热到80℃并持续搅拌约3h后直至固体完全消失，冷却至室温，将1％的降钙素加入到该体系中，搅拌溶解即得。

本实施例通过苹果酸胆碱溶解鲑鱼降钙素，并给予大鼠鼻腔，在不同时间点测定大鼠的血钙浓度。将降钙素-苹果酸胆碱、胰岛素水凝胶、降钙素溶液给予大鼠鼻腔，测定大鼠血钙水平的变化，并与皮下注射降钙素比较，结果表明降钙素水凝胶、降钙素溶液给予大鼠鼻腔后均未表现出明显的降血钙作用，而胰岛素-苹果酸胆碱的降血钙作用与皮下注射降钙素类似，这表明苹果酸胆碱可显著促进降钙素的鼻腔吸收。

Claims (12)

1.一种渗透促进剂，其特征在于，所述渗透促进剂为促进鼻腔吸收的低温熔融盐；

所述的低温熔融盐是由一种有机酸与至少一种有机碱和/或其盐反应形成的离子液体或低共熔溶剂。

2.根据权利要求1所述的渗透促进剂，其特征在于，所述的有机酸为可提供受电子基团的酸。

3.根据权利要求1所述的渗透促进剂，其特征在于，所述的有机酸选自丙二酸、柠檬酸、酒石酸、香叶酸、苹果酸、乳酸、山梨酸、琥珀酸、油酸、氨基酸中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的渗透促进剂，其特征在于，所述的有机碱和/或其盐为可提供供电子基团的碱/盐。

5.根据权利要求1所述的渗透促进剂，其特征在于，所述的有机碱和/或其盐选自氢氧化胆碱、氯化胆碱、胆碱碳酸氢盐、磷酸甘油胆碱中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的渗透促进剂，其特征在于，有机酸与有机碱和/或其盐的比例以摩尔比计为1∶10-10∶1。

7.根据权利要求1-6中任意一种渗透促进剂，其特征在于，所述的渗透促进剂还包括水或其他辅料。

8.根据权利要求7所述的渗透促进剂，其特征在于，水的比例不超过40％。

9.根据权利要求7所述的渗透促进剂，其特征在于，所述的其他辅料是凝胶、乳剂、溶液中的一种或者几种。

10.权利要求1-9中任一种渗透促进剂的应用，其特征在于，该渗透促进剂用于制备难溶性药物和生物大分子药物的鼻腔吸收促进剂。

11.根据权利要求10所述的渗透促进剂的应用，其特征在于，所述的难溶性药物是纳洛酮、普萘洛尔、舒马曲坦、佐米曲坦、雌二醇、麦角胺或者布托啡诺。

12.根据权利要求10所述的渗透促进剂的应用，其特征在于，所述的生物大分子药物是胰岛素、鲑鱼降钙素、加压素、催产素、透明质酸或者流感疫苗。

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