CN116059309A - 一种精油组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精油组合物及其制备方法,所述精油组合物包括低共熔组合物和精油;所述低共熔组合物包括氢键供体化合物和氢键受体化合物;所述氢键供体化合物为香叶酸或其衍生物;所述氢键受体化合物为胆碱或其衍生物或水合物;氢键供体化合物和氢键受体化合物的质量比为1‑10:1‑10。本发明利用低共熔组合物促进精油在水中均匀溶解,形成稳定均一的液体制剂,可促进精油被吸收利用,相较于现有技术,改善精油组合物的油腻感,避免乙醇、氯仿、丙二醇等有机溶剂的使用,使制备的液体精油组合物更温和,刺激性更小。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体是一种精油组合物及其制备方法。
背景技术
随着人们生活水平的提高,人们越来越倾向于使用更加安全有效的天然药物。挥发油即精油,是一种从天然植物中提取的含有药物活性成分的油状液体,具有很高的安全性。随着提纯工艺和药物递送手段的提升,精油在疾病治疗中的应用正被日益关注。不同的精油在抗菌、抗炎、抗氧化和抗癌等方面表现出一定药理活性。
在已有的经皮给药制剂中,以精油为主要成分的组合物存在如下缺点:精油易挥发、不好保存(精油含量随着保存时间而逐渐消散)、强油腻感、肤感差,且精油成分易与有机溶剂混溶、难以到达作用部位。例如中国专利申请CN108310060A,其发明名称为“一种用于治疗白癜风的中草药复方乳膏”,该方案以虎耳草提取物、水翁花蕾提取物、木槿皮提取物和百里香精油为有效成分,添加十八醇、硬脂酸、液体石蜡、凡士林、氢氧化钾(pH调节剂)、丙三醇、蒸馏水等制成乳膏,涂覆后有很强的油腻感、亲肤性差,给人一种皮肤毛孔被堵塞的不适感。中国专利申请CN114426905A,其发明名称为“一种精油复合纳米乳液及其制备方法”,该方案将植物精油、乳化剂和水制成复合纳米乳液,制备过程复杂,且纳米乳在保存中因温度、pH、接触物等因素影响易发生破乳问题;发明名称为“一种木本防蚊驱虫复方精油及其制备方法”的中国专利申请CN109511688A,发明名称为“一种保湿补水精油”的中国专利申请CN106214553A、发明名称为“紧致按摩精油及其制作方法”的中国专利申请CN107929101B等方案中,为提高精油在体系中的溶解度,分别将精油溶解在50-60%乙醇、氯仿、丙二醇等有机溶剂中,这些有机溶剂都对皮肤有着不同程度的刺激和损伤,尤其是一些比较敏感的皮肤和黏膜,无法适应含有这类有机溶剂的产品。
综上所述,现有技术常常将精油制成软膏剂、乳剂、凝胶和纳米胶束等,表征困难,制作工艺复杂,有些保存条件较为苛刻。那些利用液体石蜡、凡士林等制成的乳膏不仅油腻感强、不透气,还影响经皮渗透的速度;而分散于乙醇、氯仿、丙二醇等有机溶剂中制成的液体产品,同样油腻感强、难以清洗、对皮肤和黏膜有刺激性,严重的会导致不同程度的皮肤过敏现象。
为此,本领域亟需开发一种能够安全增溶精油,改善精油产品油腻感并能简化精油制备工艺的递送体系。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足,本发明提供一种精油组合物及其制备方法,利用特定组成的低共熔组合物促进精油在水中均匀溶解,促进精油被吸收利用,相较于现有技术,改善精油组合物的油腻感,避免乙醇、氯仿、丙二醇等有机溶剂的使用,使制备的液体精油组合物更温和,刺激性更小,并能制成粘膜精油喷雾剂。
(二)技术方案
第一方面,本发明还提供一种精油组合物,其包括所述低共熔组合物和精油;所述低共熔组合物包括氢键供体化合物和氢键受体化合物;所述氢键供体化合物为香叶酸或其衍生物;所述氢键受体化合物为胆碱或其衍生物或水合物;氢键供体化合物和氢键受体化合物的质量比为1-10:1-10。
优选地,所述氢键受体化合物是1-2质量份胆碱,所述氢键供体化合物是1-2质量份香叶酸;所述低共熔组合物的制备方法为:将胆碱与香叶酸在反应器中混合,加热至≤45°C溶解,搅拌反应2h以上,≤60°C蒸发去除水分,≤60°C下烘干,即得到胆碱/香叶酸低共熔组合物。
优选地,所述氢键受体为胆碱衍生物或其水合物,例如氯化胆碱、胞磷胆碱钠、月桂酰氯化胆碱、氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、磷酸甘油胆碱等。
胆碱是一种营养强化剂,香叶酸是一种植物提取物,为有机酸。胆碱/香叶酸低共熔组合物的特点为:流动性好、能够溶解精油和水,促进精油在水中的溶解,极大地改善精油的油腻性,同时将精油稳定地溶解到水中后也不遮蔽精油原有香味。因此,胆碱/香叶酸低共熔组合物是最佳的精油递送介质。
优选地,精油在所述精油组合物中的质量浓度为0.1-20%。
优选地,所述精油为提取自以下任意一种或两种以上植物的挥发油:丁香、莪术、雪松、白蜡树、茶树、桉树、山麦冬、肉桂、天竺葵、红叶丹参、檀香、没药、生姜、尤加利、依兰、茉莉、广藿香、洋甘菊、茶树、玫瑰、金橘、柠檬、薰衣草、艾叶、山腊梅、沉香、罗勒、佛手柑、百里香、大蒜、花椒、迷迭香、薄荷、紫苏和荆芥。
优选地,所述精油从植物的根、茎、叶或果实中提取,其提取方法为水蒸气蒸馏法、压榨法、有机溶剂萃取法及超临界流体萃取法中的任意一种或两种以上的组合。
优选地,所述精油组合物为外用消毒杀菌剂、经皮给药剂或口服给药剂。
优选地,所述精油组合物为治皮肤炎药品、抗动脉粥样硬化药品、抗真菌感染药品、治痤疮药品、治瘙痒药品、治皮肤癣药品、治关节炎药品或治哮喘药品。
第二方面,本发明提供一种所述精油组合物的制备方法,其包括:将所述低共熔组合物与精油进行搅拌或超声混合,不加水或者加水稀释到预定浓度,制得精油组合物,该精油组合物为精油液体制剂。
优选地,在该精油液体制剂中,当精油含量为1-10%时,水的含量应控制在60-70wt%。进一步加大水的比例则发生乳化,静置有油滴析出。
优选地,所述水为自来水、蒸馏水、去离子水及超纯水中任意一种或两种以上的组合。
(三)有益效果
本发明提供了一种精油组合物,该精油组合物通过由香叶酸和胆碱按比例所组成的低共熔组合物促进分散,所述低共熔组合物不仅能够增溶精油、促进精油吸收、增加精油稳定性,并且能够将水和精油均匀地混溶在一起、改善精油的油腻感。
本发明的低共熔组合物的制备原料为香叶酸和胆碱,二者都具有较高的安全性。胆碱是一种营养强化剂,香叶酸是一种植物提取物,为有机酸。低共熔组合物能以共价键的形式与精油结合并增溶精油、提高皮肤通透性,增加药物经皮渗透。利用所述低共熔组合物改善精油(挥发油)的渗透性和液体制剂的稳定性,减少挥发,并简化了以精油为主要活性成分的液体制剂的生产工艺。
采用本发明的低共熔组合物和精油制成的精油组合物,克服了软膏剂、乳剂、凝胶和纳米胶束、乳膏等产品的不足,同时不具有前述液体产品可能存在的刺激性缺陷,本产品可作为外用消毒杀菌剂、经皮给药剂(包含黏膜给药剂)或口服给药剂;还可为治皮肤炎药品、抗动脉粥样硬化药品、抗真菌感染药品、治痤疮药品、治瘙痒药品、治皮肤癣药品、治关节炎药品或治哮喘药品口服给药剂或口鼻腔喷剂。
附图说明
图1为本发明实施例用到的部分氢键供体和氢键受体结构式。
图2为胆碱/香叶酸低共熔组合物的样品照片。
图3自上而下依次为精油、胆碱/香叶酸低共熔组合物、以及该低共熔组合物溶解精油后的红外光谱图。
图4为胆碱/香叶酸低共熔组合物-FITC和1%吐温-80的生理盐水-FITC扩散池实验结果图。
图5为胆碱/香叶酸低共熔组合物-RITC和1%吐温-80的生理盐水-RITC扩散池实验结果图。
图6为胆碱/香叶酸低共熔组合物和1%吐温-80的生理盐水对不同荧光染料在体透皮图(荧光强度)。
图7为使用ImageJ软件对不同荧光染料的在体透皮图的荧光强度半定量分析图。
图8为EO、精油制剂EO-DES-W、精油溶于基底油EO-DES-W的体外释放量曲线。
图9为山腊梅EO中的桉叶油醇为标志物测定纯山腊梅精油、DES精油制剂和传统的基底油-精油体系的高温稳定性结果图。
图10为山腊梅EO中的芳樟醇为标志物测定纯山腊梅精油、DES精油制剂和传统的基底油-精油体系的高温稳定性结果图。
图11为生理盐水、1%EO-DES-W、2%EO-DES-W、空白基质对照组、纯精油组五组样品对皮肤刺激性的H&E染色图。
图12为空白基质(DES-W)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W、10% EO-DES-W四组样品体外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑菌效果。
图13为空白基质(DES-W)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W、10% EO-DES-W四组样品体外对大肠杆菌的抑菌效果。
图14为以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)为抑菌测试对象测定PBS、空白基质(DES+水)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W四种样品的体内抑菌效果。
图15为以大肠杆菌(E.coli)为抑菌测试对象测定PBS、空白基质(DES-W)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W四种样品的体内抑菌效果。
图16为采用PBS、空白基质(DES-W)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W四种样品对模型小鼠的创口部位进行治疗后的伤口愈合情况。
图17为采用PBS、空白基质(DES-W)、1% EO-DES-W、5% EO-DES-W四种样品对模型小鼠的创口部位进行治疗后的Massion切片图。
图18为采用PBS、空白基质(DES-W)、1%EO-DES-W、5%EO-DES-W四种样品对模型小鼠的创口部位进行治疗后的皮肤H&E切片图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明,以便于理解,下面结合附图,通过具体实施方式,对本发明作详细描述。以下实施例和对比例使用的原料均来自市购的标准样品。附图和实施例中出现的英文缩写与物质名称的对照参见表1。
表1:
。
图1为本发明实施例要用到的部分氢键供体和氢键受体的分子结构式,具体包括:氢键供体:香叶酸、甘草酸、没食子酸、一水柠檬酸、山梨酸、肉桂酸;氢键受体:甜菜碱、薄荷醇、左旋肉碱、四甲基氢氧化铵、胆碱。
实施例1
本实施例是胆碱为氢键受体,与香叶酸(Ge)按照质量比1:2、1:1、2:1制备胆碱/香叶酸低共熔组合物。制备方法为:将圆底烧瓶在60°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将胆碱和香叶酸加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,反应结束后,将产物在60°C旋转蒸发仪中进行旋转蒸发2h,除去水分(反应生成的水分),随后在60°C烘箱中干燥,即合成胆碱/香叶酸低共熔组合物DES。原料比例及制备条件参见表2,产物为如图2所示的均一透明的液体,流动性好。
对比例1
本对比例是以薄荷醇为氢键受体,与甘草酸(Gly)按照质量比1:10、1:20、1:25、1:30制备薄荷醇/甘草酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在70°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将甘草酸的乙醇溶液和薄荷醇加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,反应结束后,取产物置45°C旋转蒸发仪中进行旋转蒸发20min,除去乙醇,即得薄荷醇/甘草酸低共熔组合物GM-DES。原料比例及制备条件参见表2。
对比例2
本对比例是以左旋肉碱为氢键受体,分别与香叶酸、一水柠檬酸、山梨酸、肉桂酸制备低共熔组合物。各组低共熔组合物的制备原料比例及制备条件参见表2,包括:
(1)取1质量份左旋肉碱与2质量份的香叶酸制备左旋肉碱/香叶酸低共熔组合物。制备方法为:将圆底烧瓶置于水浴锅中加热至70°C,调节转子转速在200-300r/min;将左旋肉碱与香叶酸加到圆底烧瓶中,反应12h,即得左旋肉碱/香叶酸低共熔组合物。
(2)取1质量份左旋肉碱溶于水中配成80wt%水溶液,再分别取1质量份或2质量份的一水柠檬酸制备左旋肉碱/一水柠檬酸低共熔组合物。制备方法为:将圆底烧瓶置于水浴锅中加热至70°C,调节转子转速在200-300r/min;将左旋肉碱的水溶液与相应质量分数的一水柠檬酸共同加到圆底烧瓶中,反应12h,蒸发脱水,即得左旋肉碱/一水柠檬酸低共熔组合物。
(3)取1质量份左旋肉碱与2质量份的山梨酸,按照不同条件制备左旋肉碱/山梨酸低共熔组合物。方法①:将圆底烧瓶置于水浴锅中加热至50°C,调节转子转速在200-300r/min;将左旋肉碱与山梨酸加到圆底烧瓶中,反应12h,即得左旋肉碱/山梨酸低共熔组合物。方法②:将圆底烧瓶置于水浴锅中加热至50°C,调节转子转速在200-300r/min;将左旋肉碱与山梨酸的乙醇溶液加到圆底烧瓶中,反应12h,然后在50°C旋转蒸发去除乙醇,即得左旋肉碱/山梨酸低共熔组合物。
(4)取1质量份左旋肉碱与2质量份的肉桂酸制备左旋肉碱/肉桂酸低共熔组合物。制备方法为:将圆底烧瓶置于水浴锅中加热至70°C,调节转子转速在200-300r/min;将左旋肉碱与肉桂酸加到圆底烧瓶中,反应12h,即得左旋肉碱/肉桂酸低共熔组合物。
对比例3
本对比例是以1质量份四甲基氢氧化铵(原料为四甲基氢氧化铵五水合物)为氢键受体,与2质量份或3质量份的香叶酸制备低共熔组合物。制备方法为:将圆底烧瓶在45°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将四甲基氢氧化铵五水合物和香叶酸加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,反应结束后,旋转蒸发5min,除去水分,即得四甲基氢氧化铵/香叶酸低共熔组合物。原料比例及制备条件参见表2。
表2:实施例1和对比例1-对比例3的低共熔组合物特性:
。
如表2所示为实施例1和对比例1-对比例3各组低共熔组合物在制备过程中氢键供体(HBD)是否需溶于溶剂以及原料质量比。表2还记录了不同低共熔组合物的特性,分别如下:
实施例1制备的胆碱/香叶酸(Ge)低共熔组合物的特性为:流动性好、为均一/透明液体,能够溶解精油(EO)并溶于水,可极大地改善精油的油腻性,同时溶解精油和溶于水后不遮蔽精油原本的香味,制成以水为主要分散溶剂的液体制剂时,制剂稳定性好,可促进精油经皮吸收。
对比例1制备的薄荷醇/甘草酸低共熔组合物的特性为:在薄荷醇与甘草酸质量比为1:10或1:20时,均得不到均一液体,不能溶解EO且不溶于水。在薄荷醇与甘草酸质量比为1:25-30时,可获得均一液体,但液体有明显薄荷香味、流动性受温度影响大、溶解精油时会掩蔽精油本身的香味、不能溶于水,对精油油腻性改善效果差。
对比例2制备的低共熔组合物的特性如下:
①左旋肉碱/香叶酸低共熔组合物:无特殊异味、流动性好、能形成均一液体,能够溶解精油、但不能溶于水,对精油油腻性改善效果差。
②左旋肉碱/一水柠檬酸低共熔组合物:左旋肉碱与一水柠檬酸按照1:1制备低共熔组合物可形成均一液体,能溶解精油但不溶于水,对精油油腻性改善效果差。左旋肉碱与一水柠檬酸按照1:2制备低共熔组合物可形成均一液体,不能溶解精油EO,可以溶于水,无法促进精油在水中的溶解。
③左旋肉碱/山梨酸低共熔组合物:不能形成均一的液体,流动性差,无法促进精油在水中的溶解。
④左旋肉碱/肉桂酸低共熔组合物:不能形成均一的液体,流动性差,无法促进精油在水中的溶解。
对比例3制备的四甲基氢氧化铵/香叶酸低共熔组合物的特点为:无特殊异味、为均一液体,流动性好、能够溶解精油并溶于水,可促进精油在水中溶解,改善精油的油腻性;但毒性大,取50μL涂抹小鼠脚踝,20min后小鼠死亡,不适宜作为精油递送介质。
对比例4
本对比例是以甜菜碱为氢键受体,依次与香叶酸、甘草酸、没食子酸、一水柠檬酸、山梨酸、肉桂酸制备多种不同的低共熔组合物,各组低共熔组合物的制备原料比例及制备条件参见表3。
(1)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,分别与香叶酸(Ge)按照质量比1:1、1:2、1:3制备甜菜碱/香叶酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在40°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将甜菜碱和香叶酸加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h;反应结束后,取产物旋转蒸发2h,除去水分(反应产生的水分),即合成甜菜碱/香叶酸低共熔组合物。
(2)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,分别与甘草酸(Gly)按照质量比2:1、4:1(用乙二醇或乙醇溶解)、8:1(用乙二醇或乙醇溶解)制备甜菜碱/甘草酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在45°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将甘草酸的乙醇溶液或甘草酸的乙二醇溶液及相应质量份数的甜菜碱加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,蒸发去除乙醇(乙二醇不去除),即合成甜菜碱/甘草酸低共熔组合物。
(3)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,分别与没食子酸(Ga)按照质量比1:2(分别用水溶解、乙醇与水混合溶解和乙二醇溶解)制备甜菜碱/没食子酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在50°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将没食子酸的水溶液、没食子酸的乙醇和水混合溶液、没食子酸的乙二醇溶液加到圆底烧瓶中,同时加入相应质量份数的甜菜碱,搅拌反应12h,蒸发去除溶剂(乙二醇不去除),即合成甜菜碱/没食子酸低共熔组合物。
(4)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,与一水柠檬酸按照质量比1:2制备甜菜碱/一水柠檬酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在50°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将一水柠檬酸的水溶液及相应质量份数的甜菜碱加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,蒸发去除水分,即合成甜菜碱/一水柠檬酸低共熔组合物。
(5)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,与山梨酸按照质量比1:2(用水溶解或不加水溶解)制备甜菜碱/山梨酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在45°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将山梨酸的水溶液及甜菜碱加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,蒸发去除水分,即合成甜菜碱/山梨酸低共熔组合物;或者直接将山梨酸(不加水溶解)和甜菜碱加入到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,制得甜菜碱/山梨酸低共熔组合物。
(6)以甜菜碱(Be)作为氢键受体,与肉桂酸按照质量比1:2(用水溶解或不加水溶解)制备甜菜碱/肉桂酸低共熔组合物,制备方法为:将圆底烧瓶在70°C的恒温水浴中加热,调节转子转速为200-300r/min,将肉桂酸的水溶液及甜菜碱加到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,蒸发去除水分,即合成甜菜碱/肉桂酸低共熔组合物;或者直接将肉桂酸(不加水溶解)和甜菜碱加入到圆底烧瓶中,搅拌反应12h,制得甜菜碱/肉桂酸低共熔组合物。
如表3所示为以甜菜碱(Be)作为氢键受体(HBA)与不同氢键供体制备的低共熔组合物,表3记录了在制备过程中氢键供体(HBD)是否先溶于溶剂以及原料质量比。
表3:对比例4各组低共熔组合物的特性
。
表3还记录了不同低共熔组合物的特性,分别如下:
①甜菜碱/香叶酸低共熔组合物:无特殊异味、流动性好、为均一液体,能够溶解精油(EO)、但不能溶于水,若制备以精油为主要成分以水为主要分散溶剂的产品时,不能很好地改善精油组合物的油腻性。
②甜菜碱/甘草酸低共熔组合物:当制备过程中加入乙二醇时,制备的低共熔组合物无特殊异味、流动性好、为均一液体,能够溶解精油(EO)、但不能溶于水,不能很好地改善精油组合物的油腻性。当制备过程中加入乙醇时,得不到均一的液体,流动性差,不能溶解精油(EO)且不溶于水。
③甜菜碱/没食子酸低共熔组合物:当制备过程中加入乙二醇时,制备的低共熔组合物为均一液体,但不能溶解精油(EO)且不溶于水。当制备过程中加入乙醇或乙醇与水混合溶剂时,得不到均一的液体。
④甜菜碱/一水柠檬酸低共熔组合物:流动性好、为均一液体,能溶解于水,但不能溶解精油(EO),不能改善精油组合物的油腻性。
⑤甜菜碱/山梨酸低共熔组合物:不能得到均一的液体,流动性差,不能作为精油的递送介质。
⑥甜菜碱/肉桂酸低共熔组合物:不能得到均一的液体,流动性差,不能作为精油的递送介质。
通过实施例1与对比例1-4比较可知,胆碱/香叶酸低共熔组合物为最佳的精油递送介质,可用于增加精油在水中的溶解,使精油组合物更稳定,减少精油的油腻感。此外,该低共熔组合物安全性高。
为进一步说明胆碱/香叶酸低共熔组合物的特性,以下结合实施例2-12对其技术效果进行验证。
实施例2
参见图3。
为了验证胆碱/香叶酸低共熔组合物与精油的结合方式,下面采用核磁共振氢谱和红外光谱对以下制剂进行分析三种试样:
(1)丁香EO 9质量份+胆碱/香叶酸(1:1)低共熔组合物91质量份;(2)单独取220μL丁香EO;(3)胆碱/香叶酸按照1:1质量制备的低共熔组合物220μL。结果如图3所示。
检测精油EO、胆碱/香叶酸低共熔组合物DES、以及该低共熔组合物DES溶解精油EO后的核磁共振氢谱图;结果显示:EO单独存在时具有酚羟基的氢谱峰,当DES与丁香精油相溶后(EO-DES),发现EO中的酚羟基氢谱峰消失。
由图3所示自上而下依次为精油、胆碱/香叶酸低共熔组合物、以及该低共熔组合物溶解精油后的红外光谱谱图;EO-DES的红外特征峰与单独的EO的红外特征峰相比均发生了不同程度的位移,说明丁香精油与低共熔组合物二者在溶解的过程中存在相互作用,且二者是以某种共价键的形式结合,并不是简单的物理结合。
因此,从红外光谱检测和核磁共振氢谱检测可知,本发明提供的低共熔组合物与精油结合是以共价键的形式结合,并非简单的溶解过程。
实施例3
本实施例是为了确定精油组合物中的最佳水含量而设计。水含量以其能够和精油及低共熔组合物均匀混合且不乳化或分层,同时还可遮蔽胆碱的鱼腥味为最佳含量。实验分别配制丁香精油含量为10wt%、5wt %和1wt %的液体制剂,其使用的低共熔组合物为胆碱与香叶酸以1:2制备的产物。结果如表4所示。
表4:
。
如表4所示,10%的EO挥发油递送体系(EO-DES-W)含水量最高比例为EO:DES:W=10:27:63;5%的EO的 EO-DES-W含水量最高比例为EO:DES:W=5:28:67;1%的EO的EO-DES-W含水量最高比例为EO:DES:W=1:30:69,水的比例约在60-70%。此时该体系既能够遮蔽胆碱鱼腥味且不发生乳化或分层,能保持均一液体且澄清透明,进一步加大水的比例则发生乳化,静置有油滴析出。
因此,以水为分散溶剂的精油液体制剂中,当精油含量为1-10wt%时,水含量最佳控制在60-70wt%。
实施例4
为了验证本发明低共熔组合物DES与水及精油混合所形成的EO-DES-W体系的均一性和稳定性,实验分别按照质量比EO:DES:W=1:29:70、EO:DES:W=5:28:67和10:27:63的比例配成含挥发油为1%、5%和10%的EO-DES-W三种规格的精油制剂。其中DES为胆碱与香叶酸以1:2制备的产物。
然后,使用粒径电位测定仪测定1% EO-DES-W,5% EO-DES-W和10% EO-DES-W三种制剂中的粒径分布离散程度PDI。结果如表5所示。在1% EO-DES-W,5% EO-DES-W和10% EO-DES-W的粒径分布离散程度PDI分别为0.28、0.229和0.134,均小于0.3。
表5:
。
以上结果证明,三种精油含量的制剂中PDI均小于0.3,证明该体系分布澄清均一。因此,本发明的低共熔组合物DES能够同时溶解挥发油和水,且使精油的分散体系透明均一。
实施例5
为了验证低共熔组合物与精油结合后的稳定性,取实施例4的三种精油制剂进行离心,8000rpm离心10min,观察分层情况。同时将丁香精油EO与水按照5:95质量比混合得到EO-W,对EO-W进行同步离心,观察其分层情况。实验结果如表6所示。
表6:
。
由上述实验结果可知,三种精油制剂在离心前后均未出现分层析出,在离心10min后仍为均一的体系。而精油和水涡旋混合产生的产物(EO-W)在进行离心后,发生油与水全部分离的情况。而精油EO溶于DES后再与水混合所形成的的递送体系(EO-DES-W)离心前后粒径离散程度PDI几乎无变化,精油与水不分离,证明递送体系(EO-DES-W)具有较好的离心稳定性。
实施例6
参见图4,图5。
本实施例为DES(胆碱与香叶酸2:1制备)的皮肤透过性验证。为了证明胆碱/香叶酸低共熔组合物DES的经皮渗透性,进行以下扩散池实验:
(1)、将DES和1%吐温-80的生理盐水分别溶解0.15mg的脂溶性荧光染料FITC进行透皮扩散池实验。
(2)、将DES和1%吐温-80的生理盐水分别溶解0.15mg的脂溶性荧光染料RITC进行透皮扩散池实验。结果如图4-图5所示。
由图4所示,DES对脂溶性荧光染料FITC的透过性与1%吐温-80的生理盐水相比具有显著的优势。由图5所示,DES对脂溶性荧光染料RITC的透过性与1%吐温-80的生理盐水相比具有显著的优势。根据前述实验可知,本发明提供的DES与1%吐温-80的生理盐水相比,能够打开皮肤角质层,显著增加脂溶性物质的透皮渗透性,具有很强促渗透作用。
实施例7
参见图6,图7。
本实施例为DES(胆碱与香叶酸2:1制备)的在体透皮验证。为了证明本发明提供的DES在成活小鼠背部皮肤的透过性,进行以下在体透皮实验:
1.将DES和1%吐温-80的生理盐水分别溶解0.15mg的脂溶性荧光染料FITC进行在体透皮实验。
2.将DES和1%吐温-80的生理盐水分别溶解0.15mg的脂溶性荧光染料RITC进行在体透皮实验。实验结果见图6-图7。
图7为对图6的在体透皮图片使用ImageJ软件进行半定量分析所得。由图6、图7可知,DES组的荧光强度显著大于1%吐温-80的生理盐水组(记为NaCl-FITC或NaCl-RITC)的荧光强度(DES组更亮);半定量分析结果显示DES-FITC显著高于NaCl-FITC(P<0.01),DES-RITC大于NaCl-RITC(P<0.05)。由此确定,本发明的DES在活体小鼠身上也具有很强的促渗透效果。
实施例8
参见图8。
本实施例验证借助DES(胆碱与香叶酸1:1制备)制成的精油制剂的体外释放性。为了证明本发明DES溶解EO后的体外释放性,进行体外释放实验以模拟人体表皮中药物的释放情况。实验准备了如下待测样品:
(1)、取10μL纯山腊梅EO,标记为EO。
(2)、精油制剂,包括10μL山腊梅EO,62μL的DES,128μL水的混合物,标记为EO-DES-W。
(3)、取10μL山腊梅EO,溶于190μL基底油(非挥发性油脂)中,标记为EO-Oil。
将恒温箱温度设置为人体体表温度32°C,取上述三种制剂,分别将制剂在恒温箱中敞口放置。在0h、0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、11h和24h取样检测。以山腊梅精油中的主要成分桉叶油醇为标志物,采用气相质谱联用仪检测三种制剂中山腊梅精油的含量。实验结果如图8。
由图8可知,上述三种制剂的体外释放情况中,EO在9h完全释放,EO-DES-W和EO-Oil在24h时分别释放74%和46%,其释放曲线符合药物体外释放曲线的一般特征。由此证明,DES、精油及水组成的精油制剂体外释放效果符合要求。
实施例9
参见图9,图10。
本实施例验证借助DES制成的精油制剂的高温稳定性。为了证明本发明DES(胆碱与香叶酸以1:2制备)溶解EO后的高温稳定性,进行了如下的高温稳定性试验。实验准备了如下待测样品:
(1)、取10μL纯山腊梅EO,标记为组-1。
(2)、DES精油制剂,包括10μL山腊梅EO,62μLDES,128μL水的混合,标记为组-2。
(3)、传统的基底油-精油体系,包括10μL山腊梅EO溶于190μL基底油(非挥发性油脂),标记为组-3。
将上述三种精油样品分别放置40°C的环境中,于第5天,第10天取出,以山腊梅EO中主要成分桉叶油醇和芳樟醇为标志物,采用气相质谱联用仪检测三种制剂中山腊梅精油的含量。实验结果如图9-图10所示。
由图9可知,若以山腊梅EO中的主要成分桉叶油醇为标志物,组-2和组-3比组-1有更高的含量。由图10可知,若以山腊梅EO中的主要成分芳樟醇为标志物,组-2和组-3比组-1也具有更高的含量,且组-2与组-3没有显著性差异。但组-3因使用大量的基底油而导致精油制剂油腻感强,亲肤性差。
以上实验证明,本发明提供的DES对于EO有较好的高温稳定性,使精油制剂在环境温度下存放不易挥发流失。
实施例10
参见图11。
本实施例验证借助DES(胆碱与香叶酸以1:2制备)制成的精油制剂的皮肤刺激性。为了证明精油制剂的安全性、对皮肤的刺激性、是否能够达到相应的安全指标,进行了皮肤刺激性实验。实验准备了如下待测样品:
(1)、生理盐水:取200μL生理盐水,标记为Saline。
(2)、1wt%的精油制剂:包括8μL茶树EO,240μL的DES,552μL水,制成1wt%的精油制剂,标记为1% EO-DES-W。
(3)、2wt%的精油制剂:包括16μL茶树EO,256μL的DES,528μL水,制成2wt%的精油制剂,标记为2% EO-DES-W。
(4)、空白基质对照组:包括216μL的DES,584μL的水,标记为DES-W。
(5)、纯精油组:包括精油800μL,标记为EO。
取上述5组样品对每只大鼠涂抹约150μL,涂抹在大鼠背部皮肤(每种制剂做3个平行),大鼠背部皮肤用剃刀剪去2×2cm面积大小毛发。每天均匀涂抹一次,共五天。第五天结束后,处死大鼠,剪取大鼠实验区域皮肤组织,蒸馏水洗净,4%多聚甲醛固定,石蜡包埋切片,H&E染色,显微镜观察。实验结果如图11所示。
参见图11,Saline、1% EO-DES-W、2% EO-DES-W、DES-W组中其表皮层细胞无破损,EO组中表皮层细胞有破损,缺失。说明Saline、1% EO-DES-W、2% EO-DES-W、DES-W组有较好的安全性。
实施例11
参见图12、图13。
本实施例验证借助DES(胆碱与香叶酸以1:2制备)制成的精油制剂的体外抑菌能力。为了证明精油制剂的抗菌作用,测试其对常见菌株的抑菌圈大小来证明精油制剂的抗菌性能。本实施例实验的精油为丁香精油(EO),丁香精油为一种抗菌药物,能够显著地抑制细菌、真菌的生长繁殖。 实验准备了如下待测样品:
(1)、空白基质,即纯基质和水混合体系。包括30μL的DES,70μL水,标记为DES-W。
(2)、1wt%精油制剂,包括1μL丁香EO,29μL的DES,70μL水,标记为1% EO-DES-W。
(3)、5wt%精油制剂,包括5μL丁香EO,25μL的DES,70μL水,标记为5% EO-DES-W。
(4)、10wt %精油制剂,包括10μL丁香EO,27μL的DES,63μL水,标记为10% EO-DES-W。
本实施例使用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和大肠杆菌(E.coli)抑菌测试对象。MRSA为革兰阳性菌代表菌,E.coli为革兰阴性菌代表菌。实验方法如下:
取100μL处于对数生长期的菌液分别涂布于含有LB培养基的培养皿中,对培养皿进行打孔,孔径为6mm,再分别取相应的待测样品滴入孔中。接下来于37℃密闭环境中正置培养基约4h,再倒置培养基18h。之后,观察抑菌圈大小。实验结果如图12、图13所示。
对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和大肠杆菌(E.coli), 10wt%精油制剂抗菌作用均最强,抑菌圈大小在17-18mm左右,显示对两种菌株均有灵敏的抑菌功效。5wt%精油制剂的抑菌圈为14mm左右,抑菌功效稍弱于10wt%精油制剂。5wt%精油制剂与DES-W和1wt%精油制剂相比,抑菌效果均有显著性差异。
以上实验证明,EO-DES-W精油制剂具有灵敏的抑菌效果,体外抗菌作用明显,其中DES由胆碱和香叶酸制成,其本身有较微弱的抑菌作用,起主要抑菌作用的是丁香EO。
实施例12
参见图14-图18。
本实施例验证借助DES(胆碱与香叶酸以1:1制备)制成的精油制剂的体内抑菌能力。为了验证精油制剂在体内是否具有良好的抗菌作用及安全性,使用Balc小鼠造创口感染模型,观察精油制剂的治疗效果。
实验分4组,分别为:
第(1)组:PBS组;
第(2)组:空白基质,即纯DES和水混合体系组,包括30μLDES,70μLW,标记为DES-W。
第(3)组:1wt%精油制剂组,包括1μL丁香EO,29μL DES,70μL水,标记为1% EO-DES-W。
第(4)组:5wt%精油制剂组,包括5μL丁香EO,25μLDES,70μLW,标记为5% EO-DES-W。
取16只(分成4组,每组4只)17g左右的Balc小鼠适应性饲养一周,实验前一天使用脱毛膏和推子剃去小鼠背部毛发。实验当天使用手术剪在小鼠背部剪出直径约5-6mm的圆形创口,滴加处于对数生长期的耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)10μL,包扎创口。第二天创口化脓,则造模成功。每天称量小鼠体重并对创口拍照;对4组小鼠的创口,分别滴加上述四组制剂10μL进行治疗,每天2次,重复3天,3天后蘸取小鼠背部创口细菌在平板计数琼脂上进行表面培养。接下来,将培养板在 37°C下培养24h后对细菌进行计数,观察趋势。12天后处死小鼠,取小鼠背部创口处皮肤及心肝脾肺肾进行Massion和H&E染色切片。
结果如图14、图15所示:PBS组菌落生长数目明显大于其余三组,细菌感染最多;DES与1% EO-DES-W组数量相近,无显著性差异,说明精油含量太低,在体内抑菌效果较差。5%EO-DES-W组细菌最少,说明5%EO-DES-W与其余各组相比其抑菌功效最优。单纯的DES与1%EO-DES-W在小鼠背部也有一定抗菌作用。
参见图16所示,其中(a)为小鼠创口愈合照片,(b)为小鼠创口的愈合率统计图。由图可知,PBS组伤口愈合面积率(愈合面积/原创口面积×100%)最小,愈合最为缓慢;DES与1% EO-DES-W组伤口愈合面积率比PBS组大,愈合速度较快(P<0.05),5% EO-DES-W组面积愈合最为迅速,其伤口愈合面积率比DES与1% EO-DES-W组和PBS组(P<0.01)相比较为显著。
参见图17的Massion切片显示:PBS组皮肤破损,已无毛囊细胞;DES-W组有毛囊细胞出现,真皮层胶原沉积明显;1% EO-DES-W组表皮胶原沉积,意味着表皮开始逐渐恢复;5%EO-DES-W组表皮胶原减少,毛囊皮脂腺形态恢复,棘层细胞排列紧凑,表皮恢复。
参见图18的H&E切片显示:PBS组皮肤表层破损严重,炎症细胞聚集明显;DES-W毛囊开始大量出现,表皮无破损;1% EO-DES-W组真皮层出肉芽组织开始明显出现;5% EO-DES-W组毛囊皮脂腺形态正常,皮肤表层光滑紧致。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (7)
1.一种精油组合物,其特征在于,其包括低共熔组合物和精油;所述低共熔组合物包括氢键供体化合物和氢键受体化合物;所述氢键供体化合物为香叶酸或其衍生物;所述氢键受体化合物为胆碱或其衍生物或水合物;氢键供体化合物和氢键受体化合物的质量比为1-10:1-10。
2.根据权利要求1所述的精油组合物,其特征在于,所述氢键受体化合物是1-2质量份胆碱,所述氢键供体化合物是1-2质量份香叶酸;所述低共熔组合物的制备方法为:将胆碱与香叶酸在反应器中混合,加热至≤45°C溶解,搅拌反应2h以上,≤60°C蒸发去除水分,≤60°C下烘干,即得到胆碱/香叶酸低共熔组合物。
3.根据权利要求2所述的精油组合物,其特征在于,所述精油在所述精油组合物中的质量浓度为0.1-20%。
4.根据权利要求2所述的精油组合物,其特征在于,所述精油为提取自以下任意一种或两种以上植物的挥发油:丁香、莪术、雪松、白蜡树、茶树、桉树、山麦冬、肉桂、天竺葵、红叶丹参、檀香、没药、生姜、尤加利、依兰、茉莉、广藿香、洋甘菊、玫瑰、金橘、柠檬、薰衣草、艾叶、山腊梅、沉香、罗勒、佛手柑、百里香、大蒜、花椒、迷迭香、薄荷、紫苏和荆芥。
5.根据权利要求4所述的精油组合物,其特征在于,所述精油从植物的根、茎、叶或果实中提取,其提取方法为水蒸气蒸馏法、压榨法、有机溶剂萃取法及超临界流体萃取法中的任意一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求2所述的精油组合物,其特征在于,所述精油组合物为外用消毒杀菌剂、经皮给药剂或口服给药剂。
7.一种权利要求1-6任一项所述的精油组合物的制备方法,其包括:将所述低共熔组合物与精油进行搅拌或超声混合,不加水或者加水稀释到预定浓度,制得精油组合物,该精油组合物为精油液体制剂;所述水为自来水、蒸馏水、去离子水及超纯水中任意一种或两种以上的组合。
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