CN115515573A - 用于治疗再通疗法之后再灌注损伤或出血的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗再通疗法之后再灌注损伤或出血的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115515573A CN115515573A CN202180032761.3A CN202180032761A CN115515573A CN 115515573 A CN115515573 A CN 115515573A CN 202180032761 A CN202180032761 A CN 202180032761A CN 115515573 A CN115515573 A CN 115515573A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrafluoro
- trifluoromethylbenzylamino
- compound
- benzoic acid
- therapy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 title description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000013151 thrombectomy Methods 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 61
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 40
- HABROHXUHNHQMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 HABROHXUHNHQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940015641 nelonemdaz Drugs 0.000 claims description 25
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 claims description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 7
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 7
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036828 Device occlusion Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- IFSCVDAXTJUUQT-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexanecarbonyloxy)-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(OC(=O)C2CCCCC2)C(C(=O)O)=CC=1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F IFSCVDAXTJUUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VCCLGLKBSBFDOU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F VCCLGLKBSBFDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKJORUREIOATEH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 CKJORUREIOATEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKIJZMOEWFDMPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F VKIJZMOEWFDMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHGSKXXFHOAJHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 CHGSKXXFHOAJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGAQVBTZFVIMGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 XGAQVBTZFVIMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NMNDHSPDPKLBFD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F NMNDHSPDPKLBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFPBDIAMLQHDMU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F ZFPBDIAMLQHDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DVQXNGICQNYLDS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F DVQXNGICQNYLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWSDGTPOWLBVBW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]phenol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F MWSDGTPOWLBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QFJJPVRAJNMVNL-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 QFJJPVRAJNMVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZLJIWOALRCKPQ-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)CC)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F RZLJIWOALRCKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNPZQOGWTMQJBQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-2-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 KNPZQOGWTMQJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UDBFKFXUZDRGAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(NCC=2C(=C(F)C(=C(F)C=2F)C(F)(F)F)F)=C1 UDBFKFXUZDRGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- ATRYMDUMEMRKOR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylphenyl)methylamino]benzoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C)=C(F)C(F)=C1CNC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 ATRYMDUMEMRKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 claims 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- -1 nelonemdazK Substances 0.000 description 10
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 9
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 6
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 6
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 5
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 210000005028 enteric neuroimmune system Anatomy 0.000 description 5
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 5
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 4
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 2
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDFPSNISSMYYDS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N,2-dimethylheptanamide Chemical compound CCCCCC(C)(CC)C(=O)NC FDFPSNISSMYYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000009087 False Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101000577891 Homo sapiens Myeloid cell nuclear differentiation antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000549343 Myadestes Species 0.000 description 1
- 102100027994 Myeloid cell nuclear differentiation antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048975 Vascular pseudoaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010053649 Vascular rupture Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L disodium;4-[(z)-[tert-butyl(oxido)azaniumylidene]methyl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000861 limb weakness Toxicity 0.000 description 1
- 208000027905 limb weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 231100001096 no neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- KLOANMLPWLPVSW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxy-5-[[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]benzoate Chemical compound [K+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1NCC1=C(F)C(F)=C(C(F)(F)F)C(F)=C1F KLOANMLPWLPVSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229950009825 selfotel Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗人缺血性中风的药物组合物和方法，其使用式(I)的四氟苄基衍生物或其药学上可接受的盐与溶栓药物、血管内血栓切除术、或两者(例如，血管内血栓切除术和溶栓药物)联合。式(I)的四氟苄基衍生物或其药学上可接受的盐的施用可以在联合地接受溶栓药物、血管内血栓切除术、或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的患者中减少再灌注损伤和其他不良事件。
Description
相关申请
本申请要求于2020年3月11日提交的美国临时申请号62/988,187的申请日的优先权和/或权益，其特此通过引用以其整体并入。
发明领域
本发明涉及包含式(I)的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及用于治疗具有缺血性中风、冠状动脉血栓形成、静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、闭塞导管、儿科胸腔积液和人工瓣膜血栓形成的患者的方法，所述患者可以伴随用使用溶栓药物、血管内血栓切除术、或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的再通疗法进行治疗。
背景
中风是全世界死亡和长期残疾的主要原因。中风是其中通至脑的血管被凝块阻塞或破裂的疾病。由局部血栓形成、栓塞颗粒、或血管破裂导致的脑供血中断可能导致缺血性中心区的原发性神经元死亡，伴随着由于多种死亡通路的活化导致的缺血性半暗带中的继发性死亡。在治疗上，使用溶栓药物和抗凝血剂药物来通过增加再灌注和改变凝血来对抗这些事件。在过去几十年中，遭受或死于中风的人数已在世界范围内增加，表明中风的全球负担不断增加(Feigin等人,2016)。
直至2015年，仅批准用重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)进行静脉溶栓以在症状发作的4.5小时内有效治疗急性缺血性中风患者[Benjamin等人,2018；The NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group,1995]。当在症状发作的6小时内将rt-PA静脉内施用给缺血性中风患者时，观察到临床益处(Fugate和Rabinstein,2014)。尽管rt-PA的静脉内施用显著提高了存活率并降低了残疾，但它使颅内出血并发症增加大约6.4％，并且根据闭塞血管的尺寸和类型示出4％-32％的大脑动脉再通[Benjamin等人,2018；The ATLANTIS,ECASS,and NINDS rt-PA Study GroupInvestigators,2004]。其他静脉溶栓药物包括尿激酶已被开处方以治疗急性缺血性中风患者(Dong等,2017)。
自2015年起，若干临床试验已证明血管内疗法(EVT)对急性缺血性中风患者的益处和安全性，所述疗法包括机械清除前循环中的凝块(SWIFT PRIME,REVASCAT,MR CLEAN,EXTEND-IA,ESCAPE)。症状发作之后6小时内进行的机械血栓切除术显著改善了具有近端前循环闭塞的急性缺血性中风患者的功能结果。在DAWN试验中，在中风发作之后6至24小时内接受血管内血栓切除术的前循环大血管闭塞急性缺血性中风患者的有益效果得到验证(Nogueira等人,2018)。2018年美国心脏协会(AHA)/美国中风协会(ASA)急性缺血性中风患者早期治疗指南建议EVT单独或与rt-PA溶栓剂一起，作为中风发作的24小时内前循环中大血管闭塞急性缺血性中风患者的标准治疗[Powers等人,2018]。
尽管EVT单独或与rt-PA溶栓剂一起对一些急性缺血性中风患者示出显著的益处，但此种再通疗法可能伴有若干并发症，包括血管和神经损伤、通路部位血肿、大脑内和蛛网膜下出血、颅外出血和假性动脉瘤(Balami等人,2018)。此外，少于50％的经受机械血栓切除术的急性缺血性中风患者示出改善的临床结果，表明需要另外的疗法用于更好地治疗急性缺血性中风患者(Chamorro,2018)。
再通疗法对急性缺血性中风患者产生有益效果，但伴随有灾难性病理过程，诸如主要通过对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)敏感的离子移变谷氨酸受体的过度活化、毒性自由基的过度产生和累积以及细胞凋亡的脑细胞死亡(Won等人,2002)。事实上，NMDA拮抗剂和抗氧化剂的及时施用显著预防各种中风动物模型中的脑损伤和功能缺陷。然而，在过去的几十年中，包括NMDA受体拮抗剂和抗氧化剂的神经保护剂的近200次临床试验未能示出对急性缺血性中风患者的有益效果(Chamorro等人,2016；Minnerup等人,2012；Sutherland等人,2012)。这意味着在中风的临床前动物模型中证实的神经保护剂的功效不能转换至人中风患者。神经保护剂从临床前研究至中风患者的临床试验的此类转换失效可归因于(1)动物模型与人中风患者之间的差异，(2)临床前研究的质量差，以及(3)NMDA拮抗剂的严重不良事件，诸如大鼠中的神经毒性和人中的精神病(Farber等人,2002；Bang,2017)。
概述
在一些方面，公开了具有式(I)的化合物的组合物，用于治疗接受溶栓疗法或接受血管内血栓切除术的缺血性中风患者，或用于减少溶栓疗法的不良事件，或用于减少冠状动脉血栓切除术后对心肌的再灌注损伤，或用于减少神经缺陷，减少出血性转化，和/或改善接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者的日常活动。式(I)如下：
[化学式1]
在该式中，对于这些方面，R1、R2和R3独立地是氢或卤素；R4是羟基、烷基、烷氧基、卤素、烷酰氧基、或硝基；并且R5是羧酸、羧酸酯、羧基酰胺、磺酸、卤素、或硝基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自以下：2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(在后文中，称为‘2-羟基-TTBA’或“nelonemdaz”)；2-硝基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；2-氯-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；2-溴-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；2-甲基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；2-甲氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)-2-三氟甲氧基苯甲酸；2-硝基-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚；2-氯-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚；2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酰胺；2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯磺酸；2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸甲酯；2-乙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；2-丙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；以及2-环己烷羰基氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物具有50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，具有这些公开的组合物中的任一种的小瓶具有在pH 8～11下溶解于注射用水中的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，具有这些公开的组合物中的任一种的小瓶具有填充有N2气体顶部的三(羟甲基)氨基甲烷[THAM]缓冲且无菌过滤的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中将小瓶用无菌注射用水重构。在一些方面，具有这些公开的组合物中的任一种的小瓶具有填充有N2-气体顶部的无菌的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中将小瓶用THAM缓冲液重构。
在一些方面，治疗接受溶栓疗法的缺血性中风患者的方法包括向患者施用任何其他公开的方面的化合物或组合物。在一些方面，治疗接受任选地与溶栓疗法联合的血管内血栓切除术的缺血性中风患者的方法，包括向患者施用任何其他公开的方面的化合物或组合物。在一些方面，在具有静脉血栓栓塞、心肌梗死、导管阻塞、儿科胸腔积液、导管引导疗法(catheter-directed therapy)和/或人工瓣膜血栓形成的患者中减少溶栓疗法(诸如rt-PA、经修饰的rt-PA、或尿激酶)的不良事件的方法包括向患者施用任何其他公开的方面的化合物或组合物。在一些方面，在患者中减少冠状动脉血栓切除术之后对心肌的再灌注损伤的方法包括向患者施用任何其他公开的方面的化合物或组合物。
在一些方面，在接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者中减少神经缺陷和/或改善日常活动的方法包括向患者施用任何其他公开的方面的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，在联合地接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术或与溶栓疗法一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者中减少出血性转化的方法包括向患者施用任何其他公开方面的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，在具有静脉血栓栓塞、心肌梗死、导管阻塞、儿科胸腔积液、导管引导疗法和/或人工瓣膜血栓形成的患者中减少溶栓疗法的不良事件的方法包括向患者施用任何其他公开方面的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，在患者中减少冠状动脉血栓切除术之后对心肌的再灌注损伤的方法包括向患者施用任何其他公开的方面的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基氨基)苯甲酸(“nelonemdaz”)或其钾盐(‘nelonemdazK’)。在一些实施方案中，化合物是nelonemdazK，并且以250mg至1500mg的剂量每天两次施用，持续1-5天。在一些实施方案中，将nelonemdazK以6,000mg的总剂量持续5天(第1次1500mg+第2次～第10次500mg，每次约12h间隔；全部经30min IV输注)或5,250mg的总剂量(第1次750mg+第2次～第10次500mg，约12h一剂，持续5天)施用给接受再通疗法的缺血性中风患者。在一些实施方案中，将化合物以如任何所公开的方面中所定义的组合物施用。在一些实施方案中，患者是人。
在一些方面，改善受试者中再通疗法的方法包括向受试者施用包含NR2B拮抗和抗氧化剂特性两者的疗法。在一些方面，改善受试者中再通疗法的方法包括同时向受试者施用包含NR2B拮抗的疗法和包含抗氧化剂特性的第二疗法两者。
在一些实施方案中，再通疗法包括溶栓药物、血管内血栓切除术、或两者。在一些实施方案中，受试者是缺血性中风患者。在一些实施方案中，改善再通疗法包括减少受试者中的再灌注损伤或其他不良事件。在一些实施方案中，NR2B拮抗是安全的(快速/弱)拮抗。在一些实施方案中，疗法包括具有所述NR2B拮抗和抗氧化特性两者的药剂(例如，nelonemdaz或nelonemdazK)。在一些实施方案中，疗法包括具有NR2B拮抗特性的第一药剂和具有抗氧化特性的第二药剂。在一些实施方案中，将第一药剂和第二药剂联合施用。
附图简述
由以下发明详述结合附图将更清楚地理解本发明的以上和其他目的、特征和其他优点，其中：
图1A：成年大鼠大脑中动脉3小时闭塞后rt-PA诱导的出血性转化的预防。上图和下图示出nelonemdazK[2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸钾盐]预防在大脑中动脉闭塞3小时之后用rt-PA治疗的成年大鼠的脑中的出血性转化。
图1B：tPA和nelonemdaz对小鼠中栓塞性中风之后24h时急性脑损伤的作用。上图和下图示出nelonemdazK预防栓塞性中风之后用rt-PA治疗的成年小鼠的脑中的出血性转化。
图1C：正常成年大鼠中rt-PA诱导的出血性转化的预防。上图和下图示出正常成年大鼠中rt-PA诱导的出血性转化的预防。
图1D：正常成年大鼠中rt-PA诱导的脑损伤的预防。上图和下图示出正常成年大鼠中rt-PA诱导的脑损伤的预防。
图2A：基线时(第0天)具有NIHSS评分6-24的患者中在药物治疗之后14、30和90天时的mRS分布变化％。图2A示出在急性缺血性中风患者中施用nelonemdazK增加mRS 0-2(功能独立)和0(完全没有症状)的比率。
图2B：基线(第0天)NIHSS评分为6-24或9-24的患者中，药物治疗之后第14天示出NIHSS评分为0-1或NIHSS评分降低≥4的患者的百分比。图2B示出与包括轻度(4≤NIHSS评分≤5)中风的患者相比，nelonemdazK的施用导致中度至重度(NIHSS评分≥6)缺血性中风患者更好的功能恢复。图2A和图2B两者都涉及nelonemdaz在用溶栓药物治疗的急性缺血性中风患者中的有益效果(“ENIS”试验)。从左至右的条是安慰剂、nelonemdazK、安慰剂、nelonemdazK。
图3A：药物治疗之前(基线)和之后1、4和12周时mRS的分布。图3A示出在用血管内血栓切除术治疗的急性缺血性中风患者中施用低或高剂量nelonemdazK增加mRS 0-2(功能独立)和0(完全没有症状)的比率。
图3B：药物治疗之后1、4和12周时mRS 0的比率。图3B示出，在药物治疗之后1、4和12周时，在用血管内血栓切除术治疗的急性缺血性中风患者中，施用低或高剂量的nelonemdazK显著增加mRS 0的比率。从左至右，每次三元组的竖直条是安慰剂、nelonemdazK(低)和nelonemdazK(高)。
图3C：药物治疗之后12周时示出巴塞尔指数评分高于90的患者的比率。图3C示出，在药物治疗之后12周时，在用血管内血栓切除术治疗的急性缺血性中风患者中，施用低或高剂量的nelonemdazK增加巴塞尔指数评分高于90(日常活动的良好恢复)的比率。图3A、图3B和图3C涉及nelonemdaz在用血管内血栓切除术治疗的急性缺血性中风患者中的有益效果(“SONIC”试验)。
发明详述
本公开内容涉及涉及一种或多种式(I)的四氟苄基化合物、它们的药学上可接受的盐及其药物产品制剂的组合物和方法，用于治疗接受使用溶栓药物(诸如rt-PA、经修饰的rt-PA、尿激酶、或其他合适的溶栓药物)、EVT或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性患者。
本公开内容至少部分地涉及涉及一种或多种式(I)的四氟苄基化合物、及其药学上可接受的盐和药物产品制剂的组合物和方法，用于治疗以减少由施用溶栓药物诱导的出血性转化。
在一些实施方案中，本公开内容涉及用于制备包含2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸钾盐的药物产品制剂的方法。
因此，本公开内容提供了涉及式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物和方法，可用于治疗接受使用溶栓药物、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者。
本公开内容提供了涉及式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物和方法，可用于减少由施用溶栓药物诱导的出血性转化。
本公开内容提供了用于制备含有2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸钾盐的药物产品制剂的方法。
本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗接受使用溶栓药物、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者：
[化学式1]
其中
R1、R2和R3各自独立地是氢或卤素，优选地各自是H或各自是F；
R4是羟基、烷基、烷氧基(例如，未取代的或被卤素取代的)、卤素、烷酰氧基、或硝基；和
R5是羧酸、羧酸酯(例如，烷基酯)、羧酰胺、磺酸、卤素、或硝基。
在某些实施方案中，烷基是C1-C6烷基并且更优选地C1-C4烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基。
在某些实施方案中，烷氧基是C1-C6烷氧基并且更优选地C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
卤素可以是氟、氯、溴、或碘。
在某些实施方案中，烷酰氧基是C2-C10烷酰氧基并且更优选地C3-C8烷酰氧基，例如，乙酰氧基(ethanoyloxy)(即，乙酰氧基(acetoxy))、丙酰氧基、或环己烷羰氧基。
在某些实施方案中，羧酸酯可以是甲基酯、乙基酯、异丙基酯、或丁基酯。
本公开内容提供了涉及如本文所定义的式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐的方法，用于治疗接受使用溶栓药物、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者。
本公开内容提供了涉及如本文所定义的式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐的方法，用于减少由施用溶栓药物诱导的出血性转化。
优选的式(I)的化合物包括但不限于：
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，(在后文中，称为‘2-羟基-TTBA’、‘Neu2000’或‘nelonemdaz’)，
2-硝基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-氯-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-溴-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)-2-三氟甲氧基苯甲酸。
2-硝基-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚，
2-氯-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚(在后文中，称为‘2-氯-TTP’)，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酰胺(在后文中，称为‘2-羟基-TTA’)，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯磺酸(在后文中，称为‘2-羟基-TTS’)，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(在后文中，称为‘2-乙烷-TTBA’)，
2-丙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(在后文中，称为‘2-丙烷-TTBA’)，或
2-环己烷羰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(在后文中，称为‘2-环己烷-TTBA’)，
或其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施方案中，式(I)的化合物是2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(‘2-羟基-TTBA’、‘Neu2000’或‘nelonemdaz’)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐，诸如锂、钠或钾盐，以及碱土金属盐，诸如钙或镁盐。酸加成盐可以通过使药学上可接受的无毒盐诸如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸的溶液与本发明的化合物反应来制备。
式(I)的四氟苄基化合物及它们的药学上可接受的盐可以通过例如美国专利号US7,511,074中所呈现的反应方案制备。
例如，nelonemdaz的药学上可接受的盐可以通过以下反应方案1制备。然而，提供反应方案是为了说明，而不旨在限制本公开内容的范围。在所述方案中，M是药学上可接受的金属(诸如锂、钠或钾)或碱性有机化合物诸如二乙胺的共轭酸。
<反应方案1>
在一些实施方案中，式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐，优选地‘nelonemdaz’(‘2-羟基-TTBA’)或其药学上可接受的钾盐(“nelonemdazK’)可用于在接受用溶栓药物诸如rt-PA、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者中减少神经缺陷和改善日常活动。
在一些实施方案中，式(I)的四氟苄基化合物、或其药学上可接受的盐，优选地‘nelonemdaz’(‘2-羟基-TTBA’)或其药学上可接受的钾盐(“nelonemdazK’)可用于减少在接受用溶栓药物诸如rt-PA、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者中诱导的出血性转化。
本公开内容还提供了一种组合物，其包含由以上化学式(I)表示的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂。由以上化学式(I)表示的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用。在一些实施方案中，将包含式(I)的化合物的组合物与任何方便的载体、稀释剂等一起施用。
在一些实施方案中，组合物包含每单位剂型约250mg至约2,000mg的式(I)的化合物。在一些实施方案中，使用组合物来施用每剂量约250mg至约2,000mg的式(I)的化合物。在某些优选实施方案中，组合物包含每单位剂型约100mg至约1,000mg的式(I)的化合物。在某些优选实施方案中，使用组合物来施用每剂量约100mg至约1,000mg的式(I)的化合物。在特别优选的实施方案中，组合物包含每剂量约50mg至约500mg的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，用于施用的制剂可以是单剂量单位或多剂量单位。在一些实施方案中，组合物包含单一剂量单位。在一些实施方案中，组合物包含多剂量单位。
可以将本公开内容的化合物和药物组合物以但不限于可注射制剂(例如，肌内、腹膜内、静脉内、输注、皮下、植入)的形式施用。可以将本公开内容的组合物配制成包含药学上可接受的且无毒的载体、添加剂和/或媒介物的合适的剂量单位，这些载体、添加剂和/或媒介物在本领域中通常都使用，这取决于期望的施用途径。能够持续延长的时间连续释放药物的贮库制剂也在本公开内容的范围内。
在一些实施方案中，可以将本公开内容的药物组合物与溶栓药物、血管内血栓切除术、或两者(例如，血管内血栓切除术和溶栓药物)联合施用，或者与溶栓药物、血管内血栓切除术、或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术联合施用。术语“联合(conjoint)”和“联合地(conjointly)”如以下所定义。
如本文说明书中所使用的，“一个/种(a或an)”可以意指一个/种或多个/种。如本文权利要求中所使用的，当与词语“包含/包括(comprising)”联合使用时，词语“一个/种(a或an)”可以意指一个/种或多于一个/种。如本文所使用的，“另一个/种”可以意指至少第二个/种或更多个/种。
术语“施用(administration)”和/或“施用(administering)”应被理解为意指向需要治疗的受试者提供化合物或化合物的前药。
如本文所使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对受试者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素和微晶纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)崩解剂，诸如交联聚合物，包括交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物制剂中所采用的其他无毒相容物质。
术语“受试者”是指哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物，诸如牛、马、犬、绵羊、或猫。
术语“物质”包括可以被包含在药物组合物中的所有成分(例如，水、其他溶剂、载体、赋形剂)。
在施用化合物或组合物的上下文中，术语“联合(conjoint)”和“联合地(conjointly)”指示可以在不将它们的施用方案彼此分开或在开始施用另一种化合物或组合物之前不停止施用一种化合物或组合物的情况下施用两种不同的化合物或组合物(例如，它们可以经由包括两者的药剂施用，它们可以另外同时施用，它们可以分开施用但在它们施用之间没有显著的时间延迟(例如，1小时、6小时、12小时、1天、2天))。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括以改善或稳定受试者的病症的方式逆转、减少、或阻止病症的症状、临床体征和基础病理学。
术语“治疗性治疗”是本领域公认的，并且包括在表现出不希望的病症诸如缺血性中风之后向受试者施用组合物。
本文所公开的组合物可以包含药学上可接受的载体。本文所公开的药物组合物可以通过任何合适的施用途径递送，包括口服、含服、舌下、胃肠外和直肠施用，如通过粉剂、软膏剂、滴剂、液体、凝胶剂、片剂、胶囊剂、丸剂、或乳膏剂。在某些实施方案中，通常递送药物组合物(例如，经由口服施用)。在某些其他实施方案中，本文所公开的组合物经直肠递送。在一些实施方案中，本文所公开的组合物经静脉内递送。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以获得有效实现对受试者、组合物和施用模式的期望治疗响应而对受试者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体药剂的活性、施用途径、施用时间、所采用的具体化合物的排泄或代谢率、治疗的持续时间，与所采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的受试者的年龄、性别、体重、病症、一般健康和先前病史，以及医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医师可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医师可以以低于以便实现期望治疗效果所需的水平开出和/或施用药物组合物中所采用的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至实现期望效果。
在一些实施方案中，将组合物提供在无菌小瓶中，无菌小瓶包含溶解在pH 8～11范围内的水(例如，纳米纯水)中的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。可以将此类组合物例如在填充有氮气的条件下过滤并冻干。然后可以将小瓶中的组合物用无菌注射用水重构，并在注射给人之前进一步稀释到0.9％生理盐水中。可以进行重复的冻干程序，例如直到获得近白色的饼状物，优选地不含或基本上不含针状晶体。
在一些实施方案中，将组合物提供为包含溶解在三(羟甲基)氨基甲烷[THAM]-缓冲水(例如，纳米纯水)中的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的无菌小瓶。可以将此类组合物例如在N2气体填充条件下过滤并冻干。然后可以将小瓶中的组合物用无菌注射用水重构，并在注射给人之前进一步稀释到0.9％生理盐水中。
在一些实施方案中，将组合物提供为包含溶解在三(羟甲基)氨基甲烷[THAM]-缓冲水中的50mg至2000mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的无菌小瓶。可以将此类组合物在N2气体填充条件下过滤并冻干。然后可以将小瓶中的组合物用注射用THAM缓冲液重构，并在注射给人之前进一步稀释到0.9％生理盐水中。
在一些实施方案中，包括具有冻干形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，以50mg至2000mg的量)的小瓶(例如，灭菌小瓶)。在一些实施方案中，包括具有重构形式的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，以50mg至2000mg的量)的重构后小瓶，例如用无菌水或THAM缓冲液重构，并且任选地稀释到0.9％生理盐水中。
本公开内容还提供了由以上化学式(I)表示的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐用于治疗接受使用溶栓药物、EVT、或与溶栓药物一起的EVT的再通疗法的缺血性中风患者的用途。
本公开内容还提供了由以上化学式(I)表示的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐用于减少由施用溶栓药物诱导的出血性转化的用途。
本公开内容还提供了由以上化学式(I)表示的四氟苄基化合物或其药学上可接受的盐用于减少由于血栓栓塞障碍(包括静脉血栓栓塞(肺栓塞、深静脉血栓形成)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、IV导管阻塞、导管引导疗法、人工瓣膜血栓形成和冠状动脉血栓切除术)而接受溶栓治疗的患者中由溶栓药物(例如rt-PA等)诱导的不良事件的用途。
在一些实施方案中，将以上化学式(I)或其药学上可接受的盐以每天100mg至4000mg的剂量施用给人，持续1～7天上述用途[0026]～[0028]。在某些优选实施方案中，将nelonemdazK以每天250mg至3000mg的剂量施用给人，持续1～7天。在一些实施方案中，将nelonemdazK通过静脉内(IV)输注以以下剂量方案施用给接受再通疗法的缺血性中风患者，持续5天：
(1)对于总剂量6,000mg的nelonemdazK：第1次输注1500mg，第2次输注500mg，间隔12±6小时，以及第3次-第10次输注每次500mg
(2)对于总剂量5,250mg的nelonemdazK：第1次输注750mg，第2次输注500mg，间隔12±6小时，以及第3次-第10次输注每次500mg
(3)对于总剂量3,500mg的nelonemdazK：第1次输注750mg，第2次输注250mg，间隔12±6小时，以及第3次-第10次输注每次250mg
(4)对于总剂量3,250mg的nelonemdazK：第1次输注500mg，第2次输注250mg，间隔12±6小时，以及第3次-第10次输注每次250mg
然而，治疗方法(剂量、治疗途径、间隔、输注类型等)不限于以上所描述的方法。
在各种实施方案中，本发明涉及nelonemdaz及其衍生物的方法和药物组合物，用于治疗接受再通疗法的患有缺血性中风的患者。已经开发了NMDA受体的中等亲和力和亚型选择性拮抗剂，以研究它们是否可以减少NMDA受体的不可耐受的副作用(Cho等人,2010)。美金刚胺，中度NMDA受体拮抗剂，被批准用于治疗阿尔茨海默氏病，改善患有轻度至中度血管性痴呆症的患者的认知功能而没有严重的副作用(Orgogozo等人,2002)，并且在中风的临床前动物模型中已示出有益效果(Seyedsaadat&Kallmes,2019)。含NR2B的NMDA受体位于突触外膜以及突触上，并且因此在中风发作后被细胞外空间中所累积的谷氨酸过量活化，这可以导致兴奋毒性神经元死亡。已经开发了若干NR2B亚基选择性拮抗剂作为神经保护性NMDA受体拮抗剂(Wang&Shuaib,2005)。NR2B拮抗剂诸如依利罗地(eliprodil)和艾芬地尔(ifenprodil)在中风的临床前模型中示出神经保护作用，而在人中没有拟精神病作用(Muir&Lees,2003)。然而，尚未报道此类NR2B拮抗剂对中风患者的有益效果。
虽然主要的抗氧化剂诸如替拉扎特(tirilazad)、依布硒啉(ebselen)和NXY-059在中风患者的临床试验中没有示出有益效果，但依达拉奉(自由基清除剂)在2002年在日本被批准用于在从症状发作的24h内治疗急性缺血性中风患者。然而，依达拉奉的治疗潜力受限于严重不良反应，包括肾障碍和肝障碍(Hishida,2007)。
Nelonemdaz是具有NR2B选择性拮抗剂和抗氧化剂特性两者的单一分子，其在中风的临床前动物模型中已示出有益效果(Cho等人,2010)。我们已经进行了临床前和临床研究，以检查nelonemdaz可以在用再通疗法治疗的缺血性中风患者中示出安全特性和有益效果的可能性。在用EV或溶栓药物治疗的急性缺血性中风患者的两个独立临床试验中，施用nelonemdaz没有在啮齿动物中产生神经毒性和没有在中风患者以及健康人志愿者中产生精神病，减少了大鼠中由rt-PA诱导的不良事件，并且显著减少了残疾而没有产生严重不良事件。
表
表1a.关于成年大鼠中Olney病变，MK-801和nelonemdazK的比较
用媒介物治疗的四十只动物(雄性20只大鼠，雌性20只大鼠)在脑中没有示出任何神经毒性。
表1b.关于成年大鼠中异常行为，MK-801和nelonemdazK的比较
用媒介物治疗的四十只动物(雄性20只大鼠，雌性20只大鼠)在脑中没有示出任何异常行为。
表2.与阿替加奈(aptiganel)(一种NMDA拮抗剂)相比，nelonemdazK在健康志愿者中的行为安全性
阿替加奈的1期研究(Muir等人,1994&1995)；NA，数据不可用
表3.与赛福太(selfotel)(一种NMDA拮抗剂)相比，nelonemdazK在缺血性中风患者中的行为安全性
用于缺血性中风患者的赛福太的临床试验(Grotta等人,1995；Davis等人,2000)
表4.nelonemdazK药物产品—注射用nelonemdazK制剂的配制方法
实施例
实施例1：nelonemdazK在正常大鼠和健康人中的安全性
1.目的
NMDA受体拮抗剂产生涉及神经毒性和精神病症状的不希望的副作用。我们已经进行了研究以检验nelonemdazK(一种NR2B选择性NMDA受体拮抗剂)在正常大鼠和健康人中是否会是安全的。
2.NMDA受体拮抗剂的毒性
据报道全身性施用NMDA拮抗剂诸如MK-801、苯环己哌啶和氯胺酮在啮齿动物中引起神经毒性副作用和神经元死亡(Olney等人,1989)。在人中，NMDA受体拮抗剂可能诱导严重的副作用，如幻觉、偏执、激越和紧张症，这是短暂的拟精神病的精神状态。由于神经心理学不良事件以及神经毒性，MK-801(一种非竞争性NMDA受体拮抗剂)被从进一步开发中撤回(Ginsberg,2008)。向健康人施用阿替加奈(一种非竞争性NMDA拮抗剂)引起幻觉、偏执、紧张症、欣快感、脱抑制和精神运动性抑制(Muir等人,1994；Muir等人,1995)。静脉内注射2-3mg/kg赛福太(CGS19755)(一种竞争性NMDA受体拮抗剂)产生瞬时副作用，包括镇静、头晕、伴有定向障碍的晕动病和恶心，而在神经学检查中没有异常发现(Grotta等人,1995)。然而，在中风患者中，施用1mg/kg赛福太示出幻觉、偏执、激越、意识模糊和谵妄(Grotta等人,1995；Davis等人,2000)。
3.关于神经毒性和异常行为，MK-801和nelonemdazK的比较(表1a和1b)：
使成年大鼠(n＝96)在单剂量施用MK-801(1mg/kg或10mg/kg，IP)、nelonemdazK(200mg/kg，IV，经15分钟)、或媒介物后的不同时间点(0、1、3、5、或9天)安乐死。如所描述的(Fix等人,1996)，使用de Olmos’氨基-铜-银技术(de Olmos’amino-cupric-silvertechnique)对脑切片染色以检查神经变性。
如由Olney等人所报道的，用1mg/kg或10mg/kg MK-801治疗的所有动物显示在各种脑区域包括后压皮质、内嗅皮质和海马结构中的神经元死亡(表1a)。在用200mg/kgnelonemdazK治疗的雄性和雌性大鼠中没有观察到这样的神经元损伤。MK-801的施用还在雄性和雌性大鼠中产生异常行为，包括共济失调和活动减少，这在用nelonemdazK治疗的动物中未观察到(表1b)。这意味着nelonemdazK不引起通常由NMDA拮抗剂产生的神经毒性和精神病症状。
4.与阿替加奈(一种NMDA拮抗剂)相比，nelonemdazK在健康志愿者中的行为安全性(表2)
据报道NMDA受体拮抗剂在健康人中产生严重的副作用。在对94名健康志愿者进行的1期研究中，施用阿替加奈产生了共同的精神病症状诸如幻觉、偏执和紧张症(Muir等人,1994和1995年；表2)。在对165名健康志愿者进行的两项I期研究中(在美国和中国进行的)，单次施用最大达6,000mg的nelonemdazK没有示出严重的精神病学和神经学不良事件，诸如幻觉、偏执、紧张症、激越和意识模糊(表2)。此外，多次施用最大达6,000mg的nelonemdazK(最初1500mg IV输注和另外9次500mg的IV输注，一天两次)持续5天没有产生任何精神病症状。
实施例2：与赛福太(一种NMDA拮抗剂)相比，nelonemdazK在缺血性中风患者中的行为安全性(表3)
NMDA受体拮抗剂可能在缺血性中风患者中引起不良事件。在缺血性中风患者的临床试验中，施用赛福太的281名患者中的一些显示精神病症状，诸如幻觉、偏执和谵妄(Davis等人,2000；Grotta等人,1995：表3)。然而，在用最大达6,000mg的nelonemdazK治疗5天的179名缺血性中风患者中，没有一名缺血性中风患者示出此类精神病症状。
实施例3：溶血性药物诱导的出血性转化的预防
1.tMCAO(短暂性大脑中动脉闭塞)动物模型
用水合氯醛(400mg/kg，IP)使雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g；15-16只动物/组)麻醉并在手术期间维持麻醉约1.5h。使用由温度控制单元(Letica ScientificInstruments)控制的直肠探针和恒温毯记录直肠温度并维持在37.0℃-37.5℃下。根据先前的报道(Gwag等人,2007)进行MCA闭塞。简言之，暴露右颈总动脉、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。将通过在火焰附近加热使其尖端变圆的一根4-0单丝尼龙缝线(17mm，预涂覆有硅酮)从ICA腔推进，直至其阻塞大脑中动脉(MCA)的起端。缝线保留3h，并被取出用于再灌注。24h之后，立即取出脑，将其置于固定液中15分钟，并用于进一步分析。
2.rt-PA诱导的出血性转化模型
用水合氯醛(400mg/kg，IP)使雄性Sprague-Dawley大鼠(340-380g)麻醉。使用输注泵和Hamilton注射器，以0.5μL/min的流速，使动物接受坐标为从前囟之后2.6mm、外侧5.4mm和3.8mm的rt-PA(0.66mg/kg；总共30微摩尔)的皮质内注射。输注结束之后，将注射器从皮质中取出，并经股静脉施用nelonemdazK(30mg/kg)持续5min(3mg/mL；10mL/kg)。六小时后，使大鼠麻醉并静脉内施用4％伊文思蓝溶液。二十分钟后，首先用盐水经心脏灌注大鼠，并且接下来用4％多聚甲醛经心脏灌注大鼠。立即取出脑并置于固定液中15min并扫描以评估伊文思蓝的外渗面积，以间接测量rt-PA诱导的出血性转化，该出血性转化是血脑屏障破坏的结果(Jiang等人,2018)。为了评估脑损伤体积，将脑组织在4％多聚甲醛中储存3天，并且然后处理过夜用于石蜡包埋和甲酚紫染色。通过TINA成像系统(KAIST，韩国)测量外渗面积。
3.成年大鼠大脑中动脉3小时闭塞后rt-PA诱导的出血性转化的预防(图1A)
再灌注之后，动物如以上所描述的接受短暂局灶性脑缺血3h，静脉内施用10mg/kgrt-PA或10mg/kg rt-PA加30mg/kg nelonemdazK。再灌注之后5min，经20min通过股静脉注射溶解于注射用水(6mg/mL；5mL/kg)中的rt-PA(10mg/kg)。在rt-PA输注结束之后，将溶解于盐水(6mg/mL；5mL/kg)中的nelonemdazk(30mg/kg)立即经股静脉经5分钟注射。(上图)nelonemdazK预防3-h tMCAO之后用rt-PA治疗的动物的脑中产生的出血。(下图)施用nelonemdazK显著降低了3-h tMCAO后用rt-PA治疗的动物中发展的出血性转化速率(通过Fisher氏精确检验，p<0.05)。
4.nelonemdazK预防在栓塞性中风之后用rt-PA治疗的小鼠中发展的不良事件(图1B)。
通过将血凝块注射到小鼠的右颈内动脉中诱导栓塞性中风。在栓塞性中风之后4.5小时，动物通过股静脉接受盐水、10mg/kg rt-PA、或10mg/kg rt-PA加nelonemdazK的静脉内施用。将rt-PA溶解在水中并经20min注射。将nelonemdazK溶解在盐水中并在rt-PA输注之后立即经5min注射。在栓塞性中风之后24小时分析出血和脑损伤。
上图：与在栓塞性中风之后不产生出血的媒介物(盐水)治疗相比，延迟的rt-PA施用引起经受栓塞性中风的小鼠的缺血区域中的出血。下图：在栓塞性中风之后，施用nelonemdazK显著降低了用rt-PA治疗的小鼠的缺血脑区域中的血红蛋白水平以及出血(平均值±S.E.M.，使用未配对-t检验，*p<0.05相对于盐水，以及#p<0.05相对于rt-PA加nelonemdazK)。
5.正常成年大鼠中rt-PA诱导的出血性转化的预防(图1C)
动物接受0.66mg/kg rt-PA的皮质内注射，随后5min后IV施用媒介物或30mg/kgnelonemdazK。通过分析rt-PA之后6h的伊文思蓝染料的外渗研究出血性转化。(上图)与假操作(sham)对照组相比，施用rt-PA产生通过伊文思蓝外渗明显的出血性转化，这通过随后用nelonemdazK治疗来预防。(下图)与媒介物治疗组相比，在rt-PA注射后施用nelonemdazK显著减少了伊文思蓝外渗的体积(值＝平均值±S.E.M.，对于假操作组n＝3，以及对于rt-PA治疗组n＝6；使用单因素方差分析和图基检验，p<0.05)。
6.正常成年大鼠中rt-PA诱导的梗死体积的预防(图1D)
动物接受假操作(sham operation)或0.66mg/kg rt-PA的皮质内注射，单独地或与媒介物或30mg/kg nelonemdazK的后续静脉内施用。6h后处死动物，并在用甲酚紫染色脑切片之后分析梗死体积。(上图)用甲酚紫染色的脑切片的照片。注意在皮质内注射rt-PA后通过施用nelonemdazK预防的脑损害。(下图)通过脑切片中病灶面积的总和定量梗死体积(平均值±S.E.M.，对于假操作组n＝3，以及对于rt-PA治疗组n＝6)。与媒介物治疗组相比，使用单因素方差分析和图基检验，施用nelonemdazK显著减少了在rt-PA之后6h发展的梗死体积。
以上研究证明静脉内施用nelonemdazK减少rt-PA诱导的出血性转化和脑损伤。
实施例4：nelonemdazK对接受溶栓药物的急性缺血性中风患者的有益效果
1.在中国nelonemdazK对急性缺血性中风患者的II期临床试验设计(ENIS试验)
ENIS试验旨在检查静脉输注nelonemdazK对急性缺血性中风患者(35-80岁)的功效和安全性，所述患者在发作的8小时内接受至少一种溶栓药物，包括rtPA或尿激酶。共有238例患者入组用于ENIS试验，并以双盲方式随机分配至4组之一，用于静脉输注测试药物，如下：(A组)安慰剂[0.9％生理盐水]，(B组)2,750mg nelonemdazK持续5天[第1次输注500mg，随后以大约12h的间隔进行第2次-第10次输注(每次输注250mg)]，(C组)5,250mgnelonemdazK持续5天[第1次输注750mg，随后以大约12h的间隔进行第2次-第10次输注(每次500mg)]，以及(D组)6,000mg nelonemdazK持续5天[第1次输注1500mg，随后以大约12h的间隔进行第2次-第10次输注(每次500mg)]。入组发作8小时内由于颈内动脉系统闭塞引起的急性缺血性中风患者。具有国立卫生研究院中风量表(NIHSS；范围0-42，更高的评分指示更大的中风严重度)评分为4至22以及包括NIHSS的运动臂或运动腿评分≥2的肢体无力的患者被纳入。所有患者在任何研究药物治疗之前接受至少一种溶栓疗法。
2.在“ENIS”试验中nelonemdazK的功效(图2A和图2B)
使用改良Rankin量表(mRS；0＝无症状，1＝无显著残疾，2＝轻度残疾，3＝中度残疾，4＝中度严重残疾，5＝重度残疾，6＝死亡]分析nelonemdazK对急性缺血性中风患者的功效，所述患者具有基线NIHSS评分6-24。在从药物治疗后14、30和90天的mRS的移位分析示出，与安慰剂治疗组相比，施用6,000mg nelonemdazK增加了mRS 0-2(功能独立性)的百分比(图2A)。对应于中风之后几乎完全恢复的mRS 0(完全没有症状)的比率在安慰剂治疗之后14天时是12％，30天时是16％，以及90天时是26％，在nelonemdazK治疗缺血性中风患者之后分别进一步增加至25％、34％和45％。
在药物治疗之后14天时，通过分析“NIHSS评分为0-1或NIHSS评分降低≥4(＝良好恢复比率)的患者比率”，进一步观察nelonemdazK的有益效果。对于具有基线NIHSS评分6-24的急性缺血性中风患者，用安慰剂(N＝34)或6,000mg nelonemdazK(N＝36)治疗的组中的良好恢复比率分别是25.53％和41.67％(组之间p＝0.106，卡方检验)(图2B)。对于具有基线NIHSS评分9-24的中度至重度患者，安慰剂治疗组(N＝3)的良好恢复比率是20％，nelonemdazK治疗组(N＝9)的良好恢复比率显著(组之间p＝0.022)进一步增加至50％。这意味着对于中度至重度(NIHSS评分≥6)缺血性中风患者，nelonemdazK的有益效果优于轻度(NIHSS评分≤5)患者。
实施例5：nelonemdazK对接受血管内血栓切除术的急性缺血性中风患者的安全性和有益效果(SONIC试验)
1.nelonemdazK对使用或不使用rt-PA的情况下接受血管内血栓切除术的急性缺血性中风患者的II期临床试验设计和统计分析
SONIC试验旨在检查静脉内输注nelonemdazK对如所描述的(Hong等，2018)在发作的8小时内使用或不使用rt-PA的情况下接受血管内血栓切除术的急性缺血性中风患者(成人≥19)的功效和安全性。共有209例患者入组用于SONIC试验，并以双盲方式随机分配至3组之一，用于静脉内输注测试药物，如下：(A组)安慰剂[0.9％生理盐水]，(B组)2,750mgnelonemdazK持续5天[第1次输注500mg，随后以大约12h的间隔进行第2次-第10次输注(每次输注250mg)]，以及(C组)5,250mg nelonemdazK持续5天[第1次输注750mg，随后以大约12h的间隔进行第2次-第10次输注(每次500mg)]。
入组发作8小时内由于颈内动脉系统闭塞引起的急性缺血性中风患者。入组的患者呈现国立卫生研究院中风量表(NIHSS：范围0-42，评分越高指示中风严重度越高)评分≥8和Alberta中风方案早期CT评分(ASPECTS：在患有大脑中动脉(MCA)中风的患者中使用的10点定量局部CT(topographic CT)扫描评分，更低的评分指示更大的大脑梗死)≥6。
为了统计学分析，在药物治疗之后1、4和12周时进行Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)卡方检验以比较每组的mRS评分的分布和比率。采用序数逻辑回归，多变量分析控制可能导致参与机构的组和基线评分之间的差异的混杂变量。另外，进行广义估计方程(GEE)分析以比较在药物治疗之后1、4和12周时所测量的mRS评分的组之间的变化。为了分析巴塞尔指数评分和不良事件，进行卡方检验或费歇尔精确检验以比较药物治疗之后1、4和12周时组之间的差异。
2.在“SONIC”试验中nelonemdazK的功效和安全性(图3A至图3C)
使呈现基线NIHSS评分≥8和mRS分布为2-5的急性缺血性中风患者入组SONIC试验。在总计209例患者中，152例患者根据韩国食品药品安全部(Korea Ministry of Foodand Drug Safety)批准的临床方案成功完成了操作，包括药物治疗5天和药物治疗之后经12周的计划分析。接受血管内血栓切除术的安慰剂组(N＝49)在经过接下来的12周示出与基线相比mRS 0-2(功能独立性)或0(完全没有症状)的比率增加，表明功能恢复改善。与安慰剂相比，mRS 0-2或0的比率在用低剂量(2,750mg，N＝55)或高剂量(5,250mg，N＝48)nelonemdazK治疗的患者中进一步增加(图3A)。移位分析意味着施用nelonemdazK减少用血管内血栓切除术治疗的急性中风患者中的残疾。
随着时间的推移，所有治疗组中mRS 0(完全没有症状)的比率从基线至12周逐渐增加。在用安慰剂治疗1周的患者中，没有任何症状的mRS 0的比率是2.04％，在用低或高剂量的nelonemdazK治疗1周的组中，mRS 0的比率分别显著增加至12.96％(p＝0.04)和16.67％(p＝0.01)(图3B)。在药物治疗之后4周时，与安慰剂治疗组中的6.12％相比，低剂量nelonemdazK治疗组中的mRS 0比率进一步增加至20％(p＝0.04)，并且高剂量nelonemdazK治疗组中的mRS 0比率进一步增加至26.67％(p＝0.007)。在药物治疗之后12周时，与安慰剂组(8.16％)相比，mRS 0比率在低(23.64％，p＝0.03)和高(31.25％，p＝0.004)剂量组中显著增加。
nelonemdazK的有益效果通过使用巴塞尔指数(BI)的分析来证实，所述巴塞尔指数测量日常活动和运动，总分为0(完全依赖)和100(完全独立)。所有中风患者在药物治疗之前是完全依赖的(BI＝0)。在药物治疗之后12周时，BI评分高于90的患者的比率在安慰剂治疗组中是41.86％，在低剂量nelonemdazK治疗组中增加至54.72％，并且在高剂量nelonemdazK治疗组中进一步显著增加至64.44％(p<0.05)(图3C)。
对于安全性分析，在药物治疗之后12周内分析了入组SONIC试验的209例患者中的208例患者(99.52％)。安慰剂组(N＝70)、低剂量nelonemdazK组(N＝71)和高剂量nelonemdazK组(N＝67)的死亡率分别是8.57％(6/70)、4.23％(3/71)和4.48％(3/67)。安慰剂组与nelonemdazK治疗组在不良事件和严重不良事件的发生方面没有差异。无药物相关不良事件。因此，用与或不与rt-PA一起的血管内血栓切除术治疗的急性缺血性中风患者中，静脉内施用高达5,250mf的nelonemdazK持续5天是安全的。
实施例6：具有双重NMDA拮抗剂和抗氧化剂特性的单一分子相比于同时施用NMDA拮抗剂和抗氧化剂的优越性
施用具有双重NMDA拮抗剂和抗氧化剂特性的单一分子保证了这些活性在单一细胞和甚至分子水平的共递送。在单一细胞水平下NMDA拮抗与有害自由基的减少之间的协同效应可能增加神经保护功效或减少施用MNDA拮抗剂之后发展的Olney细胞毒性。在氧化还原位点的NMDA受体的调节可以设想地进一步有助于nelomemdaz在接受再通疗法的缺血性中风患者和相关神经疾病中的有利的功效/安全性。
实施例7：nelonemdazK的药物产品制剂的优化(表4)
由于用于I期临床研究的nelonemdazK的药物产品(nelonemdazKL)在施用给人受试者之前在重构之后偶尔示出沉淀，因此本申请的发明人通过nelonemdazK的优化过程开发出了新的药物产品。命名为nelonemdazKWL的新的药物产品通过nelonemdazK的配制和冷冻-干燥循环来生产。简言之，将nelonemdazK溶解在纳米纯水中，添加KOH以调节pH至9.2-9.7，并且然后通过无菌过滤器过滤(表4)。通过由预冷冻、第1次干燥和第2次干燥组成的3步方法将所得nelonemdazK溶液冻干，所有步骤均在N2气体下以使空气暴露时间最小化。新的药物产品被命名为“nelonemdazKWL”，并且其特征在于具有接近白色的良好的更精细的块(cake)，并且没有针形晶体。将nelonemdazKWL在无菌注射用水中重构而不产生沉淀。
nelonemdazKL的沉淀问题可以通过其他方法解决：(1)用新的缓冲剂诸如(三)羟甲基]氨基甲烷[THAM，(HOCH2)3CNH2]、硼酸盐、碳酸盐等而不是无菌注射用水(SWFI)重新配制；(2)将重构媒介物改变为THAM或碳酸氢盐，并将小瓶塞子改变为包被的塞子以减少DEA的损失；(3)使用THAM缓冲液重构无菌API(活性药物成分)；(4)使用DEA-甘露糖醇缓冲液重构无菌API。
实施例8：用溶栓药物治疗缺血性中风
中风是其中通至脑的血管被凝块阻塞或破裂的疾病。根据2018年美国心脏协会(AHA)/美国中风协会(ASA)关于症状发作的4.5小时内急性缺血性患者的早期治疗的指南，直至2015年，rt-PA是急性缺血性中风患者的标准溶栓疗法[Benjamin等人,2018；TheNational Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke StudyGroup,1995]。当在症状发作的6小时内将rt-PA静脉内施用给缺血性中风患者时，观察到临床益处(Fugate和Rabinstein,2014)。如以上所示出的，本发明提供了nelonemdazK对接受通过溶栓药物之一的再通疗法的急性缺血性中风患者提供有益效果的证据。溶栓剂可以包括rt-PA、修饰的rt-PA、尿激酶和其他合适的溶栓药物。
在一些实施方案中，向接受再通疗法的缺血性中风患者以6,000mg的总剂量施用nelonemdazK，持续5天。例如，第1次1500mg，然后第2次～第10次500mg，每次约12h间隔，均经30min经由IV输注。可替代地，向接受再通疗法的缺血性中风患者以5,250mg的总剂量施用nelonemdazK。例如，第1次750mg，然后第2次～第10次500mg，约12h一剂，持续5天。
实施例9：急性缺血性脑中风患者接受血管内血栓切除术
使用或不使用溶栓药物的情况下的血管内血栓切除术已被用作急性缺血性中风患者的标准疗法。本发明提供了以下证据，nelonemdaz改善了在发作的8小时内接受与或不与rt-PA一起的血管内血栓切除术的急性缺血性中风患者的神经功能。另外，nelonemdaz减少了接受与或不与rt-PA一起的血管内血栓切除术的缺血性中风患者中所示出的不良事件。与血管内血栓切除术一起使用溶栓剂可以包括rt-PA、修饰的rt-PA、尿激酶和其他合适的溶栓药物。血管内血栓切除术装置可以包括Trevo、Solitaire FR、Penumbra和其他合适的装置。
实施例10：与溶栓药物的组合疗法
包括rt-PA和修饰的rt-PA的溶栓药物已被用于治疗静脉血栓栓塞、急性心肌梗死、导管堵塞、儿科胸腔积液和人工瓣膜血栓形成(
等人,2019；Gurwitz等人,1998；Blaney等人,2006；Biteker等人,2015)。然而，此类溶栓药物可能产生严重的不良事件，诸如颅内出血。nelonemdaz可以用于预防施用溶栓药物之后发生的不良事件。
实施例11：与冠状动脉血栓切除术的组合疗法
冠状动脉血栓形成可能导致心肌梗死。溶栓疗法已被用于治疗冠状动脉血栓形成。在冠状动脉血栓切除术后恢复流向缺血心肌的血流，但此种恢复的血流可能导致心肌再灌注损伤，nelonemdaz可以用于治疗由冠状动脉血栓切除术引起的再灌注损伤。
如前文所描述的，四氟苄基化合物、它们的药学上可接受的盐以及含有它们作为有效组分的药物组合物可以用于治疗接受溶栓药物的急性缺血性中风患者、接受与或不与溶栓疗法的治疗一起的血管内血栓切除术的急性缺血性中风患者、接受溶栓疗法的患者和接受冠状动脉血栓切除术的急性心肌梗死。
参考文献
1.Balami J.S.等人,Complications of endovascular treatment for acuteischemic stroke:Prevention and management.Int J Stroke.2018；13(4):348-361.
2.Bang O.Y.等人,Dreaming of the future of stroke:translation of benchto bed.Precis Future Med.2017；1(4):143-151.
3.Benjamin,E.J.,等人,Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update:A Report From the American Heart Association.Circulation,2018；137(12):e67-e492.
4.Biteker M.等人,Treatment of prosthetic valve thrombosis:Currentevidence and future directions.J Clin Med Res.2015；7(12):932–936.
5.Blaney M.等人,for CAPS Investigators.Alteplase for the treatment ofcentral venous catheter occlusion in children:results of a prospective,open-label,single-arm study(the Cathflo Activase Pediatric Study).J Vasc IntervRadiol.2006；17(11,pt 1):1745-1751.
6.Chamorro
Neuroprotectants in the era of reperfusion therapy.JStroke.2018；20(2):197-207.
7.Chamorro
等人,Planas AM.Neuroprotection in acute stroke:targetingexcitotoxicity,oxidative and nitrosative stress,and inflammation.LancetNeurol.2016；15:869–81.
8.Cho S.I.等人,Neu2000,an NR2B-selective,moderate NMDA receptorantagonist and potent spin trapping molecule for stroke.Drug NewsPerspect.2010；23:549–56.
9.Davis S.M.等人,Selfotel in acute ischemic stroke:possibleneurotoxic effects of an NMDA antagonist.Stroke.2000；31(2):347-54.
10.Dong Q.等人The Chinese Stroke Association scientific statement:intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke.Stroke and VascularNeurology 2017；2(3):147-159.
11.Farber N.B.等人,Receptor mechanisms and circuitry underlying NMDAantagonist neurotoxicity.Mol Psychiatry.2002；7(1):32-43.
12.Feigin V.L.等人,Global burden of stroke and risk factorsin188countries,during 1990–2013:a systematic analysis for the global burdenof disease study 2013.Lancet Neurol.2016；15(9):913-924.
13.Fix A.S.等人,Integrated evaluation of central nervous systemlesions:Stains for neurons,astrocytes,and microglia reveal the spatial andtemporal features of MK-801-induced neuronal necrosis in the rat cerebralcortex.Toxicol Pathol.1996；24(3):291-304.
14.Fugate J.和Rabinstein A.A.Update on intravenous recombinant tissueplasminogen activator for acute ischemic stroke.Mayo Clin Proc.2014；89(7):960-72.
15.Ginsberg M.D.,Neuroprotection for ischemic stroke:Past,Present,andFuture.Neuropharmacology.2008；55(3):363-389.
16.Grotta J.等人,Safety and tolerability of the glutamate antagonistCGS 19755(Selfotel)in patients with acute ischemic stroke.Results of a phaseIIa randomized trial.Stroke.1995；26(4):602-5.
17.Gurwitz J.H.等人,Risk for intracranial hemorrhage after tissueplasminogen activator treatment for acute myocardial infarction.Ann InternMed.1998；129(8):597-604.
18.Gwag B.J.等人,Marked prevention of ischemic brain injury byNeu2000,an NMDA antagonist and antioxidant derived from aspirin andsulfasalazine.J Cereb Blood Flow Metab.2007；27:1142–51.
19.Hishida A.,Clinical analysis of 207patients who developed renaldisorders during or after treatment with edaravone reported during post-marketing surveillance.Clin Exp Nephrol.2007；11(4):292-296.
20.Hong J.M.等人,Safety and Optimal Neuroprotection of neu2000 inacute Ischemic stroke with reCanalization:study protocol for a randomized,double-blinded,placebo-controlled,phase-II trial.Trials 2018；19:375.
21.Jiang X等人,Blood-brain barrier dysfunction and recovery afterischemic stroke.Prog Neurobiol.2018；163-164:144–171.
22.Minnerup J.等人Neuroprotection for stroke:current status andfuture perspectives.Int J Mol Sci.2012；13(9):11753-72.
23.Muir K.W.等人,Clinical Pharmacology of CNS 1102in Volunteers.Ann NY Acad Sci.1995；765:279-89；discussion 298.
24.Muir K.W.等人,Pharmacological effects of the non-competitive NMDAantagonist CNS 1102in normal volunteers.Br J Clin Pharmacol.1994；38(1):33-8.
25.Muir K.W.和Lees K.R.,Excitatory amino acid antagonists for acutestroke.Cochrane Database of Systematic Reviews.2003；Issue 3.Art.No.:CD001244.
26.Nogueira R.G.等人,Thrombectomy 6to 24Hours after Stroke with aMismatch between Deficit and Infarct.N Engl J Med.2018；378(1):11-21.
27.Olney J.W.等人,Pathological changes induced in cerebrocorticalneurons by phencyclidine and related drugs.Science.1989；244(4910):1360-1362.
28.Orgogozo等人,Efficacy and Safety of Memantine in Patients WithMild to Moderate Vascular Dementia.Stroke.2002；33:1834-1839.
29.Powers W.J.等人,Guidelines for the early management of patientswith acute ischemic stroke:A guideline for healthcareprofessionals.Stroke.2018；49:e46–e99.
30.Seyedsaadat和Kallmes,Memantine for the treatment of ischemicstroke:experimental benefits and clinical lack of studies.Rev Neurosci.2019；30(2):203-220.
31.Sutherland B.A.等人Neuroprotection for ischaemic stroke:translation from the bench to the bedside.Int J Stroke.2012；7(5):407-18.
32.The ATLANTIS,ECASS,and NINDS rt-PA Study Group Investigators,Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke.pooled analysis ofATLANTIS,ECASS,and NINDS rt-PA stroke trials.Lancet 2004；363:768-774.
33.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PAStroke Study Group,Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.NEngl J Med,1995；333:1581-1588.
34.
P.等人,Venous thromboembolism 2011-2018in Stockholm:ademographic study.J Thromb Thrombolysis.2019；48(4):668-673.
35.Wang X.C.和Shuaib A.NMDA/NR2B selective antagonists in thetreatment of ischemic brain injury.Curr Drug Targets CNS Neurol Diord.2005；4(2):143-151
36.Won S.J.等人,Cellular and molecular pathways of ischemic neuronaldeath.J Biochem Mol Biol.2002；35(1):67-86.
Claims (31)
1.一种组合物，其包含式(I)的化合物：
[化学式1]
其中
R1、R2和R3独立地是氢或卤素；
R4是羟基、烷基、烷氧基、卤素、烷酰氧基、或硝基；和
R5是羧酸、羧酸酯、羧基酰胺、磺酸、卤素、或硝基，或其药学上可接受的盐，
用于治疗接受溶栓疗法或接受血管内血栓切除术的缺血性中风患者，或用于减少溶栓疗法的不良事件，或用于减少冠状动脉血栓切除术后对心肌的再灌注损伤，或用于在接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者中减少神经缺陷，减少出血性转化，和/或改善日常活动。
2.权利要求1的用于所述用途的所述组合物，其中，所述式(I)的化合物选自：
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，(在后文中，称为‘2-羟基-TTBA’或“nelonemdaz”)，
2-硝基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-氯-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-溴-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)-2-三氟甲氧基苯甲酸，
2-硝基-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚，
2-氯-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酰胺，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯磺酸，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-丙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，和
2-环己烷羰基氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的用于所述用途的所述组合物，其中所述式(I)的化合物是2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸(“nelonemdaz”)或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的用于所述用途的所述组合物，其包含50mg至2000mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
5.一种包含如权利要求1-4中任一项所述的组合物的小瓶，其包含：在pH 8～11下溶解于注射用水中的50mg至2000mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
6.一种包含如权利要求1-4中任一项所述的组合物的小瓶，其包含：填充有N2气体顶部的三(羟甲基)氨基甲烷[THAM]缓冲且无菌过滤的50mg至2000mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述小瓶用无菌注射用水重构。
7.一种包含如权利要求1-4中任一项所述的组合物的小瓶，其包含：填充有N2-气体顶部的无菌的50mg至2000mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中将所述小瓶用THAM缓冲液重构。
8.一种治疗接受溶栓疗法的缺血性中风患者的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1至7中任一项所定义的化合物或组合物。
9.一种治疗接受任选地与溶栓疗法联合的血管内血栓切除术的缺血性中风患者的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1至7中任一项所定义的化合物或组合物。
10.一种在具有静脉血栓栓塞、心肌梗死、导管阻塞、儿科胸腔积液、导管引导疗法、和/或人工瓣膜血栓形成的患者中减少溶栓疗法诸如rt-PA、经修饰的rt-PA、或尿激酶的不良事件的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1至7中任一项所定义的化合物或组合物。
11.一种在患者中减少冠状动脉血栓切除术之后对心肌的再灌注损伤的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1至7中任一项所定义的化合物或组合物。
12.一种在接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术、或与溶栓药物一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者中减少神经缺陷和/或改善日常活动的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种在联合地接受使用溶栓药物、血管内血栓切除术或与溶栓疗法一起的血管内血栓切除术的再通疗法的缺血性中风患者中减少出血性转化的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种在具有静脉血栓栓塞、心肌梗死、导管阻塞、儿科胸腔积液、导管引导疗法、和/或人工瓣膜血栓形成的患者中减少溶栓疗法的不良事件的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种用于在患者中减少冠状动脉血栓切除术之后对心肌的再灌注损伤的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自：
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基氨基)苯甲酸，(在后文中，称为‘2-羟基-TTBA’或“nelonemdaz”)，
2-硝基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-氯-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-溴-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-甲氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)-2-三氟甲氧基苯甲酸，
2-硝基-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚，
2-氯-4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯酚，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酰胺，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯磺酸，
2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
2-丙酰氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，和
2-环己烷羰基氧基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄基氨基)苯甲酸，
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基氨基)苯甲酸(“nelonemdaz”)或其钾盐(‘nelonemdazK’)。
18.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述化合物是nelonemdazK，并且以250mg至1500mg的剂量每天两次施用，持续1-5天。
19.如权利要求18所述的方法，其中将nelonemdazK以6,000mg的总剂量持续5天(第1次1500mg+第2次～第10次500mg，每次约12h间隔；全部经30min静脉内输注)或5,250mg的总剂量(第1次750mg+第2次～第10次500mg，约12h一剂，持续5天)施用给接受再通疗法的缺血性中风患者。
20.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述化合物以如权利要求5-7中任一项所定义的组合物施用。
21.权利要求1至20中任一项的用于所述用途的所述化合物或所述方法，其中所述患者是人。
22.一种改善受试者中再通疗法的方法，其包括向所述受试者施用包含NR2B拮抗和抗氧化剂特性两者的疗法。
23.一种改善受试者中再通疗法的方法，其包括同时向所述受试者施用包含NR2B拮抗的疗法和包含抗氧化剂特性的第二疗法两者。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述再通疗法包括溶栓药物、血管内血栓切除术、或两者。
25.如权利要求22至24所述的方法，其中所述受试者是缺血性中风患者。
26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述改善包括减少所述受试者中的再灌注损伤或其他不良事件。
27.如权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述NR2B拮抗是安全(快速/弱)拮抗。
28.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述疗法包括具有所述NR2B拮抗和抗氧化剂特性两者的药剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述药剂包含nelonemdaz或nelonemdazK。
30.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述疗法包括具有所述NR2B拮抗特性的第一药剂和具有所述抗氧化特性的第二药剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中将所述第一药剂和所述第二药剂联合施用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062988187P | 2020-03-11 | 2020-03-11 | |
| US62/988,187 | 2020-03-11 | ||
| PCT/IB2021/000136 WO2021181159A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-03-10 | Compositions and methods for treating reperfusion injury or hemorrhage after recanalization therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115515573A true CN115515573A (zh) | 2022-12-23 |
Family
ID=77665492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180032761.3A Pending CN115515573A (zh) | 2020-03-11 | 2021-03-10 | 用于治疗再通疗法之后再灌注损伤或出血的组合物和方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11826329B2 (zh) |
| EP (1) | EP4117648A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023517566A (zh) |
| KR (1) | KR20230010187A (zh) |
| CN (1) | CN115515573A (zh) |
| AU (1) | AU2021233206A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022018136A2 (zh) |
| CA (1) | CA3174709A1 (zh) |
| CO (1) | CO2022014343A2 (zh) |
| IL (2) | IL309923A (zh) |
| MX (1) | MX2022011214A (zh) |
| WO (1) | WO2021181159A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL309923A (en) | 2020-03-11 | 2024-03-01 | Gnt Pharma Co Ltd | Compositions and methods for treating reperfusion injury or bleeding after recanalization therapy |
| US20230233503A1 (en) * | 2021-12-28 | 2023-07-27 | Gnt Pharma Co., Ltd. | Compositions and methods for treating pulmonary disorders |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040209957A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-10-21 | Byoung-Joo Gwag | Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same |
| WO2006126825A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Choongwae Pharma Corporation | Composition comprising tetrafluorobenzyl derivatives or salts of thereof for injection |
| KR20090113424A (ko) * | 2008-04-28 | 2009-11-02 | 주식회사 뉴로테크 | 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100522188B1 (ko) * | 2003-01-20 | 2005-10-18 | 주식회사 뉴로테크 | 뉴로트로핀에 의해 유도되는 세포괴사 억제 방법 |
| CN102617383A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 横店集团家园化工有限公司 | 索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末 |
| IL309923A (en) | 2020-03-11 | 2024-03-01 | Gnt Pharma Co Ltd | Compositions and methods for treating reperfusion injury or bleeding after recanalization therapy |
-
2021
- 2021-03-10 IL IL309923A patent/IL309923A/en unknown
- 2021-03-10 AU AU2021233206A patent/AU2021233206A1/en active Pending
- 2021-03-10 BR BR112022018136A patent/BR112022018136A2/pt unknown
- 2021-03-10 KR KR1020227034966A patent/KR20230010187A/ko unknown
- 2021-03-10 IL IL296288A patent/IL296288B2/en unknown
- 2021-03-10 US US17/197,736 patent/US11826329B2/en active Active
- 2021-03-10 JP JP2022554288A patent/JP2023517566A/ja active Pending
- 2021-03-10 CA CA3174709A patent/CA3174709A1/en active Pending
- 2021-03-10 MX MX2022011214A patent/MX2022011214A/es unknown
- 2021-03-10 WO PCT/IB2021/000136 patent/WO2021181159A1/en unknown
- 2021-03-10 CN CN202180032761.3A patent/CN115515573A/zh active Pending
- 2021-03-10 EP EP21768391.1A patent/EP4117648A4/en active Pending
-
2022
- 2022-10-07 CO CONC2022/0014343A patent/CO2022014343A2/es unknown
-
2023
- 2023-08-21 US US18/235,986 patent/US20230390231A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040209957A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-10-21 | Byoung-Joo Gwag | Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same |
| WO2006126825A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Choongwae Pharma Corporation | Composition comprising tetrafluorobenzyl derivatives or salts of thereof for injection |
| KR20090113424A (ko) * | 2008-04-28 | 2009-11-02 | 주식회사 뉴로테크 | 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 刘春英主编: "《病理学》", 31 January 2016, 北京：中国中医药出版社, pages: 319 * |
| 汪忠镐著: "《汪忠镐血管外科学》", 31 August 2010, 杭州：浙江科学技术出版社, pages: 911 * |
| 田燕主编: "《药学专业知识2》", 28 February 2009, 北京：中国中医药出版社, pages: 143 * |
| 郝晶晶主编: "《液体与其他制剂技术及设备》", 31 October 2014, 北京：中国医药科技出版社, pages: 201 - 217 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023517566A (ja) | 2023-04-26 |
| BR112022018136A2 (pt) | 2022-10-25 |
| US20210283080A1 (en) | 2021-09-16 |
| US20230390231A1 (en) | 2023-12-07 |
| CA3174709A1 (en) | 2021-09-16 |
| IL296288B1 (en) | 2024-02-01 |
| EP4117648A1 (en) | 2023-01-18 |
| CO2022014343A2 (es) | 2023-02-16 |
| WO2021181159A1 (en) | 2021-09-16 |
| AU2021233206A1 (en) | 2022-10-06 |
| MX2022011214A (es) | 2022-10-07 |
| IL296288A (en) | 2022-11-01 |
| IL296288B2 (en) | 2024-06-01 |
| KR20230010187A (ko) | 2023-01-18 |
| US11826329B2 (en) | 2023-11-28 |
| IL309923A (en) | 2024-03-01 |
| EP4117648A4 (en) | 2024-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230390231A1 (en) | Compositions and methods for treating reperfusion injury or hemorrhage after recanalization therapy | |
| CA2879434C (en) | Use of biotin for the treatment of multiple sclerosis | |
| JP7042531B2 (ja) | デオキシコール酸を含む医薬組成物 | |
| KR20080020930A (ko) | 혈전색전증 증후군들의 예방방법 | |
| US20040198652A1 (en) | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia | |
| ES2249707T3 (es) | Tratameinto de combinacion para infarto de miocardio agudo. | |
| US20230139826A1 (en) | Combination treatment of stroke with plasmin-cleavable psd-95 inhibitor and reperfusion | |
| JP2006524701A (ja) | 酸化防止剤による予防的前処置 | |
| Seestedt Jr et al. | Intracerebral hemorrhage | |
| WO2016047662A1 (ja) | 脳卒中の治療剤 | |
| WO2022199551A1 (en) | Dc009 for treating acute ischemic stroke | |
| JP5837128B2 (ja) | カルボスチリルとカルニチンの組み合わせ医薬 | |
| KR20200062182A (ko) | 다황화된 다당류를 이용한 골수 병리의 치료 | |
| WO2022089544A1 (zh) | Bzp在治疗心脑缺血性疾病中的应用 | |
| KR101768809B1 (ko) | 덱사메타손 및 글리벤클라마이드를 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2022551373A (ja) | 三環式誘導体を用いた脳卒中の治療方法 | |
| AU2022262593A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising the compound smtp-7 | |
| CA3190764A1 (en) | Methods for the prevention of cholesterol crystal embolization with cyclodextrins | |
| CN104755080A (zh) | 用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中对非st抬高型急性冠状动脉综合征进行治疗的奥米沙班 | |
| KR20210014024A (ko) | 트리사이클릭 유도체를 이용한 뇌졸중의 치료 방법 | |
| JPH0256327B2 (zh) | ||
| JPH0369324B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |