JP6716577B2 - 粘度低下物質を含有する、多糖および核酸の調合薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年10月1日出願の米国仮特許出願第62/058,122号;2014年10月1日出願の米国仮特許出願第62/058,123号;2014年10月1日出願の米国仮特許出願第62/058,124号;2014年10月1日出願の米国仮特許出願第62/058,125号の優先権を主張し、これらの開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、多糖および核酸の、注射可能な低粘度の薬学的調合薬、ならびに、その製造方法、および使用方法の分野のものである。
多糖および核酸は、幅広い範囲の生理的活性を有する、異なった種類の生物学的高分子を表す。多くの基礎的な生物学的プロセスにおける、それらの本質的役割に加えて、多糖および核酸は、治療薬として研究されてきた。それらの構造的複雑さにより、多糖および核酸は、多くの難治性疾患に関連する新規または困難な生物学的標的を選択的に対象とし得る。
多糖および核酸の、濃縮された低粘度で低容量の液体組成物が開発されてきた。これらの組成物は、時間のかかる静脈内注入よりも、皮下(SC)または筋内(IM)注射によって迅速かつ便利に投与され得る薬学的調合薬であってよい。これらの調合薬は、1つ以上の粘度低下物質(例えば、式A−I、A−II、A−IIIの粘度低下化合物およびそれらの変形体、イオン性液体、有機リン化合物、水溶性有機染料、ならびに本明細書に記載する他の粘度低下化合物)と組み合わせた、低分子量および/または高分子量の多糖および/または核酸を含む。これらの組成物は、多糖および核酸の製造および精製中に調製されることもできる。これらの組成物の粘度が低いことで、濾過およびクロマトグラフィーなどの操作が容易になる。
I.定義
本明細書で使用される用語「多糖」は、グリコシル(glycosylic)(もしくはグリコシド)結合によって結合された少なくとも2つの単糖単位から作られた化合物を指す。特に明記しない限り、多糖は、糖成分のみを含んでよく、あるいは、アミノ酸および小分子アグリコンなどの非糖成分も含むことができる。約10,000Daを超える分子量(kDaで表示し、「Da」は「ダルトン」を表し、1kDa=1,000Daである)を有する多糖は、「高分子量の多糖」と呼ばれ得るが、約10,000Da未満の分子量を有する多糖は、「低分子量の多糖」と呼ばれ得る。多糖の分子量は、(例えば、ESIもしくはMALDIによる消化済み破片の)質量分析、または既知の炭水化物配列による計算を含むがこれらに制限されない、当業者に知られる標準的な方法を用いて決定され得る。多糖は、自然発生的もしくは非自然発生的なもの、合成もしくは半合成のものであってよい。
生体適合性で低粘度の多糖および核酸溶液は、治療的に有効な量の多糖または核酸を、皮下(SC)および筋内(IM)注射に有用な体積、典型的には、SCでは約2mL以下、IMでは約5mL以下、さらに好ましくはSCでは約1mL以下、IMでは約3mL以下で、送達するのに使用され得る。多糖および核酸は、一般的に任意の分子量を有し得るが、いくつかの実施形態では、高分子量の多糖および核酸が好ましい。他の実施形態では、多糖および核酸は、低分子量の多糖および核酸である。
1.多糖
ある実施形態では、活性薬剤は多糖である。多糖は、自然発生的なものであるか、または合成で得られたものであってよい。多糖は、約1〜1,000kDa、約1〜100kDa、約1〜50kDa、約1〜20kDa、約3〜6kDa、または約10〜20kDaの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、多糖は、500kDa超、750kDa超、または1,000kDa超、の分子量を有し得る。ある多糖は、約500〜1,000kDa、または約500〜750kDa、または約750〜1,000kDaの分子量を有し得る。他の実施形態では、多糖は、1,000Da未満、好ましくは約300〜約1,000Daの分子量を有する小分子であってよい。いくつかの実施形態では、多糖は、分子量が約10kDa超の高分子量多糖である。他の実施形態では、多糖は、分子量が約10kDa未満の低分子量多糖である。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、質量分析などの当技術分野で既知の方法によって決定され、分子量の数値は、数平均分子量、重量平均分子量、またはピーク平均分子量として、当技術分野で既知の方法を用いて決定される。いくつかの実施形態では、多糖は、約1〜5kDa、または約5〜10kDa、または約5〜15kDa、または約10〜20kDaの分子量を有する。
ヘパリンは、抗凝血薬として80年超にわたり使用されてきた、高硫酸化グリコサミノグリカンである。ヘパリンは、1つの別個の化合物ではなく、10〜100個の単糖の異なる多糖成分の集合であり、約14,000〜18,000Daの平均分子量を有する。ヘパリンは、化学的または酵素的手段によって、より小さい多糖化合物(まとめて「低分子量ヘパリン」もしくは「LMWH」)へと分画されてよく、異なる抗凝血性特性を有する化合物を生じる。
他の実施形態では、粘度が低下した調合薬は、生体材料および/または薬剤送達に使用される多糖を含有し得る。これらの調合薬の粘度を下げることによって、これらは、狭い接合部に、より正確に置かれるか、または、粘度低下添加剤なしでは達成できない濃度の他の物質と共に調剤されることができる。
治療、診断、臨床または薬剤送達で使用される任意の核酸(本明細書ではまとめて機能性核酸と呼ぶ)を、調合薬において使用することができる。調合薬で使用されるべき機能性核酸は、以下の非限定的なカテゴリーに分割され得る:コピーDNA(cDNA)、DNAアプタマー、DNAザイム、RNAアプタマー、外部誘導配列、RNA干渉分子、例えば低分子干渉RNA、アンチセンスRNA、小ヘアピンRNA、ミクロRNA(miRNA)、モルフォリノ、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖ノンコーディングRNA(lincRNA)、ならびにリボザイム、三重鎖形成性分子、および核酸含有ナノ粒子。治療用の核酸は、いったん細胞内に到達すると、遺伝子の官能性を変えることができる。外来核酸の細胞内への導入は、ウイルス性変換および非ウイルス性送達、例えば、超音波、電気穿孔法、脂質依存送達、ポリペプチド依存送達、カルシウム共沈、「むきだしの(naked)」核酸分子によるトランスフェクション、自己送達核酸抱合体、および、場合によっては核酸含有ナノ粒子およびミクロ粒子を成形するのにナノ材料を利用するポリマーもしくは糖ポリマー依存性(すなわち、ポリエチレンイミン)送達、によって達成され得る。
i.アンチセンス
機能性核酸は、アンチセンス分子であってよい。アンチセンス分子は、標準的または非標準的な塩基対合を通じて標的の核酸分子と相互作用するように設計されている。アンチセンス分子と標的分子との相互作用は、例えばRNアーゼHが媒介するRNA−DNAハイブリッド分解を通じて、標的分子の破壊を促進するように設計されている。あるいは、アンチセンス分子は、転写もしくは複写など、通常は標的分子上で起こる処理機能を中断するように設計されている。アンチセンス分子は、標的分子の配列に基づいて設計され得る。標的分子の最もアクセスしやすい領域を見つけることによってアンチセンスの有効性を最適化する数多くの方法がある。アンチセンス分子は、10−6、10−8、10−10、または10−12以下の解離定数(Kd)で標的分子を結合することが好ましい。
機能性核酸は、アプタマーであってよい。アプタマーは、標的分子と、好ましくは特定の方法で、相互作用する、DNAまたはRNA分子である。典型的には、アプタマーは、ステムループまたはGカルテットなど、定められた二次および三次構造へと畳まれる、長さが15〜50個の塩基の範囲である、小さな核酸である。アプタマーは、ATPおよびテオフィリン(theophiline)などの小分子、ならびに逆転写酵素およびトロンビンなどの大分子を結合することができる。アプタマーは、10−12M未満の標的分子からのKdで非常にしっかりと結合することができる。アプタマーは、10−6、10−8、10−10、または10−12未満のKdで標的分子を結合することが好ましい。アプタマーは、非常に高度な特異性で標的分子を結合し得る。例えば、標的分子と、その分子上の1つの位置のみで異なる別の分子との間の結合親和力の差が10,000倍超である、アプタマーが単離されている。アプタマーが、バックグラウンド結合分子とのKdより少なくとも10倍、100倍、1,000倍、10,000倍、または100,000倍少ない、標的分子とのKdを有することが好ましい。
機能性核酸はリボザイムであってよい。リボザイムは、分子内で、または分子間で、化学反応を触媒することができるRNA分子である。リボザイムが分子間反応を触媒することが好ましい。ハンマーヘッドリボザイムなど、自然分類で見られるリボザイムに基づく、ヌクレアーゼまたは核酸ポリメラーゼタイプの反応を触媒する、いくつかの異なるタイプのリボザイムがある。自然分類で見られないが、新たに特定の反応を触媒するように操作されている、いくつかのリボザイムもある。好適なリボザイムは、RNAまたはDNA基質を開裂させ、さらに好ましくはRNA基質を開裂させる。リボザイムは、典型的には、次の開裂を有する標的基質の認識および結合を通じて、核酸基質を開裂させる。この認識は、大部分が、標準的または非標準的な塩基対の相互作用に基づいていることが多い。この特性により、標的基質の認識が標的基質の配列に基づくので、リボザイムは、核酸の標的の特定の開裂に関して、特に良い候補となる。
機能性核酸は、三重鎖形成性分子であってよい。三重鎖形成性の機能性核酸分子は、二本鎖または一本鎖の核酸と相互作用することができる分子である。三重鎖分子が標的領域と相互作用するとき、三重鎖と呼ばれる構造が形成され、ここでは、DNAの三本鎖がワトソン・クリック塩基対およびフーグスティーン型塩基対の両方に依存する複合体を形成する。三重鎖分子は、高い親和性および特異性をもって、標的領域を結合することができるので、好適である。三重鎖形成性分子が、10−6、10−8、10−10、または10−12未満のKdで標的分子を結合することが好ましい。
機能性核酸は、外部誘導配列であってよい。外部誘導配列(EGS)は、RNアーゼPによって認識され、その後標的分子を開裂させる、複合体を形成する標的核酸分子を結合する分子である。EGSは、最適なRNA分子を特に標的にするよう設計され得る。RNアーゼPは、細胞内でトランスファーRNA(tRNA)を処理するのを助ける。細菌RNアーゼPは、標的RNA:EGS複合体に天然のtRNA基質を模倣させるEGSを使用することによって、実質的に任意のRNA配列を開裂させるために採用され得る。同様に、RNAの真核性EGS/RNアーゼPに向けられた開裂は、真核性細胞内で所望の標的を開裂させるために使用され得る。さまざまな異なる標的分子の開裂を容易にさせるためにどのようにしてEGS分子を作り、使用するか、という代表的な例は、当技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、機能性核酸は、RNA干渉を通じて遺伝子の発現抑制を引き起こす。遺伝子の発現は、RNA干渉(RNAi)を通じて特異性の高い形で、効果的に抑制されることもできる。この抑制は、もともとは、二本鎖のRNA(dsRNA)を加えることで観察された(Fire, et al. (1998) Nature, 391:806-11; Napoli, et al. (1990) Plant Cell 2:279-89; Hannon, (2002) Nature, 418:244-51)。いったんdsRNAが細胞に入ると、これは、RNアーゼIII様酵素ダイサーによって、3’末端に2つのヌクレオチドオーバーハングを含む、長さが21〜23個のヌクレオチドの二本鎖の低分子干渉RNA(siRNA)へと、開裂される(Elbashir, et al. (2001) Genes Dev., 15:188-200; Bernstein, et al. (2001) Nature, 409:363-6; Hammond, et al. (2000) Nature, 404:293-6)。ATPに依存する工程では、siRNAは、siRNAを標的RNA配列へとガイドする、RNAi誘導サイレンシング複合体(RISC)として一般的に知られる、マルチサブユニットタンパク質複合体へと統合される(Nykanen, et al. (2001) Cell, 107:309-21)。ある時点で、siRNA二本鎖はほどけ、アンチセンス鎖は、エンドヌクレアーゼとエクソヌクレアーゼとの組み合わせによって相補的mRNA配列の分解を指示するRISCに結合したままである(Martinez, et al. (2002) Cell, 110:563-74)。しかしながら、RNAiもしくはsiRNAまたはそれらの使用の効果は、任意のタイプのメカニズムに限られるものではない。
いくつかの実施形態では、機能性核酸は、遺伝子編集組成物である。遺伝子編集組成物は、標的細胞のゲノム内の一本鎖または二本鎖切断を引き起こす1つまたは複数の要素を符号化する、核酸、オプションとしてポリヌクレオチドを含み得る。
i.CRISPR/Cas
いくつかの実施形態では、標的細胞のゲノムにおいて一本鎖または二本鎖切断を誘導する要素は、CRISPR/Cas系である。CRISPR(クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート)は、塩基配列の複数の短い直接的な反復を含むDNA座の頭字語である。原核生物CRISPR/Cas系は、真核生物における遺伝子編集用途(特異遺伝子を抑制、強化、または変化させる)のために構成されている(例えば以下を参照:Cong, Science, 15:339(6121):819-823 (2013)およびJinek, et al., Science, 337(6096) :816-21 (2012))。cas遺伝子および特異的設計のCRISPRを含む必須要素で細胞をトランスフェクトすることによって、生物のゲノムは、任意の所望の場所で切断され、修飾されることができる。CRISPR/Cas系を用いてゲノム編集に使用される組成物を調製する方法は、WO2013/176772およびWO2014/018423で詳述されている。
いくつかの実施形態では、1つまたは複数の核酸構成物は、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を符号化する。ZFNは、典型的には、開裂ドメインに結合したジンクフィンガータンパク質から得られるDNA結合ドメインを含む、融合タンパク質である。
いくつかの実施形態では、核酸構成物は、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)を符号化する。TALENは、全体的な構造がZFNに類似しており、主な違いは、DNA結合ドメインが、植物病原細菌由来の転写因子である、TALエフェクタータンパク質に由来することである。TALENのDNA結合ドメインは、それぞれが約34個の残基の長さの、アミノ酸反復のタンデムアレイである。これらの反復は、互いに非常に類似している;典型的には、それらは、主に2つの位置で異なっている(反復可変2残基(repeat variable diresidue)すなわちRVDと呼ばれる、アミノ酸12および13)。各RVDは、特異的なヌクレオチドを認識し、DNA認識のための単純なコードがもたらされる:アデニンではNI、シトシンではHD、チミンではNG、グアニンではNHもしくはNN。各RVDは、4つの可能なヌクレオチドのうちの1つへの優先的な結合を特定し、これは、各TALEN反復が1つの塩基対に結合することを意味するが、NN RVDは、グアニンに加えてアデニンを結合することが知られている。TALエフェクターDNA結合は、機構的に、ジンクフィンガータンパク質よりもあまり理解されていないが、それらの一見単純なコードは、操作されたヌクレアーゼデザインに非常に有用であることが分かる。TALENは、二量体としても開裂し、相対的に長い標的配列を有し(これまで報告されている最短のものは単量体1個当たり13個のヌクレオチドを結合する)、結合部位間のスペーサーの長さについて、ZFNよりも要件が厳しくないようである。単量体および二量体のTALENは、10個超、14個超、20個超、または24個超の反復を含み得る。
ゲノム編集系のヌクレアーゼ活性は、標的DNAを開裂させて、標的DNAにおいて一本鎖または二本鎖切断を生じる。二本鎖切断は、以下の2つの方法のうちの1つで、細胞によって修復され得る:非相同末端結合、および相同組換え修復。非相同末端結合(NHEJ)では、二本鎖切断は、切断末端を互いに直接連結することにより修復される。したがって、新しい核酸物質が部位に挿入されることはないが、一部の核酸物質は失われる場合があり、結果として欠失する。相同組換え修復では、開裂した標的DNA配列に対して相同関係を有するドナーポリヌクレオチドが、開裂した標的DNA配列の修復のためのテンプレートとして使用され、その結果、遺伝的情報がドナーポリヌクレオチドから標的DNAへと伝達される。したがって、新たな核酸物質が、部位に挿入/コピーされ得る。
機能性核酸は、DNAまたはRNAヌクレオチドであってよく、これは、典型的には、複素環塩基(核酸塩基)、複素環塩基に付着した糖部分、および糖部分のヒドロキシル官能基をエステル化するリン酸部分を含む。主要な自然発生的ヌクレオチドは、ウラシル、チミン、シトシン、アデニン、およびグアニンを複素環塩基として含み、また、ホスホジエステル結合により結合されたリボースもしくはデオキシリボース糖を含む。
別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロックド核酸で構成される。ロックド核酸(LNA)は、修飾されたRNAヌクレオチドである(例えば、Braasch, et al., Chem. Biol., 8(1):1-7 (2001)を参照)。LNAは、DNAとハイブリッドを形成し、これは、DNA/DNAハイブリッドより安定しており、ペプチド核酸(PNA)/DNAハイブリッドと類似の特性を有している。したがって、LNAは、PNA分子と全く同じように使用され得る。LNAの結合有効性は、いくつかの実施形態では、正電荷が加えられることによって、上昇し得る。市販の核酸シンセサイザーおよび標準ホスホロアミダイト化学を使用して、LNAを作ることができる。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドはペプチド核酸で構成される。ペプチド核酸(PNA)は、オリゴヌクレオチドのリン酸骨格がN‐(2‐アミノエチル)‐グリシン単位を反復することにより全体として置換され、ホスホジエステル結合が典型的にはペプチド結合で置換されている、合成のDNA模倣物である。さまざまな複素環塩基が、メチレンカルボニル結合によって骨格に結合される。PNAは、従来のDNAオリゴヌクレオチドと類似の、複素環塩基の間隔を維持するが、非キラルの中性電荷の分子である。ペプチド核酸は、ペプチド核酸単量体で構成される。いくつかの実施形態では、本発明の液体薬学的調合薬は、ペプチド核酸で構成されたオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、液体薬学的調合薬は、ペプチド核酸以外のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、液体薬学的調合薬は、ペプチド核酸を含まない。
主要な自然発生的ヌクレオチドは、ウラシル、チミン、シトシン、アデニン、およびグアニンを複素環塩基として含む。オリゴヌクレオチドは、それらの核酸塩基構成要素に対する化学的修飾を含み得る。複素環塩基または複素環塩基類似体の化学的修飾は、標的配列を結合する上で、結合親和性または安定性を増大させるのに有効となり得る。化学的に修飾された複素環塩基は、イノシン、5‐(1‐プロピニル)ウラシル(pU)、5‐(1‐プロピニル)シトシン(pC)、5‐メチルシトシン、8‐オキソ‐アデニン、擬似シトシン、擬似イソシトシン、5および2‐アミノ‐5‐(2’‐デオキシ‐β‐D‐リボフラノシル)ピリジン(2‐アミノピリジン)、ならびにさまざまなピロロピリミジンおよびピラゾロピリミジン誘導体を含むがこれらに制限されない。
オリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分もしくは糖部分類似体を備えるヌクレオチドを含むこともできる。糖部分の修飾は、2’‐O‐アミノエトキシ、2’‐O‐アミノエチル(2’‐OAE)、2’‐O‐メトキシ、2’‐O‐メチル、2‐グアニドエチル(2’‐OGE)、2’‐O,4’‐C‐メチレン(LNA)、2’‐O‐(メトキシエチル)(2’‐OME)および2’‐O‐(N‐(メチル)アセトアミド)(2’‐OMA)を含むがこれらに制限されない。
いくつかの実施形態では、機能性核酸は、モルフォリノオリゴヌクレオチドである。モルフォリノオリゴヌクレオチドは、典型的には、塩基特異的な水素結合によって、ポリヌクレオチドの塩基に結合するのに有効なプリンもしくはピリミジン塩基対合部分を含有する2つ以上のモルフォリノ単量体から構成され、これらは、リン含有結合により互いに結合され、1〜3個の原子の長さであり、1つの単量体のモルフォリノ窒素を隣接する単量体の5’‐環外炭素に結合している。プリンまたはピリミジン塩基対合部分は、典型的には、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシルまたはチミンである。モルフォリノオリゴマーの合成、構造、および結合特性は、米国特許第5,698,685号、5,217,866号、5,142,047号、5,034,506号、5,166,315号、5,521,063号、および5,506,337号に詳述されている。
DNAまたはRNAオリゴヌクレオチドのリン酸骨格に対する修飾は、オリゴヌクレオチドの結合親和性または安定性を増大させるか、あるいは、ヌクレアーゼ消化に対するオリゴヌクレオチドの感受性を低減させることができる。ジエチル‐エチレンジアミド(DEED)またはジメチル‐アミノプロピルアミン(DMAPA)を含むがこれらに制限されない、カチオン性の修飾は、オリゴヌクレオチドと標的との間の静電反発が少ないので、特に有用となり得る。リン酸骨格の修飾は、ホスホジエステル結合中の非架橋酸素のうち1つを硫黄原子で置換することも含み得る。この置換により、ホスホジエステル結合の代わりにホスホロチオアートヌクレオシド間結合が作られる。ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、in vivoでヌクレアーゼに対してより安定することが分かっている。
オリゴヌクレオチドは、その標的のためにオリゴヌクレオチドの安定性および/または親和性を増大させるため、一方または両方の末端に、オプションとして1つ以上の末端残基または修飾を含む。一般的に使用される正電荷部分は、アミノ酸、リシン、およびアルギニンを含むが、他の正電荷部分も有用となり得る。オリゴヌクレオチドは、プロピルアミン基を用いた分解を防止するためにエンドキャップされるよう、さらに修飾され得る。3’または5’キャップオリゴヌクレオチドのための処置は、当技術分野で周知である。
核酸ナノ粒子は、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、単一核酸分子、またはこれらの組み合わせを含む。オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、または単一核酸分子の組成物は、DNAもしくはRNAヌクレオチド、LNA、PNA、および/またはモルフォリノであってよい。これらの核酸組成物は、「オリゴヌクレオチド組成物」というタイトルのセクションで述べたように、複素環塩基、糖修飾、修飾されたヌクレオチド間結合、および修飾された末端残基をさらに含み得る。核酸ナノ粒子は、当技術分野で周知である(例えばUS2011/0305734 A1、またはUS2012/0263783を参照)。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は安定している。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、均一である。
低分子量および/もしくは高分子量の多糖および核酸を含む液体多糖および核酸調合薬の粘度は、1つ以上の粘度低下物質(例えば、式A−I、A−II、A−IIIの粘度低下化合物およびそれらの変形体、イオン性液体、有機リン化合物、水溶性有機染料、ならびに本明細書に記載する他の粘度低下化合物)の添加により低下する。薬学的調合薬は、1つ以上の粘度低下物質を有効量加えることにより、 非ニュートン流体からニュートン流体に変換され得る。
1)少なくとも4つの炭素原子および4つの水素原子と、少なくとも1つの硫黄原子、酸素原子、窒素原子、もしくはリン原子とを有する、有機化合物;
2)約85〜1,000Daである分子量;
3)少なくとも1つの荷電部分もしくは他の親水性部分の存在;
4)少なくとも1つ、好ましくは2つ、さらに好ましくは3つの自由回転結合の存在;
5)少なくとも1つの置換された環の存在;
6)少なくとも24Å2、好ましくは少なくとも50Å2、さらに好ましくは少なくとも80Å2である分子極性表面積;
7)少なくとも75cm3、好ましくは少なくとも85cm3、さらに好ましくは少なくとも100cm3、最も好ましくは少なくとも120cm3であるモル体積;
8)少なくとも10cm3、好ましくは少なくとも15cm3、さらに好ましくは少なくとも20cm3、最も好ましくは少なくとも25cm3である分極率;
9)少なくとも1つ、好ましくは2つ、さらに好ましくは3つの水素結合ドナーおよび/もしくは受容体の存在。
いくつかの実施形態では、粘度低下物質は、式A-I:
式中、各
は独立して、単結合もしくは二重結合を表し、Aは、O、S、SO2、NR3、C(R3)2、および
各R3は、水素、R2、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、‐N(R4a)2から独立して選択され、
各R2は、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、
各C1〜12アルキルは、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、(=O)、(=NR4a)、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C3〜12シクロアルキルは、C1〜12アルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C6〜12アリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C1〜12ヘテロアリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C2〜12ヘテロシクリルは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは−N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各R4は、それぞれが‐OH、‐NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)OH、‐SO3H、‐PO3H2、および‐C(=O)NH2で1回以上置換されてよい、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、
R4aは、R4もしくは水素であり、
R2、R3、R4、R4a基のうちの少なくとも2つ以上が、一緒に環を形成することができ、
2つのR3基が同じ炭素原子に結合される場合、この2つのR3基は、(=O)、(=NR4a)、もしくは(=C(R4a)2)を一緒に形成することができ、
zは、いずれの場合も、独立して1もしくは2であり、ただし、(R3)z置換基がsp2ハイブリダイズ炭素に結合している場合、zは1であり、(R3)z置換基がsp3ハイブリダイズ炭素に結合している場合、zは2である。
式中、R3aおよびR3bは、水素、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリールおよびC2〜12ヘテロシクリル、C(=O)R4a、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NHC(=O)R4、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4、および‐N(R4a)2から独立して選択され、任意の2つのR3bが同じ炭素原子に結合しているとき、その2つのR3b基は、一緒に(=O)、(=NR4a)、もしくは(=C(R4a)2)を形成することができ、
各C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルは、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
R4およびR4aは前記に定めたとおりであり、
xは、1、2、3、4、5、7、8、9、もしくは10であり、
R3、R3a、R4、およびR4a基の任意の2つ以上は、 一緒になって環を形成することができる。
式中、各R3は、水素、NH2、CH3、Cl、OR4、およびNHR4から独立して選択され、
xは1もしくは2であり、
R3aおよびR3bは、水素およびC1〜12アルキルから独立して選択され、
C1〜12アルキルは、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、もしくは‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
R4およびR4aは前記に定めたとおりであり、
任意の2つ以上のR3a、R3b、R4、およびR4aが一緒になって環を形成することができる。
式中、R3fは、‐C(=O)OH、‐SO3H、‐SO2NHC(=O)R4、および‐PO3H2から選択され、
各R3は、独立して前記に定めたとおりである。ある好適な実施形態では、各R3は、水素、OH、NH2、C1〜6アルキル、およびCOOHから独立して選択される。
式中、各R3cは、水素およびR2から独立して選択され、R2は、前記で述べた意味を有し、
各R3dは、水素、OH、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(=O)(C1〜6アルキル)、COOH、およびCH2OHから独立して選択され、
あるいは、同じ炭素に結合された任意の2つのR3cおよびR3d基は、オキソ(=O)、イミノ(=NR4a)、もしくはオレフィン(=C(R4a)2)を一緒になって形成することができ、各R4aは、独立して前記で述べた意味を有し、
R3eは、水素、‐OH、もしくはOR4であり、
各R4は前記で述べた意味を有する。
式中、R3eは、OH、および‐OC1〜12アルキルから選択され、これは、少なくとも1つのOHおよび少なくとも1つのOOHでさらに置換され、
R3dは、COOHおよびCH2OHから選択される。
各
は、独立して単結合または二重結合を表し、
Xは、カルコゲン、N(R3)z、およびC(R3)zから独立して選択され、
X1は、存在しないか、またはカルコゲン、N(R3)z、C(R3)z、もしくは
各R3は、独立して、式A−Iの化合物で述べた意味を有し、
ただし、(R3)z置換基がsp2ハイブリダイズ窒素に結合しているとき、zは0または1であり、(R3)z置換基がsp2ハイブリダイズ炭素もしくはsp3ハイブリダイズ窒素に結合しているとき、zは1であり、(R3)z置換基がsp3ハイブリダイズ炭素に結合しているとき、zは2であり、
XもしくはX1のうちの少なくとも1つはカルコゲンもしくはN(R3)zである。
式中、各R3およびXは、前記の変数について述べたような意味を有し、各X2は、N(R3)zおよびC(R3)zから独立して選択される。
式中、R4は、前記に定めたとおりであり、好ましくは水素もしくはCH3であり、
R6は、C1〜6アルキルで1回以上置換されてよい、C1〜12ヘテロアリールであり、
C1〜6アルキルは、OH、‐NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2NR4‐、‐SO2R4、‐PO3H2、‐NHC(=O)R4、‐NHC(=O)N(R4)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4)2、‐OR4b、‐SR4b、もしくは‐N(R4b)2で1回以上置換されてよく、R4は前述した意味を有し、あるいは、
R4は、前記に定めたとおりであり、R7は、SR4および‐C(=O)R4から選択される。前述した基における二重結合は、EもしくはZの形であってよい。
式中、各R3は、独立して前記に定めたとおりである。ある実施形態では、各R3は、水素、NO2、およびR4から独立して選択される。ある好適な実施形態では、式A−IIb−iの化合物は、以下の構造を有し:
R3gは、水素もしくはNO2である。
式中、各R3、X、およびX1は、前述した意味を有し、X3は、カルコゲンもしくはN(R3)zである。
式中、Xおよび各R3は、独立して、前記に定めたとおりである。好適な実施形態では、Xは硫黄である。
式中、各Xおよび各R3は、独立して前記に定めたとおりである。ある実施形態では、Xは、いずれの場合もNR4であり、各R4は、独立して前記で述べた意味を有し、R3はいずれの場合も水素である。
式中、X3および各R3は前記に定めたとおりであり、R8は、NHC(=O)R2およびOC(=O)R2から選択される。好適な実施形態では、X3は、N+(CH3)2であり、R3はいずれも水素であり、あるいはR3は、一緒になってエポキシドもしくは二重結合を形成する。
式中、R5はいずれの場合も、水素およびR2から独立して選択され、
R5’は、R5であるか、または存在せず、
ただし、少なくとも1つのR5置換基は水素ではないことを条件とし、
R2は、式A‐Iの化合物について述べた意味を有する。
一態様では、粘度低下物質はイオン性液体である。いくつかの実施形態では、イオン性液体は、2〜50の炭素原子、3〜30の炭素原子、もしくは4〜12の炭素原子を有する、1つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル置換基を備えたカチオン性複素環基を有するカチオン性構成要素を含有している。適切なアニオン性構成要素は、好ましくは1〜20または1〜12の炭素原子を有する、オプションとして1つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、もしくは複素環基で置換された、ハロゲン化物イオン、硫酸、スルホン酸、亜硫酸、スルフィン酸、リン酸、ホスホン酸、亜リン酸、亜ホスホン酸、炭酸、およびカルボン酸アニオンを含む。例示的なアニオン性構成要素は、塩化物、臭化物、メチルホスファン、メチル−エチル−ホスフェート、硫酸メチル、メチルスルホナート、ギ酸塩、酢酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、炭酸メチル、および乳酸塩を含む。カチオン性複素環基は、飽和または不飽和であってよい。飽和カチオン性複素環基は、ピロリジニウム、オキサゾリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウム、チオモルホリニウム、およびアゼパニウム(azepanium)基などを含む。不飽和カチオン性複素環基は、ピロリニウム、イミダゾリニウム、1,2,3‐トリアゾリウム、1,2,4‐トリアゾリウム、チアゾリウム、1,2,4‐ジチアゾリウム、1,4,2‐ジチアゾリウム、テトラゾリウム、ピラゾリニウム、オキサゾリニウム、ピリジニウムおよびアゼピニウム基などを含む。カチオン性複素環基は、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の縮合環を有する、縮合環構造体であってよい。カチオン性複素環基は、二環式のカチオン性複素環、例えば、ベンゾオキサゾリウム、ベンゾチアゾリウム、ベンゾトリアゾリウム、ベンゾイミダゾリウム、およびインドリウム基などであってよい。カチオン性複素環基は、ヒドロキシル基、ならびに1〜30、好ましくは3〜20の炭素原子を有する置換および未置換のアルコキシ、ヘテロアルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む、1つ以上の追加置換基で置換され得る。
各R1は、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、
各C1〜12アルキルは、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、(=O)、(=NR4a)、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C3〜12シクロアルキルは、C1〜12アルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C6〜12アリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C1〜12ヘテロアリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2、で1回以上置換されてよく、
各C2〜12ヘテロシクリルは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各R4は、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、これらそれぞれが、‐OH、‐NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)OH、‐SO3H、‐PO3H2、または‐C(=O)NH2で1回以上置換されてよく、
各R4aは、独立してR4または水素であり、
R2、R3、R4、およびR4a基のうちの任意の2つ以上は、一緒になって環を形成することができる。
いくつかの実施形態では、イオン性液体は、式B−IVに従った構造を有するカチオン性構成要素を含有し、
は、独立して単結合、二重結合、または三重結合であり、各R10およびR10’は、別々に考慮される場合、独立して、存在しないか、または、H、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ならびに1〜30の炭素原子、2〜20の炭素原子、または3〜12の炭素原子を有する置換および未置換のアルコキシ、ヘテロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基から選択され、あるいは、同じ原子に付着して、一緒に考慮される場合、各R10およびR10’は、=Oであるか、またはそれらが付着する原子と共に、2〜30、好ましくは3〜12の炭素原子を有する炭素環または複素環を形成し、これは、Aの少なくとも1つの存在が正の形式電荷を有する場合に限る。好適な実施形態では、R10またはR10’の少なくとも1つの存在は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つの炭素原子を有する。例示的なアルキル基は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert‐ブチル、ヘキシル、オクチル、およびデシル基を含む。例示的なヘテロアルキル基は、シアノエチル、シアノブチル、およびシアノプロピル基を含む。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、およびブトキシ基を含む。
は、独立して単結合または二重結合であり、各R10およびR10’は、別々に考慮される場合、独立して、存在しないか、または、H、ヒドロキシル、ハロゲン化物、ならびに1〜30の炭素原子、2〜20の炭素原子、または3〜12の炭素原子を有する置換および未置換のアルコキシ、ヘテロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルケニル、およびアルキニル基から選択され、あるいは、同じ原子に付着して、一緒に考慮される場合、各R10およびR10’は、=Oであるか、またはそれらが付着する原子と共に、1〜30、好ましくは3〜12の炭素原子を有する炭素環または複素環を形成する。好適な実施形態では、R10またはR10’の少なくとも1つの存在は、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、または少なくとも5つの炭素原子を有する。例示的なアルキル基は、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、およびデシル基、ならびにそれらの異性体を含む。例示的なヘテロアルキル基は、シアノブチルおよびシアノプロピル基を含む。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、およびブトキシ基を含む。
イオン性液体は、双性イオン(すなわち、分子内塩)、例えば4‐(3‐ブチル‐1‐イミダゾリオ)‐1‐ブタンスルホネート;3‐(1‐メチル‐3‐イミダゾリオ)プロパンスルホネート;4‐(3‐メチル‐1‐イミダゾリオ)‐1‐ブタンスルホネート;または3‐(トリフェニルホスホニオ)プロパン‐1‐スルホネートであってよい。
一態様では、粘度低下物質は有機リン化合物である。低分子量および/または高分子量の多糖および核酸を含む、液体多糖および核酸調合薬の粘度は、1つ以上の有機リン化合物を添加することで、低下する。薬学的調合薬は、場合によっては、有効量の1つ以上の有機リン化合物を添加することにより、非ニュートン流体からニュートン流体へ、変換される。本明細書中の「有機リン化合物」は、少なくとも1つがホスホエステル結合を通じて有機基に共有結合されている1つ以上のホスホリル基を含有する、化合物である。有機リン化合物は、リン酸またはポリリン酸のモノエステルであってよい。有機リン化合物は、リン酸またはポリリン酸のジエステルであってよい。有機リン化合物は、塩または双性イオンであってよい。用語「双性イオン」は、正および負の形式電荷を分子中の異なる化学基上に有する、全体的に電荷が中性の化学分子を説明するために本明細書中で使用されている。
X‐Y‐Z 式C‐I
一態様では、粘度低下物質は、水溶性有機染料である。低分子量および/または高分子量の多糖および核酸を含む、液体多糖および核酸調合薬の粘度は、1つ以上の水溶性有機染料を添加することで低下する。薬学的調合薬は、有効量の1つ以上の水溶性有機染料を添加することにより、非ニュートン流体からニュートン流体へと変換され得る。「水溶性有機染料」は、25℃およびpH7で少なくとも0.001Mの水中モル溶解度を有し、好ましくは電磁スペクトルの可視部分から赤外部分において、光のある波長を吸収すると共に、ことによると、光の他の波長を伝達または反射する、有機分子である。水溶性有機染料は、アクリジン染料、アントラキノン染料、ジアリールメタン染料、トリアリールメタン染料、アゾ染料、ジアゾニウム染料、ニトロフェニル染料、ニトロソフェニル染料、フタロシアニン染料、キノン染料、チアゾール染料、キサンテン染料、またはそれらの組み合わせであってよい。有機染料は、塩または双性イオンであってよい。
R2は、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、
各C1〜12アルキルは、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、(=O)、(=NR4a)、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C3〜12シクロアルキルは、C1〜12アルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C6〜12アリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ヘテロアリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH−CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C1〜12ヘテロアリールは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C2〜12ヘテロシクリル、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各C2〜12ヘテロシクリルは、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、‐OH、NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)R4a、‐C(=NR4a)R4、‐C(=O)OH、‐C(=O)OR4、‐OC(=O)R4、‐OC(=O)OR4、‐SO3H、‐SO2N(R4a)2、‐SO2R4、‐SO2NR4aC(=O)R4、‐PO3H2、‐R4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NHC(=NR4a)NH‐CN、‐NR4aC(=O)R4、‐NR4aSO2R4、‐NR4aC(=NR4a)NR4aC(=NR4a)N(R4a)2、‐NR4aC(=O)N(R4a)2、‐C(=O)NH2、‐C(=O)N(R4a)2、‐OR4、‐SR4a、または‐N(R4a)2で1回以上置換されてよく、
各R4は、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、C6〜12アリール、C1〜12ヘテロアリール、およびC2〜12ヘテロシクリルから独立して選択され、これらはそれぞれ、‐OH、‐NH2、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐NO2、‐CN、‐C(=O)OH、‐SO3H、‐PO3H2、または‐C(=O)NH2で1回以上置換されてよく、
各R4aは、独立して、R4または水素であってよく、
R2、R3、R4、およびR4a基のうちの任意の2つ以上は、一緒になって環を形成することができる。
式中、各R1は、前記で述べた意味を有する。他の実施形態では、水溶性有機染料は、以下の式で表わされるアゾ染料であってよく:
式中、Xは、O、S、SO2、またはNR2であり、X1は、窒素原子またはCR1であってよく、R1およびR2はそれぞれ、前記に定めたとおりである。
液体多糖および核酸調合薬に有用な広範な薬学的賦形剤が、当業者に知られている。それらは、1つ以上の添加剤、例えば液体溶媒もしくは共溶媒;糖もしくは糖アルコール、例えばマンニトール、トレハロース、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトース、もしくはデキストラン;界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)20、60、もしくは80(ポリソルベート20、60、もしくは80);緩衝剤;防腐剤、例えばベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、第三級アンモニウム塩、およびクロルヘキシジンジアセテート;キャリア、例えばポリ(エチレングリコール)(PEG);酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、およびメチオニン;キレート化剤、例えばEDTAもしくはクエン酸;または生分解性のポリマー、例えば水溶性ポリエステル;凍結保護物質;凍結保護剤;増量剤;ならびに安定化剤を含む。
多糖および核酸を製造するための発酵方法が、当業者に知られており、例えば、Fermentation and Biochemical Engineering Handbook, 3rd ed. H.C. Vogel and C.M. Todaro, eds. Elsevier, Waltham, 2014に説明されている。粘度低下物質(例えば、式A−I、A−II、A−IIIの粘度低下化合物、およびそれらの変形体、イオン性液体、有機リン化合物、水溶性有機染料、ならびに本明細書に記載する他の粘度低下化合物)を、0.010M〜1.0M、好ましくは0.050M〜0.50M、最も好ましくは0.01M〜0.10Mなどの粘度低下濃度で含むことにより、薬学的に活性な多糖または核酸の溶液が、クロマトグラフィー(すなわち、サイズ排除)、イオン交換、タンジェンシャルフロー・フィルトレーション、遠心濃縮、および透析を含むがこれらに制限されない、当業者に既知の一般的方法を用いて、粘度低下物質を含まない別様に許容されたものより高い濃度で、調製され、精製され、かつ/または、濃縮されることができる。粘度低下物質は、発酵プロセスの初めに、発酵プロセスの間、または発酵プロセスの終了時に、添加され得る。
復元された調合薬を含むがこれに制限されない、多糖および核酸調合薬は、18〜32ゲージの針(オプションとして壁が薄い針)を用いて、約5mL未満、約3mL未満、好ましくは約2mL未満、さらに好ましくは約1mL未満、の体積で、筋内、腹膜内(すなわち、体腔内へ)、脳脊髄内、または皮下の注射によって、その調合薬を必要とする人に投与される。
加熱されるシリンジは、シリンジ加温器を用いて予熱された標準的シリンジであってよい。シリンジ加温器は、一般的に、多糖または核酸調合薬を収容するシリンジをそれぞれが受容することができる、1つ以上の開口部と、使用前にシリンジを加熱し(典型的には、周囲温度より高い)特定の温度に保つ手段と、を有する。これは、本明細書では、予熱シリンジと呼ばれる。加熱される適切なシリンジ加温器は、Vista Dental ProductsおよびInter-Medから入手可能なものを含む。加温器は、さまざまなサイズのシリンジを収容し、最高で約130℃の任意の温度までの、典型的には1℃以内に、加熱することができる。いくつかの実施形態では、シリンジは、所望の温度に保たれた水浴(water bather)などの加熱浴において予熱される。
シリンジは、自己混合し得るか、またはミキサーを取り付けられることができる。ミキサーは、スタティックミキサーまたはダイナミックミキサーであってよい。スタティックミキサーの例は、米国特許第5,819,988号、6,065,645号、6,394,314号、6,564,972号、および6,698,622号に開示されたものを含む。いくつかのダイナミックミキサーの例は、米国特許第6,443,612号および6,457,609号、ならびに米国特許出願公開第US2002/0190082号に開示されたものを含み得る。シリンジは、液体多糖または核酸調合薬の成分を混合するための複数の円筒部を含み得る。米国特許第5,819,998号は、2つの円筒部と、2成分粘性物質を混合するための混合先端部と、を備えたシリンジを記載している。
液体多糖および核酸調合薬は、プレフィルドシリンジ自動注射装置または無針注射装置を用いて、投与され得る。自動注射装置は、取り換え可能なプレフィルドカートリッジを保持するための、ハンドヘルドで、しばしばペン状のカートリッジホルダーと、プレフィルドカートリッジから液体薬剤投薬量を皮下もしくは筋内注射するためのバネベースまたは類似のメカニズムと、を含む。自動注射装置は、典型的には、自分で投与するため、または訓練されていない人によって投与するために設計される。自動注射装置は、単回投薬量または複数投薬量をプレフィルドカートリッジから分配するために利用可能である。自動注射装置は、とりわけ注射の深さ、注射速度などを含む、異なるユーザー設定を可能にする。他の注射システムは、米国特許第8,500,681号に記載されるものを含み得る。
粘度低下物質は、多糖および核酸の精製および濃縮を支援するのに使用されることもできる。粘度低下物質および賦形剤は、多糖または核酸溶液の粘度を低下させるために有効量で多糖または核酸に添加される。例えば、粘度低下物質は、約0.01M〜約1.0M、好ましくは約0.01M〜約0.50M、さらに好ましくは約0.01M〜約0.25M、および最も好ましくは約0.01M〜約0.10Mの濃度に添加される。
前述したものは、以下の非限定的な実施例によりさらに理解されるであろう。
材料および方法
「低粘度」および「中粘度」の商業的に入手したアルギン酸ナトリウム(それぞれSigma Aldrichの#A1112および#A2033)が、揺動プレートシェイカー(rocking plate shaker)で、激しい撹拌(1100RPM)および一晩の混合により、以下に示す濃度になるまで、MilliQ水に溶解された。溶液のpHは、水性HClおよび/またはNaOHで7.4まで調節された。報告された外挿ゼロ剪断粘度は、mVROC微小流体粘度計を用いて「B」チップで測定された。
表1のデータは、アルギン酸ナトリウム水溶液の粘度が多糖濃度の上昇と共に上昇することを示している。表2のデータは、アルギン酸ナトリウムの場合のように、ヘパリンナトリウムを含有する溶液の粘度が、多糖濃度の上昇と共に上昇することを示している。図1の代表的なデータは、アルギン酸ナトリウム溶液が著しく非ニュートン流動を示し、高濃度のヘパリンナトリウムおよびデキストラン溶液(それぞれ約300mg/mLおよび200mg/mL)がニュートン流動を示すことを表している(データ点は、標準偏差を組み込むが、これは、しかし、しばしば記号より小さい)。
材料および方法
ヘパリンナトリウム塩、デキストラン、およびDEAE‐デキストラン(ジエチルアミノエチルデキストラン)(およその分子量は500,000Da)が、特に明記しない限り、実施例1で前述したように調製された。均一な溶液が得られた後、これらの溶液は、80μL部分に等分された。20μLの濃縮された水性粘度低下物質(pH7、0.05〜1.25M)が、各アリコートに加えられ、0.01〜0.25Mの物質の最終濃度をもたらした。リン酸緩衝液(pH7)が対照の非粘度低下賦形剤として使用された。アリコートは、ポジティブディスプレイスメント方式ピペットにより混合され、少なくとも30分間、シェイカープレート上に置かれた。多糖の最終濃度は、デキストラン溶液では約200mg/mLおよび400mg/mL(それぞれ表3および図2)であり、DEAE‐デキストラン溶液では約340mg/mLであった(図3)(EMMC=4‐エチル‐4‐メチルモルホリニウムメチルカーボネート)。300mg/mLのヘパリンサンプル(表4)を調製するため、多糖は、150mgアリコートへと秤量され、0.25Mの粘度低下物質500μLが混合しながら加えられた。
表3および表4は、デキストランの溶液1mL当たり200mg(表3)およびpH7のヘパリンナトリウムの溶液1mL当たり300mg(表4)の、粘度低下物質を含む粘度低下賦形剤の粘度低下効果を示している。硫酸アンモニウム、クレアチニン、および4‐アミノピリジン(4-aminpyridine)は、デキストラン水溶液の粘度を最大で10%だけ低下させる。同様に、硫酸アンモニウムおよび4‐アミノピリジンは、ヘパリンナトリウム水溶液の粘度を最大で15%だけ低下させる。黄色5号は、デキストランおよびヘパリンナトリウム双方の溶液で、粘度を約10%だけ低下させる。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。これらの実施形態それぞれの特徴は、適切かつ実際的な場合、他の実施形態のうちの任意のものと組み合わせ可能である。
(i)1つ以上の多糖および/または核酸と、
(ii)1つ以上の粘度低下物質と、
(iii)薬学的に許容可能な溶媒と、
を含み、
多糖および/または核酸は、注射に適切な体積で溶媒および1つ以上の粘度低下物質と組み合わせられ、調合薬は、例えば円錐平板粘度計を用いて測定された場合に、25℃で約1cP〜約50cPの絶対的粘度を有し、調合薬の絶対的粘度は、粘度低下物質を含まない、他の点では実質的に同じ調合薬の絶対的粘度より低く、
それぞれの場合の絶対的粘度は、外挿ゼロ剪断粘度である、調合薬。
多糖は、約0.5kDa〜約2,000kDaの分子量を有し、核酸は、約1kDa〜約5,000kDaの分子量を有する、調合薬。
多糖は、約1kDa〜約1,000kDa、好ましくは約2kDa〜約500kDaの分子量を有する、調合薬。
多糖は、異なる分子量のヘパリンおよびそれらの誘導体、多糖ワクチン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン‐4‐サルフェート、コンドロイチン‐6‐サルフェート、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、硫酸カードラン、シクロデキストリン、アルジネート、キトサンからなる群から選択され、
核酸は、線形および円形DNA、一本鎖および二本鎖のDNA、DNAアプタマー、DNAザイム、RNA、RNAi、siRNA、shRNA、miRNA、mRNA、lincRNA、リボザイム、モルフォリノ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されている、調合薬。
多糖もしくは核酸は、1mL当たり約100mg〜約2,000mg(mg/mL)、オプションとして約150mg/mL超、の総量で存在する、調合薬。
調合薬は、少なくとも2つの異なる多糖を含み、好ましくは、これらの多糖の両方が、少なくとも約50kDaの分子量を有する、調合薬。
粘度低下物質を添加する前の同じ多糖または核酸濃度での初期絶対的粘度は、約60cPを超えるか、約80cPを超えるか、または約100cPを超える、調合薬。
液体調合薬は、水性であり、約4.0〜約8.0のpHを有する、調合薬。
粘度低下物質は、約0.01M〜約1.0Mの濃度で存在する、調合薬。
粘度低下物質は、約0.15M未満または約0.10M未満の濃度で存在する、調合薬。
糖もしくは糖アルコール、緩衝剤、防腐剤、キャリア、酸化防止剤、キレート化剤、天然もしくは合成のポリマー、凍結保護物質、凍結保護剤、界面活性剤、増量剤、および安定化剤からなる群から選択される、皮下(SC)または筋内(IM)注射のための1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、調合薬。
1つ以上の賦形剤は、ポリソルベートと、ポロキサマー188と、ラウリル硫酸ナトリウムと、糖アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ポリ(エチレングリコール)、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリ(ビニルアルコール)からなる群から選択されるポリオールと、からなる群から選択される、調合薬。
界面活性剤は、約10mg/mL未満の濃度で存在する、調合薬。
約2mg/mL〜約900mg/mLの濃度で存在するポリオールを含む、調合薬。
絶対的粘度は、25℃で約5cP〜約50cPである、調合薬。
絶対的粘度は、粘度低下物質をほぼ同じ濃度の適切な緩衝液と交換した以外は同じ条件下で測定した場合に、粘度低下物質がない調合薬の絶対的粘度より少なくとも約30%低い、調合薬。
絶対的粘度は、粘度低下物質をほぼ同じ濃度の適切な緩衝液と交換した以外は同じ条件下で測定した場合に、粘度低下物質がない調合薬の絶対的粘度より少なくとも約2倍または約4倍低い、調合薬。
単位用量バイアル、コンテナ、またはプレフィルドシリンジに入っている、調合薬。
多糖または核酸、粘度低下物質および/または賦形剤は、乾燥した形態であり、好ましくは凍結乾燥されている、調合薬。
粘度低下物質、多糖または核酸、および溶媒が組み合わせられるときの調合薬の体積は、SC注射では約1.5mL未満であり、IM注射では約3mL未満である、調合薬。
調合薬は、ヒト血清と等張である、調合薬。
調合薬を必要としている人に投与される条件で本質的にニュートン液体として流動学的に作用する、調合薬。
静脈内注入によって投与される多糖または核酸の同じ投薬量と比較して、治療的に有効な投薬量を達成する、調合薬。
粘度低下物質は、SCまたはIM注射で投与されたときに毒性または注射部位刺激の著しい徴候を引き起こさない濃度で存在する、調合薬。
調合薬の絶対的粘度は、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約0.5s−1の剪断率で測定される、調合薬。
調合薬の絶対的粘度は、微小流体粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約1.0s−1の剪断率で測定される、調合薬。
SCまたはIM注射は、加熱されるシリンジ、自己混合シリンジ、自動注射装置、プレフィルドシリンジ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるシリンジを用いて実行される、方法。
シリンジは、加熱されるシリンジであり、調合薬は、25℃〜40℃の温度で投与される、方法。
調合薬は、ドレイズ評価システムを用いて評価された場合に、3未満の一次刺激指数をもたらす、方法。
注射力は、同じように投与される、粘度低下物質がない、他の点では同じ調合薬の注射力より少なくとも10%または20%低い、方法。
注射は、直径が27〜31ゲージの針で投与され、注射力は、27ゲージの針では30N未満である、方法。
調合薬は、プレフィルドシリンジまたはカートリッジに入っている、方法。
多糖および/または核酸と粘度低下物質の溶液は、限外濾過/血液透析濾過、タンジェンシャルフロー・フィルトレーション、遠心濃縮、および透析からなる群から選択される方法を用いて、精製または濃縮される、方法。
(1) 注射のための液体薬学的調合薬において、
(i)1つ以上の多糖および/または核酸と、
(ii)1つ以上の粘度低下物質と、
(iii)薬学的に許容可能な溶媒と、
を含み、
前記多糖および/または核酸が注射に適切な体積で前記溶媒および粘度低下物質と組み合わせられると、前記調合薬は、例えば円錐平板粘度計を用いて測定した場合に、25℃で約1cP〜約50cPの絶対的粘度を有し、前記調合薬の前記絶対的粘度は、前記粘度低下物質がない、他の点では実質的に同じ調合薬の絶対的粘度より低く、
前記絶対的粘度は、いずれの場合も、外挿ゼロ剪断粘度である、調合薬。
(2) 実施態様1に記載の調合薬において、
前記多糖は、約0.5kDa〜約2,000kDaの分子量を有し、
前記核酸は、約1kDa〜約5,000kDaの分子量を有する、調合薬。
(3) 実施態様1または2に記載の調合薬において、
前記多糖は、約1kDa〜約1,000kDa、好ましくは約2kDa〜約500kDaの分子量を有する、調合薬。
(4) 実施態様1〜3のいずれかに記載の調合薬において、
前記多糖は、異なる分子量のヘパリンおよびそれらの誘導体、多糖ワクチン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン‐4‐スルフェート、コンドロイチン‐6‐スルフェート、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、硫酸カードラン、シクロデキストリン、アルジネート、キトサンからなる群から選択され、
前記核酸は、線形および円形DNA、一本鎖および二本鎖のDNA、DNAアプタマー、DNAザイム、RNA、RNAi、siRNA、shRNA、miRNA、mRNA、lincRNA、リボザイム、モルフォリノ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されている、調合薬。
(5) 実施態様1〜4のいずれかに記載の調合薬において、
前記多糖または核酸は、1mL当たり約100mg〜約2,000mg(mg/mL)、オプションとして約150mg/mL超、の総量で存在する、調合薬。
前記調合薬は、少なくとも2つの異なる多糖を含み、好ましくは、前記多糖の両方が、少なくとも約50kDaの分子量を有する、調合薬。
(7) 実施態様1〜6のいずれかに記載の調合薬において、
粘度低下物質を加える前の同じ多糖または核酸濃度での初期絶対的粘度は、約60cPを超えるか、約80cPを超えるか、または約100cPを超える、調合薬。
(8) 実施態様1〜7のいずれかに記載の調合薬において、
前記液体調合薬は、水性であり、約4.0〜約8.0のpHを有する、調合薬。
(9) 実施態様1〜8のいずれかに記載の調合薬において、
約0.01M〜約1.0Mの濃度で存在する粘度低下物質を含む、調合薬。
(10) 実施態様1〜9のいずれかに記載の調合薬において、
約0.15M未満または約0.10M未満の濃度で存在する粘度低下物質を含む、調合薬。
糖もしくは糖アルコール、緩衝剤、防腐剤、キャリア、酸化防止剤、キレート化剤、天然もしくは合成のポリマー、凍結保護物質、凍結保護剤、界面活性剤、増量剤、および安定化剤からなる群から選択される、皮下(SC)または筋内(IM)注射のための1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、調合薬。
(12) 実施態様11に記載の調合薬において、
前記賦形剤のうちの1つ以上は、ポリソルベートと、ポロキサマー188と、ラウリル硫酸ナトリウムと、糖アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ポリ(エチレングリコール)、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリ(ビニルアルコール)からなる群から選択されるポリオールと、からなる群から選択されている、調合薬。
(13) 実施態様11に記載の調合薬において、
前記界面活性剤は、約10mg/mL未満の濃度で存在する、調合薬。
(14) 実施態様12に記載の調合薬において、
約2mg/mL〜約900mg/mLの濃度で存在するポリオールを含む、調合薬。
(15) 実施態様1〜14のいずれかに記載の調合薬において、
前記絶対的粘度は、25℃で約5cP〜約50cPである、調合薬。
前記絶対的粘度は、前記粘度低下物質をほぼ同じ濃度の適切な緩衝液と交換した以外は同じ条件下で測定した場合に、前記粘度低下物質がない調合薬の絶対的粘度より少なくとも約30%低い、調合薬。
(17) 実施態様1〜16のいずれかに記載の調合薬において、
前記絶対的粘度は、前記粘度低下物質をほぼ同じ濃度の適切な緩衝液と交換した以外は同じ条件下で測定した場合に、前記粘度低下物質がない調合薬の絶対的粘度より少なくとも約2倍または約4倍低い、調合薬。
(18) 実施態様1〜17のいずれかに記載の調合薬において、
単位用量バイアル、コンテナ、またはプレフィルドシリンジに入っている、調合薬。
(19) 実施態様18に記載の調合薬において、
前記多糖または核酸、前記粘度低下物質、および/または賦形剤は、乾燥した形態であり、好ましくは凍結乾燥されている、調合薬。
(20) 実施態様1〜19のいずれかに記載の調合薬において、
前記粘度低下物質、多糖または核酸、および溶媒が組み合わせられたときの前記調合薬の体積は、SC注射で約1.5mL未満であり、IM注射で約3mL未満である、調合薬。
前記調合薬は、ヒト血清と等張である、調合薬。
(22) 実施態様1〜21のいずれかに記載の調合薬において、
調合薬を必要としている人に投与される条件で本質的にニュートン液体として流動学的に作用する、調合薬。
(23) 実施態様1〜22のいずれかに記載の調合薬において、
静脈内注入によって投与される前記多糖または核酸の同じ投薬量と比較して、治療的に有効な投薬量を達成する、調合薬。
(24) 実施態様1〜23のいずれかに記載の調合薬において、
前記粘度低下物質は、SCまたはIM注射で投与されたときに毒性または注射部位刺激の著しい徴候を引き起こさない濃度で存在する、調合薬。
(25) 実施態様1〜24のいずれかに記載の調合薬において、
前記調合薬の絶対的粘度は、円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約0.5s−1の剪断率で測定される、調合薬。
前記調合薬の絶対的粘度は、微小流体粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約1.0s−1の剪断率で測定される、調合薬。
(27) 治療的に有効な量の多糖または核酸を投与する方法において、
実施態様1〜26のいずれかに記載の調合薬をSCまたはIM注射することを含む、方法。
(28) 実施態様27に記載の方法において、
前記SCまたはIM注射は、加熱されるシリンジ、自己混合シリンジ、自動注射装置、プレフィルドシリンジ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるシリンジを用いて実行される、方法。
(29) 実施態様28に記載の方法において、
前記シリンジは、加熱されるシリンジであり、前記調合薬は、25℃〜40℃の温度で投与される、方法。
(30) 実施態様27〜29のいずれかに記載の方法において、
前記調合薬は、ドレイズ評価システムを用いて評価された場合に、3未満の一次刺激指数をもたらす、方法。
注射力は、同じように投与される、前記粘度低下物質がない、他の点では同じ調合薬の注射力より少なくとも10%または20%低い、方法。
(32) 実施態様27〜31のいずれかに記載の方法において、
前記注射は、直径が27〜31ゲージの針で投与され、注射力は、27ゲージの針では30N未満である、方法。
(33) 薬学的調合薬を調製する方法において、
実施態様1〜26のいずれかに記載の前記多糖および/または核酸、前記溶媒、および前記粘度低下物質を組み合わせる工程を含む、方法。
(34) 実施態様33に記載の方法において、
前記調合薬は、プレフィルドシリンジまたはカートリッジに入っている、方法。
(35) 多糖または核酸の精製を容易にする方法において、
多糖および/または核酸溶液に、実施態様1または7〜10のいずれかに記載の前記粘度低下物質を有効量加えて、前記多糖および/または核酸溶液の粘度を低下させることを含む、方法。
前記多糖および/または核酸と粘度低下物質の溶液は、限外濾過/血液透析濾過、タンジェンシャルフロー・フィルトレーション、遠心濃縮、および透析からなる群から選択される方法を用いて、精製または濃縮される、方法。
(37) 多糖または核酸を調製する方法において、
発酵混合物の低い粘度を維持するのに十分な量の実施態様1または7〜10のいずれかに記載の前記粘度低下物質の存在下で、適切な生物を発酵させることを含む、方法。
Claims (26)
- 注射のための液体薬学的調合薬において、
(i)1つ以上の多糖と、
(ii)1つ以上の粘度低下物質と、
(iii)薬学的に許容可能な溶媒と、
を含み、
前記1つ以上の多糖は、デキストランまたはヘパリンであり、
前記液体薬学的調合薬は、注射に適切な体積であるとき、円錐平板粘度計または微小流体粘度計を用いて測定した場合に、25℃で約1cP〜約50cPの絶対的粘度を有し、前記液体薬学的調合薬の前記絶対的粘度は、前記1つ以上の多糖および前記薬学的に許容可能な溶媒を含むが前記1つ以上の粘度低下物質がない液体薬学的調合薬の絶対的粘度より低く、
前記絶対的粘度は、外挿ゼロ剪断粘度であり、
前記1つ以上の多糖がデキストランの場合、前記粘度低下物質は、硫酸アンモニウム、クレアチニン、黄色5号、4‐アミノピリジン、またはこれらの組み合わせ、を含み、
前記1つ以上の多糖がヘパリンの場合、前記粘度低下物質は、硫酸アンモニウム、黄色5号、4‐アミノピリジン、1‐ブチル‐1‐メチルピロリジニウムクロリド(BMP−Cl)、またはこれらの組み合わせ、を含む、液体薬学的調合薬。 - 請求項1に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の多糖は、約0.5kDa〜約2,000kDaの分子量を有する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1または2に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の多糖は、1mL当たり約100mg/mL〜約2,000mg/mLの総量で存在する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の多糖は、約200mg/mL〜約300mg/mLの総量で存在する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、水性であり、約4.0〜約8.0のpHを有する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の粘度低下物質は、約0.01M〜約1.0Mの濃度で存在する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の粘度低下物質は、約0.01M〜約0.25Mの濃度で存在する、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、前記1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、糖、糖アルコール、緩衝剤、防腐剤、キャリア、酸化防止剤、キレート化剤、天然ポリマー、合成ポリマー、凍結保護物質、凍結保護剤、界面活性剤、増量剤、安定化剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む、液体薬学的調合薬。 - 請求項8に記載の液体薬学的調合薬において、
前記1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤のうちの1つ以上は、ポリソルベート、ポロキサマー188、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオール、ポリ(エチレングリコール)、グリセロール、プロピレングリコール、またはポリ(ビニルアルコール)である、液体薬学的調合薬。 - 請求項8に記載の液体薬学的調合薬において、
前記糖アルコールは、ソルビトール、またはマンニトールである、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
単位用量バイアル、複数回投与用バイアル、カートリッジ、またはプレフィルドシリンジに入っている、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、凍結乾燥組成物から復元されている、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、ヒト血清と等張である、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬の前記絶対的粘度は、前記円錐平板粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約0.5s−1の剪断率で、又は前記微小流体粘度計を使用して測定される場合、少なくとも約1.0s−1の剪断率で、測定される、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、被験者に投与され、前記投与は、皮下注射または筋内注射を含むことを特徴とする、液体薬学的調合薬。 - 請求項15に記載の液体薬学的調合薬において、
前記注射は、シリンジを用いて実行される、液体薬学的調合薬。 - 請求項16に記載の液体薬学的調合薬において、
前記シリンジは、加熱されるシリンジ、自己混合シリンジ、自動注射装置、プレフィルドシリンジ、またはこれらの組み合わせである、液体薬学的調合薬。 - 請求項16または17に記載の液体薬学的調合薬において、
前記シリンジは、加熱されるシリンジであり、前記液体薬学的調合薬は、25℃〜40℃の温度を有する、液体薬学的調合薬。 - 請求項15〜18のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、ドレイズ評価システムを用いて評価された場合に、3未満の一次刺激指数をもたらす、液体薬学的調合薬。 - 請求項15〜19のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、前記1つ以上の多糖および前記薬学的に許容可能な溶媒を含むが前記1つ以上の粘度低下物質がない液体薬学的調合薬の注射力より少なくとも10%低い注射力によって注射される、液体薬学的調合薬。 - 請求項15〜19のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬は、前記1つ以上の多糖および前記薬学的に許容可能な溶媒を含むが前記1つ以上の粘度低下物質がない液体薬学的調合薬の注射力より少なくとも20%低い注射力によって注射される、液体薬学的調合薬。 - 請求項15〜21のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記注射は、直径が27〜31ゲージの針で実行され、注射力は、27ゲージの針では30N未満である、液体薬学的調合薬。 - 請求項15〜22のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬において、
前記液体薬学的調合薬の体積は、前記皮下注射で約1.5mL未満であり、前記筋内注射で約3mL未満である、液体薬学的調合薬。 - 請求項1〜23のいずれか1項に記載の液体薬学的調合薬を調製する方法において、
前記1つ以上の多糖、前記薬学的に許容可能な溶媒、および前記1つ以上の粘度低下物質を組み合わせる工程を含む、方法。 - 請求項1〜23のいずれか一項に記載の液体薬学的調合薬の調製における使用のための凍結乾燥組成物において、
(i)1つ以上の多糖と、
(ii)1つ以上の粘度低下物質と、を含み、
前記1つ以上の多糖は、デキストランまたはヘパリンであり、
前記1つ以上の多糖がデキストランの場合、前記1つ以上の粘度低下物質は、硫酸アンモニウム、クレアチニン、黄色5号、4‐アミノピリジン、またはこれらの組み合わせを含み、
前記1つ以上の多糖がヘパリンの場合、前記粘度低下物質は、硫酸アンモニウム、黄色5号、4‐アミノピリジン、1‐ブチル‐1‐メチルピロリジニウムクロリド(BMP−Cl)、またはこれらの組み合わせを含む、凍結乾燥組成物。 - 請求項25に記載の凍結乾燥組成物であって、
前記液体薬学的調合薬は、前記1つ以上の多糖の、少なくとも200mg/mLの濃度を有する、凍結乾燥組成物。
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