KR101768809B1 - 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)을 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 글리벤클라마이드 단독 투여와는 다르게, 본 발명의 조성물을 투여하면, 생리식염수를 투여한 대조군 또는 덱사메타손 군에 비해 뇌경색 크기를 유의하게 감소시킨다. 즉 본 발명의 조성물은 일반적인 뇌졸중 치료를 위해 사용될 수 있을 뿐 아니라, 뇌졸중을 악화시킬 가능성이 있는 덱사메타손 치료를 받아야 하는 환자에서 발생한 뇌졸중의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.

Description

덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Dexamethasone and Glibenclamide for Prevention or Treatment of Stroke}
본 발명은 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
심혈관계 질환에 의한 사망률이 악성종양보다도 높은 제1위를 나타내고 있다. 뇌경색, 뇌혈전증, 고지혈증, 동맥경화증, 및 심근경색증 등 심혈관계 질환의 발생 원인으로는, 식생활 양상의 변화에 따라 높은 지방함량과 식이섬유 함량이 적은 가공식품의 섭취, 유전적인 인자, 흡연, 음주, 고혈압, 당뇨, 비만, 운동부족, 과도한 스트레스 등이 관여한다고 널리 보고되고 있다.
생체 내에서 혈액은 응고와 용해작용이 항상 평형을 이루고 있어, 정상적인 상태에서는 출혈이나 혈전 등에 의해 흐름이 방해 받지 않는다. 그러나, 여러 원인으로 인해 이러한 균형이 깨어지면 생성되는 혈전이 분해 되는 혈전보다 많아지고 분해되지 않은 혈전은 혈류를 통하여 혈관을 막게 되므로 혈액의 순환이 방해되어 조직으로의 영양분 및 산소공급이 중단되게 되며 뇌졸중 및 심장질환의 원인이 되기도 한다.
뇌경색은 뇌의 혈관이 막혀 뇌의 일부가 괴사하게 되는 질병이다. 뇌혈전증과 뇌색전증이 있다. 뇌의 영양혈관이 완전히 폐색되거나 강한 협착(狹窄)을 일으켜 혈류가 현저하게 감소되면 그 부분의 뇌조직이 괴사하여 마침내 융해된다(뇌연화).
급성 뇌졸중은 사망률과 장애 발생율이 높으면서 발생 빈도 또한 높은 뇌혈관계 질환이나 급성 뇌경색에 대한 혈전용해술 외에 신경보호약물은 잘 개발되어 있지 않다. 뇌경색을 포함한 뇌졸중은 염증성 질환의 하나로 알려져 있어 항염증효과가 뛰어난 스테로이드를 이용한 신경보호효과를 기대해 볼 수 있으나, 임상시험 결과 고혈당 유발 및 감염 등의 부작용으로 인해 오히려 해롭다고 알려져 있다. 최근 혈당 강하제인 글리벤클라마이드가 뇌부종을 감소시키는 효과가 있다는 연구결과가 있다.
이와 관련하여, 국내공개특허 제2015-0061858호에서는 글리시리진을 함유하는 당뇨병과 연관된 뇌경색의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한 바 있으나, 역시 급성 뇌졸중에 대한 치료 효과는 제시하지 못하고 있다.
한편, 덱사메타손(dexamethasone)은 스테로이드 호르몬의 당질코르티코이드 계열의 유력한 합성 성분으로, 부신피질 호르몬 작용, 특히 당질(糖質) 코르티코이드 작용이 강하다. 특히 하이드로코티손의 25배 정도의 항염증작용을 가지는데, 주로 류머티즘성 관절염, 알레르기성 질환, 피부질환, 알레르기성 및 염증성 안질환(眼疾患) 등의 치료에 널리 사용되나, 임상에서 덱사메타손 단독사용 시 뇌졸중 치료효과를 보이지 않아 환자 대상으로 사용되지 않고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 요구를 해결하기 위해 안출된 것으로, 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료를 위한 병용투여용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일구현예로서, 상기 뇌졸중은 뇌경색 또는 뇌출혈인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현에로서, 상기 뇌경색은 급성 뇌경색인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 덱사메타손 및 글리벤클라마이드는 사전에 혼합되어 제형화되거나, 별도로 제형화 되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 덱사메타손 및 글리벤클라마이드는 비경구, 경구, 부위한정(locoregionally), 또는 경피적으로 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 글리벤클라마이드 투여기간은 상기 덱사메타손 투여 후 150분 이내에 시작되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone)을 개체에 투여한 후, 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료를 위한 병용투여 방법을 제공하고자 한다.
아울러, 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 포함하는 조성물의 뇌졸중의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에서 제공하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 유효성분으로 함유하는 것으로, 글리벤클라마이드 또는 덱사메타손을 단독 투여하는 경우의 급성 뇌경색의 병변 크기와 비교할 때, 본 발명의 조성물과 같이 덱사메타손-글리벤클라마이드를 병용 투여할 경우 급성 뇌경색 병변의 크기가 보다 더 감소되는 것이 확인된 바, 본 발명의 병용투여 조성물은 뇌경색의 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 이용하면, 덱사메타손의 고혈당 유발 및 감염 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명에 이용된 생쥐를 이용한 일시적 국소 뇌허혈 모델과 약물 투여 시기, 최종 영상 획득의 과정을 도식화 한 도면이다.
도 2는 C57BL/6 생쥐 (그룹 당 n=35) 뇌절편 TTC 염색의 대표사진을 나타낸 도면이다.
도 3 은 각 그룹별로 모든 동물(그룹 당 n=35)의 뇌경색 크기(infarct volume)를 정량한 결과를 나타내는 그래프이다.
뇌졸중은 사망률과 장애 발생율이 높으면서 발생 빈도 또한 높은 뇌혈관계 질환이지만 조직 플라스미노겐 활성인자(tPA, tissue plasminogen activator) 등을 이용한 혈전용해술 외에 신경보호약물은 아직까지 개발되어 있지 않다. 뇌경색 및 뇌출혈을 포함한 뇌졸중은 염증성 질환의 하나로 알려져 있어 항염증효과가 뛰어난 스테로이드를 이용한 신경보호효과를 기대해 볼 수 있으나, 임상시험 결과 고혈당 유발 및 감염 등의 부작용으로 인해 오히려 해롭다고 알려져 있다. 최근 혈당 강하제인 글리벤클라마이드가 뇌부종을 감소시키는 효과가 있다는 연구결과가 있다.
이에, 본 발명자들은 뇌졸중 치료 효과와 함께 뇌졸중 치료에 의한 고혈당 유발 및 감염의 부작용이 없는 새로운 치료 방법에 대하여 예의 연구한 결과, 뇌졸중 치료효과가 추정되는 혈당강하제인 글리벤클라마이드를 덱사메타손과 병용 투여하면 덱사메타손에 의한 고혈당 부작용을 상쇄시키고 항염증 효과만 살림으로써 뇌경색 치료 효과가 나타날 것이라는 것에 착안하여, 대규모 동물 실험을 진행한 결과, 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 병용투여하면, 글리벤클라마이드 단독 투여와 다르게, 생리식염수를 투여한 대조군 및 덱사메타손 단독 투여에 비해 유의하게 뇌경색 크기를 감소시킨다는 것을 확인하였다.
따라서 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)을 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 병용투여 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 뇌졸중은 뇌경색 또는 뇌출혈일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 뇌경색은 급성 뇌경색일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 덱사메타손 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)은 사전에 혼합되어 제형화 되거나, 별도로 제형화 될 수 있다.
상기 글리벤클라마이드(Glibenclamide)의 투여 기간은 상기 덱사메타손의 투여 후 150분 이내에 수행될 수 있고, 바람직하게는 120분 이내에 수행되어야 하며, 가장 바람직하게는 90분 이내에 수행되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 덱사메타손은 1 내지 100 mg/mL의 농도인 것이 사용될 수 있고, 바람직하게는 10 내지 30 mg/mL인 것이 치료 효과 면에서 유리하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 글리벤클라마이드는 0.1 내지 50 mg/mL 의 농도인 것이 사용될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL인 것이 치료 효과 면에서 유리하다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법을 이용하여 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 개체에 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 조성물의 일일 투여량은 약 0.0001-500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001-300 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone)을 개체에 투여한 후, 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료를 위한 병용투여 방법을 제공한다.
본 발명에서 '개체'란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유류이며, 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 토끼 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
아울러, 본 발명은 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 포함하는 조성물의 뇌졸중 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공할 수 있다.
본 발명에서 덱사메타손 및 글리벤클라이드를 뇌경색이 유도된 생쥐에게 병용 투여하여, 뇌경색 크기를 확인한 결과, 본 발명의 조성물은 글리벤클라마이드 단일 투여와 다르게 생리식염수를 투여한 대조군 또는 덱사메타손 군에 비해 뇌경색 크기를 유의하게 감소시킨다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 조성물은 뇌경색을 포함하는 뇌졸중 치료를 위해 사용될 수 있을 뿐 아니라, 뇌졸중을 악화시킬 가능성이 있는 덱사메타손 치료를 받아야 하는 환자에서 발생한 뇌경색의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 실험 방법
도 1은 본 발명에 이용된 생쥐(C57BL/6)를 이용한 일시적 국소 뇌허혈 모델과 약물 투여 시기, 최종 영상 획득의 과정을 도식화 한 것으로, 실험동물의 금식 기간, 뇌혈관의 폐색 시간, 뇌혈관의 재관류 및 영상획득의 세 가지 단계를 나타내었다.
첫 번째 단계에서는 금식기간에는 모델을 만들기 24시간 전부터 사료는 제외하고 음수만 제공하였다. 수술 시작 전에 체중과 혈당을 측정하였다.
두 번째 단계에서는, 국소 뇌허혈을 유도하기 위해 1.5시간 동안 중대뇌동맥 (middle cerebral artery, MCA)을 폐색시켜 만드는 것으로(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO), 이후 덱사메타손 (또는 생리식염수)은 재관류 10분 전에 정맥 주입하고 글리벤클라마이드(또는 생리식염수)는 재관류 직후 복강투여하였다.
세 번째 단계로, 동물을 희생시키기 30분 전에 Evans Blue (2%, 200ul)를 주입하고 24시간째 동물을 희생시킨 다음, 뇌조직을 꺼내어 전뇌 및 2mm 절편을 만들어 2% 2,3,5-Triphenyl tetrazolium chloride (TTC) 용액에 넣어 염색을 하여, 뇌경색의 크기를 측정하는 데 사용하였다.
본 실시 예에서는, 하루 금식을 진행(음수만 공급)한 12주령 생쥐(C57BL/6)를 2% isoflurane으로 흡입 마취(inhalation anesthesia)한 상태에서 체온 유지 장치(Homeothermic blanket, Panlab)를 이용해 37±5℃ 를 유지시키면서, laster Doppler flowmetry를 이용해 국소뇌혈류 (regional cerebral blood flow, rCBF)를 monitoring하기 시작했다. 수술용 현미경(leica, EZ4, 8X) 하에서 Longa 등이 개발한 방법을 이용해 MCA를 폐색시켰으며 rCBF가 30%이하로 떨어지는지 확인하고, 뇌경색을 유도하였다. 뇌경색의 유도를 모니터링하면서 재관류하기 10분 전에(중대뇌동맥 폐색 1.5시간 후), 덱사메타손 용액 (20 mg/ml, 200μl)을 정맥주입 하였다.
글리벤클라마이드는 생리식염수 1 ml에 5 mg을 녹인 후 250 μl를 재관류 직후에 복강 투여한다.
실시예 2: 병용투여에 따른 뇌경색 치료 효과 확인
글리벤클라아미드 또는 생리식염수의 복강 투여 후, 24시간 째 생쥐를 희생시켜 뇌절편 조직을 획득하였다.
도 2에 각각 생리식염수 군 (생리식염수 정맥주사 + 생리식염수 복강투여), 덱사메타손 (Dexa) 군 (덱사메타손 + 생리식염수), 글리벤클라마이드 (GBC) 군 (생리식염수 + 글리벤클라마이드), 덱사메타손-글리벤 클라마이드 병용 투여 (Dexa+GBC)군 (덱사메타손 + 글리벤클라마이드)의 뇌절편 TTC 염색에 의한 뇌절편 조직 사진을 나타내었다. TTC염색에서 흰색으로 보이는 뇌경색 크기가, Dexa+GBC 군에서 다른 군에 비해 작은 것을 확인하였다(화살표).
또한, 각 치료군의 최종 뇌경색 크기(평균 ± 표준편차)를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 최종 뇌경색 크기
생리식염수 군 (n=35) 99.5±7.2 mm3
덱사메타손 군 (n=35) 101.8±7.6 mm3
글리벤클라마이드 군 (n=35) 79.0±5.4 mm3
덱사메타손-글리벤클라마이드 병용 투여 군 (n=35) 67.7±7.4 mm3
상기 표 1에서 확인할 수 있는 것과 같이, 병용 투여군에서만 생리식염수를 투여한 대조군 또는 덱사메타손 군에 비해 뇌경색의 크기가 유의하게 작다는 것을 확인하였다(p=0.002, ANOVA and post-hoc tests with Bonferroni correction). 즉, 글리벤클라마이드 군에서는 유의한 뇌경색 감소 치료 효과가 관찰되지 않았다.
도 3에 각 그룹별로 모든 동물(그룹 당 n=35)의 뇌경색 크기(infarct volume)를 정량한 결과를 나타내는 그래프를 나타내었다. 덱사메타손-글리벤클라마이드 병용 투여군 (Dexa+GBC)에서만 생리식염수 군 또는 덱사메타손 군에 비해 유의하게 뇌경색의 크기가 작은 것을 알 수 있다 (*p=0.002, ANOVA and post-hoc tests with Bonferroni correction =0.02, Student's t-test).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (6)

  1. 덱사메타손(Dexamethasone) 및 글리벤클라마이드(Glibenclamide)를 포함하는 뇌경색의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 뇌경색은 급성 뇌경색인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 덱사메타손 및 글리벤클라마이드는 사전에 혼합되어 제형화되거나, 별도로 제형화 되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 덱사메타손 및 글리벤클라마이드는 비경구, 경구, 부위한정(locoregionally), 또는 경피적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 글리벤클라마이드 투여기간은 상기 덱사메타손 투여 후 150분 이내에 시작되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
KR1020160063309A 2016-05-24 2016-05-24 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101768809B1 (ko)

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