CN114748416A - 一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 - Google Patents
一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114748416A CN114748416A CN202210566443.1A CN202210566443A CN114748416A CN 114748416 A CN114748416 A CN 114748416A CN 202210566443 A CN202210566443 A CN 202210566443A CN 114748416 A CN114748416 A CN 114748416A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heparin
- drug
- des
- preparation
- lmwh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 64
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 33
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 33
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229930008392 geranic acid Natural products 0.000 claims description 19
- ZHYZQXUYZJNEHD-VQHVLOKHSA-N geranic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C(O)=O ZHYZQXUYZJNEHD-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 19
- ZHYZQXUYZJNEHD-UHFFFAOYSA-N trans-geranic acid Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC(O)=O ZHYZQXUYZJNEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims 3
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims 3
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 claims 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 11
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000009263 intestinal permeability test Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 244000059800 Amomum compactum Species 0.000 description 1
- 235000016426 Amomum compactum Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 1
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 241000134874 Geraniales Species 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YOWZJZJLXUQHGF-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;dimethyl-[7-(methylamino)phenothiazin-3-ylidene]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(NC)=CC=C3N=C21.C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 YOWZJZJLXUQHGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013478 data encryption standard Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- -1 geranic acid) Chemical class 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂领域,特别涉及一种肝素类药物口服制剂及其制备方法。一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。体外实验表明,本专利研制的口服制剂在模拟肠道消化液环境以及常温储存条件下稳定性高,易于生产和储存。体内实验表明,本专利研制的口服制剂能够显著提高肝素类药物的绝对生物利用度和相对生物利用度;且当本专利研制的口服制剂给药剂量为注射给药有效治疗剂量的4倍时,可达注射给药的有效血药浓度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,特别涉及一种肝素类药物口服制剂及其制备方法。
背景技术
静脉血栓栓塞是临床常见疾病,高发于术后、患癌和老年人群。静脉血栓栓塞是继心脏病和脑卒中之后的全球第三大心血管疾病,发病率和致死率呈逐年上升趋势。使用肝素类抗凝剂是临床治疗静脉血栓栓塞的主要手段。近年来,抗凝血药物的市场规模处于稳步增长的态势,其中,间接抗凝血酶抑制剂的市场份额占主导地位。间接抗凝血酶抑制剂的代表药物有普通肝素、低分子量肝素和华法令等。相关数据表明,在中国公立医疗机构使用的间接抗凝血酶抑制剂中,肝素类药物抗凝剂占主要地位。
但由于亲水性强、分子量大且带有大量负电荷,肝素类药物口服吸收困难,临床上只能通过皮下注射途径给药。为方便用药,患者通常以口服抗凝剂华法林代替。临床数据表明,华法林进入体内后存在不良反应多及药物相互作用发生率高等问题。如何提高肝素类药物的口服生物利用度是开发其口服制剂的关键。根据文献报道,目前能够提高肝素类药物口服生物利用度的方法主要分为三类:一是提高药物在胃肠道中的稳定性,二是增强药物的肠道渗透性,三是促进药物的淋巴吸收。其中,如何增强肝素类药物的肠道渗透性是提高其口服生物利用度的关键。按照促渗机制,常用的促渗手段主要分为以下三种:(1)将肝素类药物与脂质成分(如角鲨烯、聚甲基丙烯酸酯等)结合制成纳米粒或微粒,提高药物的亲脂性。纳米颗粒中的脂质成分有助于增强肠上皮细胞膜与纳米颗粒间的相互作用,促进肠上皮细胞吸附并内吞纳米颗粒,从而提高肝素类药物的口服吸收。(2)将肝素类药物或药物载体与特定的靶向分子(如胆酸盐、叶酸、维生素B12、转铁蛋白等)偶联,增强药物的靶向性。肠上皮细胞膜上存在多种结合转运体,偶联特定的靶向分子能够加强肝素类药物或药物载体与结合转运体的亲和力,从而提高肝素类药物的肠道转运率。(3)使用吸收促进剂(如表面活性剂、乙二胺四乙酸和壳聚糖及其衍生物等),提高药物的肠道通透性。吸收促进剂能够打开肠上皮细胞间的紧密连接或者增加细胞膜通透性,从而提高肝素类药物的口服吸收。以上三种方法都能有效提高肝素类药物的肠道渗透性,同时,也存在一定的不足。前两种促渗方法在制备过程中涉及有机溶剂,不符合“绿色化学”的理念;制备过程相对复杂,制备成本较高;且合成或者偶联的过程很可能破坏肝素类药物的活性位点,使药物丧失药理活性。常用的吸收促进剂为阳离子表面活性剂,该类吸收促进剂通过扰乱肠道细胞的细胞膜,降低细胞膜的稳定性,从而提高药物的肠道通透性,但这种“扰乱”是不可逆的,对肠道组织的损害较大,安全性低。因此,目前还未有含有吸收促进剂的口服肝素类药物制剂上市。
发明内容
本发明的目的在于基于深共熔溶剂技术构建一种稳定且易于制备的肝素类药物口服制剂。本发明使用生物相容性好、安全性高的胆碱与香叶酸合成深共熔溶剂,将其与肝素类药物结合形成递药系统。该递送系统能够增强肝素类药物的肠道渗透性,提高肝素类药物的口服生物利用度。
一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。
所述的肝素类药物和深共熔溶剂,其特征在于:所述的肝素类药物包括普通肝素、低分子量肝素和化学合成类肝素等常见肝素类药物;所述的深共熔溶剂是指由阴、阳离子组成的有机熔融盐,熔点通常低于100℃。
所述的阴、阳离子,其特征在于:所述的阴离子是指可作为氢键供体的有机酸(如香叶酸)、多元醇和糖;所述的阳离子是指可作为氢键受体的季铵盐类(如胆碱)、两性离子(如甜菜碱)等。
所述的肝素类药物口服制剂的制备方法为:
1)将胆碱溶液置于水浴中,搅拌下将香叶酸逐滴加入胆碱溶液中,反应至无二氧化碳溢出;
2)通过减压蒸发除去溶液中的溶剂;
3)将产物置于真空干燥箱中干燥,得深共熔溶剂;
4)将肝素类药物溶解于蒸馏水中,滴加入深共熔溶剂中,混合均匀后得深共熔溶剂-肝素类药物递送系统。
所述的肝素类药物口服制剂的制备方法,其特征在于:
1)步骤1)中的胆碱与香叶酸的摩尔比为1:4到2:3;
2)步骤1)中的水浴温度为40℃,反应时间为12小时;
3)步骤2)中的加热温度为60℃,时间为2小时;
4)步骤3)中的干燥温度为60℃,时间为24小时;
5)步骤4)中,肝素类药物水溶液的浓度为0~100mg/mL,肝素类药物水溶液与深共熔溶剂的混合比例为1:1。
注射给药和口服给药是临床常用的给药方式。注射给药的剂量准确,药物在体内的吸收完全且迅速,起效快;但长期注射给药会引起注射部位组织损伤、疼痛和感染,患者的用药依从性差。相比于注射给药,口服给药具有无创、无疼痛、无需医护人员辅助和低成本等优点;同时,口服给药也存在药物吸收慢,易受胃肠内容物、胃肠蠕动状态及首过效应的影响,不适用于昏迷、呕吐或抽搐的病患等缺点。对于意识清醒且行动方便的患者来说,口服无疑是最经济、方便的服药方式。临床上能够口服给药的药物应避免注射给药。
深共熔溶剂(Deep eutectic solvents,DES)是由阳离子(氢键受体)和阴离子(氢键供体)以一定的化学计量比,在一定条件下形成的液态混合物,常温下的熔点通常低于100℃。组分间氢键的形成使组成分子的晶格能降低,导致混合物熔点降低而呈现液态。DES的制备工艺简单,具有挥发性低、稳定性高和不易燃等特点。这些特点高度符合“绿色化学”的制药理念。同时,DES还具有“可调节性”,即可以通过选择不同的阴、阳离子或者不同比例的阴、阳离子来改变DES的物理、化学性质与生物活性。在药物递送中,DES具有增加药物溶解度、提高药物稳定性和促进药物渗透性等作用,除此之外,DES还可以作为药物活性成分,构成新型给药体系,应用于解决传统药物低溶解度、低生物利用度和多晶型的问题。目前,DES在药物递送领域的应用还处于萌芽阶段。高黏性是限制DES发展的主要因素。DES在室温下呈高黏性,在溶解药物时需要借助一定的机械外力。高黏性也限制了纯DES的流动性,若想将其作为辅料加入制剂中,可能需要预先调节DES的流动性,防止出现含量不均匀的问题。
本专利中选用胆碱(氢键受体)和香叶酸(氢键供体)作为DES的主要组成成分,这两种物质均被美国食品药品监督管理局列为“安全成分”。胆碱是卵磷脂的重要组成成分,普遍存在于植物和动物中,其口服半数致死剂量为3400mg/kg。胆碱对于神经系统具有重要调节作用,世界卫生组织推荐的胆碱摄取量为:男性550mg/天,女性425mg/天。香叶酸来源于豆蔻和柠檬草等植物,其口服半数致死剂量为3700mg/kg。同时,香叶酸也是我国卫生部门批准使用的一种食品调味剂。根据文献报道,以胆碱作为氢键受体的DES拥有良好的生物相容性。在胆碱与不同的氢键供体组合形成的DES中,胆碱与香叶酸生成的DES具有最高的药物溶解能力和最强的药物促渗作用。因此,本专利选择由胆碱和香叶酸组成DES进行肝素类药物口服制剂的研究。
有益效果
1、体外实验表明,本专利研制的口服制剂在模拟肠道消化液环境以及常温储存条件下稳定性高,易于生产和储存。体内实验表明,本专利研制的口服制剂能够显著提高肝素类药物的绝对生物利用度和相对生物利用度;且当本专利研制的口服制剂给药剂量为注射给药有效治疗剂量的4倍时,可达注射给药的有效血药浓度。
2、本专利发明的基于深共熔溶剂技术开发的肝素类药物口服制剂是通过增强肝素类药物的肠道渗透性,从而改善肝素类药物的口服生物利用度。与传统的促渗方法相比,本专利发明的制剂制备过程简单,制备成本较低,且不涉及有机溶剂,符合“绿色化学”的理念。且本专利发明的制剂中使用的原料来源天然,被美国食品药品监督管理局列为“安全成分”,生物安全性较高。
附图说明
图1为本发明中肝素类药物口服制剂的制备示意流程图
图2为本发明中肝素类药物口服制剂中深共熔溶剂的核磁共振氢谱图
图3为本发明中肝素类药物口服制剂的傅里叶变换红外光谱图
图4为本发明中肝素类药物口服制剂的肠道消化液稳定性实验结果图
图5为本发明中肝素类药物口服制剂的储存稳定性实验结果图
图6为本发明中肝素类药物口服制剂的体外释放实验结果图
图7为本发明中不同低分子量肝素制剂在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图
图8为本发明中肝素类药物口服制剂有效治疗给药剂量研究实验结果图
具体实施方式
本发明所用的原料或者试剂,均市售可得。
采用核磁共振波谱法、傅里叶变换红外光谱法、紫外分光光度法等技术对肝素类药物口服制剂进行表征。
利用蠕动泵和微量生色底物法等仪器和方法评价肝素类药物口服制剂中肝素类药物的肠道渗透性和口服生物利用度。
以下结合具体实施例对本发明做进一步的阐述。
DES:深共熔溶剂;LMWH:低分子量肝素;FITC-Dextran:异硫氰酸荧光素葡聚糖。
实施例1:DES的合成与表征
具体步骤为:取6.0mL胆碱碳酸氢盐(80%solution,0.045moL)置于100mL圆底烧瓶中,40℃水浴加热,搅拌下将3.3mL香叶酸(98%solution,0.030moL)逐滴加入胆碱溶液中,反应至无二氧化碳溢出;将反应瓶转移至旋转蒸发仪上,在60℃下旋蒸2小时,除去溶剂;将产物置于真空干燥箱中,在60℃下干燥24小时,得DES。采用核磁共振波谱法,分别测定胆碱、香叶酸和DES的氢谱图,通过分析氢原子的化学位移,验证DES系统是否成立。
结果如图2所示,DES的核磁共振氢谱图中显示出胆碱和香叶酸的特征峰。此外,由于胆碱和香叶酸之间形成了氢键,DES的核磁共振氢谱图中胆碱的羟基特征峰消失,表明了DES的成功合成。
实施例2:DES-LMWH的合成与表征
具体步骤为:取10mg LMWH溶解于0.5mL蒸馏水中,混匀,将上述溶液逐滴加入0.5mL DES中,涡旋得DES-LMWH,药物浓度为10mg/mL。将样品烘干后,采用傅里叶变换红外光谱法,分别测定DES、LMWH和DES-LMWH的红外光谱图。
结果如图3所示,LMWH溶解于DES后,两者之间并未生成新的共价键。DES-LMWH中并未显示LMWH的特征峰,表明LMWH完全溶解于DES中,DES-LMWH是一个有机整体。
实施例3:DES-LMWH的肠道渗透性实验
具体步骤为:取15只雄性SD大鼠(重约250~300g)按体重随机分成5组:Free-LMWH组、DES(4:1)-LMWH组、DES(2:1)-LMWH组、DES(1:1)-LMWH组和DES(2:3)-LMWH组。采用在体单向肠灌流法,用FITC-Dextran代替LMWH进行大鼠小肠灌流。实验前所有组别的大鼠禁食24h。Free-LMWH组给予FITC-Dextran水溶液,DES-LMWH组给予含有不同比例DES的DES-FITC-Dextran溶液。各组制剂中初始药物的浓度均为0.05mg/mL。先用生理盐水冲洗肠段内容物,再用pH 7.4的缓冲液平衡肠段,灌流速度为0.5mL/min,平衡时间为0.5小时。平衡结束后,将灌流液换为各组制剂,灌流速度为0.2mL/min,灌流时间为2小时。实验结束后,剥离并测量小肠的长度和内半径。采用重量法矫正灌流液的体积,通过微量生物底色法测定灌流前、后的药物浓度,从而计算各组制剂的肠道有效渗透系数Peff和吸收速率常数Ka,评估其肠道渗透性,优化制剂处方。
计算公式:Peff=[-Q*In(Cout·Vout/Cin·Vin)]/2*π*l*r
Ka=Q*(1-Cout·Vout/Cin·Vin)/(π*r*r*l)
Cin和Cout分别为肠道进、出口灌流液的质量浓度(mg/mL);Vin和Vout分别为校正后肠道进、出口灌流液的体积(mL);l和r和为被灌流肠段的长度(cm)和横截面半径(cm);Q为灌流速度(mL/min)。
表1为本发明中肝素类药物口服制剂的肠道渗透性实验结果图
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 vs Control
结果如表1所示,不同比例组成的DES均能提高FD4的肠道渗透性,其效果受组成成分比例的影响。对Peff进行单因素方差分析,发现仅有香叶酸与胆碱的摩尔比为2:1的组别与其他组有显著性差异;对Ka进行单因素方差分析,发现各组之间差异均有统计学意义。其中,香叶酸与胆碱的摩尔比为2:1的组别与其他组别的差异最为显著。因此,选取香叶酸和胆碱摩尔比为2:1为最优处方。
实施例4:DES-LMWH的复合率和载药量测定
具体步骤为:精密量取1.0mL DES-LMWH(LMWH的浓度为10mg/mL),加入9mL纯化水破坏DES结构。样品溶液于4℃、10000r/min冷冻离心10min。取上清液,采用紫外分光光度法测定制剂中药物的含量,即Wreal;按照以下公式计算制剂的复合率和载药量。
计算公式:复合率(%)=(Wreal/Wdrug)*100%
载药量(IU/g)=Wreal/Wtotal
Wreal、Wdrug和Wtotal分别为实际测得药量(IU),投药量(IU)和制剂总重量(g)。
结果表明,DEM-LMWH具有较高的复合率和载药量,其中复合率为87.81%,载药量为957.47IU/g。
实施例5:DES-LMWH在肠道消化液中的稳定性研究
为探究DES-LMWH在模拟肠道环境中的稳定性,采用体外模拟法测定DES-LMWH中的LMWH在肠液消化环境下的活性变化。具体步骤为:实验设置游离药物组(Free LMWH)和制剂组(DES-LMWH),每组溶液中LMWH的浓度均为10mg/mL,且每组平行3份。精密量取各组制剂0.5mL,分别加入9.5mL人工模拟肠道消化液(pH 6.8磷酸盐缓冲液,含1%的胰蛋白酶和0.3%的胆酸盐),在恒温、恒速(37℃、100rpm)的水浴摇床中进行体外模拟消化实验。在实验开始后第0、1、2、4h取样0.5mL。样品溶液于70℃水浴锅中灭酶,迅速冷却样品,将反应溶液置于4℃、6000r/min冷冻离心10min。取上清液,采用紫外分光光度法测定各个时间点的LMWH的活性。
结果如图4所示,游离的LMWH在模拟肠液中的剩余活性随着消化时间的延长呈下降趋势,消化4h后,活性降低至92.97%;而在整个模拟消化过程中,DES-LMWH组中LMWH的剩余活性一直保持在100%左右。由此可见,DES-LMWH对肠液的耐受性良好,DES对于LMWH在肠道中的活性具有保护作用,这可能归因于两者之间形成的氢键作用。
实施例6:DES-LMWH的储存稳定性研究
为了考察制剂的稳定性,采用紫外分光光度法定期测定制剂中的药物含量。具体步骤为:精密称定10mg LMWH,加入0.5mL蒸馏水中,混匀。将LMWH水溶液加入0.5mL DES中,制成浓度为10mg/mL的DES-LMWH,分别保存于(4±1)℃和(25±3)℃下。在实验的第0d,1d,4d,7d,14d,取20μL样品溶液,加水稀释10倍。取500μL稀释后的样品溶液至10mL容量瓶中,加入1.5mL天青Ⅱ溶液(0.05mg/mL),加水稀释到刻度,室温下反应5min后测定吸光度值,计算药物含量,从而评估制剂的储存稳定性。
结果如图5所示,在两种温度条件存放下,制剂中的药物含量稳定,且组间均值显著性水平P=0.643>0.05,说明制剂在4℃和25℃下的稳定性无显著性差异。
实施例7:DES-LMWH的体外释放研究
为了考察DES-LMWH在体内的释放情况,采用体外模拟法测定LMWH在不同pH条件下的累计释放量。具体步骤为:在恒温水浴摇床中进行体外释放实验(37℃、100rpm),将4.5mLDES-LMWH(10mg/mL)等分为9份置于透析袋内(MWCO:8000-14000Da),分别放置于pH1.2、pH 6.8和pH 7.4的磷酸缓冲液中,每种介质平行三份。在实验开始后第0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36和48h取样200μL,同时补充等体积新鲜的释放介质。采用紫外分光光度法测定各个时间点的LMWH的浓度,计算LMWH的累计释放量。
结果如图6所示,当pH为1.2时,DES-LMWH的释放度为零。很可能是由于LMWH在酸性环境下被破坏,导致样品中药物含量极低。这也提示了制剂在胃液环境中会被破坏,给药时需要绕过胃部环境或者进行肠溶包衣。释放持续36小时后,膜内外药物浓度趋于平衡。当pH为7.4时,DES-LMWH的累计释放量最大,约为60%。
实施例8:DES-LMWH的口服生物利用度研究
具体步骤为:取15只雄性SD大鼠(重约250±20g)按体重随机分成3组:静脉注射组、肠道注射组和对照组。各组的给药剂量均为40mg/kg。实验前所有组别的大鼠禁食24h。静脉注射组和肠道注射组给予制剂DES-LMWH,对照组给予LMWH普通水溶液。在实验第0h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h和24h从大鼠眼球内眦静脉丛采集血样(0.5mL/次)。通过微量生色底物法测定样品血浆中LMWH的抗FXa活性,计算药物的血浆浓度,从而评估制剂的口服生物利用度。
LWMH在大鼠体内的血药浓度-时间曲线和药动学参数如图7和表2所示。结果表明,DES-LMWH口服制剂的相对生物利用度是LMWH水溶液的2.3倍,绝对生物利用度为21.2%,表明制剂显著提高了LMWH的口服生物利用度。
表2 本发明中不同低分子量肝素制剂在大鼠体内的药动学参数结果图
实施例9:DES-LMWH口服制剂有效治疗血药浓度的研究
具体步骤为:取15只雄性SD大鼠(重约250±20g)按体重随机分成3组:皮下注射组(5mg/kg)、肠道注射低剂量组(20mg/kg)、肠道注射高剂量组(40mg/kg)。实验前所有组别的大鼠禁食24h。静脉注射组和肠道注射组给予制剂DES-LMWH,皮下注射组和对照组给予LMWH普通水溶液。在实验第0h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h和24h从大鼠眼球内眦静脉丛采集血样(0.5mL/次)。通过微量生色底物法测定样品血浆中LMWH的抗FXa活性,计算药物的血浆浓度,从而评估制剂的口服生物利用度。
据相关文献报道,当LWMH的皮下注射剂量为5mg/kg时,大鼠体内的药物浓度即可达到有效治疗浓度。LWMH在大鼠体内的血药浓度-时间曲线如图8所示,当本专利研制的口服制剂给药剂量为注射给药有效治疗剂量的4倍时,可达注射给药的有效血药浓度。
Claims (7)
1.一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:包括一种肝素类药物和一种深共熔溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:所述的肝素类药物包括普通肝素、低分子量肝素和化学合成类肝素;所述的深共熔溶剂是指由阴、阳离子组成的有机熔融盐,熔点低于100℃。
3.根据权利要求2所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:所述的阴离子是指可作为氢键供体的有机酸、多元醇和糖;所述的阳离子是指可作为氢键受体的季铵盐类、两性离子。
4.根据权利要求3所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂,其特征在于:所述的阴离子是香叶酸;所述的阳离子是胆碱。
5.根据权利要求4所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂的制备方法,其特征在于:
1)将胆碱溶液置于水浴中,搅拌下将香叶酸逐滴加入胆碱溶液中,反应至无二氧化碳溢出;
2)通过减压蒸发除去溶液中的溶剂;
3)将产物置于真空干燥箱中干燥,得深共熔溶剂;
4)将肝素类药物溶解于蒸馏水中,滴加入深共熔溶剂中,混合均匀后得深共熔溶剂-肝素类药物递送系统。
6.根据权利要求4所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂的制备方法,其特征在于:
步骤1)中的胆碱与香叶酸的合成摩尔比为1:4到3:2;
步骤1)中的水浴温度为40℃,反应时间为12小时;
步骤2)中的加热温度为60℃,时间为2小时;
步骤3)中的干燥温度为60℃,时间为24小时;
步骤4)中,肝素类药物水溶液的浓度为0~100 mg/mL,肝素类药物水溶液与深共熔溶剂的混合比例为1:1。
7.据权利要求6所述的一种用于递送肝素类药物的口服制剂的制备方法,其特征在于:所述的胆碱和香叶酸的合成摩尔比的一种比例为1:2。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210566443.1A CN114748416A (zh) | 2022-05-23 | 2022-05-23 | 一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210566443.1A CN114748416A (zh) | 2022-05-23 | 2022-05-23 | 一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114748416A true CN114748416A (zh) | 2022-07-15 |
Family
ID=82335134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210566443.1A Pending CN114748416A (zh) | 2022-05-23 | 2022-05-23 | 一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114748416A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116059309A (zh) * | 2023-04-06 | 2023-05-05 | 江西中医药大学 | 一种精油组合物及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110229251A (zh) * | 2018-06-02 | 2019-09-13 | 张宇 | 一种微交联酸性多糖氨基酸盐离子液体制备方法及用途 |
CN111918644A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-11-10 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 用于内部递送的离子液体 |
-
2022
- 2022-05-23 CN CN202210566443.1A patent/CN114748416A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111918644A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-11-10 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 用于内部递送的离子液体 |
CN110229251A (zh) * | 2018-06-02 | 2019-09-13 | 张宇 | 一种微交联酸性多糖氨基酸盐离子液体制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BANERJEE ET AL.: "Ionic liquids for oral insulin delivery", 《PNAS》 * |
姜毓鑫等: "离子液体在药物递送中的应用", 《药学学报》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116059309A (zh) * | 2023-04-06 | 2023-05-05 | 江西中医药大学 | 一种精油组合物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9023623B2 (en) | Method for preparing of allicin injection and low-temperature continuous stirring ultrafiltration device thereof | |
CN103463565B (zh) | 一种莪术油注射液及其制备方法 | |
CN114748416A (zh) | 一种肝素类药物口服制剂及其制备方法 | |
WO2007009355A1 (fr) | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation | |
CN102552134B (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
CN102335114B (zh) | 一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法 | |
CN105769756B (zh) | 一种富马酸西他沙星注射剂及其制备方法 | |
CN103301101B (zh) | 2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸的新型药物组合物 | |
CN106959347A (zh) | 环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法 | |
CN105520955B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
CN101249063B (zh) | 肝素钙/钠盐纳米口服制剂及其制备工艺 | |
CN107184548B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 | |
CN107362144B (zh) | 一种鲁拉西酮脑靶向脂质体注射剂及其制备方法 | |
US20050129767A1 (en) | Antifungal formulation and manufacturing method thereof | |
CN114668716A (zh) | 一种新的间苯三酚注射液制备方法 | |
CN112390792A (zh) | 葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法 | |
CN106674225B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其药物组合物 | |
CN103222956A (zh) | 一种马钱子碱-羟丙基-β-环糊精脂质体及其制备方法和应用 | |
CN109806226A (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 | |
CN103893767A (zh) | 质量稳定的布洛芬药物组合物 | |
CN106937944A (zh) | 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法 | |
EP3593819A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
US20240033215A1 (en) | Injectable formulation with enhanced stability containing dexibuprofen and arginin and their medicine vessel for injection | |
CN102727429B (zh) | 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法 | |
CN107224429B (zh) | 一种安全性高的左旋奥硝唑注射液及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220715 |