KR101912169B1 - 면역글로불린 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단백질 제제의 점도를 감소시키기 위한 프롤린의 용도에 관한 것이다.

Description

면역글로불린 제제{IMMUNOGLOBULIN PREPARATION}

본 발명은, 단백질 제제의, 바람직하게는 면역글로불린(Ig) 제제의, 보다 바람직하게는 Ig를 적어도 18%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제의 점도를 감소시키기 위한, 프롤린의, 특히 L-프롤린의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 Ig를 적어도 18%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제의 제조 방법, 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 Ig 제제 및 인간에 대한 피하 투여용 약제를 제조하기 위한 상기 Ig 제제의 용도에 관한 것이다.

1차성 면역결핍증(PID) 장애, 예를 들면, 공통 가변성 면역결핍증(CVID) 및 X-연관성 무감마글로불린혈증(X-linked agammaglobulinemia)은 환자의 감염이 재발하게 만든다. 이들 환자는 면역글로불린(Ig) 대체치료요법을 필요로 하며, 이는 정맥내(IVIg) 또는 피하(SCIg) 투여될 수 있다. IVIg 또는 SCIg에 의한 면역글로불린 치료요법이 또한 다른 상태의 치료시, 예를 들면, 특정 신경학적 장애뿐만 아니라, 염증성 및 자가면역 상태의 치료시 유용한 것으로 나타났다.

면역글로불린이 보다 통상적인 정맥내 경로를 통해 투여된다면, 혈청 면역글로불린 수준의 급격한 상승이 일어나며, 이는 Ig가 다음 48시간에 걸쳐 혈관외 공간으로 재분배되는 경우 감소된 다음, 정맥내 투여가 반복되기 대략 3주 전에 걸쳐 1차 역동학(first-order kinetics)에 따라 떨어진다. 많은 환자들은 투여 간격의 마지막 주 동안에 "사라지는(wear-off) 효과", 특히 권태감, 피로감, 관절통, 근육통 또는 증가된 감염 감수성을 느낀다고 보고하고 있다.

정맥내 Ig 투여의 단점을 고려할 때, 피하 경로를 통한 Ig 투여가 최근에 점차 대중적이 되고 있다. 상기 방법은 정맥내 접근이 필요치 않고, 단지 소수의 전신 부작용만이 관련되며, 환자의 삶의 질을 개선한다고 보고되고 있다.

Ig 제제 및 특히 피하 투여를 위한 Ig 제제의 제형에서 주요한 도전 중 하나는 수용액에 용해된 Ig가 적절한 부가제에 의해 충분히 안정화되지 않는다면 응집되어 침전물을 형성하려 한다는 사실에 있다. 탄수화물이 종종 안정화제로서 사용되지만, 탄수화물의 농도 증가는 특히 손상된 신장 기능을 갖는 환자(예를 들어, 당뇨병 환자)의 치료시 불량한 내성과 관련이 된다.

단량체성 Ig의 안정화에 있어서, 특별히 양호한 결과는 안정화제로서 염기성 또는 비-극성 아미노산을 사용함으로써 성취되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/049078호에 기술된 바와 같이, 염기성 또는 비-극성 아미노산의 부가 및 최종 제제의 pH의 조절은 응집물 형성을 현저히 감소시키고, 이에 따라 특히 주변 온도에서 상기 제제의 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

특정 지시의 Ig-치료를 위해 피하 경로를 사용하는 경우에, 비교적 큰 용적의 Ig 제제가 투여될 필요성이 있다. 현재 이용가능한 16% 이하(160g/ℓ)의 Ig 제제의 경우, 주입된 Ig 제제의 큰 용적을 허용하는 조직의 무능은 피하 투여에 대한 한계를 신속하게 나타낸다. 따라서, 피하 경로를 통해 Ig를 받는 환자는 다중 부위에서 비교적 적은 용적의 비교적 빈번한 투여를 필요로 한다. 일부 환자 및 의사들은 상기 다중 부위 주입 및 빈번한 피하 주입을 SCIg 치료요법을 거부하거나 반대하는 것을 권장하기에 충분할 정도로 번거로운 것으로 간주한다.

따라서, 이러한 관점에서, 보다 고농도의 Ig를 갖는 Ig 제제가 바람직할 수 있다. 그러나, Ig 농도의 증가는 통상적인 방식에 의한 피하 투여에 대해 한계를 신속히 나타내는 점도의 비선형 증가를 수반한다. 구체적으로, 점성이 강한 Ig 제제는 높은 배압(back-pressure)을 발생시키므로, 주입 펌프에 의한 적절한 주입을 약화시킨다. 특히, 보다 저농도를 갖는 제제에 비하여 투여의 연장된 지속시간이 예상될 수 있다. 이는 결과적으로 피하 경로의 허용도의 감소를 유도할 수도 있다.

또한 제조 방법에 있어서, 점성이 강한 Ig 제제의 취급이 비교적 힘들어진다.

따라서, 본 발명의 목적은, 단백질 제제의, 특히 Ig 제제의, 보다 특히 고농도의 Ig를 갖는 Ig 제제의 점도를 감소시키기 위한 간단한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은, 피하 투여에 적합하고, 현재 구입가능한 Ig 제제의 효능을 적어도 유지함에 의해 신속하고 간단한 방식으로 보다 적은 용적의 투여를 허용하는, 상당히 농축된 Ig 제제를 제공하는 것이다.

상기 과제는 독립항들에 따르는 주제에 의해 해결된다. 바람직한 양태들은 종속항들에 정의되어 있다.

따라서, 첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은, 단백질 제제의, 바람직하게는 Ig 제제의 점도를 감소시키기 위한 프롤린의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "점도"는 동점도(dynamic viscosity)를 의미한다. 동점도의 SI 물리적 단위는 mPa·s(millipascal second)이다.

상기 점도는, 예를 들면, 2.2.49로 유럽 약전 버전 6.0 및 DIN 53015의 요건에 따라 Hoeppler에 따르는 낙하볼 점도계[falling ball viscosimeter("Kugelfallviskosimeter")]로 측정할 수 있다. 이에 의해, 한정된 치수 및 한정된 기울기를 갖는 튜브 또는 모세관에서 볼 또는 구의 회전 시간을 측정한다. 회전 시간을 기준으로 하여, 튜브 또는 모세관의 액체 점도를 측정할 수 있다. 본 출원 명세서에 제시된 값은 타입 AMV200(of Anton Paar GmbH, Graz, Austria)의 마이크로점도계를 사용하여 상기 원리에 의해 측정했다. 측정은 20.0℃ +/- 0.1℃의 온도에서 수행하였다.

놀랍게도, 본 발명의 발명자들에 의해, 프롤린 및 특히 L-프롤린을 가함으로써, Ig의 농도가 높을지라도 Ig 제제의 비교적 낮은 점도가 성취될 수 있음이 발견되었다. 동일한 효과가, 다른 단백질 제제, 예를 들면, 알부민 제제에 대해 성취될 수 있다.

프롤린은 단백질 제제에 대해 안정화 효과를 갖는 것으로 보고되어 왔지만, 단백질 제제의 및 특히 Ig 제제의 점도를 감소시키는 이의 효과는 지금까지 어디에서도 고찰되지 않았었다.

따라서, 프롤린의 존재는, 한편으로는 Ig를 안정화시키고 이에 따라 비교적 긴 시간에 걸쳐 매우 높은 안정성을 갖는 제제를 수득할 수 있으며, 다른 한편으로는 저점도를 제공함으로써 신속하고 간단한 방식으로 상기 제제의 투여를 허용할 수 있는 유용한 이중 효과를 갖는다.

언급한 바와 같이, 점도의 감소 효과는, 높은 Ig 농도를 갖는 Ig 제제, 구체적으로 적어도 15%의 질량-용적%를 갖는 Ig 제제에 대해 특히 적합하다.

바람직한 양태에서, 본 발명이 관련되는 Ig 제제에 포함되는 Ig는 필수적으로 IgG로 이루어진다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, Ig 제제에 포함되는 Ig는 필수적으로 IgA로 이루어지거나, 필수적으로 IgM으로 이루어진다.

본 발명의 의미에서, 15%의 질량-용적%는 150g/ℓ를 의미한다.

두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 상기 방법은 면역글로불린의 제제의 점도를 감소시키기 위하여 프롤린을 가하는 단계를 포함하는, 적어도 18%의 질량-용적%로 면역글로불린을 포함하는 면역글로불린 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 높은 Ig 농도를 갖는 동시에 비교적 저점도인 Ig 제제는 매우 간단하고 직접적인 방식으로 수득될 수 있다.

본 발명의 방법의 특히 바람직한 양태에 따르면, 프롤린은, 상기 제제를 적어도 18%의 면역글로불린의 질량-용적%로 농축시키기 전인 15% 미만, 바람직하게는 14% 미만, 보다 바람직하게는 13% 미만 및 가장 바람직하게는 12% 미만의 면역글로불린의 질량-용적%에서 부가된다.

Ig 제제의 제형에 대한 통상적인 방법과 대조적으로, 안정화제(본 발명의 경우에는 프롤린)는 최종 농축 단계 전에 부가된다. 따라서, 농축 제품의 단백질은, 안정화제가 농축 단계 후 부가되는 경우에서와 같은 응력 조건(예를 들어, 전단력)에 덜 적용되게 된다. 따라서, 이 양태에 따르는 방법은 상기 제품의 매우 온화한 처리를 허용한다.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 프롤린은 바람직하게는 L-프롤린이다.

본 발명의 방법의 추가의 바람직한 양태에 따르면, 부가되는 프롤린의 양은 면역글로불린 제제 중 프롤린의 농도가 약 10 내지 약 1000mmol/ℓ, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 500mmol/ℓ 및 가장 바람직하게는 약 250mmol/ℓ의 범위가 되도록 한다.

상기 방법의 특히 바람직한 양태에 따르면, 18% 내지 20% 미만의 범위인 질량-용적%로 Ig를 포함하는 Ig 제제가 제조되며, 이에 의해 프롤린은 점도가 13mPa·s 미만, 바람직하게는 11mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 10mPa·s 미만 및 가장 바람직하게는 9mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 부가된다.

대안적인 특히 바람직한 양태에 따르면, 적어도 20%의 질량-용적%로 Ig를 포함하는 Ig 제제가 제조되며, 이때 프롤린은 점도가 19mPa·s 미만, 바람직하게는 17mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 15mPa·s 미만 및 가장 바람직하게는 13mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 부가된다.

본 발명의 교시로부터 파악함으로써, 숙련가는 목적하는 점도를 성취하기 위하여 프롤린의 각각의 양을 어떻게 선택할 지를 용이하게 실현한다.

세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득할 수 있는 Ig 제제에 관한 것이다.

따라서, 특히 본 발명은, Ig를 18 내지 20% 범위의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제에 관한 것으로, 이때 상기 제제는 점도가 13mPa·s 미만, 바람직하게는 11mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 10mPa·s 미만 및 가장 바람직하게는 9mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 프롤린을 포함한다.

보다 특히, 본 발명은, Ig를 18 내지 19%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 12mPa·s 미만, 바람직하게는 11mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다) 및 Ig를 19% 초과 내지 20% 미만의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 15mPa·s 미만, 바람직하게는 13mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다)에 관한 것이다.

또는, 본 발명은 또한, Ig를 적어도 20%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제에 관한 것으로, 이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 19mPa·s 미만, 바람직하게는 17mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 15mPa·s 미만 및 가장 바람직하게는 13mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다.

보다 특히, 본 발명은, Ig를 20% 초과 및 최대 22%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 19mPa·s 미만, 바람직하게는 17mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 14mPa·s 미만, 가장 바람직하게는 12mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다) 및 Ig를 22% 초과의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 27mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 20mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다)에 관한 것이다.

상기 정의된 Ig 제제와 별도로, 하기의 Ig 제제들이 본 발명에 따라 프롤린을 사용하여 성취될 수 있다:

Ig를 16% 초과 및 최대 17%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 8mPa·s 미만, 바람직하게는 7mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 6mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다) 및

Ig를 17% 초과 및 18% 미만의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제(이때 상기 제제는 프롤린을 점도가 10mPa·s 미만, 바람직하게는 9mPa·s 미만, 보다 바람직하게는 8mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함한다).

상기 기술된 목적을 위해, 상당히 농축된 Ig 제제, 특히 Ig를 약 20%의 질량-용적%로 포함하는 Ig 제제가 특히 바람직하다.

상기 고농축된 Ig 제제는 바람직하게는 PID 또는 CVID의 치료를 위해 비-제한적 예로서 환자에 피하 투여하기 위하여 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 Ig 제제에 포함된 Ig는 필수적으로 상기 언급한 바와 같은 IgG로 이루어지지만, 어떠한 방법으로든 이것으로 제한되지 않는다. 본 발명의 제제의 다른 바람직한 양태에서, 포함되는 Ig는 필수적으로 IgA로 이루어지거나, 필수적으로 IgM으로 이루어진다.

Ig의 고농도가 제시되었지만, 본 발명은 보다 낮은 Ig 농도를 갖는 통상적으로 입수가능한 제제에 견줄만한 효능을 유지하면서, 보다 적은 용적의 제제를 환자에 투여할 수 있다.

Ig 제제의 상대적으로 높은 Ig 농도에도 불구하고, 본 발명은 Ig 제제의 낮은 점도로 인하여 신속하고 간단한 방식으로 상기 제제를 투여할 수 있다. 특히, 보다 저농도의 통상적인 Ig 제제에 현재 사용되는 통상적인 방법을 피하 투여에 사용할 수 있다.

Ig 제제의 낮은 점도가 제시되었지만, 본 발명의 Ig 제제는, 예를 들면, 주사기로부터 직접 수동으로 밀어(manual push) 투여할 수 있다. 간단한 장치(예를 들어, 통상적인 주사기)를 사용할 가능성은 피하 투여의 허용성을 증가시키고, 궁극적으로 치료 섭생의 비용을 절감한다.

Ig 제제의 매우 낮은 점도와는 별도로, 본 발명의 Ig 제제는 실온에서 저장하는 경우에 적어도 24개월의 매우 높은 저장 안정성을 갖는다. 실온 안정성은 냉동으로 유지되어야 하는 다른 제제에 비하여, 예를 들면, PID 또는 CVID가 있는 환자에 대한 투여의 개선된 융통성 및 편이성을 제공한다.

상기 제시된 바와 같이, 프롤린은 바람직하게는 L-프롤린이다. L-프롤린은 통상 인체에 존재하며, 매우 유용한 독성 프로필을 갖는다. L-프롤린의 안전성은 반복-용량 독성 연구, 생식 독성 연구, 돌연변이 연구 및 안전성 약물학 연구에서 연구되었고, 어떠한 역효과도 감지되지 않았다.

또한 상기 제시된 바와 같이, Ig 제제는 바람직하게는 프롤린 및 특히 L-프롤린을 약 10 내지 약 1000mmol, 바람직하게는 약 10 내지 약 500mmol/ℓ, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 500mmol/ℓ 범위의 농도로 포함하며, 가장 바람직하게는 약 250mmol/ℓ로 포함한다. 이러한 농도 범위로 사용되는 L-프롤린은 어떠한 축적없이 제제의 투여 후 신속히 청소된다.

프롤린 및 특히 L-프롤린의 존재에 의해 충분한 안정화가 성취되기 때문에, 안정화제로서 탄수화물의 부가는 피할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 제제는 필수적으로 탄수화물을 함유하지 않으며, 이는 내성에 대해 유용한 효과를 가질 수 있다.

추가의 바람직한 양태에 따르면, Ig 제제는 pH를 4.2 내지 5.4, 바람직하게는 4.6 내지 5.0, 가장 바람직하게는 약 4.8로 가지며, 이는 제제의 높은 안정화에 또한 기여한다.

상기에서 이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 면역글로불린 제제의 점도를 감소시키고 안정성을 증가시키기 위한 단일 제제의 용도로서, 상기 단일 제제가 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린인 용도이다. 바람직하게는, 부가되는 프롤린의 양은 면역글로불린 제제 중 프롤린의 농도가 10 내지 1000mmol/ℓ, 보다 바람직하게는 10 내지 500mmol/ℓ, 보다 더 바람직하게는 100 내지 500mmol/ℓ, 가장 바람직하게는 약 250mmol/ℓ의 범위가 되도록 한다.

바람직하게는, 면역글로불린 제제는 면역글로불린을 적어도 18%, 보다 바람직하게는 적어도 19%, 가장 바람직하게는 적어도 20%의 질량-용적%로 포함한다. 바람직하게는, 면역글로불린 제제의 면역글로불린은 필수적으로 순수한 IgG이다. 또는, 면역글로불린 제제의 면역글로불린은 필수적으로 순수한 IgA이거나, 필수적으로 순수한 IgM이다.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 이점은 Ig 제제가 인간에게 피하 투여되기 위해 사용된다면 특히 명확하다. 따라서, 본 발명은 또한 인간에게 피하 투여하기 위한 약제의 제조를 위한 Ig 제제의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 문헌[참조: S. Misbah et al, Clinical and Experimental Immunology, 158(Suppl. 1); pp. 51-59]에 의해 보고된 바와 같이, 정맥내 투여보다 제제의 피하 투여의 다양한 이점들이 존재한다. 특히, 정맥 접근이 필요치 않고, 코르티코스테로이드 및 항-히스타민제에 의한 예비투약(premedication)의 필요성이 감소된다.

또한, 피하 경로를 사용하는 경우에, 매달 IVIg 주입에 의해 통상 보여지는 현저한 피크는 감소되고, 지속적으로 증가되는 Ig 농도가 수득되어, 전신 부작용의 감소를 유도한다.

본 발명의 Ig 제제의 낮은 점도로 인하여, 투여는 매우 신속하고 간단한 방식으로, 특히 상기 언급한 바와 같이, 주사기로부터 직접 수동으로 밀어 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명은 가정에서 많은 환자에 의한 Ig 제제의 자가-투여를 허용하여, 궁극적으로 보다 양호한 편리성, 보다 양호한 삶의 질을 야기하고, 보다 적은 결근을 야기한다.

특히, 본 발명은 보다 저농도의 Ig 제제(Ig를 16%의 질량-용적%로 포함하는 Vivaglobin®)의 측면에서, S. Misbah 등의 상기 언급한 검토 기사에 기재된 소위 "신속한 푸시(rapid push)"기술에 의해 제제를 투여할 수 있다. 상기 기술에 따라, 주사기 및 23-25-게이지 버터플라이 바늘이 환자가 편안할 만큼 신속히(대개 1 내지 2cc/분) 피부 아래로 SCIg를 푸시하기 위하여 사용된다. 따라서, 상기 기술에 의한 투여는 대개 단지 5 내지 20분만이 소요된다.

본 발명의 IgG 제제를 제조하는 방법의 특정, 비-제한적 예가 하기에 제시되어 있다.

실시예

IgG 제제의 제조 방법

1. 혈장 푸울(plasma pool)

Ig는 수많은(> 1000) 공여체로부터 유래된 풀링된 인간 혈장으로부터 분리했다.

이러한 현탁액으로부터 출발하여, 하기의 단계들을 취했다:

a) 에탄올을 사용하여 인간 혈장을 침전시켜 침전물 및 상청액을 수득하는 단계;

b) a)에서 수득된 재-현탁 침전물을 옥탄산 분별화에 이어서, 여과 및 정용여과(diafiltration)시키는 단계;

c) 약 pH4에서 b)에서 수득된 여액을 항온처리시킨 다음 여과하는 단계;

d) c)에서 수득된 여액을 음이온 교환 크로마토그래피에 적용시켜 Ig(상기 Ig는 96% 초과의 순도로 IgG를 포함한다)를 포함하는 용출물을 수득하는 단계,

e) d)에서 수득된 용출물을 나노여과(nanofiltration)시켜 필수적으로 바이러스가 존재하지 않는 여액을 수득하는 단계;

f) e)에서 수득된 여액을 정용여과 및 한외여과(ultrafiltration)시켜 IgG의 질량-용적%가 약 12%인 여액을 수득하는 단계;

g) 프롤린 및 특히 L-프롤린을 f)에서 수득된 여액에 가하는 단계;

h) 프롤린을 포함하는 여액을 농축시켜 IgG의 질량-용적 농도가 약 20%인 IgG 제제를 수득하는 단계; 및

i) IgG 제제에 폴리소르베이트 80을 가하는 단계.

최종 제제에서의 구성성분들 및 이들 각각의 양은 표 1에 제시되어 있다. 최종 Ig 제제의 순도뿐만 아니라, 선택된 물리화학적 파라미터의 값이 또한 제시되어 있다.

* 사용된 L-프롤린 및 폴리소르베이트 80은 전염성 해면양뇌증(transmissible spongiform encephalopathy) 병원균에 의한 제품의 오염 위험을 최소화하기 위하여 비-동물 유래이다.

** 최적의 측정치를 수득하기 위하여, pH는 수-희석된 용액에서 측정한다(표준으로서 1% 단백질[10g/L]).

# 28개 로트(lot)로부터의 평균값. 점도는 실온에서 측정한다.

또한, 본 발명에 따르는 수많은 IgG 제제(L-프롤린을 250mmol +/- 40mmol/l의 농도로 포함함)의 점도를 측정하며, 상기 제제들은 IgG의 구체적 질량-용적%가 상이하다. 보다 낮은 프롤린 농도(10 내지 100mmol/l)를 갖는 일부 측정치가 또한 포함되었다. 점도는 2.2.49로 유럽 약전 버전 6.0 및 DIN 53015의 요건에 따라 Hoppler에 따르는 낙하볼 점도계[falling sphere viscosimeter("Kugelfallviskosimeter")]로 측정하였다. 특히, 타입 AMV200(of Anton Paar GmbH, Graz, Austria)의 마이크로점도계가 사용되었다. 측정은 20.0℃ +/- 0.1℃의 온도에서 수행하였다.

각각의 결과가 표 2에 제시되어 있다:

대조용으로, 프롤린을 함유하지 않는 다수의 Ig 제제의 점도를 측정하였고, 이들의 결과는 표 3에 제시되어 있다:

표 2 및 표 3에 따르면, 프롤린의 존재는 15% 초과의 단백질 농도에서 점도의 감소를 유도한다. 약 200g/ℓ의 질량 농도(약 20%의 질량-용적%)에서, 본 발명에 따르는 제제의 점도는 12mPa·s 미만이므로, 프롤린을 함유하지 않는 제제의 점도보다 훨씬 더 낮다.

Claims (20)

1. L-프롤린을 사용하여, 면역글로불린 제제의 점도를 감소시키는 방법으로서, 상기 면역글로불린 제제가 면역글로불린을 적어도 18%의 질량-용적%로 포함하는, 방법.
2. 면역글로불린 제제의 점도를 감소시키기 위하여 L-프롤린을 첨가하는 단계를 포함하는, 적어도 18%의 질량-용적%로 면역글로불린을 포함하는 면역글로불린 제제의 제조 방법으로서, L-프롤린을, 면역글로불린의 질량-용적%가 15% 미만에서 첨가한 다음, 면역글로불린 제제를 적어도 18%의 면역글로불린의 질량-용적%까지 농축시키는, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제의 단백질이 >98%의 IgG를 포함하는, 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 첨가되는 L-프롤린의 양이, 상기 면역글로불린 제제 중 L-프롤린의 농도가 100 내지 500mmol/ℓ의 범위가 되도록 하는, 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 면역글로불린을 18%로부터 20% 미만까지의 범위인 질량-용적%로 포함하고, L-프롤린을, 점도가 13mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 첨가하는, 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 면역글로불린을 적어도 20%의 질량-용적%로 포함하고, L-프롤린을, 점도가 19mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 첨가하는, 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 따르는 방법에 의해 수득되는, 면역글로불린을 18%로부터 20% 미만까지의 범위인 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제로서,
   상기 면역글로불린 제제는, L-프롤린을 점도가 13mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함하는, 면역글로불린 제제.
8. 제1항 또는 제2항에 따르는 방법에 의해 수득되는, 면역글로불린을 적어도 20%의 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제로서,
   상기 면역글로불린 제제는, L-프롤린을 점도가 19mPa·s 미만이 되도록 하는 양으로 포함하는, 면역글로불린 제제.
9. 제8항에 있어서, 면역글로불린을 20% 내지 22%의 질량-용적%로 포함하는, 면역글로불린 제제.
10. 제7항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제의 pH가 4.2 내지 5.4인, 면역글로불린 제제.
11. 제7항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 탄수화물을 포함하지 않는, 면역글로불린 제제.
12. 제7항에 있어서, 인간에게 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
13. 제8항에 있어서, 상기 면역글로불린 제제가 탄수화물을 포함하지 않는, 면역글로불린 제제.
14. 제8항에 있어서, 인간에게 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
15. 제12항에 있어서, 주사기로부터 직접 수동으로 밀어(direct manual push) 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
16. 제14항에 있어서, 주사기로부터 직접 수동으로 밀어(direct manual push) 피하 투여하기 위한, 면역글로불린 제제.
17. 단일 제제를 사용하여, 면역글로불린을 적어도 18%의 질량-용적%로 포함하는 면역글로불린 제제의 점도를 감소시키고 안정성을 증가시키는 방법으로서, 상기 단일 제제가 L-프롤린인, 방법.
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