JP6896015B2 - 注射速度が増大したアリピプラゾール調合物 - Google Patents

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関連出願
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用されている２０１４年３月２０日出願の米国仮特許出願第６１／９５５，９７６号に対する優先権を請求するものである。

米国特許第４，７３４，４１６号及び第５，００６，５２８号は、統合失調症、双極性疾患、うつ病及び他のＣＮＳ障害の治療において有用な非定型抗精神病薬として、アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを開示している。アリピプラゾールは、以下の化学構造を有する：

アリピプラゾールは、ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）という商標名で販売されている。それは、ドーパミンＤ_２部分アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストとして作用し、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ受容体のアンタゴニストである。ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）は、現在ＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）（アリピプラゾール）錠、ＡＢＩＬＩＦＹ ＤＩＳＣＭＥＬＴ（登録商標）（アリピプラゾール）口腔内崩壊錠及びＡＢＩＬＩＦＹ（登録商標）（アリピプラゾール）経口液剤として、一日一回の投薬スケジュールで経口投与されている。精神科薬剤の一日一回の服薬スケジュールでは患者のコンプライアンスが低く変動することが報告されてきた。患者のコンプライアンスを増大させひいては統合失調症の治療における再発率を低下させ得る薬剤剤形を提供するための努力がなされてきた。

米国特許第７，８０７，６８０号、同第８，３３８，４２７号及び同第８，３３８，４２８号は、長時間作用型のアリピプラゾール無菌注射可能調合物について記載している。

米国特許第４，７３４，４１６号 米国特許第５，００６，５２８号 米国特許第７，８０７，６８０号 米国特許第８，３３８，４２７号 米国特許第８，３３８，４２８号

アリピプラゾール遊離塩基注射に関する研究は、持続性薬物動態プロフィールを示したが、筋内（ＩＭ）注射及び皮下（ＳＣ）注射の後の中度ないし重度の組織掻痒が報告されている。したがって、アリピプラゾールなどの抗精神病薬の送出方法を改良し、それにより、患者コンプライアンスを改善し、活性薬剤の薬理学的プロフィールを最大限にする必要性が存在する。

一部には、本明細書中で提供されている発明は、投与を必要としている対象に対する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の高い注射速度を用いた筋内投与に関する。高い注射速度を用いた結果として、針の詰まりなどの注射部位不具合は少なくなることが発見された。意外にも、高い注射速度は、必要としている対象において正常閾値を超える疼痛強度または注射部位反応を全くひき起こすことがなかった。したがって本明細書には、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する改良型方法において、高いまたは即時の注射速度を用いた筋内投与を含む方法が提供されている。

一態様において、本明細書中に提供されているのは、統合失調症などの中枢神経系の障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用方法である。別の態様において、本明細書中に提供されているのは、必要としている対象に対する医薬組成物の筋内投与方法において、前記対象に対し０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で治療上有効な量の組成物を投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が組成物の総重量に対する百分率である方法である。

別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

別の実施形態において、医薬組成物の構成成分（ａ）は、下記式（Ｉ）

の化合物を含み、式中ｎは９〜１１の整数である。

さらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

さらに別の実施形態において、前記医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの化合物１と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

方法の一部実施形態において、注射は、対象に対して背側殿筋内に投与される。方法の他の実施形態において、注射は、対象に対して三角筋内に投与される。

方法の一部の実施形態において、針は、針の詰まりに起因する注射の不具合を生じない。

他の実施形態において、方法は、対象において正常閾値を超える疼痛強度を惹起しない。他の実施形態において、方法は、対象の体内での注射部位反応を惹起しない。

別の態様において、本明細書中で提供されているのは、必要としている対象における中枢神経系の障害の治療方法において、前記対象に対し０．３ｍＬ／秒以上の静脈内注射速度で治療上有効な量の組成物を投与することを含む方法である。方法の一実施形態において、この障害は統合失調症である。

上述の方法の一部の実施形態において、筋内注射速度は０．３ｍＬ／秒超である。

別の態様において、本明細書中に提供されているのは、中枢神経系の障害の治療のために有用なキットにおいて、治療上有効な量の医薬組成物を含み、かつさらに筋内注射用の使用説明書を含み、筋内注射速度が０．３ｍＬ／秒以上であるキットである。一部の実施形態において、キットは、治療計画に関連付けされたものとなるように適応されている。キットの別の実施形態において、筋内注射速度は０．３ｍＬ／秒超である。

連続気泡ポリウレタンフォーム基材内に化合物１を含む医薬組成物を注射した時点での、針のゲージ及びユーザーの練度の一関数としての針の詰まりの発生を示す。 連続気泡ポリウレタンフォーム基材内に化合物１を含む医薬組成物を注射した時点での、針のゲージの一関数としての針の詰まりの発生率及び注射不具合のまとめを示す。 連続気泡ポリウレタンフォーム基材内に可変的な注射速度でＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）を用いて実施された、化合物１を含む医薬組成物の不完全注射及び完全注射の百分率を示す。 連続気泡ポリウレタンフォーム基材内に化合物１を含む医薬組成物を注射した時点での、注射速度の一関数としての針の詰まりの発生を示す。

一部には、本明細書中で提供されている発明は、投与を必要としている対象に対する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の高い注射速度を用いた筋内投与に関する。高い注射速度を用いた結果として、針の詰まりなどの注射部位不具合は少なくなることが発見された。意外にも、高い注射速度は、必要としている対象において、正常閾値を超える疼痛強度または注射部位反応を全くひき起こすことがなかった。したがって本明細書には、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する改良型方法において、高いまたは即時の注射速度を用いた筋内投与を含む方法が提供されている。

医薬組成物及び投与方法
本明細書中で提供されているのは、下記式（Ｉ）、

の化合物を含む医薬組成物の改良型投与方法であり、
− 式中ｎは４〜１４の整数であり、
− 方法には、高いまたは即時の注射速度を用いた筋内投与が含まれる。

別の実施形態において、医薬組成物は、下記式（Ｉ）、

の化合物を含み、式中ｎは９〜１１の整数である。

１つの態様において、本明細書中で提供されているのは、必要としている対象に対する医薬組成物の筋内投与方法において、前記対象に対し０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で治療上有効な量の組成物を投与することを含む方法であって、前記医薬組成物が、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含む方法である。

１つの実施形態において、前記医薬組成物には、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
が含まれる。

同様に本明細書中に提供されているのは、およそ１５〜３５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の投与方法である。方法の一実施形態において、組成物は、およそ２０〜３０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。方法の別の実施形態において、組成物は、およそ２４〜３０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。方法の特定の実施形態において、組成物は、およそ２６．６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。

方法の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法の別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法の別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

方法の別の実施形態において、医薬組成物は、０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で注射される。

構成成分（ｃ）、すなわちポリソルベート２０は、ＴＷＥＥＮ（登録商標）という商標で販売されている。ポリソルベートは、製剤の表面張力を低減させるかまたは製剤の懸濁安定性を補助する量で添加可能である。

構成成分（ｂ）対（ｃ）の比率は変動し得る。一実施形態において、構成成分（ｂ）対（ｃ）の比率は、重量比でおよそ１０対０．５、例えば１０対１、例えば８対１、例えば５対２である。別の実施形態において、構成成分（ｂ）対（ｃ）の比率は、重量比でおよそ５対２である。さらに別の実施形態において、組成物は、モノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）またはラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は、重量比でおよそ５対２である。さらに別の実施形態において、組成物は、ラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は重量比でおよそ３対１である。別の実施形態において、組成物は、ラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は重量比でおよそ２対１である。さらに別の実施形態において、組成物はラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は、重量比でおよそ３対１ないし２対１の範囲内である。特定の実施形態において、組成物は、ラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は、重量比でおよそ３対１〜２の範囲内である。一実施形態において、組成物は、ラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０とを含み、ここでラウリン酸ソルビタンとポリソルベート２０の比率は、重量比でおよそ３対１．２である。

下表１に記載されている通り、ラウリン酸ソルビタン／ポリソルベート２０比は、およそ０．６２５、１、１．２５、２、２．５または５であり得、これは０．６２５〜５の範囲を表わす。

構成成分（ｂ）及び（ｃ）の重量パーセントは、本明細書中で提供されている医薬組成物中で変動し得る。一実施形態において、組成物は、約０．２〜１重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。別の実施形態において、組成物は、約０．４〜０．７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。さらに別の実施形態において、組成物は約０．５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。

別の実施形態において、組成物は約０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。別の実施形態において、組成物は約０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。さらに別の実施形態において、組成物は、約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンを含む。

別の実施形態において、組成物は約０．０５〜０．８重量パーセントのポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態において、組成物は約０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態において、組成物は約０．２重量パーセントのポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態において、組成物は約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０を含む。

本明細書中に提供されている組成物は同様に、可変量の式（Ｉ）の構成成分を有することができる。一実施形態において、組成物は、およそ１５〜３５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含んでいる。別の実施形態において、組成物はおよそ２４〜３０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。さらに別の実施形態において、組成物は、およそ２０〜２６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態において、組成物は、およそ２６．６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物を含む。

構成成分（ａ）対（ｂ）の比率は、変動し得る。一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｂ）の比率は、重量比で３０対０．１〜０．５の範囲内にある。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比で３０対０．１〜０．５の範囲内にある。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、化合物１対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比で３０対０．１〜０．５の範囲内にある。

一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｂ）の比率は、重量比で３０対０．３〜０．５の範囲内にある。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比で３０対０．３〜０．５の範囲内にある。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、化合物１対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比で３０対０．３〜０．５の範囲内にある。

一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｂ）の比率は、重量比でおよそ３０対０．５である。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比でおよそ３０対０．５である。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、化合物１対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比でおよそ３０対０．５である。

構成成分（ａ）対（ｃ）の比率も同様に変動し得る。一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｃ）の比率は、重量比で３０対０．１〜２の範囲内にある。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とポリソルベート２０とを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ポリソルベート２０の比率は重量比で３０対０．１〜２の範囲内にある。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とポリソルベート２０とを含み、ここで、化合物１対ポリソルベート２０の比率は重量比で３０対０．１〜２の範囲内にある。

一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｃ）の比率は、重量比で３０対０．１〜０．４の範囲内にある。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とポリソルベート２０とを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ポリソルベート２０の比率は重量比で３０対０．１〜０．４の範囲内にある。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とポリソルベート２０とを含み、ここで、化合物１対ポリソルベート２０の比率は重量比で３０対０．１〜０．４の範囲内にある。

一実施形態において、構成成分（ａ）対（ｃ）の比率は、重量比でおよそ３０対０．２である。別の実施形態において、組成物は式（Ｉ）の化合物とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比でおよそ３０対０．２である。さらに別の実施形態において、組成物は化合物１とラウリン酸ソルビタンとを含み、ここで、化合物１対ラウリン酸ソルビタンの比率は重量比でおよそ３０対０．２である。

本明細書中で提供されている医薬組成物の水性ビヒクルは、緩衝液であり得る。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩緩衝液から選択されて良い。特定の実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。

本明細書中で提供されている医薬組成物はさらに追加の構成成分を含むことができる。例えば、医薬組成物は同様に、薬剤を希釈し懸濁させるビヒクルである水性ビヒクルを含むこともできる。本明細書において有利なビヒクルは、薬学的に許容可能（ヒトに対する投与のために安全かつ非毒性）で、再構成調合物の調製に有用であるビヒクルである。例示的ビヒクルとしては、滅菌水、注射用滅菌水（ＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩溶液）、滅菌食塩溶液、リンガー溶液またはデキストロース溶液がある。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩緩衝液であり得る。特定の実施形態において、ビヒクルは、リン酸緩衝生理食塩溶液であり、これは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムのいずれかと、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのいずれかと、を含む水性食塩溶液である。一実施形態において、リン酸緩衝液は、ｐＨ４．０〜９．０、例えば５．０〜８．０、例えば５．０〜７．５で５〜５０ｍＭのリン酸緩衝液を伴う等張食塩溶液を含む。

任意には、医薬組成物はさらに、分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、交叉結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースマグネシウムケイ酸アルミニウムまたはそれらの混合物を含むことができる。特定の実施形態において、医薬組成物は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。

一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）ＣＭＣと；
（ｅ）二塩基性リン酸ナトリウム（無水）と；
（ｆ）一塩基性リン酸二水素ナトリウム二水和物と；
（ｇ）注射用水と；
を含む。

別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）ＣＭＣと；
（ｅ）二塩基性リン酸ナトリウム無水物と；
（ｆ）一塩基性リン酸二水素ナトリウム二水和物と；
（ｇ）注射用水と；
を含む。

さらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）下記式

の化合物１と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）ＣＭＣと；
（ｅ）二塩基性リン酸ナトリウム無水物と；
（ｆ）一塩基性リン酸二水素ナトリウム二水和物と；
（ｇ）注射用水と；
を含む。

これらの方法の医薬組成物は同様に、再懸濁可能性及び許容可能な注射可能性の両方を同時に最適化しながら最小限の賦形剤レベルをも提供し、抗精神病剤の優れた生理化学的属性を維持する。組成物は、例えば手による振盪などを用いた短時間の再懸濁しか必要としない。一実施形態において、医薬組成物は、１〜６０秒以内の手による振盪で、注射用として再懸濁させることができる。したがって、本明細書中で記載の医薬組成物は同様に「すぐに使えるもの」として言及することもできる。

針を通した注射または無針注射を含め（ただしこれに限定されない）注射可能な組成物として医薬組成物を使用する予定である場合には、これを従来の注射可能なビヒクル中に調合することができる。好適なビヒクルとしては、生体適合性かつ薬学的に許容可能な溶液及び／またはエマルジョンが含まれる。

針を通した注射または無針注射を含め（ただしこれに限定されない）注射可能な組成物として医薬組成物を使用する予定である場合には、これを従来の注射可能なビヒクル中に調合することができる。好適なビヒクルとしては、生体適合性かつ薬学的に許容可能な溶液及び／またはエマルジョンが含まれる。

本明細書中で提供されている組成物は、抗精神病剤、例えばアリピプラゾール、その誘導体、そのプロドラッグ及びその塩に通常付随する注射部位反応を惹起しない。

本明細書中に使用される「注射部位反応」という用語は、個体内の注射部位における組織及び／または皮膚の炎症または異常な発赤を意味する。

筋内（ＩＭ）投与後の組織応答の変調は、薬剤の拡散可能性及び結果としてのデポー剤の形態によって表される。すなわち、小さい部域内で薬剤の濃縮された塊が形成されるよりもむしろ、筋肉の筋膜面に沿って薬剤が拡散することが望ましい。

アリピプラゾール及び式（Ｉ）の化合物のＩＭ注射の結果としてもたらされるデポー剤の形態が説明されてきた。アリピプラゾールを含む薬剤の徐放性調合物の注射は、一般に結果として、中心漿液区画を伴うまたは伴わない、さまざまな細胞型を含むおおよそ球形の血管新生した嚢を特徴とする「嚢胞様構造」の形成をもたらす。注射部位から物質を取り除こうとするための免疫応答を身体が開始するにつれて、徐放性調合物に対する組織応答が発生する。この反応は、一般に異物応答（ＦＢＲ）と呼ばれている。これらの反応の球形性は結果として、ＦＢＲのサイズが増大して神経繊維を圧迫し、筋肉組織の神経を刺激するにつれて、その部位からの炎症促進性サイトカインの放出により局所的な不快症状及び疼痛をもたらす可能性がある。

意外なことに、本明細書中に提供されている医薬組成物は、ＩＭ投与の後、注射部位反応を惹起しない。したがって、一実施形態において、本明細書中で提供されている医薬組成物のＩＭ投与は、注射の部位における組織及び皮膚の反応の削減に関連付けられる。一実施形態において、注射部位反応は、例えば約９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％などの特定の量だけ削減される。別の実施形態において、ＩＭ投与の後、注射部位反応は全く発生しない。特定の実施形態において、ＩＭ投与の後、ビヒクルにおいていかなる組織または皮膚反応も発生しない。特定の実施形態において、ＩＭ投与には、注射部位における発赤、圧痛、熱感、掻痒、水疱形成、結節形成及び重度の皮膚損傷を含む（ただしこれらに限定されない）注射部位反応の症候が付随しない。一実施形態において、医薬組成物の構成成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、１つの容器に入っており、水性ビヒクルは別個の容器に入っており、ここで、前記容器は、医薬品を保管し、出荷し、分注しかつ／または取扱うために好適である任意の入れ物と専用の栓である。このような容器の例としては、少なくとも例えばプラスチック及びガラス製バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ及びカートリッジなどがある。

一部の実施形態において、医薬組成物は、封止された（例えばセプタムストッパ付き）無色のガラス製バイアル内に保管されている。

別の実施形態において、本明細書中で提供されている組成物については、プレフィルドデュアルチャンバシリンジ及び／またはカートリッジが利用される。プレフィルドデュアルチャンバシリンジは、一回シリンジをプッシュするだけで、２つの別個の組成物を連続投与することができ、こうして、２本のシリンジを１本のシリンジで置換する。単純送出能力の利点としては、薬剤投与の速度及び容易さの増大；連結数を削減することによる感染リスクの低減；薬剤投与または順序の誤りのリスクの低減；及び投与前に組合せを必要とする組成物の送出の迅速性の増大が含まれる。デュアルチャンバシリンジは、水性ビヒクルと組合せて、フロントチャンバ内に凍結乾燥された粉末または液体の調合物を収容できる。

プレフィルドシリンジは、本明細書中で提供されている医薬組成物の所望される正確な送出可能用量を格納することができる。プレフィルドシリンジは、約０．１ｍＬから、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、５ｍＬ、５．５ｍＬ、６ｍＬ、６．５ｍＬ、７ｍＬ、７．５ｍＬ、８ｍＬ、８．５ｍＬ、９ｍＬ、９．５ｍＬ、１０ｍＬ以上の量またはその任意の他の量の増分を格納することができる。

デュアルシリンジ及び／またはカートリッジは、単一のチャンバ内で混合する複数の別個のシリンジプランジャを伴う並列チャンバであるかまたは１本のプランジャを伴う直線チャンバであり得る。デュアルチャンバシリンジ及び／またはカートリッジは、同様に中央にストッパまたはコネクタを有して、２つのチャンバ間の障壁として役立てることもできる。ストッパまたはコネクタは、２つのチャンバ内の個別の構成成分の混合または組合せを可能にするために、取外すことができる。例えば、フロントチャンバは、本明細書中で提供されている医薬組成物の構成成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を収容することができ、リアチャンバは水性ビヒクルを収容できる。こうして、一実施形態において、プレフィルドデュアルチャンバシリンジは、フロントチャンバ内に本明細書中で提供されている医薬組成物の構成成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を格納し、リアチャンバ内に水性ビヒクルを格納する。

医薬組成物は、調合可能である。「医薬組成物」、「調合物」、「注射可能な組成物」などの用語は、本出願全体を通して同義的に使用されている。

本明細書中に記載の医薬組成物は、同様に、エマルジョンの形をしていてもよい。本明細書中で使用されている「エマルジョン」なる用語は、一方の相が他方の相内に細かく分散している２相系を意味する。エマルジョンを形成するため、医薬組成物中に乳化剤を使用することができる。本発明中で使用される乳化剤なる用語は、２相系中で表面及び界面張力を削減しかつ／または除去することのできる作用物質を意味する。このような作用物質は、乳化剤作用物質中で親水性及び親油性の両方の基を有する。

本明細書中に記載されている医薬組成物は、同様に、分散の形をしていても良い。本明細書中で使用される「分散」なる用語は、内部で１つの物質（例えば薬剤）の細かい粒子が別の物質（例えば液体）全体にわたり散乱している混合物として理解すべきものである。分散には、懸濁液及びコロイドが含まれる。

本発明の方法には、本明細書中に記載の組成物を投与して、患者の体内で長期放出または持続放出プロフィールを得ることが含まれる。「長期放出」または「持続放出」には、溶液または即時放出剤形などの従来の剤形によって提供されない治療上のまたは便宜上の目標を達成するために選択される時間的経過及び／または場所の薬剤放出特性を有する剤形が含まれる。長期放出プロフィールには、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物が個体の血漿中に少なくとも約７日間、好ましくは少なくとも約１４日間、またはより好ましくは少なくとも約２１日間；代替的には少なくとも２、３、４、６、８週間あるいは３カ月もの長い間存在することを達成する送出が含まれている。

一実施形態において、医薬組成物は、単回用量または単独（非分割）用量として投与可能である。しかしながら、組成物は同様に、数時間、数日間、数週間、数ヵ月間以上にわたり反復用量を受ける個体などの、恒常治療または長期治療を必要とする個体のためにも有用である。このような投与計画において、方法には、第１の長期放出組成物の第１の投与と、第２の長期放出組成物の第２の投与とが含まれ得る。第２の組成物は第１の組成物と同じであるか、実質的に同じであるか、または異なるものであり得、同じ活性作用物質または異なる活性作用物質を含むことができる。例えば、第２の組成物は、第１の投与から約７日以上後、例えば少なくとも約１４日または少なくとも約１７日後に投与され得、ここで第１の投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日間以上の作用物質の放出を結果としてもたらす。

本明細書中に記載の注射可能な医薬組成物は、任意の数の経路で患者に注射され得る。本明細書中で使用される「注射可能な」なる用語は、例えば手動式注射装置または自動注射装置などの中に収納されてよいシリンジまたはカートリッジを利用するものを含め、注射装置などを用いた注射において個体に対し送出されるのに好適である組成物を意味している。具体的には、注射可能な組成物は、非経口投与に好適である。本明細書中に使用されている「非経口投与」なる語は、注射または点滴を通した投与を意味する。非経口投与には、静脈内投与、皮内投与、皮下投与または筋内投与が含まれるが、これらに限定されない。「静脈内投与」なる用語は、静脈内への投与を意味する。「皮内投与」とは、表皮直下の皮膚の上層（すなわち真皮）内への注射である。

「皮下投与」とは、皮膚の真下での投与を意味する。「筋内投与」は、直接筋肉内への注入である。好ましい実施形態において、注射は、殿筋内または三角筋内注射である。

抗精神病薬
実施形態において、構成成分は、下記式（Ｉ）、

の化合物であり、式中ｎは４〜１４の整数である。

一実施形態において、化合物は、下記式（Ｉ）、

の化合物であり、式中ｎは９〜１１の整数である。

式（Ｉ）の特定の実施形態において、ｎは４である（化合物Ａ）。式（Ｉ）の別の特定の実施形態において、ｎは１０である（化合物１）。化合物Ａ及び１を以下に示す：

高い注射速度
抗精神病薬のＩＭ投与のための標準的実践方法は、１０秒あたり１ｍＬすなわち０．１ｍＬ／秒を超えない速度で医薬を注射することにある［Ｃｏｃｏｍａｎ ＆ Ｍｕｒｒａｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｕｒｓｉｎｇ、２００８、Ｖｏｌ．１５、ｐｐ．４２４〜４３４］。ヘルスケアの専門家は、この緩慢で定常な注射速度が患者の快適さを促進し、筋肉組織に対する損傷の回避を助けると示唆している［Ｗｏｒｋｍａｎ、Ｎｕｒｉｎｇ Ｓｔａｎｄａｒｄ、１９９９、Ｖｏｌ．１３、ｐｐ．４７〜５３］。

針の詰まりを防止する目的で、より速い注射速度を用いて、本明細書で提供されている医薬組成物の手動式投与を実施した。この研究は、意外にも、ユーザーが本明細書中で提供されている医薬組成物を注射する速度が速ければ速いほど、ユーザーが針の詰まりを経験する確率は低くなるということを明らかにした。これらの観察事実は、制御された注射速度でＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）を用いて実施された本明細書中で提供されている医薬組成物の注射からの結果により定量的に裏づけされている。実際、図３に示されている通り、より速い注射速度は注射詰まり回数の減少に関連付けされ、一方より緩慢な注射速度は針の詰まりの発生率の増加に関連付けされる。さらに表６（実施例３）は、注射速度の増加が、測定された重力式用量送出の増大、ひいては、より優れたフロー特性に関連付けされることを明らかにしている。事実、本明細書中で提供されている医薬組成物の手動式投与は、より緩慢な注射速度が、針の詰まりに起因する注射部位の不具合発生率の増大に関連付けされることを明らかにした（例えば図３、４Ａ及び４Ｂを参照のこと）。

図１、２Ａ及び２Ｂに示されている通り、針の詰まり発生率の増大が、針ゲージの増加（すなわち針の内径の減少）に伴って観察された。さらに、針の詰まりは、初めてのまたは経験の浅いユーザーの間でより顕著であった。注射の不具合は同様に、主として初めてのユーザーが２１〜２３の針ゲージを使用した場合に指摘された。熟練したユーザーでは、針ゲージに関係なく注射の不具合はなかった。さまざまな針ゲージを用いて投与した医薬組成物のインビトロ注射可能性アセスメントの結果を考慮すると、針の詰まりのリスクを軽減するためには、２０ゲージの針が好ましい。

典型的には、速い注射速度は、注射部位反応が発生する可能性が増加することによる薬剤の注射に関連しない。注射部位反応が発生する潜在性が増大すること理由として、薬剤の注射に高い注射速度が付随することはない。事実、多くの非定型抗精神病薬の処方情報が「低速注射」を規定している（表２を参照のこと）。しかしながら、意外なことに、本明細書中で提供されている医薬組成物の高い注射速度が注射部位反応または（正常閾値を超える）高い疼痛強度を惹起することはないことが発見された。

表２は、化合物１を含めたさまざまな非定型抗精神病薬に関連付けされた注射部位反応をまとめている。注射部位反応の症候には、注射部位における発赤、圧痛、熱感、掻痒、疼痛、水疱形成、結節形成及び重度の皮膚損傷が含まれるが、これらに限定されない。注射部位反応及び／または高い疼痛レベルは、プラシーボと比較したＡＢＩＬＩＦＹ ＭＡＩＮＴＥＮＡ（登録商標）（アリピプラゾール一水和物）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）（リスペリドン）、及びＩＮＶＥＧＡ（登録商標）ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）（パルミチン酸パリペリドン)の低速注射時の患者において報告された。これとは対照的に、注射部位反応及び／または高い疼痛レベルは、化合物１の高速注射時の患者の１％未満においてしか報告されなかった。

したがって、本明細書中で提供されているのは、必要としている対象に対する医薬組成物の筋内投与方法において、前記対象に対し０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で治療上有効な量の組成物を投与することを含む方法であって、医薬組成物が以上で定義した通りである方法である。一部の実施形態において、注射速度は０．３ｍＬ／秒超である。特定の実施形態において、注射速度は約０．３５ｍＬ／秒超、または約０．４ｍＬ／秒超、約０．５ｍＬ／秒超、または約０．６ｍＬ／秒超、または約０．７ｍＬ／秒超、または約０．８ｍＬ／秒超、または０．９ｍＬ／秒超である。一部の実施形態において、注射速度は、約０．３ｍＬ／秒〜約１ｍＬ／秒の範囲内にある。

方法の一部の実施形態において、医薬組成物は、２０〜２３ゲージの針を用いて注射される。方法の他の実施形態において、針は、２０ゲージの針である。方法の他の実施形態において、針は２１ゲージの針である。特定の実施形態において、針は、針の詰まりに起因する注射の不具合を発生させない。

方法の特定の実施形態において、０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で治療上有効な量を筋内投与するために２０〜２３ゲージが使用され、ここで医薬組成物は、以上で定義された通りである。

一部の実施形態において、方法は、対象の体内でいかなる注射部位反応も惹起しない。

方法の一部の実施形態において、注射は、対象に対して背側殿筋内に投与される。方法の他の実施形態において、注射は対象に対して三角筋内に投与される。

医薬組成物を含む調製物の注射による投与は、多くの場合、比較的短時間で、比較的高い医薬品局所濃度で実施することが求められる。この実践方法は、概して、当該分野では「ボーラス」注射と呼ばれている。「ボーラス注射」なる用語は、こうして、（例えば筋内（ＩＭ）点滴を用いた）作用物質の漸進的投与とは異なって、高濃度で医薬品を一挙に（概して数秒未満以内）投与することを識別している。

したがって、一実施形態において、方法には、医薬組成物のボーラス注射を筋内投与することが含まれる。特定の実施形態において、ボーラス注射は、非常に速い注射速度で投与される。一部の実施形態において、ボーラス注射は、０．３ｍＬ／秒超である注射速度で注射される。他の実施形態では、ボーラス注射は、即時に注射される。特定の実施形態において、針は、針の詰まりに起因する注射の不具合を発生させない。

凍結乾燥
本明細書中に記載の医薬組成物は、活性成分及び活性成分保持物質が好適な溶媒中に溶解させられ、凍結乾燥（またはフリーズドライ）に付されて活性成分と活性成分保持物質の滅菌ケークを提供し得るような形で、調合可能である。

一態様において、本明細書中に記載の医薬組成物は、投与に先立ち凍結乾燥させられる。凍結乾燥は、当該技術において一般的な技術［Ｔａｎｇら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２００４、２１、１９１〜２００、及びＣｈａｎｇら、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１９９６、１３、２４３〜２４９］を用いて実施され、本明細書中に記載の医薬組成物のために最適化されたものである。

凍結乾燥サイクルは、一態様において、凍結、一次乾燥及び二次乾燥の３つのステップで構成されている［Ａ．Ｐ．Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ、Ｐｈｉｌ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄｏｎ、Ｓｅｒ Ｂ、Ｂｉｏｌ １９７７、２７８、１６７］。凍結ステップでは、溶液は冷却されて、氷形成を開始させる。さらにこのステップは、増量剤の結晶化を誘発する。真空を用いて氷の蒸気圧より低くチャンバ圧力を低下させ、熱を導入して昇華を促進することによって行なわれる一次乾燥段階において、氷は昇華する。最後に、吸着または結合した水は二次乾燥段階において、低減されたチャンバ圧力及び高い棚温度の下で除去される。このプロセスにより、凍結乾燥ケークとして公知の材料が生産される。その後、ケークは滅菌水または好適な注射用希釈剤で再構成され得る。

一態様において、本明細書中で提供されているのは、医薬組成物を含む凍結乾燥ケークであって、ここで、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

凍結乾燥ケークの別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

凍結乾燥ケークのさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

凍結乾燥ケークの一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

凍結乾燥ケークの別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

凍結乾燥ケークのさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

一部の実施形態において、凍結乾燥ケークはおよそ１４００ｍｇの医薬組成物を含む。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は化合物１である。

一部の実施形態において、凍結乾燥ケークは、水性ビヒクル（例えば注射用滅菌水、水性緩衝液または食塩溶液）中で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥ケークは、３．０ｍＬの水性ビヒクル（例えば注射用滅菌水、水性緩衝液または食塩溶液）中で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥ケークは、２．５ｍＬの水性ビヒクル（例えば注射用滅菌水、水性緩衝液、または食塩溶液）中で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥ケークは、２．０ｍＬの水性ビヒクル（例えば注射用滅菌水、水性緩衝液または食塩溶液）中で再構成される。一部の実施形態において、凍結乾燥ケークは、手による振盪１〜６０秒以内で注射用に再構成され得る。好ましい実施形態において、凍結乾燥ケークは手による振盪１０〜２０秒以内に注射用に再構成され得る。

一実施形態において、医薬組成物の凍結乾燥ケークは、ボーラス注射の一部として投与される。

一態様において、本明細書中で提供されているのは、本明細書中で提供されている医薬組成物の凍結乾燥ケークの調製方法である。

一実施形態において、凍結乾燥プロセス中、使用されている溶媒系、例えば（単なる一例として）注射用滅菌水は、昇華によって実質的に除去される。別の実施形態においては、凍結乾燥の後約５％の残留溶媒が残り；他の実施形態においては、約３％未満が残り、さらに他の実施形態においては約２％未満が残る；さらなる実施形態においては、約１％未満または約０．１％未満が残る。

一実施形態において、凍結乾燥プロセスには；１）好適なバイアル中に、凍結乾燥すべき試料（すなわち式（Ｉ）の化合物、ラウリン酸ソルビタン及びポリソルベート２０）を含む医薬組成物）を入れ、懸濁液が凝固するまで浴中で凍結させられる凍結乾燥チャンバ内にバイアルを置くステップと；（２）凍結乾燥チャンバを冷却し、系の圧力を低減させ；かつ溶媒系の昇華が実質的に完了するまで保持するステップと、（３）凍結乾燥チャンバの温度を上昇させて試料が高い棚温度に達することができるようにするステップと、が含まれる。

別の実施形態において、凍結乾燥プロセスには；（１）好適なバイアル中に、凍結乾燥すべき試料（すなわち式（Ｉ）の化合物、ラウリン酸ソルビタン及びポリソルベート２０）を含む医薬組成物）を入れ、懸濁液が凝固するまでメタノール・ドライアイス浴中で凍結させられる凍結乾燥チャンバ内にバイアルを置くステップと；（２）凍結乾燥チャンバを−７５℃まで冷却し、系の圧力を１００ｍＴｏｒｒ未満に低減させ；かつ溶媒系の昇華が実質的に完了するまで（約７２時間）保持するステップと、（３）凍結乾燥チャンバの温度を上昇させて試料が約２０℃〜約３０℃の温度に達することができるようにするステップと、が含まれる。

一実施形態において、凍結乾燥ケークは１つの容器内に入っており、水性ビヒクルは別個の容器に入っており、ここで、前記容器は、医薬品を保管し、出荷し、分注しかつ／または取扱うために好適である任意の入れ物と専用の栓である。このような容器の例としては、少なくとも例えばプラスチック及びガラス製バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ及びカートリッジなどがある。

一部の実施形態において、本明細書中で提供されている凍結乾燥ケークについては、プレフィルドデュアルチャンバシリンジ及び／またはカートリッジが利用される。デュアルチャンバシリンジは、リアチャンバ内の水性ビヒクルと組合せて、フロントチャンバ内に凍結乾燥された粉末を収容できる。

プレフィルドシリンジは、本明細書中で提供されている医薬組成物の所望される正確な送出可能用量を格納することができる。プレフィルドシリンジは、約０．１ｍＬから０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、３．５ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、５ｍＬ、５．５ｍＬ、６ｍＬ、６．５ｍＬ、７ｍＬ、７．５ｍＬ、８ｍＬ、８．５ｍＬ、９ｍＬ、９．５ｍＬ、１０ｍＬ以上の量またはその任意の他の量の増分を格納することができる。

デュアルシリンジ及び／またはカートリッジは、単一のチャンバ内で混合する複数の別個のシリンジプランジャを伴う並列チャンバであるかまたは１本のプランジャを伴う直線チャンバであり得る。デュアルチャンバシリンジ及び／またはカートリッジは、同様に中央にストッパまたはコネクタを有して、２つのチャンバ間の障壁として役立てることもできる。ストッパまたはコネクタは、２つのチャンバ内の化合物の混合または組合せを可能にするために、取外すことができる。例えば、フロントチャンバは、本明細書中で提供されている凍結乾燥ケークを収容することができ、リアチャンバは水性ビヒクルを収容できる。こうして、一実施形態において、プレフィルドデュアルチャンバシリンジは、フロントチャンバ内に本明細書中で提供されている凍結乾燥ケークを格納し、リアチャンバ内に水性ビヒクルを格納する。

治療方法
本明細書中で提供されている医薬組成物は、必要としている対象の体内のさまざまな障害の治療のために使用可能である。例えば、本明細書中に記載の医薬組成物は、対象における不安神経症、うつ病、双極性障害、自閉症関連興奮性及び急性躁病、統合失調症及び統合失調症様障害を含めた精神病的身体条件を治療するために使用可能である。別の実施形態においては、本明細書中で提供されている方法の医薬組成物は、双極性障害関連性興奮、統合失調症関連性興奮を治療するために使用可能である。

一態様において、本明細書中で提供されているのは、必要としている対象の体内の中枢神経系の障害の治療方法において、０．３ｍＬ／秒以上の筋内内注射速度で治療上有効な量の組成物を前記対象に対して投与することを含み、前記医薬組成物が、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が、組成物の総重量に対する百分率である、方法である。

治療方法の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

治療方法の別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの式（Ｉ）の化合物と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

治療方法のさらなる実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）１５〜３５重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

治療方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

治療方法の一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと；
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は、組成物の総重量に対する百分率である。

これら全ての方法の一実施形態において、方法には、必要としている対象に対して０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で治療上有効な量の組成物を投与することが含まれている。特定の実施形態において、注射速度は約０．３５ｍＬ／秒超、または約０．４ｍＬ／秒超、約０．５ｍＬ／秒超、または約０．６ｍＬ／秒超、または約０．７ｍＬ／秒超、または約０．８ｍＬ／秒超、または約０．９ｍＬ／秒超である。一部の実施形態において、投与方法は、筋内投与である。

別の実施形態において、０．３ｍＬ／秒以上の注射速度での筋内投与による治療において使用するために、医薬組成物は、
（ｅ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｆ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｇ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｈ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

さらに別の実施形態において、０．３ｍＬ／秒以上の注射速度での筋内投与による治療において使用するために、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

さらに別の実施形態において、中枢神経系の障害を治療する方法において使用するために、医薬組成物は、
（ｉ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｊ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｋ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｌ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量との関係におけるものであり、ここで組成物は、０．３ｍＬ／秒以上の筋内注射速度で投与される。

さらに別の実施形態において、中枢神経系の障害を治療する方法において使用するために、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量との関係におけるものであり、ここで組成物は、０．３ｍＬ／秒以上の筋内注射速度で投与される。

中枢神経系の障害の治療方法の一部の実施形態において、方法は、維持期治療向けである。方法の他の実施形態において、方法は、急性期治療向けである。

方法の一部の実施形態において、中枢神経系の障害は、統合失調症、双極性Ｉ型障害または自閉性障害である。方法の一実施形態において、障害は統合失調症である。方法の別の実施形態において、障害は、統合失調症様障害である。

方法の特定の実施形態において、筋内注射速度は０．３ｍＬ／秒以上である。方法の他の実施形態において、筋内注射速度は０．３ｍＬ／秒超である。

一実施形態において、本明細書中で提供されている医薬組成物を使用して、作用物質の治療上有効な量が対象に対し与えられる。「治療上有効な量」なる用語は、さらに、任意のパラメータまたは臨床症候の改善を結果としてもたらす量を定義するように意図されている。実際の用量は、各患者に応じて変動して良く、必ずしも全ての疾病症候の完全な除去を表わすとは限らない。抗神経病薬の場合、増悪の管理及び精神科的症状の寛解の維持が、療法の主要な最終目的であり、特定の疾患における適切な薬剤の選択及び投薬量により、これらの最終目的と薬剤に起因する不利な事象の最小化との間が平衡化される。

本明細書中に記載の治療において使用される化合物の治療上有効な量は、当業者としての担当診断医によって、従来の技術を使用することによって、及び類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定可能である。治療上有効な用量を決定する際には、担当診断医は、哺乳動物の種；そのサイズ、年齢及び健康状態全般；関与する特定の疾患；疾患の程度、またはその合併症または重症度；個別の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物に特徴的な生物学的利用能；選択される用量計画；併用薬の使用；及び他の関連性ある状況を含めた（ただしこれらに限定されない）多くの要因を考慮に入れる。

本明細書中に記載の治療において使用される化合物の好ましい好適な投薬量は、合計約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０から約６００ｍｇまでの活性作用物質である。投薬スケジュールは、最適な治療応答を提供するように調整されて良い。例えば、投与は、１日ないし数日、数週間、さらには数年の時間的経過の間に１回ないし３回であり得、さらには患者の一生にわたるものとなる場合もある。実践的には本明細書中に記載の治療において使用される任意の所与の組成物の単位用量を、臨床医の判断、患者の必要性などに応じてさまざまな投薬スケジュールで投与することができる。具体的投薬スケジュールは、当業者にとっては公知のものとなるか、または日常的な方法を用いて実験的に決定可能なものである。例示的投薬スケジュールとしては、限定的な意味なく、一日５回、一日４回、一日３回、一日２回、一日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などが含まれる。本明細書中で提供されている単位用量調製物は、約２０〜約９００、例えば約６０〜約８００ｍｇ（アリピプラゾール塩基当量）の範囲内で式（Ｉ）の化合物を含むことができる。

当業者であれば、選択された投与様式に応じた好ましい量を決定することができる。医薬組成物は、当該技術分野において公知の技術を用いて製造可能である。典型的には、治療上有効な量の化合物は、薬学的に許容可能な担体と混和される。

キット
有利には、本発明は、本明細書中で開示されている方法の単位投薬量の医薬組成物を含むキットに関する。

一態様において、本明細書中で提供されているのは、中枢神経系の障害の治療のために有用なキットにおいて、治療上有効な量の医薬組成物を含み、かつさらに筋内注射用の使用説明書を含むキットであって、筋内注射速度が０．３ｍＬ／秒以上であり、前記医薬組成物が、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が組成物の総重量に対する百分率である、キットである。

一実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）ラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）ポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

キットの別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

キットの別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

キットのさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

キットのさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式（Ｉ）

の化合物（式中ｎは９〜１１の間の整数である）と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

別の態様において、本明細書中で提供されているのは、中枢神経系の障害の治療のために有用なキットにおいて、治療上有効な量の医薬組成物を含み、かつさらに筋内注射用の使用説明書を含むキットであって、筋内注射速度が０．３ｍＬ／秒以上であり、前記医薬組成物が、
（ｍ）１５〜３５重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｎ）０．２５〜０．４５重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｏ）０．２〜１重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｐ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が組成物の総重量に対する百分率である、キットである。

方法の別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

方法のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、
（ａ）約２６．６重量パーセントの下記式

の化合物１と；
（ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
（ｃ）０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
（ｄ）水性ビヒクルと、
を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率は組成物の総重量に対する百分率である。

一部の実施形態において、キットは、治療計画に関連付けされるように適応される。静脈内注射速度は０．３ｍＬ／秒である。

キットの一部の実施形態において、使用説明書は筋内注射向けであり、ここで筋内注射速度は高いかまたは即時である。キットの他の好ましい実施形態において、使用説明書は、筋内注射向けであり、ここで筋内注射速度は０．３ｍＬ／秒超である。一部の実施形態において、注射速度は約０．３５ｍＬ／秒超または約０．４ｍＬ／秒超、約０．５ｍＬ／秒超、または約０．６ｍＬ／秒超、または約０．７ｍＬ／秒超、または約０．８ｍＬ／秒超、または約０．７ｍＬ／秒超、または約０．８ｍＬ／秒超、または０．９ｍＬ／秒超である。一実施形態において、使用説明書は、１０秒以内におよそ３．４ｍＬの医薬組成物を投与するためのものである。別の実施形態において、使用説明書は、およそ１．６ｍＬの医薬組成物を５秒以内で投与するためのものである。

キットのさらに別の実施形態において、使用説明書は、対象に対して背側殿筋内に注射を投与するためのものである。キットの一実施形態において、使用説明書は、対象に対して三角筋内に注射を投与するためのものである。

本出願で使用される「キット」なる用語は、ガラス製バイアルまたはプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）などの別個の単位剤形を格納するための容器を含む。この容器は、例えば紙箱または段ボール箱、ガラスまたはプラスチック製ボトルまたはジャー、ジッパー付き袋（例えば異なる容器内に入れるための錠剤の「レフィル」を保持するため）などの薬学的に許容可能な材料製である当該技術分野において公知の任意の従来の形状または形態であり得る。利用される容器は、関与する正確な剤形により左右され得、例えば概して液体懸濁液を保持するために従来の段ボール箱が使用されることはないと考えられる。単一の剤形を市販するために、共に単一のパッケージ内に入った２つ以上の容器を使用できるようにすることも実現可能である。例えば、それ自体１つの箱に収納されるボトル内に錠剤を格納して良い。

一部の実施形態において、キットは２０〜２３ゲージの針を含む。キットの他の実施形態において、針は２０ゲージの針である。キットの他の実施形態において、針は、２１ゲージの針である。

定義
「ｔｒｅａｔ（治療する）」、「ｔｒｅａｔｅｄ（治療された）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療中の）」または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」なる用語は、治療されている状態、障害または疾患に付随するかまたは疾患によってひき起こされる少なくとも１つの症候の減退または緩和を含む。例えば、治療は、１つの障害の１つまたは複数の症候の減退または１つの障害の完全な消失であり得る。

「重量パーセント」なる用語は、百分率で表した、組成物全体の重量に対する組成物の構成成分の重量数量または一組成物中の化合物及び／または構成成分の重量数量を意味するように意図されている。重量パーセントは、同様に、質量分率に１００を乗じることによっても計算可能である。「質量分率」は、質量ｍ_１の1つの物質と組成物全体の質量ｍ_ｔの比率である。
重量パーセント＝（ｍ_１／ｍ_ｔ）^＊１００

本明細書中で使用される「ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ（変調させる）」または「ｍｏｄｕｌａｔｅ（変調させる）」なる用語は、生物学的活性、特に注射部位反応に関連付けされる生物学的活性を改変させる効果を意味する。

「使用（ｕｓｅ）」なる用語には、別途規定のないかぎり、該当する場合に適宜、それぞれ、疼痛の治療における使用；これらの疾患の治療において使用するための医薬組成物の製造、例えば医薬品製造などを目的とする使用；これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の治療を目的とする本発明の化合物を有する医薬組成物；及びこれらの疾患の治療において使用するための本発明の化合物；という本発明の実施形態のうちのいずれか１つ以上が含まれる。

「対象」なる用語は、タンパク質キナーゼの活性に関連付けされる疾患、障害または身体条件を患う可能性のあるまたはこれらの影響を受けている生体、例えば原核生物及び真核生物を含むように意図されている。対象の例としては、哺乳動物、例えばヒト、犬、乳牛、馬、豚、羊、山羊、猫、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。一部の実施形態において、対象は、癌、炎症、心臓肥大、及びＨＩＶ感染ならびに本明細書中に記載の他の疾患または身体条件（例えばタンパク質キナーゼ関連障害）を患うか、それを患うリスクがあるかまたはそれを患う潜在的可能性のあるヒトである。別の実施形態において、対象は、細胞である。

「薬学的に許容可能な」なる表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題または合併症無く妥当なリスク・ベネフィット比に見合っている、人間及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物及び／または剤形を意味するために使用される。

本明細書中で使用される「治療上有効な量」は、身体条件に対する所望の薬理学的及び／または生理学的効果を結果としてもたらす量を表わす。この効果は、身体条件またはその症候を完全にまたは部分的に防止するという観点から見て予防的であり得、かつ／または、身体条件及び／またはこの身体条件に起因する不利な効果に対する部分的または完全な治癒の観点から見ると治療的であり得る。

本明細書中で使用される「薬学的に許容可能な担体」なる用語及びその同語源語は、個体（例えば哺乳動物または非哺乳動物の）個体に対する投与に好適である、当業者にとって公知のアジュバント、結合剤、希釈剤などを意味する。本発明においては、２つ以上の担体の組合せも同様に企図されている。本明細書中に記載の薬学的に許容可能な担体（単複）及び任意の追加の構成成分は、特定の剤形のための意図された投与経路（例えば経口、非経口投与）での使用にとって適合性のあるものでなければならない。このような好適性は、特に本明細書中で提供されている教示を考慮して、当業者によって容易に認識されるものである。本明細書中に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み；好ましくは、このような組成物は、水以外のまたは水に加えて少なくとも１つの担体または賦形剤を含む。

本明細書中に記載の治療／予防方法及びその化合物及び医薬組成物の使用に関して用いられる場合の「必要としている」個体とは、治療すべき身体条件の診断を受け以前にこの身体条件のための治療を受けた個体であって良い。予防に関しては、必要としている個体とは、１つの身体条件のリスク（例えばこの身体条件の家族歴、この身体条件に対するリスクを表わす生活要因など）を有する個体でもあり得る。典型的には、本発明の化合物の投与ステップが本明細書中で開示される場合、本発明はさらに、投与すべき特定の治療を必要とするかまたは治療すべき特定の身体条件を有する個体または対象を識別するステップを企図している。

一部の実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、ゲッ歯類または霊長類を含めた哺乳動物であるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、哺乳動物は霊長類である。一部の実施形態において、霊長類はヒトである。一部の実施形態において、個体は、成人、小児及び未熟児を含めたヒトである。一部の実施形態において、個体は非哺乳動物である。一部の変形形態において、霊長類は、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種である。一部の実施形態において、哺乳動物は、家畜例えば畜牛、馬、羊、山羊、及び豚；ペット例えばウサギ、犬、及び猫；ゲッ歯類、例えばラット、マウス及びモルモットを含めた実験動物などである。非哺乳動物の例としては、鳥類などが含まれるが、これらに限定されない。「個体」なる用語は、特定の年令または性別を意味しない。

本明細書中及び添付のクレーム中で使用される単数形態の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈上明白な指示の無いかぎり、複数形態も含まれる。

別段の定義付けの無いかぎり、または文脈上明白に指示されているのでないかぎり、本明細書中で使用される技術的及び科学的用語は全て、本発明が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。

全ての関連性ある好ましい特徴及び実施形態は、上述の本発明のクレーム及び明細書の各々にあてはまる。

実施例Ｉ−合成手順
化合物１の合成

化合物Ａ−１：７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
アリピプラゾール（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、７０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を、２０時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水／塩水（１：１、３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させて、白色固体としてヘミアミナールＡ−１を得た（２５％のアリピプラゾールを含む１８．６ｇ、Ａ−１に基づく収率６５％）。

化合物１ａ：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルアセテート

無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍｌ）中の化合物Ａ−１（５０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（１５．３ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）で処理し、６０℃で２．０時間加熱した（油浴）。上述の溶液に対してトリエチルアミン（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。ローターリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。結果として得た粗製混合物に対して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。溶液をＮａＨＣＯ_３（５％水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄した。２層を分離した後、水層のｐＨを７超に調整した。有機混合物を用いて水層をさらに抽出した。有機層を分離し、まずは５％のＮａＨＣＯ_３溶液で、その後脱イオン水そして塩水により洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４を用いて溶液を乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。結果として得た生成物を、溶離液としてエタノール：酢酸エチル（５：９５）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製した。所望の生成物を含む画分を組合わせ、ｄ−酒石酸（６０：５のエタノール：水中に溶解させた１２．５ｇ）を添加し、結果として所望の生成物が沈殿した（４８．７８ｇ、収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）。

化合物１：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルドデカノエート

化合物１ａと類似の要領で化合物１を調製した。結晶性固体として所望の生成物を単離した（０．３ｇ、収量２１％）。分子量を質量分光分析によって確認した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ）。

化合物Ａ−２８：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルベンジルカルバメート

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のヘミアミナールＡ−１（４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリゾン（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ベンジルイソシアネート（１．０３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を次に２０時間３５℃で加熱し、冷却し、水／塩水（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（１：１：０．１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィにより、残渣をさらに精製して、オフホワイトの発泡体として所望の生成物を得た（５３０ｍｇ、収率１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），５．１３（ＮＨ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ^＋Ｈ）６１１．１２及び６１３．１０。

化合物Ａ：（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチルヘキサノエート

化合物Ａ−２８と類似の要領で、化合物Ａを調製した。所望の生成物を、黄色固体として単離した（３．６９ｇ、収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（Ｍ^＋Ｈ），５７６．４及び５７８．４。

実施例ＩＩ−例示的調合物

実施例ＩＩＩ：さまざまな針ゲージを用いて可変的注射速度で投与された場合の化合物１ＰＦＳ製品の性能のインビトロアセスメントを
実施例ＩＩの調合物の入ったプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）を用いて実施した。再懸濁後に発泡体抵抗モデル中に注入された（抵抗を加えた状態での重力式用量送出）薬剤製品の量を測定することにより製品の性能を査定した。薬剤製品を、連続気泡（２５０〜３００μｍの細孔径）ポリウレタンフォーム中に注射し、重力式に送出された用量を測定する。注射は、熟練者または未熟練者として分類されたいずれかのユーザーが手作業で実施するか、または、恒常な注射速度でＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）汎用試験機が実施した（ＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）、Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）。熟練ユーザーとは、医師または実験室分析者などの、化合物１の薬剤製品の注射を以前に行なったことのあるユーザーとして定義される。未熟練ユーザーは、実験室分析者ではない職員または化合物１薬剤製品の注射を行なったことが全くないユーザーとして定義される。この実験において使用される針ゲージに対する平均内径が、表４に列挙されている。

ＰＦＳ注射可能性の手作業によるインビトロアセスメント
４４名のユーザーによる計１４６０回の注射を、以下の主要なステップにしたがって完了した：
１．約３０秒間勢いよく振盪することにより、シリンジの中味を再懸濁させる。
２．シリンジに針を取付ける。
３．直立位置にすることによって、シリンジをプライミングし、シリンジを軽く叩いて空気を最上部に持って行き、次に、約１〜２滴の懸濁液が放出されるまでプランジャロッドを注意深く押す。
４．内味全てを発泡体内に高速かつ連続的に注射する（１０秒未満）。
５．詰まりが発生した場合、針を交換し、注射の完了を試みる。２度目の詰まりが発生した場合には、次のステップへと継続する。
６．注射の完了後、懸濁液の重量を記録して、重力式用量送出を判定する。

各ユーザーには、針の詰まりの場合に備えてスペア針を提供した。各々の針の詰まりを注射不具合（スペア（第２の）針の使用後にシリンジ内の中味全体を送出できないこととして定義される）として記録した。

可変的注射速度で圧縮モードでＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）汎用材料テスターを用いたＰＦＳ注射可能性のインビトロアセスメント
以下の主要なステップにしたがって、各注射速度で１０回の注射を実施した：
１．３０秒間、Ｂｕｒｒｅｌリストアクション振盪器上でシリンジの中味を再懸濁させる。
２．直立位置にすることによってシリンジをプライミングし、シリンジを軽く叩いて空気を最上部に持って行き、次に、約１〜２滴の懸濁液が放出されるまでプランジャロッドを注意深く押す。
３．シリンジをＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）シリンジ試験用固定具に設置する。
４．４０Ｎの最大力まで恒常な注射速度で発泡体内にシリンジの中味を注射する。
５．注射の完了後、重量を記録して、重力式用量送出を判定する。

試験されたシリンジ１本につき１回の針交換が許された。各々の針の詰まりを注射不具合（スペア（第２の）針の使用後にシリンジ内の中味全体を送出できないこととして定義される）として記録した。

化合物１ＰＦＳ注射可能性の手作業によるインビトロアセスメント
針ゲージ及びユーザーの練度の一関数としての針の詰まりのまとめが、図１に示されている。針ゲージ及びユーザーの練度の一関数としての針の詰まりの発生率及び注射不具合のまとめが、図２Ａ及び２Ｂに示されている。測定された重力式用量送出を、高用量の期待用量送出と比較した。重力式用量送出の結果及び期待値の７５％未満を送出した注射回数が、全てのユーザーについて、針ゲージの一関数として、表５にまとめられている。

ＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）を用いたＰＦＳ注射可能性のインビトロアセスメント
可変的注射速度でＩＮＳＴＲＯＮ（登録商標）を用いて実施した不完全な及び完全な注射のまとめが、図３に示されている。結果として得られた重力式用量送出の結果のまとめが表６に示されている。

実施例ＩＶ−増加した用量の懸濁液のための例示的懸濁液凍結乾燥
凍結乾燥：
１．ＢＤ５０ｍＬ入りポリプロピレン円錐管の中に再懸濁させた化合物１の注射可能な懸濁液（すなわち実施例ＩＩの調合物）をプールした。合計２０のＰＦＳを４本の円錐管内にプールした。
２．懸濁液が凝固するまで、メタノール−ドライアイス浴中で円錐管を凍結させた。懸濁液の完全な凍結を保証するため、管をさらに１５分間凍結させた。
３．凍結乾燥機凝縮器を−７５℃まで冷却し、真空を１００ｍＴｏｒｒ未満に維持した。
４．凍結した管を凍結乾燥機真空フラスコ内に移した。真空フラスコをバルク凍結乾燥機ポートに取付け、直ちに真空を適用した。
５．約７２時間、凍結乾燥を継続した。
６．７２時間後に、真空を放出し、真空フラスコを凍結乾燥機から取外した。
７．凍結乾燥された製品の入った円錐管を、周囲条件でキャッピングし、硬い表面を軽く叩いてケークを割った。

注射可能性の評価
１．凍結乾燥した製品を環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）ＰＦＳバレルまたはガラス製バイアル内に充填した。
２．所要量の注射用水を加えた。
３．凍結乾燥した製品を再構成させ、化合物１の注射可能懸濁液についての使用指示（ＤＦＵ）に沿って、発泡体の中に注射した（モデル：抵抗を伴う注射可能性）。
４．テストパラメータ及び観察事実を、表７に記録した。

実施例Ｖ：疼痛及び注射部位反応（ＩＲＳ）上での化合物１の高速筋内（ＩＭ）注射
ＩＭ注射時の化合物１の注射部位反応及び疼痛は、潜在的な安全性上の問題である。安定期の統合失調症の診断を受けたヒトの患者に対する化合物１の高速ＩＭ注射の効果を査定するために、第ＩＩＩ相、多施設、延長試験を８１の場所で実施した。簡単に言うと、この研究に登録した３３２名の対象に、ＰＦＳを割り当てた。化合物１は、治療上有効な量の化合物１の長期放出型水性懸濁液のプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）として調合される。注射量３．４ｍＬまたは１．６ｍＬという量の水性懸濁液を、殿筋内に２０ゲージの針を挿入することにより１０秒未満の速度でプロトコル１にしたがって投与した。各々の来院時に、化合物１のＩＭ注射の時点でのＩＳＲを査定した。化合物１の５０００回を超える注射を筋内投与し、ＩＳＲ率は、１％未満であった。

プロトコル１
１．少なくとも１０回、プレフィルドシリンジを軽く叩いて、沈んでいる可能性のある全ての材料を緩んだ状態にする。
２．最低３０秒間プレフィルドシリンジを勢いよく振盪させて、均一な懸濁を保証する。
・１５分以内にシリンジが使用されない場合には、３０秒間勢いよく振盪することによって再懸濁させる。
３．注射針を選択する。より大量の皮下組織が殿筋上に存在する患者については、提供された針のうち長い方を使用して、注入液が筋内塊に確実に到達するようにする。一定でない患者の体形に対応するために、１^１／_２及び２インチの両方の投与針が提供される。
４．注射針を取付る。反時計回り方向にねじる容易な動きによりシリンジ先端キャップを取外す。時計回り方向にねじる容易な動きにより適切な針を取付る。真直ぐに安定して引張ることで針ケースを取外す。
５．シリンジをプライミングして空気を除去する。シリンジを直立位置にして、シリンジを軽く叩いて空気を最上部に運ぶ。プランジャロッドを押すことで空気を除去する。数滴の懸濁液が放出される。
６．中味全体を筋内投与する。高速かつ連続的に（１０秒未満）注射を行なう。静脈内または皮下で注射を行なわないこと。
・注射の前に、血液を吸引する。血液が吸込まれる場合、注射しないこと。新しい針と交換し（ステップ３及び４）、同じ殿筋内の隣接する部位の中に投与する（ステップ５及び６）。
・注射を完了することができない場合、新しい針と交換し（ステップ３及び４）、隣接する部位で同じ殿筋内に再投与する（ステップ５及び６）。
７．針を廃棄する。安全装置を押すことで針をカバーする。使用済み及び未使用品を、適切な廃棄物容器内に廃棄する。
参照による援用
本明細書中で言及されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、各々個別の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されるように特定的かつ個別に指示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。

Claims (27)

1. 統合失調症の治療において使用するための医薬組成物であって、前記治療においては、治療上有効な量の医薬組成物が０．３ｍＬ／秒以上の注射速度かつ１０秒以内で対象に筋内注射され、前記医薬組成物が、
   （ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式(I)
   

   

   の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
   （ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
   （ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
   （ｄ）水性ビヒクルと、
   を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が前記組成物の総重量に対する百分率であり、１.０ｍＬ〜１０．０ｍＬの総注射量を有する、医薬組成物。
2. 前記式(I)の化合物が、化合物１:
   

   

   である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. （ａ）約２６．６重量パーセントの化合物１
   

   

   と；
   （ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
   （ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
   （ｄ）水性ビヒクルと、
   を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の前記百分率が前記組成物の総重量に対する百分率である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 約４ｍＬの総注射量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. ３．４ｍＬ、２．４ｍＬ又は１．６ｍＬの総注射量を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記治療において、約３．４ｍＬの医薬組成物が１０秒以内に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記治療において、約１．６ｍＬの医薬組成物が５秒以内に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
8. 前記治療において、約２．４ｍＬの医薬組成物が８秒以内に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
9. 注射速度が、０．３ｍＬ／秒、０．３５ｍＬ／秒、０．４ｍＬ／秒、０．５ｍＬ／秒、０．６ｍＬ／秒、０．７ｍＬ／秒、０．８ｍＬ／秒及び０．９ｍＬ／秒からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 双極性障害の治療において使用するための医薬組成物であって、前記治療においては、治療上有効な量の医薬組成物が０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で対象に筋内注射され、前記医薬組成物が、
    （ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式(I)
    

    

    の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
    （ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
    （ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
    （ｄ）水性ビヒクルと、
    を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が前記組成物の総重量に対する百分率であり、
    １.０ｍＬ〜１０．０ｍＬの総注射量を有する、医薬組成物。
11. 前記式(I)の化合物が、化合物１:
    

    

    である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. （ａ）約２６．６重量パーセントの化合物１
    

    

    と；
    （ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
    （ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
    （ｄ）水性ビヒクルと、
    を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の前記百分率が前記組成物の総重量に対する百分率である、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 約４ｍＬの総注射量を有する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. ３．４ｍＬ、２．４ｍＬ又は１．６ｍＬの総注射量を有する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記治療において、約３．４ｍＬの医薬組成物が１０秒以内に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記治療において、約１．６ｍＬの医薬組成物が５秒以内に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 前記治療において、約２．４ｍＬの医薬組成物が８秒以内に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記注射速度が、０．３ｍＬ／秒、０．３５ｍＬ／秒、０．４ｍＬ／秒、０．５ｍＬ／秒、０．６ｍＬ／秒、０．７ｍＬ／秒、０．８ｍＬ／秒及び０．９ｍＬ／秒からなる群から選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
19. うつ病の治療において使用するための医薬組成物であって、前記治療においては、治療上有効な量の医薬組成物が０．３ｍＬ／秒以上の注射速度で対象に筋内注射され、前記医薬組成物が、
    （ａ）２４〜３０重量パーセントの下記式(I)
    

    

    の化合物（式中ｎは４〜１４の間の整数である）と；
    （ｂ）０．３〜０．４重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
    （ｃ）０．１〜０．３重量パーセントのポリソルベート２０と；
    （ｄ）水性ビヒクルと、
    を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の百分率が前記組成物の総重量に対する百分率であり、
    １.０ｍＬ〜１０．０ｍＬの総注射量を有する、医薬組成物。
20. 前記式(I)の化合物が、化合物１:
    

    

    である、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. （ａ）約２６．６重量パーセントの化合物１
    

    

    と；
    （ｂ）約０．３７重量パーセントのラウリン酸ソルビタンと；
    （ｃ）約０．１５重量パーセントのポリソルベート２０と；
    （ｄ）水性ビヒクルと、
    を含み、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の前記百分率が前記組成物の総重量に対する百分率である、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 約４ｍＬの総注射量を有する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. ３．４ｍＬ、２．４ｍＬ又は１．６ｍＬの総注射量を有する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記治療において、約３．４ｍＬの医薬組成物が１０秒以内に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記治療において、約１．６ｍＬの医薬組成物が５秒以内に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
26. 前記治療において、約２．４ｍＬの医薬組成物が８秒以内に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
27. 前記注射速度が、０．３ｍＬ／秒、０．３５ｍＬ／秒、０．４ｍＬ／秒、０．５ｍＬ／秒、０．６ｍＬ／秒、０．７ｍＬ／秒、０．８ｍＬ／秒及び０．９ｍＬ／秒からなる群から選択される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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