CN112770714A - 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置 - Google Patents

纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置 Download PDF

Info

Publication number
CN112770714A
CN112770714A CN201980062352.0A CN201980062352A CN112770714A CN 112770714 A CN112770714 A CN 112770714A CN 201980062352 A CN201980062352 A CN 201980062352A CN 112770714 A CN112770714 A CN 112770714A
Authority
CN
China
Prior art keywords
balloon
unsubstituted
substituted
downstream
pgg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980062352.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112770714B (zh
Inventor
埃里克·威尔斯
凯文·宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Necero Medical Co ltd
Original Assignee
Necero Medical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Necero Medical Co ltd filed Critical Necero Medical Co ltd
Publication of CN112770714A publication Critical patent/CN112770714A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112770714B publication Critical patent/CN112770714B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A61B17/12113—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel within an aneurysm
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12027—Type of occlusion
    • A61B17/12031—Type of occlusion complete occlusion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12027—Type of occlusion
    • A61B17/1204—Type of occlusion temporary occlusion
    • A61B17/12045—Type of occlusion temporary occlusion double occlusion, e.g. during anastomosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12136—Balloons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A61B17/12186—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices liquid materials adapted to be injected
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1011—Multiple balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/0057—Implements for plugging an opening in the wall of a hollow or tubular organ, e.g. for sealing a vessel puncture or closing a cardiac septal defect
    • A61B2017/00646—Type of implements
    • A61B2017/0065—Type of implements the implement being an adhesive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/0057—Implements for plugging an opening in the wall of a hollow or tubular organ, e.g. for sealing a vessel puncture or closing a cardiac septal defect
    • A61B2017/00676—Implements for plugging an opening in the wall of a hollow or tubular organ, e.g. for sealing a vessel puncture or closing a cardiac septal defect promotion of self-sealing of the puncture
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00831—Material properties
    • A61B2017/00884—Material properties enhancing wound closure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00831—Material properties
    • A61B2017/00893—Material properties pharmaceutically effective
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B2017/1205—Introduction devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1011—Multiple balloon catheters
    • A61M2025/1015—Multiple balloon catheters having two or more independently movable balloons where the distance between the balloons can be adjusted, e.g. two balloon catheters concentric to each other forming an adjustable multiple balloon catheter system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/1052—Balloon catheters with special features or adapted for special applications for temporarily occluding a vessel for isolating a sector
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/1086—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a special balloon surface topography, e.g. pores, protuberances, spikes or grooves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0238—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials the material being a coating or protective layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M25/1006—Balloons formed between concentric tubes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文公开了通过用二甲醚洗涤来生产至少99.9％纯度的高纯度的五没食子酰葡萄糖(PGG)、其类似物或衍生物的方法。PGG可以在试剂盒中提供，所述试剂盒包括用于溶解PGG的水解剂和盐水溶液。本文还公开了用于将治疗溶液递送至血管的装置。所述装置可以是具有上游球囊和下游球囊的导管。上游球囊可以扩张以锚定导管并阻断顺行血流。下游球囊可以扩张以阻断逆行血流，从而在血管内产生密封体积。下游球囊可具有被配置为将治疗性膨胀溶液递送到密封体积或其一部分内的孔。下游球囊可以通过扩张设置在下游球囊内的球囊而扩张。

Description

纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置
背景技术
血管系统退化的最常见结果之一是动脉瘤。根据定义，术语"动脉瘤"简单地是在血管壁处的异常增宽或膨胀。动脉瘤是以动脉构筑的破坏和随后的血管扩张为特征的退化性疾病，其可能最终导致致命性破裂。动脉瘤的一些常见位置包括腹主动脉(腹主动脉瘤，AAA)、胸主动脉和脑动脉。此外，腿部的外周动脉瘤，即髂动脉、腘动脉和股动脉是这种血管病理学的普遍位置。这种外周动脉瘤的发生似乎与其它部位的动脉瘤的存在密切相关，因为据估计30％至60％的外周动脉瘤患者也具有AAA。
由于存在可能导致大量出血、卒中或失血性休克的破裂或剥离的可能性，动脉瘤可能具有毁灭性，并且在估计的80％的病例中可能致命。动脉瘤可由一大类的退行性疾病和病理中的任何一种引起，包括动脉粥样硬化疾病、动脉组件的缺陷、遗传易感性和高血压等，并且可在数年时间内悄然发展。动脉瘤的标志包括血管结构蛋白如弹性蛋白、胶原蛋白的酶促降解、炎性浸润物、钙化，以及最终的血管构筑的整体破坏。与健康的未受损的主动脉相比，动脉瘤主动脉中的弹性蛋白含量可以大大降低(例如，减少70％)。
动脉瘤经过数年的生长，并对健康造成很大的风险。动脉瘤具有剥离或破裂的可能性，引起大量出血、卒中和失血性休克，在超过80％的病例中可能是致命的。AAA是严重的健康问题，特别是对于老龄人群，是50岁以上患者的前十个死亡原因之一。估计每年每100,000人中腹主动脉瘤的发病率为约50人。仅对于AAA，在美国每年进行大约50,000次手术操作。在儿童中，AAA可由钝性腹部损伤或马凡氏综合征(Marfan's综合征)引起，马凡氏综合征是在主要动脉(例如主动脉)的壁中弹性纤维形成的缺陷。
目前用于已诊断的动脉瘤的治疗方法限于侵入性手术技术。在最初诊断小动脉瘤之后，最常见的医学方法是跟踪动脉瘤的发展，并且在达到预定大小(例如，直径约5cm)之后，应用手术治疗。目前的手术治疗限于血管内支架移植物修复或用血管移植物任选地完全替换患病的血管。尽管这种手术治疗可以挽救生命并改善那些患有动脉瘤患者的生活质量，但是由于可能的术后并发症(例如，神经损伤、出血或卒中)以及与装置相关的并发症(例如，血栓形成、渗漏或失败)，超出手术本身的危险仍然存在于患者中。此外，取决于动脉瘤的位置，侵入性手术程序的危险可能胜过该程序的可能益处，例如在脑部深处的动脉瘤的情况下，给患者留下非常少的治疗选择。此外，手术治疗可能不总是提供永久的解决方案，因为如果在矫正手术之后动脉瘤发展，则血管移植物可能会松动和脱落。对于一些患者，动脉瘤的特定性质或患者的病况使得患者不适于移植修复。
动脉瘤不是结构蛋白酶促降解为标志的唯一病况。结构蛋白降解似乎起关键作用的其它病症包括马凡氏综合征、主动脉瓣上狭窄。对于患病者而言，这种病况至少导致生活质量降低并且经常导致过早死亡。
酚类化合物是已被公认用于多种应用的多种材料。例如，它们天然地存在于许多植物中，并且经常是人类饮食的组成部分。已经深入研究了酚类化合物作为自由基清除剂和中和剂的功效，例如在局部皮肤应用中和在食品补充剂中。还认为酚类化合物防止在某些炎性病况中发现的细胞膜的交联，并且认为由于其对自由基和其它氧化性物质的调节，酚类化合物影响特定基因的表达(参见，例如，美国专利申请第6,437,004号，Perricone)。
本领域需要用于稳定受退行性病况如动脉瘤影响的器官和组织的治疗方案和组合物。特别地，使用酚类化合物的治疗方案可以提供安全的、侵入性较小的用于稳定结构构筑的途径，以便缓和这类病况的生长和/或发展。
发明内容
一些实施方案提供了包含如下通式化合物的组合物：
Figure BDA0002988546240000031
或其药学上可接受的盐，
其中：R1-R19具有本文所述的任何值，并且其中所述组合物基本上不含没食子酸或没食子酸甲酯。在一些实施方案中，基本上不含为没食子酸少于约0.5％。在一些实施方案中，基本上不含为没食子酸甲酯少于约0.5％。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或RA；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢或RB；
每个RA独立地选自–ORX、–N(RY)2、卤素、氰基、-C(＝X)RZ、-C(＝X)N(RY)2、-C(＝X)ORX、-OC(＝X)RZ、-OC(＝X)N(RY)2、-OC(＝X)ORX、-NRYC(＝X)RZ、-NRYC(＝X)N(RY)2、-NRYC(＝X)ORX、未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基；
每个RB独立地选自-C(＝X)RZ、-C(＝X)N(RY)2、-C(＝X)ORX、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基，或者两个相邻的RB基团与和它们所连接的原子一起形成未取代的3-10元杂环基、取代的3-10元杂环基、未取代的5-10元杂芳基环或取代的5-10元杂芳基环；
每个X独立地为氧(O)或硫(S)；
每个RX和RY独立地选自氢、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基；以及
每个RZ独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少一个为RA。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4中的至少两个为RA。在一些实施方案中，每个RA独立地选自-ORX、-N(RY)2、卤素、氰基、-C(＝X)RZ、-C(＝X)N(RY)2、-C(＝X)ORX、-OC(＝X)RZ、-OC(＝X)N(RY)2、-OC(＝X)ORX、-NRYC(＝X)RZ、-NRYC(＝X)N(RY)2和-NRYC(＝X)ORX。在一些实施方案中，每个RA独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，每个RA独立地选自未取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基和未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自为氢。在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自为氢。在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少一个为RB。在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少两个为RB。在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少三个为RB。在一些实施方案中，每个RB独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自未取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基和未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，两个相邻的RB基团与和它们所连接的原子一起形成未取代的3-10元杂环基、取代的3-10元杂环基、未取代的5-10元杂芳基环或取代的5-10元杂芳基环。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于如下给药：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊内(ntravesicularlly)、玻璃体内、脂质体、局部(locally)、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topically)、经颊、经皮、阴道、以乳膏剂形式、以脂质组合物、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送或经由局部灌注。药物组合物可以配制用于口服、局部、静脉内或玻璃体内给药。在一些实施方案中，药物组合物被配制为单位剂量。
在又一方面，本公开提供了治疗和/或预防有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括以足以治疗和/或预防所述疾病或病症的量向所述患者施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗动脉瘤的方法。
一些实施方案提供了纯化通式(I)化合物的方法，所述方法包括：用溶剂洗涤混合物以除去基本上全部的没食子酸或没食子酸甲酯。在一些实施方案中，溶剂为乙醚。在一些实施方案中，溶剂选自甲醇、甲苯、异丙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-丁酮和乙酸乙酯。在一些实施方案中，洗涤使得通式(I)化合物的纯度大于或等于99.10％、99.20％、99.30％、99.40％、99.50％、99.60％、99.70％、99.80％、99.90％、99.91％、99.92％、99.93％、99.4％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％或99.99％。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的试剂盒，其包含：纯度大于或等于99％的通式(I)化合物；和水解剂。在一些实施方案中，水解剂是乙醇。在一些实施方案中，所述水解剂是二甲亚砜(DMSO)。在一些实施方案中，所述水解剂是造影剂。在一些实施方案中，所述试剂盒还包含盐水溶液。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的装置，其包括：轴；与所述轴的第一端连接的第一球囊；以及与所述轴的第二端连接的第二球囊，所述第二球囊包括用于将治疗剂递送到所述动脉瘤的多个孔。在一些实施方案中，第一球囊位于轴的远端附近，用于锚定装置并阻止下游血流，并且其中第二球囊位于轴的近端附近。第二球囊可被配置为用于阻止逆行血流和/或用于置换动脉瘤囊的血液，这可改善药物递送至动脉瘤的功效。在一些实施方案中，第二球囊位于轴的远端附近，用于锚定装置并阻止下游血流，并且其中第一球囊位于轴的近端附近，用于阻止逆行血流。在一些实施方案中，该装置还包括位于第二球囊内的第三球囊，用于扩张第二球囊，第三球囊可用盐水扩张。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的方法，包括：将第一球囊位于动脉瘤的上游；将第二球囊位于动脉瘤附近；膨胀第一球囊以阻断下游血流；扩张第二球囊以阻断逆行血流和/或从动脉瘤囊置换血液；以及通过第二球囊中的孔将治疗剂递送至动脉瘤。
一些实施方案提供了纯化1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(PGG)或其类似物或衍生物的方法，包括用溶剂洗涤PGG以除去基本上全部的没食子酸或没食子酸甲酯。在一些实施方案中，溶剂可以是或可以包含乙醚、甲苯、异丙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-丁酮和/或乙酸乙酯。除去基本上全部的没食子酸或没食子酸甲酯可导致没食子酸或没食子酸甲酯少于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。洗涤可使得1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(PGG)或其类似物或衍生物的纯度大于或等于99.9％。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的试剂盒。该试剂盒包括纯度大于或等于99％的PGG和水解剂。水解剂可以是或可以包含乙醇、二甲亚砜(DMSO)和/或造影剂。试剂盒可以包括盐水溶液。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的装置。该装置具有轴，与轴的第一端连接的第一球囊，以及与轴的第二端连接的第二球囊。第二球囊包括用于将治疗剂递送到动脉瘤的多个孔。在一些实施方案中，第一球囊可位于轴的远端附近，用于锚定装置并阻止下游血流，第二球囊可位于轴的近端附近，用于阻止逆行血流。在一些实施方案中，第二球囊可以位于轴的远端附近，用于锚定装置并阻止下游血流，并且第一球囊可以位于轴的近端附近，用于阻止逆行血流。该装置可以包括位于第二球囊内的第三球囊，用于扩张第二球囊。第三球囊可以用盐水扩张。
一些实施方案提供了用于治疗动脉瘤的导管。该导管具有被配置为引入到血管中的伸长主体。伸长主体具有近端、远端和主轴，所述主轴具有延伸通过主轴的腔。所述导管具有第一可膨胀球囊，所述第一可膨胀球囊连接到所述伸长主体的远端并且具有与第一膨胀腔流体连通的内部容积。所述导管具有第二可膨胀球囊，所述第二可膨胀球囊在所述第一可膨胀球囊的近侧连接到所述伸长主体，并且具有与第二膨胀腔流体连通的内部容积。所述第二可膨胀球囊周向围绕伸长主体。所述第二可膨胀球囊具有设置在所述第二可膨胀球囊的表面上的多个孔，所述多个孔被配置为使所述第二可膨胀球囊的内部容积与所述血管的血管内环境流体连通。
在一些实施方案中，主轴可以延伸通过第二可膨胀球囊。主轴的远端可以形成伸长主体的远端。第一膨胀腔和第二膨胀腔可以在主轴内形成。伸长主体可包括第二轴，所述第二轴具有延伸通过第二轴的腔。第二轴可以设置在主轴的腔内。第一可膨胀球囊可以连接到第二轴的远端，第二可膨胀球囊可以连接到主轴的远端。主轴的腔可以是第二膨胀腔。第二轴的腔可以是第一膨胀腔。伸长主体可以延伸通过第二可膨胀球囊的内部容积。第二可膨胀球囊可以是大致环形的，形成围绕伸长主体的环形内部容积。伸长主体可以具有位于在第一可膨胀球囊的近端和第二可膨胀球囊的远端之间的中间轴段。中间轴段可包括主轴和/或第二轴。在第一可膨胀球囊和第二可膨胀球囊之间的间隔距离可以是固定的或者可以是可调节的。导管可以具有腔，该腔被配置为与第一可膨胀球囊和第二可膨胀球囊之间的血管内环境的体积流体连通地放置。
所述孔可以设置在第二可膨胀球囊的中心部分上。所述孔可以设置在第二可膨胀球囊的远端部分上。所述孔可以不设置在第二可膨胀球囊的近端部分上。所述孔可以不设置在第二可膨胀球囊的接近于膨胀构造中的球囊的最大扩张直径位置处的任何部分上。第二可膨胀球囊的最大扩张直径可以大于第一可膨胀球囊的最大扩张直径。扩张的第二可膨胀球囊的长度可以大于扩张的第一可膨胀球囊的长度。
导管可以包括设置在第二可膨胀球囊的内部容积内的第三可膨胀球囊。第三可膨胀球囊可以具有与第三膨胀腔流体连通的内部容积。第三可膨胀球囊的扩张可被配置为至少部分地扩张第二可膨胀球囊。第三可膨胀球囊的扩张可被配置为促进将设置在第二可膨胀球囊的内部容积内的至少一部分体积的膨胀流体通过所述孔排出到血管内环境中。
一些实施方案提供了用于治疗患者的血管中的动脉瘤的方法。所述方法包括将第一球囊定位于动脉瘤的上游，将第二球囊定位于邻近动脉瘤，使第一球囊膨胀以阻断下游血流，使第二球囊扩张以阻断逆行血流，以及通过第二球囊中的孔将治疗剂递送至动脉瘤。在一些实施方案中，扩张第二球囊包括将膨胀流体引入第二球囊的内部容积中。递送治疗剂可包括将包含治疗剂的溶液引入第二球囊的内部容积中以扩张和/或维持第二球囊的扩张状态。膨胀第一球囊和扩张第二球囊可以在第一球囊和第二球囊之间的血管内产生密封体积。递送治疗剂可包括将治疗剂引入密封体积中。在建立密封体积的同时，治疗剂可以不被递送到密封体积之外的血管中。
膨胀第一球囊可以将第一球囊和第二球囊锚定在血管内。将第二球囊定位于邻近动脉瘤可以包括将第二球囊定位于动脉瘤上，并且扩张第二球囊可以在第二球囊和动脉瘤之间产生密封空间。将第二球囊定位于邻近动脉瘤可以包括沿着动脉瘤的下游边缘定位第二球囊，并且扩张第二球囊可以在第一球囊和第二球囊之间产生包围动脉瘤的密封体积。将第二球囊定位于邻近动脉瘤可以包括定位第二球囊，使得沿着血管的动脉瘤的长度涵盖第二球囊的整个长度。膨胀第一球囊可以发生在扩张第二球囊之前。扩张第二球囊和/或将第二球囊保持在扩张状态可以包括保持第二球囊的内部容积内的压力大于患者的舒张压并且小于患者的收缩压。扩张第二球囊并通过孔递送治疗剂可包括将溶液引入第二球囊的内部容积中。溶液可以以第一体积流速引入以扩张第二球囊，并且以第二体积流速引入以通过孔递送治疗剂。第一体积流速可以大于或等于第二体积流速。
血流可以在血管内阻断不长于约3分钟。可以递送至少1mL的包含治疗剂的溶液，同时阻塞下游血流和逆行血流血管。扩张第二球囊可以包括使设置在第二球囊的内部容积内的第三球囊膨胀。递送治疗剂可以包括使设置在第二球囊的内部容积内的第三球囊膨胀，以迫使在第二球囊的内部容积内的一定体积的包含治疗剂的溶液通过孔。治疗剂可以包含五没食子酰葡萄糖(PGG)。PGG可以是至少99.9％纯的。治疗剂可以基本上不含没食子酸或没食子酸甲酯。
附图的简要说明
结合附图，本文描述的系统、装置和方法的特征和优点将从以下描述中变得显而易见。这些附图仅描述了根据本公开的几个实施方案，而不应被认为是对其范围的限制。在附图中，除非上下文另有规定，否则类似的附图标记或符号通常标识类似的组件。附图可能不是按比例绘制的。
图1A描绘了优选实施方案中的1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(PGG)的化学结构。
图1B描绘了在PGG生产中常见的毒性杂质没食子酸的化学结构。
图1C描绘了在PGG生产中常见的毒性杂质没食子酸甲酯的化学结构。
图2A-2C示意性地描绘了用于将PGG或另一种治疗剂递送至血管的递送导管的各种实例。图2A描绘了递送导管，其中下游球囊在近端处连接到主轴的远端并且在远端处连接到第二轴，并且其中上游球囊连接到第二轴的远端。图2B描绘了递送导管，其中下游球囊是连接到主轴的远端并围绕第二轴的大致环形的球囊，并且其中上游球囊在近端和远端处连接到第二轴。图2B还例示了与在上游球囊和下游球囊之间产生的密封体积流体连通的补充内腔以及位于递送导管远端的引导段。图2C描绘了递送导管，其中下游球囊在近端和远端处连接到主轴，并且其中上游球囊在近端和远端处连接到第二轴。图2C还例示了具有中心腔的第二轴，该中心腔在递送导管的远端处开口并与血管内环境流体连通。
图3A-3C示意性地描绘了在包括动脉瘤的血管内扩张的递送导管的下游球囊的各种实例。图3A描绘了下游球囊，其长度比动脉瘤长，并且其扩张以在下游球囊和动脉瘤的血管壁之间产生密封空间。图3A还描绘了设置在下游球囊的中心部分上的孔。图3B示意性地描绘了下游球囊，其被扩张以流体密封动脉瘤的下游边缘，从而在下游球囊和上游球囊之间产生密封体积。图3B还描绘了设置在下游球囊的远端部分上的孔。图3C描绘了下游球囊，其在长度上比动脉瘤短并且其被扩张以使下游球囊与动脉瘤的血管壁接触。
图4A-4C示意性地描绘了包括设置在下游球囊内的内部球囊的递送导管的各种实例。图4A描绘了在近端处与主轴的远端连接并且在远端处与第二轴连接的内部球囊。图4B描绘了在近端和远端处与第二轴连接的内部球囊。图4C描绘了在近端和远端处与主轴连接的内部球囊。
具体实施方式详细描述
本文公开了纯化和递送五没食子酰葡萄糖(PGG)的方法。在优选的实施方案中，PGG可以是如图1A所描绘的1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖。然而，PGG可以指通式(I)所包括的任何化学结构，其在本文别处公开。本文还公开了用于将PGG或另一种治疗剂递送至血管或其它体腔的装置，尽管本文公开的用PGG的治疗不必限于用这些装置递送。另外，本文公开的装置可用于将任何合适的治疗剂递送至个体的任何合适的部位。PGG可以被递送至个体以治疗各种适应症中的任何一种或多种。
在优选的实施方案中，PGG可以被递送至血管壁以治疗动脉瘤，例如腹主动脉瘤。在不受理论限制的情况下，将PGG递送至已经形成动脉瘤的血管壁可以通过交联、至少暂时交联血管壁的结缔组织的细胞外基质内的弹性蛋白来稳定动脉瘤。用稳定弹性蛋白的化合物如PGG治疗血管可以增加存在动脉瘤的血管的机械完整性。采用PGG的治疗可以预防、抑制和/或减慢动脉瘤的生长和血管壁的进一步变薄，并且可以预防、抑制、降低动脉瘤破裂的可能性和/或延迟动脉瘤破裂的风险。在一些情况下，采用PGG的治疗可以通过机械稳定动脉瘤来促进动脉瘤的自然愈合。在一些实施方式中，采用PGG的治疗可以在动脉瘤的其它介入治疗(例如手术介入)之前、之后和/或同时使用。在一些实施方式中，采用PGG的治疗可以特别适用于治疗直径在大约4-5cm之间的腹主动脉瘤。在一些情况下，腹主动脉瘤的治疗可以将对更传统的侵入疗法的需要延迟至少约10年。
在其它应用中，PGG还可用于治疗除腹主动脉瘤以外的动脉瘤，包括外周动脉瘤和神经动脉瘤。PGG可以通过与本文中关于腹主动脉瘤所述相同的装置或与其类似的装置递送至这些动脉瘤，或者可以使用另一装置或给药途径递送。例如，在一些实施方案中，PGG，特别是本文公开的高纯度PGG，可适于直接注射到血流中或另一组织中以治疗其它适应症。在一些实施方案中，PGG可用于稳定和/或促进通过穿刺血管以进入血流用于抽取血液和/或通过血管系统进行治疗性处理(例如导管的递送)而产生的血管进入孔的闭合。PGG可以通过治疗动脉瘤的方法促进血管进入部位的闭合。PGG可以通过交联血管内的弹性蛋白来稳定进入孔周围的血管壁，这可以促进或加速自然愈合。PGG可以通过血管内应用和/或通过将PGG直接应用到血管进入孔上方的皮肤来应用到进入孔。PGG可以对结缔组织(包括血管壁外的弹性蛋白)中的伤口闭合具有有益效果，所述结缔组织例如血管进入孔上方的皮肤表层，包括皮下组织。类似地，PGG可以通过交联在结缔组织内的弹性蛋白来用于治疗肌肉骨骼病况，包括治疗损伤的韧带和/或腱。PGG可用于涂布血管支架和/或移植物。例如，在血管成形术后递送到血管壁的PGG可以在结构上稳定血管壁并有助于防止或抑制血管的再狭窄。另外，PGG可用于治疗和/或预防主动脉夹层。用PGG治疗主动脉夹层可以帮助闭合血管中层中的撕裂，可以防止撕裂沿着血管壁传播，和/或可以稳定撕裂促进自然愈合。在一些情况下，PGG可以使用本文所述的递送装置或与其类似的装置递送至主动脉夹层。
PGG也可有利地用于其中形成瘘以提供血管通路的情况。这种瘘包括动静脉瘘。例如，在血液透析中，外科医生通常在前臂或上臂中放置动静脉瘘。动静脉瘘引起额外的压力和额外的血液流入静脉，使其生长得大而结实。较大的静脉提供了对血管的容易的可靠的入口。在没有这种通路的情况下，将不可能进行定期的血液透析会话(hemodialysissession)。未经处理的静脉不能承受重复的针穿刺，因为它们会塌陷。医疗服务者推荐动静脉瘘优于其它类型的通路，因为它为透析提供良好的血流，比其它类型的通路持续更长的时间，并且比其它类型的通路更不易感染或引起血块。另一种用于血液透析的装置是动静脉移植物-将动脉与静脉连接的环形塑料管。静脉导管是插入到颈部静脉、胸部静脉或腹股沟附近的腿部静脉中的管，通常仅用于短期血液透析。在管离开身体后，管一分为二。这两个管具有被设计成与将血液输送到透析器的管线和将血液从透析器输送回身体的管线连接的帽。PGG可有利地用于涂布进入血管系统的组件，例如移植物或瘘，或可应用于血管系统本身、进入孔或附近区域，以提供对受影响组织的稳定作用，从而导致改善的治疗结果。也可将PGG添加到进行血液透析的血液中，以便将PGG递送到血管系统。
胰岛素泵在糖尿病(例如1型或2型糖尿病)的治疗中将胰岛素递送至身体。通常，有两种类型的泵装置。传统的胰岛素泵具有胰岛素储液器(或容器)和泵送机构，并采用管和输液器附在身体上。泵体包含按钮，允许您对进餐、特定类型的基础率编程胰岛素递送，或者如果需要的话暂停胰岛素输注。所述管与套管连接，该套管被置于皮肤下的脂肪层中，通常位于胃部区域周围，或者在可植入泵中被置于腹膜腔中。胰岛素贴片泵直接佩戴在身体上，并在小盒内具有储液器、泵送机构和输液器。贴片泵由单独的装置无线控制，该装置允许为进餐对来自贴片的胰岛素递送进行编程。输液器由特氟龙或钢制成，并用粘合剂贴片附到皮肤上。在输液器的底侧上是短的细管(套管)，其通过容纳在套管内的小针插入皮肤中，以将胰岛素递送到脂肪组织层中。针是穿刺皮肤并插入套件所必需的。在插入后，取出针并将细套管留在皮肤下。套件通常植入在胃部区域周围，但也可放置在大腿、臀部(hips)、上臂或臀部上(buttocks)。PGG可有利地用于涂布套管，或可应用于套管穿过的组织、进入孔或附近区域，以提供对受影响组织的稳定作用，从而导致改善的治疗结果。在某些实施方案中，可以将PGG添加到输注流体例如胰岛素，以将PGG递送至套管区域中的组织。
纯化的PGG
可以安全地递送给患者的PGG的浓度通常可以与PGG的纯度成比例。例如，图1B所示的没食子酸和图1C所示的没食子酸甲酯是常见的细胞毒性杂质，其可以在纯化过程中从源批次的PGG中除去。从递送的PGG中消除毒性杂质的存在或降低所递送的PGG中毒性杂质的浓度可以允许递送更高浓度的PGG，这是由于减轻了在分离的PGG中常见的杂质的毒性副作用。例如，研究已经表明，基本上100％纯的PGG可以以高达约0.330％(w/v)的浓度安全地递送，95％纯的PGG可以以高达约0.125％(w/v)的浓度安全地递送，以及85％纯的PGG可以以高达约0.06％(w/v)的浓度安全地递送。以较高浓度递送PGG可增强靶组织对PGG的摄取量，这可增加PGG治疗的功效。以较高浓度递送PGG可增加组织对PGG的摄取速率，从而在较短的递送时间内允许摄取相同的量。如本文别处所述，减少或最小化递送时间对于减少总的治疗时间，特别是减少血管(例如主动脉)潜在阻塞的持续时间可能是有利的。最小化治疗时间，特别是最小化血流阻断的持续时间可以改善治疗程序的安全性和方便性，并改善患者的结果。
未纯化的或部分纯化的PGG可以从任何合适的来源获得并根据本文所述的方法纯化以用作治疗剂。PGG可以从天然存在的植物如石榴或中国五倍子中提取。提取和/或分离方法可能需要如本领域已知的单宁或衍生物多酚的溶剂分解(例如，甲醇分解)。PGG水合物可商购自Sigma Aldrich(St.Louis,Missouri)，其纯度大于或等于96％，通过HPLC证实。可以根据本文所述的方法对从这些来源获得的PGG进行另外的纯化，以获得基本上纯的PGG，其纯度水平如本文别处所述。
在一些实施方案中，通过用溶剂洗涤起始批次的PGG(例如，小于99％纯度)来纯化PGG。在优选的实施方案中，溶剂可以包括乙醚。在其它实施方案中，溶剂可以包括甲醇、甲苯、异丙醚、二氯甲烷、甲基叔丁醚、2-丁酮和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中，洗涤溶液可以包含本文所述的溶剂的混合物和/或可以与另外的溶剂混合。在一些实施方案中，起始批次的PGG可溶解于溶液中。在一些实施方案中，PGG可以溶解在二甲亚砜(DMSO)中。在一些实施方案中，PGG可以溶解在PGG可溶于其中且不与洗涤溶液混溶的任何溶剂中。PGG溶液可以在烧瓶中与洗涤溶液混合，并且可以允许PGG溶液和洗涤溶液随时间分离。随后可以将洗涤溶液与PGG溶液分离，例如通过从烧瓶中排出较稠的溶液或通过倾析较不稠的溶液。在一些实施方案中，洗涤溶液和PGG溶液的混合物可以包含体积与体积比为至少约1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1或10:1的洗涤溶液比PGG溶液。在一些实施方案中，洗涤步骤可以重复至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。在一些实施方案中，经洗涤的PGG溶液可以在纯化时蒸发以将PGG沉淀成干燥(固体)形式。在一些实施方案中，PGG可以保持溶解，但是溶液的体积可以增加或减少(例如，通过蒸发)。在一些实施方案中，起始批次的PGG可以是干燥(固体)形式。PGG可以是结晶的。在一些实施方案中，PGG可以是冻干的。在一些实施方案中，PGG可以从溶液中沉淀。在一些实施方案中，可以将起始批次的PGG放置在滤纸上，并且将洗涤溶液倾倒在滤纸上，进入废物瓶中。通过对废物瓶施加真空可以促进过滤(真空过滤)。可以从纯化批次的PGG中蒸发残留的洗涤溶液。在一些实施方案中，洗涤步骤可以重复至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。PGG的纯度可以随着每次洗涤而增加。可以重复洗涤程序直到获得所需的纯度水平。
在一些实施方案中，洗涤PGG可使得纯度为至少约99.000％、99.500％、99.900％、99.950％、99.990％、99.995％或99.999％纯度。纯度可以作为样品中PGG的质量百分比(w/w)来测量。PGG的纯度可以通过本领域已知的任何标准方法测量，包括色谱法和核磁共振(NMR)光谱法。在一些实施方案中，纯化的PGG可以包含不超过约0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％的没食子酸。在一些实施方案中，纯化的PGG可以包含不超过约0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％的没食子酸甲酯。
用于递送PGG的试剂盒
PGG可以在溶液中制备以作为治疗剂递送至患者。PGG可包含本文别处所述的纯度。PGG可以通过本文别处公开的方法纯化或可以通过其它方法纯化。在一些实施方案中，PGG可以溶解在水解剂中以随后递送至患者。水解剂可包含PGG易溶于其中且可与水混溶的任何溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，水解剂可以是乙醇。在一些实施方案中，水解剂可以是二甲亚砜(DMSO)。在一些实施方案中，水解剂可以是造影剂。在一些实施方案中，水解剂可以是乙醇，DMSO和/或造影剂的任何比例的混合物。水解剂可以促进PGG溶解到更大的水溶液中，其中PGG在没有首先溶解到水解剂中的情况下通常不能以相同的浓度溶解。PGG可最终溶解于适于递送(例如血管内递送)至患者的无毒水溶液中。水溶液可以是本领域已知的盐水溶液，或另一种包含盐的水溶液，所述盐被配置为与血管内环境保持生理平衡。可以最小化水解剂与盐水溶液的体积比，同时保持足够体积的水解剂以完全溶解所需量的PGG，以最小化水解剂对患者的任何有害或毒性作用，特别是当血管内递送时。在一些实施方案中，盐水与水解剂的体积与体积比可以不小于约10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1或1000:1。可以将水解剂和盐水混合物(包括任何其它的附加组分)的总体积配置成将PGG制备成所需的治疗浓度，例如本文别处所述的浓度。在一些实施方案中，PGG可以溶解于盐水或其它水溶液中而没有水解剂。在一些实施方案中，可将盐水温热(例如，温热至高于室温或高于生理温度)以溶解或帮助溶解PGG(或其它治疗剂)。例如，在溶解PGG之前，可将盐水温热至至少约25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。在一些实施方式中，治疗溶液可以在递送期间升高到和/或维持在升高的温度(例如，生理温度)。
在一些实施方案中，用于治疗性治疗的PGG(例如，纯化的PGG)，包括但不限于本文别处描述的那些，可以在试剂盒中提供，所述试剂盒包含为制备用于在治疗溶液中进行递送的PGG所必需的组分。在一些实施方案中，试剂盒可以包含固体(干燥)形式的PGG、水解剂和/或盐溶液。所述试剂盒可被配置为优化PGG的储存条件，用于短期或长期储存。在一些实施方案中，所述试剂盒可被配置为储存PGG长达至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、2年或3年。试剂盒可以包含预先测量的量或体积的每种组分的一个或多个等分试样。每个组分可以设置在密封的小瓶、管或本领域已知的其它容器中。容器可以各自包括塑料和/或玻璃。容器可以被配置(例如，被着色或覆盖)以保护组分免受光和/或其它辐射。在一些实施方案中，所述试剂盒可被配置用于运输。例如，可以将所述组分包含在包括干燥剂的箱子或其它容器中和/或可以被配置用于温度控制。在一些实施方案中，PGG和/或其它组分可以在已经清除空气(特别是氧气)的容器中供应。可以将所述组分在真空下储存，或者可以用惰性气体如氮气或氩气吹扫。在一些实施方案中，除了清除空气以外或作为对清除空气的替代，PGG还可以与抗氧化剂或其它稳定剂混合。在一些实施方案中，抗氧化剂可以包含维生素C、维生素E和/或本领域已知的且对治疗安全的任何其它抗氧化剂或稳定剂。在一些实施方案中，PGG可以以已经在水解剂中溶解至预定浓度的形式提供。在一些实施方案中，所提供的盐水的体积可以被配置为以所需的治疗浓度制备PGG。在一些实施方案中，盐水的体积可以被配置为以最大治疗浓度制备PGG，使得使用者可以用另外的溶剂将PGG稀释至所需的治疗浓度。在一些实施方案中，盐水的总体积可以被配置为以低于所需浓度的浓度制备PGG，并且使用者可以仅使用盐水体积的一部分将PGG制备成所需浓度。盐水容器可具有便于测量盐水的容积指示器。在一些实施方案中，可以以多个具有相同和/或不同体积的等分试样提供盐水，这可以允许使用者选择所需体积的等分试样以制备所需浓度的PGG和/或组合多种体积以制备所需浓度的PGG。在一些实施方案中，试剂盒可以包含一种或多种另外的组分。例如，所述试剂盒可以包含用于与治疗性PGG溶液混合的造影剂，以允许治疗溶液的间接可视化，如本文别处所述。
递送装置
在一些实施方案中，PGG和/或其它治疗剂或药物(包括但不限于本文别处所述的那些)可以通过本文所述的导管装置递送至动脉瘤例如腹主动脉瘤的部位，或递送至血管的隔离部分。腹主动脉瘤通常发现于肾动脉下游的腹主动脉中，在该处主动脉分裂成髂动脉。递送导管可以被特别配置(例如，尺寸定制)，用于将治疗剂递送至腹主动脉瘤。
图2A示意性地描绘了递送导管100的实例。递送导管100可包括近端(未示出)和远端102，所述近端被配置为在使用期间保持在身体外部，所述远端被配置为位于在待治疗的目标动脉瘤或目标部位或血管部分附近的(通常远侧的)血管内。递送导管100可包括主轴110、上游可扩张构件104和下游可扩张构件106。递送导管100可以具有从下游可扩张构件106延伸到上游可扩张构件104的纵向轴线。上游可扩张构件104可位于或靠近于递送导管100的远端102，以及下游可扩张构件106可位于上游可扩张构件104的近侧。这种配置对于从目标动脉瘤或血管位置的血管进入点下游引入递送导管100是有用的。例如，这种配置可用于通过股动脉引入递送导管100以治疗腹主动脉瘤。在可选实施方案中，递送导管100可被配置为用于从目标动脉瘤或血管的目标部位的上游位置引入，并且上游可扩张构件104可相对于递送导管位于下游可扩张构件102的近侧。
每个可扩张构件104、106可包括具有扩张的径向直径的扩张构造和具有未扩张的径向直径的未扩张构造，所述扩张的径向直径大于所述未扩张的径向直径。可扩张构件104、106中的一个或两个的长度在扩张时可以增加、减小或保持相同。每个可扩张构件104、106的未扩张的直径可被配置为促进递送导管100插入到血管中。未扩张的直径可以各自小于、大约等于或大于主轴110的内径和/或外径。每个可扩张构件104、106的扩张的直径可被配置为阻塞目标血管，并且可与目标血管(例如，腹主动脉)的直径相同或大于目标血管的直径。在一些实施方案中，可扩张构件104、106中的一个或两个可以在未扩张的直径和完全扩张的直径之间的中间直径下操作。上游可扩张构件104的未扩张的直径可以与下游可扩张构件106的未扩张的直径相同或不同。类似地，上游可扩张构件104的扩张的直径可以与下游可扩张构件106的扩张的直径相同或不同。
在各种实施方案中，上游可扩张构件104可以是可膨胀球囊105，如图2A所示。在各种实施方案中，下游可扩张构件106可以是可膨胀球囊107，也如图2A所示。可膨胀球囊105、107可包括如本领域已知的形成可扩张膜的弹性材料，并且可被配置为在来自膨胀流体(例如，气体或液体，例如盐水)的加压时扩张。球囊材料可以是生物相容的。在一些实施方案中，上游可扩张构件104和/或下游可扩张构件106可以通过除膨胀之外的其它手段或除了膨胀之外的另外手段扩张。例如，可扩张构件104、106中的一个或两个可包括径向可扩张框架。可扩张框架可以包括形状记忆材料(例如镍钛合金(镍钛诺(nitinol)))和/或可以被配置为自扩张。可扩张构件104、106中的一个或两个可被配置为在释放约束机构(例如围绕可扩张构件的外部护套)时自扩张，所述约束机构例如可向近侧撤回以允许可扩张构件的自扩张。在一些实施方案中，可扩张框架中的一个或两个可被配置为机械地扩张，例如通过延伸通过递送导管100的内腔的推线或拉线而机械地扩张。可扩张框架可以被固定或连接到周围的流体不可渗透的覆盖物或涂层，使得可扩张构件104、106可以被配置为阻断流体流动，如本文别处所述的。
递送导管100的主轴110可以从递送导管100的近端延伸至下游球囊107(或其它下游可扩张构件106)。主轴110可以包括被配置为便于将递送导管100的远端102导航到目标部位的长度和直径，这可以取决于特定的应用和/或血管进入位置。在一些实施方案中，直径可以在主轴110和/或任何内部组件(包括本文别处描述的内部轴)的长度上变化。例如，直径可以在近端到远端的方向上减小，从而使递送导管100的远端部分比近端部分更柔韧。如图2A所示，下游球囊107可以连接到主轴110的远端。主轴110可具有第一中心腔112。主轴110通常可以是管状的，具有形成第一膨胀腔中心腔112的侧壁。第一中心腔112可以用作第一膨胀腔113，用于使下游球囊107膨胀和/或收缩。第一膨胀腔113可以与下游球囊107的内部容积流体连通。膨胀流体(例如，盐水)可以从递送导管100的近端通过第一膨胀腔113被引入下游球囊107的内部容积中，用于膨胀或扩张球囊107，并通过第一膨胀腔113被移除(例如，从球囊107中吸出)以使球囊107收缩。第一膨胀腔113和/或本文所述的任何其它膨胀腔的近端可各自与加压的膨胀流体源流体连通，所述加压的膨胀流体源例如注射器、IV袋、流体泵等。本文所述的一个或多个膨胀腔和/或球囊可以与一个或多个压力传感器流体连通，所述压力传感器用于监测与其流体连通的内腔和/或球囊内的压力水平。在下游可扩张构件106包括可扩张框架的一些实施方案中，拉线或推线可延伸通过第一膨胀腔113以致动下游可扩张构件106的扩张或压缩。
第二轴114可以从递送导管100的近端延伸到上游球囊105(或其它上游可扩张构件104)。如图2A所示，上游球囊105可以连接到第二轴114的远端。在一些实施方案中，第二轴114可延伸通过第一中心腔112。第二轴114可包括第二中心腔116。第二轴114通常可以是具有形成第二中心腔116的侧壁的管状。第二中心腔116可以用作第二膨胀腔117，用于膨胀和/或收缩上游球囊105。第二膨胀腔116可以与上游球囊105的内部流体连通。膨胀流体(例如，盐水)可以从递送导管100的近端通过第二膨胀腔117引入到上游球囊105的内部容积中用于膨胀或扩张球囊105，并通过第二膨胀腔117除去(例如，从上游球囊105中吸出)以使上游球囊105收缩。在上游可扩张构件104包括可扩张框架的一些实施方案中，拉线或推线可延伸通过第二膨胀腔117以致动上游可扩张构件104的扩张或压缩。
在一些实施方案中，如图2A所示，第二轴114可以延伸通过第一中心腔112。在一些实施方案中，第二轴114可以以基本上同心的方式自由地设置在第一中心腔112内。在一些实施方案中，第二轴114可相对于第一中心腔112基本同轴。在主轴110的侧壁的内径和第二轴114的侧壁的外径之间可以形成基本上环形的腔。或者，第二轴114可与主轴110的侧壁的内径连接或一体形成。第二轴114的远端可延伸或被配置为可向远端延伸超过主轴110的远端。第二轴114可延伸通过下游球囊107(或其它下游可扩张构件106)的中心部分。
在一些实施方案中，如图2A所示，第二轴114可以延伸通过下游球囊107的内部。下游球囊107可以包括具有近端和远端的可扩张膜。可扩张膜的近端可以连接到(例如，在或接近)主轴110的远端。可扩张膜的远端可以在接近上游球囊105的点处连接到第二轴114。可扩张膜的近端和远端可连接到主轴110和第二轴114，以围绕轴110、114的外径形成流体密封，允许膨胀流体对下游球囊107的内部容积和可扩张膜加压，从而在引入膨胀流体时在可扩张膜的近端和远端之间径向向外扩张。
在一些实施方案中，下游球囊107可具有大致环形的构造，如图2B中示意性例示出的，其中下游球囊107的可扩张膜具有外表面和内表面，该内表面形成限定中心孔的封闭圆周，第二轴114可延伸通过该中心孔。下游球囊107可以限定环形的内部容积，该环形的内部容积被配置为通过从第一膨胀腔113引入膨胀流体而被加压。在一些实施方案中，下游球囊107可连接到主轴110的远端，使得其与环形形状的腔112流体连通，如关于图2A所述。在一些实施方案中，下游球囊107可连接到主轴110的外周，并与在主轴110的侧壁中形成的膨胀端口流体连通，如本文别处所述。在一些实施方案中，大致环形的下游球囊107可包括远端连接器，例如连接环111，其被配置为将下游球囊107的远端连接至主轴110、第二轴114或递送导管100的另一组件。远端连接器可以将下游球囊107相对于递送导管100以适当的配置定向。远端连接器可以将下游球囊107刚性地固定到连接的组件(例如，第二轴114)，或者它可以允许连接的组件相对于下游球囊107的远端沿纵轴轴向平移，如本文别处所述。在一些实施方案中，下游球囊107的可扩张膜的内表面可以连接到(例如，通过粘合剂粘接)主轴110、第二轴114和/或递送导管100的另一组件的外径。
在其它实施方案中，如图2C所示，主轴110可向远端延伸到下游球囊107的可扩张膜的远端或延伸超过下游球囊107的可扩张膜的远端之外。在这样的实施方案中，可扩张膜的近端和远端都可以连接到主轴110。第一膨胀腔113可以形成于主轴110的侧壁内，并且可以在远端处被密封，以防止膨胀流体逸出。第一膨胀腔113可以与第一中心腔112分开形成。第一膨胀腔113可以径向地位于第一中心腔112的外部。第一中心腔112可被配置为接纳第二轴114，如关于图2A所述。主轴110可具有一个或多个与下游球囊107的内部容积和第一膨胀腔113流体连通的膨胀端口118。膨胀端口118可以通过主轴110的侧壁。在一些实施方案中，多个膨胀端口118可以沿着主轴110在可扩张膜的近端和远端之间纵向地间隔开。在一些实施方案中，多个膨胀端口118可以围绕主轴110的外径径向地间隔开。如图2C所示，主轴110的远端可以位于下游球囊107的远端处或刚好超过下游球囊107的远端。在一些实施方案中，主轴110可以延伸到上游球囊105。在一些实施方案中，第一中心腔112可与在上游球囊105和下游球囊107之间形成的密封体积142流体连通，如本文别处所述。在一些实施方式中，第一中心腔112可用于将治疗剂递送到密封体积142中和/或从密封体积142中吸出流体，如本文别处所述。
递送导管100包括在下游球囊107和上游球囊105之间(或在其它可扩张构件104、106之间)延伸并被配置为将上游球囊105远离下游球囊107隔开的中间轴段120。中间轴段120可连接上游球囊105和下游球囊107。在一些实施方案中，例如关于图2A所述的实施方案中，第二轴114可形成中间轴段120(或至少中间轴段120的外部组件)。在一些实施方案中，主轴110可形成中间轴段120(或至少中间轴段120的外部组件)或中间轴段120的至少一部分长度。在一些实施方案中，从下游球囊107的远端延伸到上游球囊105的近端的单独的管状连接器(未示出)可以形成中间轴段120的最外部组件，并且主轴110和/或第二轴114可以通过该管状连接器。
上游球囊105可以包括可扩张膜。上游球囊105的可扩张膜可以包括与下游球囊107的可扩张膜相同和/或不同的材料。在一些实施方案中，例如图2A所示的实施方案中，可扩张膜的近端可以连接到(例如，在或接近)第二轴114的远端，从而与第二轴114形成流体密封。如图2A所示，可扩张膜可以不进一步连接到递送导管100的远离近端密封的任何部分，并且上游球囊105可以形成递送导管100的最远端部分。将膨胀流体引入到上游球囊105的内部容积中可引起上游球囊105径向地和远侧地扩张。在一些实施方案中，上游球囊105的近端可连接到围绕第二轴114同心定位的轴，例如主轴110或如本文别处所述的单独的管状连接器，而不是连接到第二轴114本身。其与上游球囊105连接的主轴110或其它组件可以是流体密封的(例如，在主轴110的内径和第二轴114的外径之间)，使得通过第二膨胀腔117引入到上游球囊105的内部容积中的膨胀流体可以加压上游球囊105。
在一些实施方案中，如图2C所描绘的，上游球囊105的可扩张膜可以与递送导管100的一个轴或多个轴形成近端密封和远端密封，类似于图2C所示的下游球囊107。可扩张膜的近端可以连接到第二轴114上的近端点，并且可扩张膜的远端可以在远离近端点的点处连接到(例如，在或接近)第二轴114的远端。可扩张膜的近端和远端可连接到第二轴114以围绕轴114的外径形成流体密封，从而允许膨胀流体对上游球囊105的内部容积和可扩张膜加压以在引入膨胀流体时在可扩张膜的近端和远端之间径向地向外膨胀。第二膨胀腔117可以与第二中心腔116分开形成，如图2C所示。第二膨胀腔117可以径向地位于第二中心腔116的外部。第二中心腔116可以被配置为接纳另外的组件，例如导丝，如本文别处所述。在其它实施方案中，如图2B所示，第二轴114可在其远端处或其远端附近密封，并且第二中心腔116可用作第二膨胀腔117。第二轴114可以具有一个或多个与上游球囊105的内部容积和第二膨胀腔117流体连通的第二膨胀端口122。第二膨胀端口122可以通过第二轴114的侧壁。在一些实施方案中，多个第二膨胀端口122可以沿着第二轴114在可扩张膜的近端和远端之间纵向地间隔开。在一些实施方案中，多个第二膨胀端口122可以围绕第二轴114的外径径向地间隔开。如图2C所示，第二轴114的远端可以位于上游球囊105的远端处或刚好超过上游球囊105的远端。在一些实施方案中，如本文别处所述，另外的轴和/或腔可以延伸通过第二轴114的第二中心腔116，并且可以向远端延伸超过第二轴114。
在一些实施方案中，如图2B示意性所描绘的，诸如杆(rod)的引导段124可以位于递送导管100的远端。引导段124可连接到第二轴114的远端和/或上游球囊105的远端或由第二轴114的远端和/或上游球囊105的远端形成。引导段124可以包括无损伤的(例如，圆形的)远端尖端。引导段124可以促进递送导管100在血管系统内的引入和导航。在一些实施方案中，引导段124可以包括不透射线的材料。
在各种实施方案中，递送导管可以结合或互换关于图2A-2C所例示和/或所述的各种特征。例如，在每个实例中的上游球囊105和/或下游球囊107的配置可以被交换。
在一些实施方案中，上游球囊105可以被配置为当处于扩张的构造(其可以包括完全或部分的扩张)时将递送导管100锚定在血管系统内。将递送导管100锚定在血管系统内可以将下游球囊107和/或递送导管100的其它部分稳定地定位于血管系统内的邻近动脉瘤或其它目标部位的适当位置。上游球囊105可被配置为当处于扩张的构造时至少在上游球囊105和下游球囊107之间的密封体积内阻断血流(例如，下游血流或顺行血流)。上游球囊105的可扩张膜可以足够顺应或顺从以呈现目标血管系统的形状并阻塞目标血管系统。在一些实施方案中，上游球囊105可被配置为阻塞腹主动脉。
在一些实施方案中，下游球囊107可被配置为当处于扩张的构造时阻断血流(例如，上游血流或逆行血流)。在一些实施方案中，下游球囊107可被配置为使血液从动脉瘤的动脉瘤囊中移位。例如，在一些实施方式中，下游球囊107可以与动脉瘤对齐(例如，动脉瘤的长度可以涵盖下游球囊107的长度)，并且膨胀或扩张下游球囊107可以使血液从动脉瘤囊的体积中移位。使血液从动脉瘤囊中移位可以提高将治疗剂递送到动脉瘤(例如，通过下游球囊107)的功效。例如，治疗剂将不会被稀释或将较少地被动脉瘤囊内的血液稀释。下游球囊107的可扩张膜可以是足够顺应的或顺从的，以呈现目标血管系统的形状并阻塞目标血管系统。在一些实施方案中，下游球囊107可以是非顺应性的(例如，具有包围可扩张的内部容积的膜的袋构件)或比上游球囊105较不顺应的。在一些实施方案中，下游球囊107可以相对于上游球囊105同等地顺应。在一些实施方案中，下游球囊107可被配置为阻塞腹主动脉。在一些实施方式中，如果顺行血流已经被停止，则下游球囊107可能需要较低的阈值压力来阻断或流体密封逆行血流。例如，上游球囊105可能需要大于或等于收缩期血压的膨胀压力以维持其扩张的构造，以及下游球囊107可能需要大于或等于舒张期压力的压力以维持其扩张的构造。在一些实施方式中，下游球囊107和上游球囊105的作用可以颠倒，例如如果递送导管100从上游位置引入。
在一些实施方案中，下游球囊107可以被配置为将治疗剂，例如PGG溶液递送至动脉瘤或其它目标血管系统部位。下游球囊107可以是本领域已知的渗漏球囊。下游球囊107可以包括设置在球囊的可扩张膜中的多个孔126，所述孔126被配置为使下游球囊107的内部容积与血管内环境流体连通。治疗剂的溶液可以用作膨胀流体。孔126可以被配置为在下游球囊107的内部容积和血管内环境之间提供流体连通，同时允许下游球囊107的加压和膨胀。在一些实施方案中，孔126的大小可以随着下游球囊的可扩张膜扩张而增大。下游球囊107的可扩张膜的弹性特性可以允许孔126的孔径连续扩张，因为下游球囊107的内部容积增加，从而引起可扩张膜拉伸。膨胀流体从下游球囊107的内部容积逸出到血管内环境中的体积流速可以随着球囊107扩张而增加。在一些实施方案中，孔126可以允许在内部容积的压力范围内流体通过孔126的恒定或基本上恒定的体积流速。流出下游球囊107的体积流速可以在进入下游球囊107的膨胀流体的一定水平的加压或体积流速下最大化。膨胀流体可以以比膨胀流体流过孔126的体积流速大的体积流速引入到下游球囊107的内部容积中，使得下游球囊107即使在流体通过孔126逸出或泄漏时也可以膨胀。在一些实施方式中，下游球囊107可以使用不包含治疗剂的膨胀流体(例如，盐水)膨胀。膨胀流体可以切换到治疗溶液，或者治疗剂可以在下游球囊已经膨胀和/或血管已经密封而不会逆行血流之后添加到膨胀流体中。错开治疗剂的递送可以保存治疗剂和/或可以防止、减少或最小化在与血管完全形成下游流体密封之前释放到血流中的治疗剂的量。
下游球囊107的孔126可以均匀地设置在下游球囊107的表面或一部分的表面上。在一些实施方案中，孔126可以相对于纵轴设置在下游球囊107的中心部分中。例如，在一些实施方案中，下游球囊107的长度可以被配置为使得下游球囊107跨越动脉瘤202或血管200的目标部分的整个长度，并且当下游球囊107扩张到最小直径时，下游球囊107可以在动脉瘤或血管200的部分内产生密封空间140，如图3A所示。下游球囊107可以在接近和/或远离动脉瘤的点处与血管的内径形成流体密封。下游球囊107的可扩张膜可被配置为不径向地向外扩张到在近端密封点和远端密封点之间的密封空间140中，不部分地扩张到密封空间140中，或不完全地扩张到密封空间140中，使得下游球囊107的外表面符合动脉瘤202的形状，这取决于下游球囊107的可扩张膜的特性(例如，弹性)。在一些实施方案中，下游球囊107可以足够顺应以符合动脉瘤202和血管壁200的形状，如图3A所示。在一些实施方案中，扩张的下游球囊107可以在接近下游球囊107与动脉瘤202形成流体密封的地方稍微扩张血管壁的直径。孔126可以沿着中心部分设置，该中心部分被配置为位于近端流体密封和远端流体密封之间，使得至少一部分的孔126与密封空间140流体连通，并允许治疗性膨胀流体递送到密封空间140内或递送到密封空间内的组织。在一些实施方案中，下游球囊107的没有与密封空间140流体连通的任何剩余的孔126可以设置在下游球囊107上的构造中，使得孔126被配置为在扩张的构造中压靠在血管200壁上。当下游球囊107扩张时，血管壁对下游球囊107的外径的反压力可以有效地将与血管壁接触的孔126密封以阻隔血管内环境，使得流体不会以任何实质的流速流过那些孔126。这种构造可以防止或最小化治疗剂向血管的非目标体积和/或血管的下游部分的递送，其中治疗剂可以扩散到下游血管系统内的血流中。在一些实施方案中，膨胀流体内的治疗剂与抵靠孔126而密封的组织之间的接触可用于治疗血管壁。在一些实施方案中，多个孔126可以在被配置为被压成与血管壁接触的区域(例如动脉瘤的一部分)上以高密度间隔开。在一些实施方案中，孔126可以与目标血管组织紧密接近(例如，不超过0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.075mm0.05mm、0.025mm、0.001mm等)，但不与目标血管组织实质性接触，从而减小在下游球囊107的可扩张膜与血管壁之间的密封空间140的体积。
在一些实施方案中，孔126可以沿着下游球囊107的远端部分设置在下游球囊107上，如图3B所示。下游球囊107可以位于动脉瘤或血管的目标部分的近侧边缘附近并在动脉瘤或血管的目标部分的近侧边缘附近扩张，使得球囊在动脉瘤或目标部分的近侧边缘处或接近近侧边缘处形成流体密封。孔126设置于其上的下游球囊107的远端部分可以位于远离由下游球囊107形成的近端流体密封，使得至少一部分的孔126与在由下游球囊107形成的近端密封和由上游球囊105形成的远端密封之间的密封体积142流体连通。下游球囊107的接近远端部分的部分可以不包括孔126，或者可以包括比远端部分更少的孔126。在一些实施方案中，远端部分可以被定义为球囊的通常远离下游球囊107的最大扩张直径的一部分。一些孔126可以被配置为压靠在形成近端流体密封的血管壁上，使得血管壁的反压力有效地将那些孔126密封以阻隔血管内环境，如本文别处所述。这种构造可以防止或最小化治疗剂向血管的下游部分的递送，其中治疗剂可以扩散到下游血管系统内的血流中。在一些实施方案中，下游球囊107可以被配置为完全位于动脉瘤的下游，从而在上游球囊105和限制动脉瘤的下游球囊107之间形成密封体积142。
在一些实施方案中，如图3C示意性所描绘的，下游球囊107可以包括小于动脉瘤长度的长度，并且可以完全位于动脉瘤内。下游球囊107的扩张的构造可以使下游球囊的可扩张膜与动脉瘤的血管壁接触或紧密接近动脉瘤的血管壁。递送导管100可被配置为使下游球囊107位于动脉瘤内，使得沿着球囊107的长度的中点与动脉瘤的中点基本上纵向对齐，或者球囊107的中点可位于动脉瘤的近端部分或远端部分内。下游球囊107可以完全位于动脉瘤的长度内，或者球囊107可以部分位于动脉瘤内和部分位于动脉瘤外。在其它实施方案中，除下游球囊107之外或对下游球囊107的替代，上游球囊105也可以是渗漏球囊，并且包括一些或全部的与关于下游球囊107所描述的相同或相似的特征。
在一些实施方案中，包括在图2A中所示的实施方案以及任选地在图2B和2C中所示的实施方案，上游球囊105以固定的空间关系与下游球囊107连接，由中间轴段120分开。中间轴段120的长度可被配置为使下游球囊107位于上游球囊105下游的特定距离处。例如，上游球囊105可以被锚定在肾动脉之间的腹主动脉内。上游球囊105可以阻断来自降主动脉的顺行血流和来自肾动脉的逆行血流而不能流向下游球囊107。中间轴段120的长度可被配置为使下游球囊107位于腹主动脉瘤的典型位置附近或邻近腹主动脉瘤的典型位置，如关于图3A-3C所述的构造之一。如本文别处所述，如果球囊107的长度基本上等于或大于动脉瘤的长度，或接近动脉瘤的下游边缘，则递送导管100可被配置为将下游球囊107位于动脉瘤上。在一些实施方式中，下游球囊107的长度可以小于动脉瘤的长度。在一些实施方式中，下游球囊107的大小(例如，长度)和/或定位(例如，中间轴段120的长度)可以取决于动脉瘤的大小和/或动脉瘤进展的阶段。腹主动脉瘤的大小(和相应的血管长度)可以随时间增加。使用者可以从为不同大小、位置和/或进展阶段的动脉瘤配置的各种构造的递送导管100中进行选择。
在一些实施方案中，上游球囊105和下游球囊107的间隔距离可以是可调节的。例如，在图2B和2C所例示的实施方案中，第二轴114可以任选地在主轴110内沿着递送导管100的纵轴自由地平移，使得上游球囊105和下游球囊107之间的距离是可变的和可调节的(例如，连续地或递增地)。主轴110的远端可以包括位于主轴110的内径和第二轴114的外径之间的密封特征，这允许第二轴114相对于主轴110轴向平移(例如，滑动)，同时防止或缓解流体从血管内环境流入第一膨胀腔112。主轴110和第二轴114的相对定位可以通过设置在递送导管100的近端处的锁定机构瞬时锁定就位。在一些实施方案中，可以防止第二轴114相对于主轴110向远侧前进超过远侧阈值和/或相对于主轴110向近侧缩回超过近侧阈值。例如，在一些实施方案中，上游球囊105可以不被配置为向近侧地缩回经过主轴110的远端。上游球囊105可以不被配置(例如，尺寸定制)为被容纳在第一中心腔112内。在一些实施方案中，在递送导管100的近端处和/或在主轴110的内径和第二轴114的外径之间的第一中心腔112内的特征(例如，机械卡子或闩锁)可以防止轴向平移在近端和/或远端方向上超过某一点。
在一些实施方案中，第二轴114可以从主轴110的第一中心腔112移除。第二轴114可以可逆地插入到主轴110中并且可以从主轴110中移除。第二轴114可被配置为仅当上游球囊105处于未扩张的或压缩的构造时才被移除。在一些实施方式中，在已经将主轴110导航到血管系统的目标部位或一般目标区域之后，第二轴114可以插入主轴110中并向远侧前进超过主轴110的远端。在一些实施方式中，在已经将第二轴114导航到血管系统的目标部位或一般目标区域之后，主轴110可以在第二轴114上方前进。在治疗程序之后，递送导管100可以作为单个单元从血管系统中移除，或者主轴110或第二轴可以以任何顺序依次取出。可扩张构件104、106可以在从血管系统中移除递送装置100或其组成组件之前被压缩或未扩张(例如，球囊105、107可以被收缩)。
在一些实施方案中，递送导管100的一个或多个组件可以包括不透射线的材料，或者可以将不透射线的元件(例如不透射线的环)添加到递送导管100中。例如，可以将不透射线的环添加到主轴110的远端、第二轴114的远端、中间轴段120的远端和/或近端以及上游球囊或下游球囊105、107(例如，在球囊的近端和远端)中的一个或多个中。使用不透射线的元件或其它可检测的元件可以允许在血管系统内视觉跟踪递送导管，例如通过射线检查法或其它合适的成像手段，和/或可以允许评估上游球囊105和/或下游球囊107在血管系统内的定位。在一些实施方式中，上游球囊105和下游球囊107中的一个或两个的膨胀流体可以包括造影剂。造影剂的使用可以允许用户评估球囊的膨胀状态或膨胀量，可以允许用户确定球囊是否已经阻塞血管，和/或在下游球囊107的情况下，可以允许用户监测治疗剂向血管和/或动脉瘤内的递送。
在一些实施方案中，递送导管100可与一个或多个导丝一起使用，以便于将装置引入和/或导航到血管系统内。在一些实施方案中，导丝可以被容纳在第一中心腔112内，例如当第二轴114可从第一中心腔112中移除时，和/或导丝可以被容纳在第二中心腔116内。在一些实施方案中，腔例如第二中心腔116可以被配置为防止导丝沿着腔的长度向远端延伸超过某一点。例如，第二腔的尺寸可以定制成具有卡子或直径的逐渐变细或逐渐减小，以防止导丝进一步向远侧延伸。第二中心腔116可以在第二轴114的远端处打开或关闭。在中心腔向着血管内环境向远侧打开的实施方案中，导丝可以被配置为向远侧延伸超过第二轴114的远端。在一些实施方式中，在导丝已经被导航到目标部位处或导航到目标部位附近之后，递送导管100可以被引入在导丝上。在一些实施方式中，递送导管100能够在不使用导丝的情况下被导航到目标部位。例如，对于在腹主动脉内的应用，递送导管100可以容易地经由进入通过股动脉而被推入位置处，不需要可操纵性。在一些实施方案中，递送导管100可包括可操纵的组件，例如主轴110，其可被配置为在装置的远端102附近弯曲。递送导管100可以包括一个或多个拉线，所述拉线从装置的远端102或从装置的远端102附近延伸到装置的近端。在递送导管100的近端上的控制器的操作可以被配置为在一个或多个方向上弯曲递送导管100的远端部分。递送导管100的可操纵性可以促进递送导管100的引入和/或导航。
在一些实施方案中，如图2C所描绘的，第二中心腔116的远端可以向血管内环境开放。在一些实施方案中，主内腔112的远端可以至少部分地向血管内环境开放。在这些实施方案中，一些血液可以通过这些腔向近端流过递送导管装置。如本文别处所述，递送导管100可被配置为使得通过这些腔的血流不进入在扩张的上游球囊105和扩张的下游球囊107之间的密封体积142。在一些实施方案中，通过递送导管100的内腔的血流可以与递送导管100的近端流体连通。在一些实施方案中，递送导管100可包括一个或多个与血管内环境流体连通的端口(未示出)，其位于下游球囊107的近侧，使得血流或至少一部分血流可返回到密封体积142的下游的血管。第一中心腔112和/或第二中心腔116可以在使用期间在近端处密封，以促进血液流入下游血管内空间，而不是流动通过递送导管100的近端。在一些实施方式中，通过这些腔的血流可以忽略。例如，腔的直径可以足够小，使得在使用递送导管100期间不会驱动大量的血液通过所述腔。在一些实施方式中，通过这些腔的血流可能是不可忽略的。在一些实施方案中，腔可以用于在手术过程中维持通过主动脉的血流，并且可以有助于延长血液阻断和治疗性处理的持续时间。
在一些实施方案中，本文别处所述的腔可以不是由两个或多个轴的同心定位形成，而是可以被配置为在一个或多个一体轴的主体内形成为通道的内腔。例如，主轴110可以从装置的近端通过下游球囊107的中心延伸到上游球囊105。主轴110可包括在主轴110的主体材料内形成的多个内腔(例如，非同心腔)。所述内腔可以基本上彼此平行地延伸。所述内腔可以沿着递送导管100的纵轴延伸到不同的长度。所述内腔可以与递送导管100的不同组件流体连通。例如，一个内腔可以与上游球囊105流体连通，而另一个内腔可以与下游球囊107流体连通。主轴110或其它轴组件可包括除本文别处所述之外的另外的腔。例如，递送导管100可以具有被配置用于接纳导丝的腔和/或被配置用于提供抽吸的腔。
例如，在一些实施方案中，递送导管100可以包括与沿着中间轴段120定位的抽吸端口流体连通的抽吸腔。图2B示意性地描绘了与设置在中间轴段120上的补充流体端口139流体连通的补充内腔138。补充内腔138可用作抽吸腔或药物递送腔，如本文别处所述。在一些实施方式中，抽吸腔可用于抽吸在上游球囊105和下游球囊107之间的密封体积内的血管内环境。在递送治疗剂之前和/或递送治疗剂期间从密封体积中抽吸流体(例如血液)可增加可使用递送装置100递送到密封体积的治疗剂的体积和/或浓度。在一些实施方式中，可以在使用治疗剂治疗之后并且在上游球囊105和/或下游球囊107收缩之前抽吸密封体积142。在恢复血流之前从血管内环境中除去治疗剂可以消除、减少或缓和将治疗剂释放到血流中的任何下游和/或非局部效应。在一些实施方案中，除了渗漏球囊之外或对渗漏球囊的替代，与密封体积142流体连通的补充内腔138也可用于将治疗剂递送到密封体积142中。
图4A-4C示意性地例示了包括第三可扩张构件108的递送导管100的实例。第三可扩张构件108可以是如图4A所示的内部球囊109。图4A和4B可以包括与关于图2A描述的那些特征相同或相对相似的特征，以及图4B可以包括与关于图2C描述的那些特征相同或相对相似的特征，除了包括内部球囊109之外。内部球囊109可以完全位于下游球囊105的内部，如图4A-4C所示。内部球囊109可以与第三膨胀腔134流体连通。如图4A所示，第三膨胀腔134可以形成于主轴110内。在一些实施方案中，第三膨胀腔134可以径向地形成于第一膨胀腔113内侧。第三膨胀腔134可以由第一中心腔112形成，如图4A所示。在一些实施方案中，第三膨胀腔134可以由在主轴110的第一中心腔112内承载的单独的管状组件形成。
内部球囊109可以包括可扩张膜。内部球囊109的可扩张膜可以包括与下游球囊107和/或上游球囊105的可扩张膜相同和/或不同的材料。在一些实施方案中，例如图4A所示的实施方案中，可扩张膜连接到(例如，在或接近)第二轴114，与第二轴114形成流体密封，使得内部球囊109的内部容积可以被加压。将膨胀流体引入上游球囊105可导致内部球囊109在第三膨胀腔134和远端流体密封之间径向地向外扩张。内部球囊109的可扩张膜的远端可以基本上与下游球囊107的可扩张膜的远端纵向对齐，或者可以在接近于下游球囊107的可扩张膜与第二轴114连接的点处与第二轴114连接。
在一些实施方案中，如图4B所示，内部球囊109的可扩张膜的近端和远端可连接到第二轴114以围绕第二轴114的外径形成流体密封。内部球囊109的可扩张膜的远端可以基本上与下游球囊107的可扩张膜的远端纵向对齐，或者可以在接近于下游球囊107的可扩张膜与第二轴114连接的点处与第二轴114连接。内部球囊109的可扩张膜的近端可以基本上与下游球囊107的可扩张膜的近端纵向对齐，或者可以在远离下游球囊109的近端的点处与第二轴114连接。可引入膨胀流体以对内部球囊109的内部容积加压，从而允许可扩张膜在引入膨胀流体时在内部球囊109的可扩张膜的近端和远端之间径向地向外扩张。可以将膨胀流体通过在第二轴114的侧壁中形成的一个或多个第三膨胀端口136引入到内部球囊109的内部中。第三膨胀腔134可以设置在第二轴114内而不是主轴110内。第三膨胀端口136可以通过第二轴114的侧壁。在一些实施方案中，多个第三膨胀端口136可以沿着第二轴114在内部球囊109的可扩张膜的近端和远端之间纵向地间隔开。在一些实施方案中，多个第三膨胀端口136可以围绕第二轴114的外径径向地间隔开。
在一些实施方案中，如图4C所示，第三膨胀端口136形成于主轴110的侧壁中，并且内部球囊109可以在近端密封点和远端密封点处连接到主轴110的外径。在一些实施方案中，内部球囊109可以是大致环形的球囊，如本文别处关于下游球囊107所述。环形的内部球囊109可以设置在下游球囊107的内部容积内。在一些实施方案中，环形的内部球囊109的可扩张膜的内表面可以在近端、远端或沿着内表面的长度或内表面的多个长度部分连接到主轴110或第二轴114，这取决于递送导管100的构造。在一些实施方案中，内部环形球囊109可以与下游球囊107的可扩张膜连接。在一些实施方案中，内部环形球囊109可以与轴和下游球囊107的可扩张膜连接。在一些实施方案中，环形的内部球囊109可以在下游球囊107的内部容积内自由浮动。在一些实施方案中，下游球囊107可以是如本文别处所述的大致环形的球囊，并且内部球囊109可以设置在下游球囊107的环形的内部容积内。大致环形的内部球囊109可连接到大致环形的下游球囊107的可扩张膜的内表面和/或外表面，或者内部球囊109可在下游球囊107的环形的内部容积内自由浮动。
内部球囊109可以促进下游球囊107的扩张和/或从下游球囊107排出膨胀流体(包括治疗剂)。包括并膨胀内部球囊109可以有利地减小下游球囊107内膨胀流体的体积，这是扩张下游球囊和/或通过下游球囊107的孔126排出膨胀流体所必需的。减少在下游球囊107内使用的膨胀流体可以保存治疗剂。使用内部球囊109可以降低下游球囊107内部中的压力，在下游球囊107处，膨胀流体通过孔126排出。在一些实施方式中，可以将一定体积的膨胀流体引入下游球囊107的内部容积中，这不足以完全扩张下游球囊107或扩张下游球囊107至目标血管的内径。内部球囊109可以膨胀，将下游球囊107内部中的一定体积的膨胀流体压靠在下游球囊107的可扩张膜上，并使下游球囊107扩张。在一些实施方案中，一旦内部球囊109的体积和下游球囊107内的膨胀流体的体积的组合基本上等于下游球囊107的内部容积，或者一旦可用于膨胀流体体积的体积减小量足够小，以使下游球囊107内的内部压力超过最小阈值，则一定体积的膨胀流体可以以实质性的(例如，不可忽略的)速率通过孔126递送。
本文所述的任何球囊或所有球囊可包括各种形状。装置球囊的形状可以相同或不同。在各种实施方案中，球囊的形状可以由旋转表面限定。在一些实施方案中，球囊可以包括基本上球形的形状。在一些实施方案中，球囊可以包括球体形状，例如扁长球体形状或扁平球体形状。球体的纵轴可以与递送导管100的纵轴对齐。在各种实施方案中，球囊的长度可以大于球囊在其扩张构造中的直径(例如，扁长球体)。在一些实施方案中，球囊可以包括尖的足球形状。在一些实施方案中，球囊可以包括圆柱体形状。球囊可以包括从递送装置100的纵轴延伸的不同的近侧表面和远侧表面，以与球囊的外表面形成边缘。近侧表面和/或远侧表面可以基本上是平的，通常是凹的，和/或通常是凸的。球囊的外表面可延伸至大于、基本等于或小于近侧表面和/或远侧表面的直径的直径。外表面通常可以是平的、凹的或凸的。在一些实施方案中，渗漏球囊的孔126可以仅设置在球囊的外表面上或者设置在外表面上，并且仅设置在近侧表面和远侧表面中的一个(例如，下游球囊107的远侧表面)上。在一些实施方案中，下游球囊107可以包括一个或多个包括内孔的内层。在一些实施方案中，内孔通常可以包括大于或等于孔126的直径的直径。内部孔可以用作挡板，其可以有助于促进膨胀流体(和治疗剂)在下游球囊107内部的均匀分布。
处于扩张构造(例如，在其最宽点)的上游球囊105的外径可以是至少约1.5cm、1.75cm、2.0cm、2.25cm、2.5cm、3.0cm或3.5cm。处于扩张构造的上游球囊105的外径可被配置为匹配或稍微超过健康的腹主动脉(例如，靠近肾动脉)的直径。在一些实施方案中，下游球囊107可被配置为扩张到健康主动脉的直径或稍微超过健康主动脉的直径，使得其可与腹主动脉瘤的下游主动脉和任选地上游主动脉形成流体密封，或与动脉瘤的一个或多个的相对未扩大的部分(例如，在动脉瘤的近侧边缘和/或远侧边缘附近)形成流体密封。在这样的实施方案中，处于扩张构造的下游球囊107的外径可以基本上等于上游球囊105的外径，或者稍微大于处于扩张构造的上游球囊105的外径。处于扩张构造的下游球囊107的外径可以是至少约1.5cm、1.75cm、2.0cm、2.25cm、2.5cm、3.0cm、3.5cm或4.0cm。在实施方案中，下游球囊107被配置为充分地扩张到腹主动脉瘤的囊中，下游球囊107的在扩张构造中的外径可以基本上大于上游球囊105的外径。在扩张构造中的下游球囊107的外径可以是至少约1.5cm、1.75cm、2.0cm、2.25cm、2.5cm、3.0cm、3.5cm或4.0cm、4.5cm、5.0cm、5.5cm、6.0cm、6.5cm、7.0cm、7.5cm或8.0cm。在一些实施方案中，下游球囊107的扩张的直径可以是上游球囊105的扩张的直径的至少约100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％或500％。在一些实施方案中，下游球囊107的总体积(例如，在扩张构造中)或递送导管100的可递送流体的容量(例如，下游球囊107的内部容积和第一膨胀腔113)的总体积可以是至少约1mL、2mL、3mL、5mL、10mL、20mL、30mL、40mL、50mL、60mL、70mL、80mL、90mL、100mL、125mL、150mL、175mL或200mL。
其中下游球囊107被扩张为或被压为与腹主动脉瘤接触的递送导管100可以特别适合于较不易于破裂的动脉瘤。在一些情况下，破裂的风险可以通过动脉瘤的大小(例如，最大直径)来表征。较小的动脉瘤(例如，不大于约6cm、5cm、4cm或3cm)可能较不易于破裂。腹主动脉瘤的大小随着时间而增长并变得更易于破裂。动脉瘤的血管壁随着动脉瘤的生长而变弱。在一些实施方式中，本文所述的递送导管100可特别用于诊断的腹主动脉瘤的早期介入治疗。
下游球囊107的长度可以是至少约0.5cm、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm或10cm。在一些实施方案中，下游球囊107的长度可被配置为跨越腹主动脉瘤的长度，如本文别处所述。在一些实施方案中，腹主动脉瘤可以相对小或处于早期发展阶段。在一些实施方案中，上游球囊105的长度可以与下游球囊107的长度相同，或者可以比下游球囊107的长度短。在一些实施方案中，上游球囊105的长度可以是至少约0.5cm、1cm、1.5cm、2cm、2.5cm或3cm。在一些实施方案中，上游球囊105可包括大致球形的形状，而下游球囊107可包括大致扁长的球体形状。
在包括内部球囊109的实施方案中，内部球囊109可以是与下游球囊107相同或不同的形状。内部球囊109可包括与下游球囊107相同或小于下游球囊107的扩张直径的扩张直径。内部球囊109可包括与下游球囊107相同或小于下游球囊107的长度的长度。内部球囊109可包括与下游球囊107相同或小于下游球囊107的最大内部容积的最大内部容积。在一些实施方案中，内部球囊109的体积、长度和/或扩张直径可以不小于下游球囊107的约100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％或40％。在内部球囊109的长度小于下游球囊107的长度的实施方案中，内部球囊109可以关于纵轴位于下游球囊的中心，或者朝向下游球囊107的近端或远端。内部球囊109的近端可以与下游球囊107的近端对齐或不对齐。内部球囊109的远端可以与下游球囊107的远端对齐或不对齐。
在一些实施方案中，递送导管100的上游球囊105、下游球囊107和/或内部球囊109的未扩张的直径可以不大于约0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。一个或多个球囊的未扩张的直径可被配置为容纳于同心环绕的轴或通路鞘(access sheath)的腔内。
在一些实施方案中，渗漏球囊(例如，下游球囊107)可包括至少5、10、20、30、40、50、100、200、300、500或1000个孔126。单个孔126的直径(或最长尺寸)可以相同或可以不同。孔126的直径(例如，在扩张的构造中)可以不大于约0.01mm、0.02mm、0.03mm、0.05mm、0.04mm、0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm或1mm。在一些实施方案中，处于扩张的构造中的孔126的直径可以是至少约1x、1.25x、1.5x、1.75x、2x、3x、4x、5x或10x倍的处于未扩张的构造中的孔126的直径。在一些实施方案中，孔126可以具有相同的大小，而不管扩张状态如何，特别是如果下游球囊107包括非顺应性可扩张膜。在一些实施方案中，孔126可以设置在下游球囊107的整个长度上。在一些实施方案中，孔126可以仅设置在大约中间20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的下游球囊107的长度上(例如，在扩张的构造中)。在一些实施方案中，孔126可以仅设置在下游球囊107的长度的远端部分上，该远端部分包括不超过约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的下游球囊107的长度(例如，在扩张的构造中)。
在一些实施方案中，主轴110的外径可以不大于约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm或10mm。在一些实施方案中，主轴110的外径可以是约9Fr、10Fr、11Fr、12Fr、13Fr、14Fr、15Fr、16Fr、17Fr或18Fr。主轴110可具有不大于约0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.25mm、1.5mm、1.75mm或2.0mm的侧壁厚度。第二轴114可以包括基本上等于或略小于主轴110的内径的外径。在一些实施方案中，递送导管100从其近端到其远端102的长度可以是至少约20cm、25cm、30cm、35cm、40cm、45cm或50cm。
递送导管100的各种组件可以由导管设计领域中已知的一种或多种材料制成。这些材料，特别是那些被配置成与血管内环境接触的材料，可以由生物相容的材料制成。在一些实施方案中，递送导管的一个或多个组件，例如主轴110和/或第二轴114，可以包括聚氨酯(PU)、聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、其它氟聚合物、聚醚嵌段酰胺(例如，
Figure BDA0002988546240000371
或
Figure BDA0002988546240000372
)、尼龙等。在各种实施方案中，可以将轴和/或球囊进行化学和/或机械处理/加工(例如，等离子体蚀刻)或涂布以提供生物相容性或机械性质(例如，润滑和/或亲水表面性质)。例如，递送导管100的一个或多个组件可以涂布有包含聚乙二醇(PEG)的制剂。
在一些实施方案中，递送导管100可以在其近端包括手柄。递送导管100的主轴110可以从手柄的远端延伸。主轴110可继续穿过手柄和/或与手柄内形成的通道流体连通。手柄可以包括用于操作者抓握的握持部分。手柄可用于向远侧推进和/或向近侧缩回递送导管100。在递送导管100是可操纵的实施方案中，手柄可以包括一个或多个用于操纵(例如，弯曲递送导管100的远端部分)递送导管100的控制器，例如通过控制一个或多个拉线的延伸和缩回。在一些实施方案中，手柄可以包括与一个或多个内腔(例如第一膨胀腔113和第二膨胀腔117)流体连通的一个或多个流体端口。流体端口可以包括鲁尔(luer)型连接器，用于连接到流体管线，例如用于向递送导管100供应膨胀流体。在一些实施方案中，流体端口可以包括用于调节从流体供应源到手柄的流体流动的活塞或其它阀。流体管线可以延伸到加压的流体(例如膨胀流体)源，例如注射器或泵和/或用于提供抽吸的真空源。在一些实施方案中，可以将一个或多个流体端口被配置为接纳递送导管100的组件。例如，在第二轴114可从主轴110移除的实施方案中，第二轴114可通过流体端口插入手柄的近端以容纳于主轴110中。第二轴114可以前进通过流体端口，直到它向远端延伸超过主轴110。手柄可包括用于临时固定轴110、114的相对定位的装置，如本文别处所述。类似地，在一些实施方案中，导丝可以通过一个或多个流体端口插入手柄的近端，以容纳于第一中心腔112或第二中心腔116中。在一些实施方案中，其中膨胀流体由泵或机械化注射器供应的实施方案中，和/或其中提供抽吸的实施方案中，可以存在用于控制通过内腔的流速的控制器。控制器可以遥控手柄，或者与手柄连接或与手柄构成整体。手柄可以包括一个或多个控制器，用于调节(例如，增加、减少、停止和/或启动)供给到一个或多个内腔的膨胀流体的流速和/或真空压力。在一些实施方案中，控制器可以远离手柄(例如，遥控器的一部分)。
递送方法
在一些实施方式中，本文别处所述的递送导管100或具有与递送导管100类似特征的装置可通过将治疗剂递送至动脉瘤或目标部位来用于治疗性地治疗动脉瘤或血管的目标侧。本文描述了使用递送导管100递送包含PGG的治疗溶液来治疗腹主动脉瘤的实例。本文描述的程序的变体可以被包括在内。在一些实施方式中，可以使用不同于递送导管100的装置。在一些实施方式中，可以递送除PGG之外的其它治疗剂，或除PGG之外，还可以递送其它治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂可以被递送到除主动脉以外的另一个血管或体腔。在一些实施方案中，治疗可应用于另一种类型的动脉瘤或用于治疗不包括动脉瘤的、健康的、患有不同的疾病状况的血管壁或血管段，和/或治疗剂可用于跨血管壁递送以靶向邻近血管的细胞或细胞外环境。
本文描述了用于治疗腹主动脉瘤的方法。该方法可以包括或省略本文描述的与递送导管100相关的任何步骤。在一些实施方案中，将递送导管100引入到患者的股动脉中。递送导管100可以与所有可扩张构件(例如，上游球囊105和下游球囊107)一起以未扩张的构造引入。递送导管100可以通过任选的通路鞘引入。递送导管100的远端102可以被导航进入腹主动脉，并且上游球囊105位于目标腹部动脉瘤的上游点处。在一些实施方案中，导丝可以被导航到目标位置，并且递送导管100可以被引入到导丝上，如本文别处所述。在一些实施方案中，可以将递送导管100接收在导丝上并且与导丝同时导航到目标位置，使用导丝来操纵递送导管100的远端102。在一些实施方案中，递送导管100可以在不使用导丝的情况下引入。上游球囊105可大致位于肾动脉之间。上游球囊105部分地扩张到肾动脉中可以帮助锚定球囊。如本文别处所述，总的操作时间可以足够低(例如，不超过2-3分钟)，从而在操作期间可以安全地保持流向肾动脉的血流的阻断。在一些实施方案中，上游球囊107可以锚定在肾动脉的下游。在肾动脉的下游位置内锚定可以允许更长的操作时间，在此期间血流被阻断。上游球囊105可以随着膨胀流体引入上游球囊105而扩张。上游球囊105可以扩张，直到递送导管100牢固地锚定在血管中和/或直到上游球囊105的下游血流已经被阻断。在一些实施方案中，可以在间接可视化(例如射线检查法)下执行操作。用于可视化方法的合适造影剂(例如，用于射线检查法的放射性造影介质)可以在操作之前和/或在操作期间被注入到血流中以可视化血流。因此，可以通过间接可视化来视觉评估血流的阻断。
下游球囊107可以位于腹部动脉瘤的下游边缘内、腹部动脉瘤的下游边缘的下游或沿着腹部动脉瘤的下游边缘。在中间轴段120的长度可调节的实施方案中，可以调节递送导管100，以在上游球囊105已经锚定就位之后将下游球囊107定位就位。下游球囊107可以随着膨胀流体引入上游球囊105内而扩张。下游球囊107可以扩张，直到来自下游球囊107的下游的逆行血流被阻断。如本文别处所述，将造影剂注射到血流中可用于确认血流的阻断。上游球囊105和下游球囊107的膨胀可以在两个球囊105、107之间的血管部分内产生流体密封的体积142。在一些实施方式中，下游球囊107可以在上游球囊105膨胀之后立即膨胀，以防止或最小化在下游球囊107完全膨胀之前进入密封体积的逆行血流的量。在一些实施方案中，上游球囊105和下游球囊107可以各自部分地膨胀、依序地或同时地膨胀，然后上游球囊105可以进一步膨胀以阻断顺行流，随后下游球囊107进一步膨胀以阻断逆行流。在一些实施方案中，下游球囊107可以在上游球囊105膨胀的同时或之前膨胀。
在一些实施方案中，递送导管100可包括位于下游球囊107内的内部球囊109，如本文别处所述。在一些实施方案中，内部球囊109可以在膨胀流体被引入下游球囊107之前部分地或完全地扩张。在一些实施方案中，下游球囊107可以在内部球囊109膨胀之前或同时填充有一定体积的膨胀流体。第一膨胀腔113可以被配置在近端，以防止由于内部球囊109的扩张而引起的膨胀流体的不希望的近端流动。例如，膨胀流体管线可以被夹紧，或者可以在注射器上保持压力，以防止膨胀流体在内部球囊109扩张时从下游球囊107向近侧地流体流动。通过防止或抑制膨胀流体的近端流动，内部球囊109的扩张可以更好地促进下游球囊107内的一定体积的膨胀流体通过孔126排出。在一些实施方案中，在下游球囊107扩张之后或扩张期间，与下游球囊107连通的膨胀流体可以转换为包含治疗剂的溶液，或者在下游球囊107膨胀期间或膨胀之后，可以将治疗剂添加到膨胀流体中，如本文别处所述。在一些实施方案中，引入到下游球囊107中的膨胀流体的初始体积可以包含治疗剂。
当下游球囊107或下游球囊107和内部球囊109膨胀时，下游球囊107内的膨胀流体或部分体积的膨胀流体可以通过孔126或一部分的孔126排出到血管内环境中。孔126可以位于下游球囊127的可扩张膜的表面上，以便将至少一些的(如果不是全部的或大部分的)递送的膨胀流体递送到上游球囊105和下游球囊107之间的密封体积142中或其子体积中。子体积可以是由与血管接触放置的下游球囊107形成的密封体积(例如，密封空间140)。在没有内部球囊109的实施方案中，包含治疗剂的膨胀流体可继续以被配置为在扩张之后将下游球囊107保持在扩张构造中的压力或体积流速供应到下游球囊107。递送装置100可被配置为在恒定压力下提供治疗剂的输注。可以将治疗性膨胀流体引入下游球囊107保持足够长的时间以将治疗性膨胀流体通过孔126递送长达所期望的持续时间和/或将预定体积的治疗性膨胀流体通过孔126递送。在包括内部球囊109的实施方案中，在下游球囊107和内部球囊109膨胀之后，治疗性膨胀流体可以继续被引入到下游球囊107中。在一些实施方案中，当内部球囊109扩张以通过孔126排出治疗性膨胀流体时，下游球囊107内的膨胀流体的体积可以不被补充。
在一些实施方案中，治疗剂可以是PGG。PGG可以以不小于约0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％(w/v)的最终浓度溶解在治疗性膨胀溶液中。如本文别处所述，较高浓度的PGG可以提供更有效的治疗，特别是在较短的治疗时间内。因此，较高的浓度可以允许较短的治疗时间。与较低纯度的PGG相比，较高纯度的PGG可能由于不存在毒性杂质而毒性较小。因此，较高纯度的PGG在比较低纯度的PGG更高的浓度下对使用者来说可能更安全。PGG可以溶解在膨胀流体如盐水中(例如，通过如本文别处所述的水解剂)。递送的治疗性膨胀流体的体积可以不超过约150mL、125mL、100mL、75mL、50mL、40mL、30mL、20mL、15mL、10mL、8mL、5mL、3mL或1mL。在一些实施方案中，膨胀流体可以通过下游球囊107递送，直到如本文别处所述的密封体积被填充。在一些实施方案中，体积的填充可以通过对膨胀流体的递送的阻力(反压力)的增加来检测。在一些实施方案中，如果膨胀流体包含可检测的造影剂，则体积的填充在视觉上是可辨别的。递送的持续时间可以不超过约30分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、45秒、30秒、20秒或10秒。在肾动脉被递送导管100阻塞的实施方案中，递送的持续时间可以更短。在一些实施方式中，不长于约10分钟的涉及主动脉阻塞的程序可以有利地在不需要全身麻醉的情况下进行。递送的流体的精确体积和/或递送的持续时间可以取决于动脉瘤的大小或要治疗的血管的目标部分的体积。在一些实施方案中，在将治疗剂递送至血管期间，治疗性膨胀溶液可以以约0.05mL/分钟至20mL/分钟、0.1mL/分钟至10mL/分钟、0.5mL/分钟至8mL/分钟或1mL/分钟至5mL/分钟的体积流速递送至下游球囊107。在一些实施方案中，下游球囊107可以通过以相同的体积流速递送膨胀流体而膨胀，膨胀流体在扩张后的治疗剂递送期间以该相同的体积流速引入。在一些实施方案中，下游球囊107可以以比扩张后递送的体积流速快的体积流速膨胀。当膨胀流体通过孔126泄漏时，在下游球囊105扩张期间较快的流速可以促进球囊扩张。
通过在下游球囊105扩张之前使上游球囊107扩张并阻断下游血流，可有利地降低引起下游球囊107在血管内环境中扩张所需的反压力。在下游血流被阻断之后，下游球囊107可以在超过患者的舒张压(例如，约60-80mmHg)时扩张，而如果下游血流未被阻断，则可能需要超过收缩压(例如，约90-120mmHg)。因此，在下游血流扩张(或完全扩张)之前阻断下游血流可以促进渗漏球囊的扩张，在渗漏球囊中压力可以持续释放，例如下游球囊107。
在一些实施方案中，血管或其一部分(例如，上游球囊105和下游球囊107之间的密封体积142)可以在递送治疗剂之前或之后冲洗。可以在递送治疗剂之前(例如，在如本文别处所述的扩张期间)或在递送治疗剂之后通过下游球囊107将冲洗溶液(例如，盐水)引入血管内空间。在一些实施方案中，如本文别处所述，冲洗溶液可通过单独的内腔引入。例如，可以通过沿着中间轴段120设置的流体端口将冲洗溶液引入到密封体积中。
在一些实施方案中，血管或其一部分(例如，上游球囊105和下游球囊107之间的密封体积142)内的流体可以通过递送导管100被抽吸。例如，可以通过沿着中间轴段120设置的抽吸端口通过单独的内腔提供抽吸，如本文别处所述。在一些实施方案中，可以在递送治疗剂之前抽吸密封体积142以移除任何血液和/或冲洗溶液。在一些实施方案中，密封体积142可与递送治疗剂的同时(例如，连续地或间歇地)进行冲洗，使得新鲜体积的治疗性膨胀流体被引入到血管内空间中。在一些实施方案中，在使上游球囊105和/或下游球囊107收缩之前，可以抽吸密封体积142以移除治疗剂和/或冲洗溶液。抽吸可有利地通过在球囊105、107收缩时将治疗剂释放到血流中来防止治疗剂非靶向地递送到血管或身体的其它部分。
在完成治疗性处理后，可以使可扩张构件104、106压缩或去扩张，以便从血管系统中移除递送导管100。上游球囊105和下游球囊107，和/或内部球囊109可以通过分别通过第一膨胀腔113和第二膨胀腔117向近侧抽出膨胀流体而收缩。在一些实施方案中，通过迫使全部或一部分膨胀流体通过可扩张膜的孔126而不补充下游球囊107内的膨胀流体，可以使下游球囊107收缩或至少部分地收缩。上游球囊105可以在下游球囊107收缩之前、之后或基本上同时进行收缩。当存在内部球囊109时，内部球囊109可以在下游球囊107之前或基本上与下游球囊107同时进行收缩。当球囊收缩时，血流可以恢复到每个球囊下游的主动脉部分。血流被阻断的总持续时间可以不大于约30分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、45秒、30秒、20秒或10秒。
递送导管100可以通过将递送导管100向近侧通过血管进入点撤回而从体内移除。在递送导管100包括多个组件(例如，主轴110和第二轴114是可分离的)或与辅助组件(例如，通路鞘和/或导丝)结合使用的一些实施方案中，所述组件可以以与引入它们的顺序相反的顺序撤回，所述组件可以以不同的顺序撤回，和/或所述组件或其亚组可以同时撤回。在一些实施方案中，可扩张构件104、106中的一个或两个可能需要被放置成未扩张的构造或至少部分地去扩张，以便撤回递送导管100。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物都通过引用以其整体并入本文中。在本文中对术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以在本部分中的那些定义为准。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映异构体和非对映异构体或作为这些异构体的混合物(包括外消旋体)存在。单独的异构体的分离或单独的异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来实现。除非另有说明，否则所有这样的异构体及其混合物都包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另有说明，否则所有这样的形式都包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何的多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通的有机溶剂形成溶剂化物。除非另有说明，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其它化学结构公平地表示，即使在动力学上；技术人员认识到这样的结构可能仅代表这样的化合物的样品的非常小的部分。这样的化合物被认为在所描述的结构范围内，尽管这样的共振形式或互变异构体在本文中没有表示。
同位素可存在于所述化合物中。化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。在可能存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
本文所用的术语“溶剂化物”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指通过溶剂和本文所述的化合物或其盐的相互作用而形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指如下盐，其保留化合物的生物有效性和性质并且对于在药物中使用而言不是生物学上或其他方面不合需要的。在许多情况下，本文公开的化合物能够通过存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱包括，例如，伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺、包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如在WO 87/05297,Johnston et al.,公开于1987中9月11日中所述(通过引用将其整体并入本文中)。
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”是整数)是指指定基团中的碳原子数。换言之，该基团可以含有从“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH2-CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指元素周期表第7栏的任何一个放射性稳定的原子，例如氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指完全饱和的直链或支链烃链(即，不包含双键或叁键)。烷基可以具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并且包括20个碳原子，尽管本定义还涵盖了其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中存在1-4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，“卤代烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指被至少一个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3,-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl或-CH2CF2CF3。
如本文所用，“烷氧基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指式–OR，其中R是如上所定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所用，“烷硫基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指式–SR，其中R是如上所定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文所用，“烯基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基还可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基还可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可以被指定为“C2-4烯基”或类似的指定。仅作为实例，“C2-4烯基”表示在烯基链中存在2-4个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但决不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，“炔基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指含有一个或多个叁键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基还可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基还可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可以被指定为“C2-4炔基”或类似的指定。仅作为实例，"C2-4炔基"表示在炔基链中存在2-4个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但决不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
本文所用的术语“芳香族的”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指具有共轭的π电子体系的环或环体系，并且包括碳环芳香族基团(例如苯基)和杂环芳香族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环体系是芳香族的。
如本文所用，“芳基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指在环骨架中仅含有碳的芳香族环或环体系(即，两个或更多个共享两个相邻碳原子的稠环)。当芳基是环体系时，体系中的每个环是芳香族的。芳基可以具有6至18个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语"芳基"的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可以被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似的指定。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指RO-和RS-，其中R是如上所定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
如本文所用，“芳烷基”或“芳基烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指经由亚烷基连接的芳基作为取代基，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“亚烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指通过两个连接点与分子的其余部分连接的仅含有碳和氢的支链或直链的完全饱和的二价基团(即，烷二基)。亚烷基可以具有1至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语亚烷基的出现。亚烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以被指定为“C1-4亚烷基”或类似的指定。仅作为实例，"C1-4亚烷基"表示在亚烷基链中存在1至4个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1,1-二基、亚丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文所用，“杂芳基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环体系时，体系中的每个环是芳香族的。杂芳基可以具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子的数目，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基在环骨架中具有包括一个或多个氮、氧和硫在内的5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可以被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似的指定。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
如本文所用，“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指经由亚烷基基团连接的杂芳基基团作为取代基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“碳环基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指在环系骨架中仅含有碳原子的非芳香族的环或环体系。当碳环基是环体系时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。碳环基可以具有任何的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基还可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基还可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可以被指定为“C3-6碳环基”或类似的指定。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
如本文所用，“环烷基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指完全饱和的碳环基环或环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“环烯基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指具有至少一个双键的碳环基环或环体系，其中环体系中没有环是芳香族的。实例是环己烯基。
如本文所用，“杂环基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳香族的环或环体系。杂环基可以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。杂环基可以具有任何的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于环体系中的非芳香环或芳香环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子的数目，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基还可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可以被指定为“3-6元杂环基”或类似的指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自一个至至多三个的O、N或S，在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二噁英基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,4-氧杂硫杂环己二烯基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
如本文所用，“酰基”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指-C(＝O)R，其中R是如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
如本文所用，“O-羧基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“C-羧基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即-C(＝O)OH)。
本文所用的“氰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-CN”基团。
如本文所用，“氰酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于“-OCN”基团。
如本文所用，“异氰酸根合”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-NCO”基团。
如本文所用，“氰硫基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-SCN”基团。
如本文所用，“异硫氰酸根合”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-NCS”基团。
如本文所用，“亚磺酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-S(＝O)R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“磺酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-SO2R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“S-磺酰氨基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“N-磺酰氨基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“O-氨基甲酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“N-氨基甲酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“O-硫代氨基甲酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“N-硫代氨基甲酰基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“C-酰氨基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“N-酰氨基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
如本文所用，“氨基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括游离的氨基(即-NH2)。
如本文所用，“氨基烷基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指经由亚烷基连接的氨基基团。
如本文所用，“烷氧基烷基”基团是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指经由亚烷基连接的烷氧基基团，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指式–OR，其中R是如上文所定义的卤代烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl或-CH2CF2CF3。
如本文所用，如在取代的基团中，术语“取代的”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指衍生自未取代的母体基团的基团，其中存在一个或多个氢原子已被另一个原子或基团的替换。除非另有说明，当基团被认为是“取代的”时，其意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如–CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如–OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。
应理解，某些基团命名惯例可包括单价基团或二价基团，这取决于上下文。例如，当取代基需要与分子的其余部分连接的两个连接点时，应理解取代基是二价基团。例如，被识别为需要两个连接点的烷基的取代基包括二价基团，例如–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–等。其它基团命名惯例清楚地表明该基团是二价基，例如"亚烷基"。
当两个R基团被称为与和它们所连接的原子一起形成环(例如杂环基环或杂芳基环)"时，这意味着该原子和两个R基团的集合单元是所述的环。环在单独使用时不受每个R基团的定义的限制。
类似地，当两个“相邻的”R基团被称为与和它们所连接的原子一起形成环时，这意味着原子、居间键和两个R基团的集合单元是所述的环。例如，当存在以下亚结构时：
Figure BDA0002988546240000551
并且R5和R6被定义为氢或RA，其中相邻的RA与和它们所连接的原子一起形成杂环基环或杂芳基环，这意味着R5和R6可以选自氢或RA，或者可选地，该亚结构具有以下结构：
Figure BDA0002988546240000561
其中A为含有所述双键的杂环基环或杂芳基环。
在取代基被描述为二价基团(即，具有与分子的其余部分连接的两个连接点)的情况下，应当理解，除非另有说明，取代基可以以任何定向构型连接。因此，例如，描绘为-AE-或
Figure BDA0002988546240000562
的取代基包括如下取代基，其被定向使得A连接在分子的最左边的连接点处的以及其中A连接在分子的最右边的连接点处的情况。
本文所用的术语“个体”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指人或非人的哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人的灵长类动物或鸟，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。
本文所用的术语"哺乳动物"是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类、包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人，牛，马，绵羊，山羊，猪，兔，狗，猫，啮齿动物，大鼠，小鼠，豚鼠等。
“有效量”或“治疗有效量”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指在一定程度上有效缓解或减少疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性以及包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。“治愈”是指消除疾病或病况的症状；然而，即使在获得治愈后也可能存在某些长期或永久的效果(例如广泛的组织损伤)。
本文所用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treatment)”是广义的术语，并且将给予对于本领域普通技术人员而言其普通和常规的含义(并且不限于特定的或定制的含义)，并且不限于指将化合物或药物组合物施用于个体以用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但易患特定疾病或病况或处于特定疾病或病况的风险中的个体，由此该治疗降低了患者将发展该疾病或病况的可能性。术语"治疗性治疗"是指对已经患有疾病或病况的个体进行治疗。
给药和药物组合物
本文所公开的任何化合物或药学活性物质或其任何药学上可接受的盐的给药可以经由用于具有类似效用的药剂的任何可接受的给药方式来给药，所述给药方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内给药。
可以将如上所述有用的化合物配制成用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如在Remington’s The Science和Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，其全文以引用的方式并入本文中。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物和溶剂化物)或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了在任何的常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，预期任何的常规介质或试剂在治疗组合物中的用途。此外，可以包括各种佐剂，如本领域中常用的佐剂。关于在药物组合物中包含各种组分的考虑例如在Gilman et al.(Eds.)(1990)；Goodman和Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press中有所描述，将其通过引用以其整体并入本文中。
可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；制片剂(tableting agents)、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物联合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给药方式决定。
本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是包含根据良好医学实践的适于以单一剂量向动物(优选哺乳动物个体)给药的量的化合物的组合物。然而，单一或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天给药一次或每疗程给药一次。预期此类剂型每天给药一次、两次、三次或更多次，且可作为输注在一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)内给药，或作为连续输注给药，且可在治疗过程中给予一次以上，尽管不特别排除单次给药。本领域技术人员将认识到，制剂不具体考虑整个疗程，并且这样的决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。
如上所述有用的组合物可以是用于各种给药途径的各种合适形式中的任一种，例如用于口服、鼻、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它肠胃外给药途径。本领域技术人员将认识到，口用和鼻用组合物包括通过吸入给药并使用可用的方法制备的组合物。根据所需的具体给药途径，可以使用本领域熟知的多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性物质，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与所述化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的给药提供实际量的材料。用于制备可用于本文所述方法的剂型的技术和组合物描述于以下文献中，其全部通过引用并入本文中：Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9和10(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末的固体形式。片剂可以是压制的、模印片、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的或多重压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔化剂(melting agents)。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液，由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液，和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备经口给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的辅料作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。可以加入着色剂如FD&C染料用于外观。甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是用于咀嚼片的有用辅料。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要的考虑因素，例如味道、成本和贮存稳定性，它们不是关键的，并且可以由本领域技术人员容易地进行。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备这类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591，黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种组分，例如上文公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
此类组合物也可通过常规方法包衣，通常用pH或时间依赖性包衣，使得主题化合物在胃肠道中在所需局部施用附近释放或在不同时间释放于以延长所需作用。这样的剂型通常包含但不限于一种或多种的邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶。
本文所述的组合物可任选地包含其它药物活性物质。
用于实现主题化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
配制用于局部眼科使用的液体组合物，使得其可以局部施用于眼。尽管有时制剂考虑因素(例如药物稳定性)可能需要的舒适度低于最佳舒适度，但可以尽可能地使舒适度最大化。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体，使得液体对于患者来说用于局部眼科使用时是可容忍的。另外，眼科学可接受的液体可以包装用于单次使用，或含有防腐剂以防止多次使用时污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或药物。眼用溶液可优选地用适当的缓冲体系维持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是，例如，Tween 80。同样，各种有用的媒介物可以用于本文公开的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或方便来添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油，或任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用用于调节pH的各种缓冲液和手段，只要所得制剂是眼科可接受的即可。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可根据需要使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，尽管其它螯合剂也可以适当地代替其使用或与其结合使用。
对于局部应用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂系统和润肤剂。
对于静脉内给药，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂如盐水或右旋糖溶液中。可以包含合适的赋形剂以实现所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2-8，或优选4-7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖。其它可接受的赋形描述于Powell,et al.,Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA JPharm Sci和Tech 1998,52 238-311和Nema et al.,Excipients和Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage和Future Directions,PDA J Pharm Sci和Tech 2011,65 287-332，它们通过引用以其整体并入到本文中。也可以包括抗微生物剂以获得抑细菌或抑真菌溶液、包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内给药的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理者，所述固体在给药前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液重组。在其它实施方案中，所述组合物以准备肠胃外给药的溶液形式提供。在其它实施方案中，所述组合物以在给药之前进一步稀释的溶液形式提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种药剂的组合的实施方案中，组合可以作为混合物提供给护理者，或者护理者可以在施用之前混合两种药剂，或者两种药剂可以单独施用。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，日剂量可以是约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多、约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重、约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重、或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，对于向70kg人给药，剂量范围为约17mg/天至约8000mg/天、约35mg/天或更少至约7000mg/天或更多、约70mg/天至约6000mg/天、约100mg/天至约5000mg/天或约200mg至约3000mg/天。
治疗方法
一些实施方案包括用本文所述的化合物和包含本文所述的化合物的组合物治疗动脉瘤的方法。一些方法包括向有需要的个体施用本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以是动物，例如，人。在一些实施方案中，个体是人。
其它实施方案包括向有需要的个体施用化合物的组合。组合可以包括本文所述的化合物、组合物、药物组合物和另外的药物。
一些实施方案包括将本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物共同给药。“共同给药”是指两种或更多种药剂可以同时存在于患者的血流中，无论它们何时给药或实际上如何给药。在一个实施方案中，药剂同时给药。在一个这样的实施方案中，联合给药是通过将药剂组合在单一剂型中来实现的。在另一个实施方案中，药剂依次给药。在一个实施方案中，药剂通过相同的途径给药，例如口服。在另一个实施方案中，药剂通过不同的途径给药，例如一种口服给药，另一种静脉内给药。
另外的药物的实例包括胶原交联剂，例如戊二醛、京尼平酰基叠氮化物和/或环氧胺。
为了进一步示例性说明本发明，包括以下实施例。这些实施例当然不应被解释为具体地限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的预期范围内，并且被认为落入如本文所描述的和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，拥有了本公开的本领域的技术人员能够准备和使用本发明而无需穷举性的实施例。
尽管已经参考实施方案和实施例描述了本发明，但是应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，本发明仅由所附权利要求来限定。
应当理解，在许多方面，本公开仅仅是对本发明的多种可替代的装置实施方案的示例性说明。在不超出本发明的各种实施方案的范围的情况下，可以在细节上进行改变，特别是在各种装置组件的形状、尺寸、材料和布置方面。本领域的技术人员将了解，示范性实施方案及其描述仅作为整体示例性说明本发明。虽然在上述示例性实施方案中清楚了本发明的几个原理，但是本领域的技术人员将会理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以在本发明的实践中使用对结构、布置、比例、元件、材料和使用方法的修改，否则，这些修改特别适于特定的环境和操作要求。此外，虽然已经结合特定实施方案描述了某些特征和元件，但是本领域技术人员将理解，这些特征和元件可以与本文公开的其它实施方案组合。
当特征或元件在本文中被称为在另一特征或元件"上"时，其可直接在另一特征或元件上，或者也可存在居间特征和/或元件。相反，当特征或元件被称为"直接"在另一特征或元件上时，不存在居间特征或元件。还应当理解，当特征或元件被称为"连接"、"附接"或"联接"到另一特征或元件时，其可以直接连接、附接或联接到另一特征或元件，或者可以存在居间特征或元件。相反，当特征或元件被称为"直接连接"、"直接附接"或"直接联接"到另一特征或元件时，不存在居间特征或元件。尽管关于一个实施方案进行了描述或示出，但是这样描述或示出的特征和元件可以应用于其它实施方案。本领域的技术人员还将了解，提及"邻近"另一特征设置的结构或特征可具有与邻近的特征重叠或位于邻近的特征下方的部分。
本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明。例如，如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”也旨在包括复数形式，除非上下文另外清楚地指示。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语"包括"和/或"包含"指定所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何组合和所有组合，并且可以被缩写为“/”。
空间上相对的术语，例如"在……之下"、"在…下方"、"低于……"、"在……上方"、"在……之上"等，可以为了易于描述在本文中用于描述一个元件或特征与另一元件或特征的关系，如图所例示。应当理解，除了图中所示的取向之外，空间上相对的术语还旨在包括在使用或操作中的装置的不同取向。例如，如果图中的装置被倒置，则被描述为"在其它元件或特征之下"或"在其它元件或特征下方"的元件将被定向在其它元件或特征的"上方"。因此，示例性术语"在……之下"可以包括上方和下方的取向。所述装置可以被另外定向(旋转90度或在其它方向)，并且本文使用的空间上相对的描述符号被相应地解释。类似地，术语"向上"、"向下"、"垂直"、"水平"等在本文中仅为了解释的目的而使用，除非另有具体说明。
虽然术语"第一"和"第二"在本文可以用来描述各种特征/元件(包括步骤)，但是这些特征/元件不应受这些术语的限制，除非上下文另有说明。这些术语可用于将一个特征/元件与另一个特征/元件区分开。因此，下文讨论的第一特征/元件可以被称为第二特征/元件，并且类似地，下文讨论的第二特征/元件可以被称为第一特征/元件，而不脱离本发明的教导。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”和变化形式如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”意指各种组件可以共同用于方法和物品(例如，包括装置和方法在内的组合物和设备)中。例如，术语"包含"将被理解为暗示包括任何所述的元件或步骤，但不排除任何其它元件或步骤。
如在本说明书和权利要求书中使用的，包括在实施例中使用的，并且除非另有明确说明，所有的数字都可以被理解为如同以词语"约"或"大约"作为前缀，即使该词语没有明确出现。当描述量值和/或位置以表明所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内时，可以使用短语"约"或"大约"。例如，数值可以具有如下值，其为所述值(或数值范围)的+/-0.1％、所述值(或数值范围)的+/-1％、所述值(或数值范围)的+/-2％、所述值(或数值范围)的+/-5％、所述值(或数值范围)的+/-10％，等等。除非上下文另有说明，否则本文给出的任何数值也应理解为包括约或近似该值。例如，如果公开了数值“10”，则还公开了“约10”。本文所述的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。还应理解，当公开数值时，如本领域技术人员适当理解的，“小于或等于”该数值、“大于或等于该数值”和这些数值之间的可能的范围也被公开。例如，如果公开了数值“X”，则也公开了“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如，其中X是数值)。还应当理解，在整个申请中，数据以多种不同的格式提供，并且该数据表示端点和起始点，以及数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了特定数据点"10"和特定数据点"15"，则应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15以及在10和15之间也被认为是公开的。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
尽管上文描述了各种示例性说明的实施方案，但是在不脱离如权利要求所述的本发明的范围的情况下，可以对各种实施方案进行多种改变中的任何一种。例如，在替代实施方案中，执行各种所述方法步骤的顺序通常可以改变，并且在其它替代实施方案中，可以完全跳过一个或多个方法步骤。各种装置和系统实施方案的任选特征可以包括在一些实施方案中，可以不包括在其它实施方案中。因此，前文的描述主要是为了示例的目的而提供的，而不应被解释为限制本发明的范围，本发明的范围在权利要求中阐述。
本文所包括的实施例和示例性说明通过示例性说明的方式而非限制的方式示出了可以实践本主题的具体实施方案。如上所述，可以利用和从中衍生出其它实施方案，使得可以在不脱离本公开的范围的情况下进行结构和逻辑替代和改变。本发明主题的这类实施方案在本文中可以单独地或共同地由术语"发明"来表示，这仅仅是为了方便，并且如果实际上公开了一个以上的发明或发明构思，则不旨在主动将本申请的范围限制到任何单个发明或发明构思。因此，尽管本文已经示例性说明和描述了具体实施方案，但是可以用任何被计算来实现相同目的的布置来代替所示的具体实施方案。本公开旨在覆盖各种实施方案的任何和所有的修改或变化。在阅读以上说明后，以上实施方案的组合和本文未具体描述的其它实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

Claims (21)

1.组合物，其包含下式化合物：
Figure FDA0002988546230000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或RA；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢或RB；
每个RA独立地选自–ORX、–N(RY)2、卤素、氰基、–C(＝X)RZ、–C(＝X)N(RY)2、–C(＝X)ORX、–OC(＝X)RZ、–OC(＝X)N(RY)2、–OC(＝X)ORX、–NRYC(＝X)RZ、–NRYC(＝X)N(RY)2、–NRYC(＝X)ORX、未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基；
每个RB独立地选自–C(＝X)RZ、–C(＝X)N(RY)2、–C(＝X)ORX、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基，或者两个相邻的RB基团与和它们相连接的原子一起形成未取代的3-10杂环基、取代的3-10杂环基、未取代的5-10元杂芳基环或取代的5-10元杂芳基环；
每个X独立地为氧(O)或硫(S)；
每个RX和RY独立地选自氢、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基；以及
每个RZ独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基，并且
其中所述组合物基本上不含有没食子酸或没食子酸甲酯。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个为RA。
3.如权利要求1所述的组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少两个为RA。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中每个RA独立地选自–ORX、–N(RY)2、卤素、氰基、–C(＝X)RZ、–C(＝X)N(RY)2、–C(＝X)ORX、–OC(＝X)RZ、–OC(＝X)N(RY)2、–OC(＝X)ORX、–NRYC(＝X)RZ、–NRYC(＝X)N(RY)2和–NRYC(＝X)ORX。
5.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中每个RA独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中每个RA独立地选自未取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基和未取代的3-10元杂环基。
7.如权利要求1所述的组合物，其中R1、R2、R3和R4均为氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19均为氢。
9.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少一个为RB。
10.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少两个为RB。
11.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少三个为RB。
12.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中每个RB独立地选自未取代的C1-12烷氧基、取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基、取代的C3-12杂芳烷基、未取代的3-10元杂环基和取代的3-10元杂环基。
13.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中每个RB独立地选自未取代的C1-12烷氧基、未取代的C1-8烷基、未取代的C6或10芳基、未取代的C7-12芳烷基、未取代的5-10元杂芳基、未取代的C3-12杂芳烷基和未取代的3-10元杂环基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中两个相邻的RB基团与和它们相连接的原子一起形成未取代的3-10杂环基、取代的3-10杂环基、未取代的5-10元杂芳基环或取代的5-10元杂芳基环。
15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中基本上不含有为少于约0.5％的没食子酸。
16.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中基本上不含有为少于约0.5％的没食子酸甲酯。
17.纯化1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(PGG)或其类似物或其衍生物的方法，其包括：
用溶剂洗涤所述PGG以除去基本上所有的没食子酸或没食子酸甲酯。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂为乙醚。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、甲苯、异丙醚、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、2-丁酮和乙酸乙酯。
20.如权利要求17所述的方法，其中基本上所有的为少于约0.2％的没食子酸或没食子酸甲酯。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述洗涤导致所述1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖(PGG)或其类似物或其衍生物的纯度大于或等于99.9％。
CN201980062352.0A 2018-08-03 2019-03-26 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置 Active CN112770714B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862714346P 2018-08-03 2018-08-03
US62/714,346 2018-08-03
PCT/US2019/024142 WO2020027882A1 (en) 2018-08-03 2019-03-26 Purified pentagalloyl glucose and devices for delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112770714A true CN112770714A (zh) 2021-05-07
CN112770714B CN112770714B (zh) 2024-05-24

Family

ID=69231857

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980062352.0A Active CN112770714B (zh) 2018-08-03 2019-03-26 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置
CN201980057565.4A Active CN112770790B (zh) 2018-08-03 2019-03-26 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980057565.4A Active CN112770790B (zh) 2018-08-03 2019-03-26 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置

Country Status (6)

Country Link
US (3) US20210106339A1 (zh)
EP (2) EP3829664A4 (zh)
JP (3) JP7111897B2 (zh)
KR (2) KR20210080349A (zh)
CN (2) CN112770714B (zh)
WO (2) WO2020027881A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017048989A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Fong Kenton D Devices and methods for anchoring a sheath in a tissue cavity
CN112770714B (zh) 2018-08-03 2024-05-24 奈克塞罗医学有限公司 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置
EP3946366A4 (en) * 2019-03-26 2022-12-14 Nectero Medical, Inc. METHODS AND DEVICES FOR TREATING POST-TENDON SURGERY AND TENDON REPAIR LAXITY
JP7411692B2 (ja) * 2019-08-26 2024-01-11 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド カテーテル付属品のための装置、システム及び方法
WO2023097225A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Nectero Medical, Inc. Systems and methods for treating an aortic tear or dissection
WO2023205137A2 (en) * 2022-04-18 2023-10-26 Savage Medical, Inc. Devices and methods for anchoring a sleeve in a tissue cavity
WO2023211427A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Bard Peripheral Vascular, Inc. Balloon catheter for delivering a therapeutic agent to variable length treatment sites
CN117179844B (zh) * 2023-11-08 2024-01-26 成都纽创医疗器械有限公司 一种封堵治疗血管病变和恶性肿瘤的装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100119605A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Isenburg Jason C Compositions for tissue stabilization
US20110093000A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Ogle Matthew F Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
CN102698354A (zh) * 2012-04-12 2012-10-03 微创医疗器械(上海)有限公司 一种用于溶栓的双球囊导管

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404971A (en) * 1981-04-03 1983-09-20 Leveen Harry H Dual balloon catheter
US4423725A (en) * 1982-03-31 1984-01-03 Baran Ostap E Multiple surgical cuff
CH657866A5 (fr) 1983-07-06 1986-09-30 Nestle Sa Protection antioxygene des produits alimentaires et cosmetiques par des extraits vegetaux.
US4577631A (en) * 1984-11-16 1986-03-25 Kreamer Jeffry W Aneurysm repair apparatus and method
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
AU613636B2 (en) 1988-01-12 1991-08-08 Kievsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Neirokhirurgii Occluding device
CA2065634C (en) 1991-04-11 1997-06-03 Alec A. Piplani Endovascular graft having bifurcation and apparatus and method for deploying the same
WO1994021320A1 (en) 1993-03-15 1994-09-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid delivery catheter
US5405322A (en) * 1993-08-12 1995-04-11 Boston Scientific Corporation Method for treating aneurysms with a thermal source
WO1995008289A2 (en) * 1993-09-16 1995-03-30 Scimed Life Systems, Inc. Percutaneous repair of cardiovascular anomalies and repair compositions
US5857998A (en) * 1994-06-30 1999-01-12 Boston Scientific Corporation Stent and therapeutic delivery system
US5868776A (en) * 1996-09-03 1999-02-09 Ideas For Medicine, Inc. Overlay dual balloon catheter and method for use thereof
EP0835673A3 (en) 1996-10-10 1998-09-23 Schneider (Usa) Inc. Catheter for tissue dilatation and drug delivery
US6132397A (en) 1997-05-01 2000-10-17 Chase Medical Inc. Integral aortic arch infusion clamp catheter
US5919163A (en) * 1997-07-14 1999-07-06 Delcath Systems, Inc. Catheter with slidable balloon
US20010041862A1 (en) * 1997-09-02 2001-11-15 Morton G. Glickman Novel apparatus and method of treating a tumor in the extremity of a patient
EP0920882A3 (en) * 1997-12-04 2000-01-05 Schneider Inc. Balloon dilatation-drug delivery catheter and stent deployment-drug delivery catheter in rapid exchange configuration
WO2000007656A1 (en) 1998-08-06 2000-02-17 Cardeon Corporation Aortic catheter with porous aortic arch balloon and methods for selective aortic perfusion
AU9369198A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Industrial Research Limited Antioxidant compositions and process for their preparation
US6048332A (en) 1998-10-09 2000-04-11 Ave Connaught Dimpled porous infusion balloon
US6231551B1 (en) 1999-03-01 2001-05-15 Coaxia, Inc. Partial aortic occlusion devices and methods for cerebral perfusion augmentation
US6743196B2 (en) * 1999-03-01 2004-06-01 Coaxia, Inc. Partial aortic occlusion devices and methods for cerebral perfusion augmentation
US6575932B1 (en) * 1999-12-02 2003-06-10 Ottawa Heart Institute Adjustable multi-balloon local delivery device
US6485500B1 (en) * 2000-03-21 2002-11-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Emboli protection system
US6706013B1 (en) * 2001-06-29 2004-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable length drug delivery catheter
US7314484B2 (en) 2002-07-02 2008-01-01 The Foundry, Inc. Methods and devices for treating aneurysms
US20040153145A1 (en) 2002-11-26 2004-08-05 Clemson University Fixation method for bioprostheses
DE10302241A1 (de) 2003-01-22 2004-08-05 Czerwinski, Frank, Dr. Ballonimplantat zur Okkludierung von Aneurysmen
US7744583B2 (en) * 2003-02-03 2010-06-29 Boston Scientific Scimed Systems and methods of de-endothelialization
US20040153025A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-05 Seifert Paul S. Systems and methods of de-endothelialization
US7662143B2 (en) * 2003-07-29 2010-02-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus and method for treating intravascular disease
EP1525898A1 (de) * 2003-10-23 2005-04-27 Acrostak Corp. Verfahren und Anordnung für einen Applikationskatheter
US20050158272A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Trivascular, Inc. Methods, compositions and devices for embolizing body lumens
JP2007518820A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 オハイオ ユニバーシティー ベンジル基保護α−ペンタガロイルグルコース（α−ＰＧＧ）およびそのアナログを合成する効率的な方法
EP1713817A1 (en) * 2004-01-23 2006-10-25 Ohio University Pgg separation and purification
ES2400687T3 (es) 2004-04-23 2013-04-11 Amgen Inc. Formulaciones de liberación sostenida
US20060079923A1 (en) 2004-08-09 2006-04-13 Manik Chhabra Aneurysm treatment using semi-compliant balloon
JP2008173137A (ja) * 2005-03-03 2008-07-31 Goodman Co Ltd ダブルバルーンカテーテル
US8642578B2 (en) 2005-03-29 2014-02-04 Human Matrix Sciences, Llc Elastin protective polyphenolics and methods of using the same
US7252834B2 (en) 2005-04-25 2007-08-07 Clemson University Research Foundation (Curf) Elastin stabilization of connective tissue
US7888042B2 (en) 2005-08-31 2011-02-15 Ohio University Methods for identifying insulin mimetics
WO2007081530A2 (en) 2006-01-03 2007-07-19 Med Institute, Inc. Endoluminal medical device for local delivery of cathepsin inhibitors
CN101045175B (zh) * 2006-03-29 2012-07-04 微创医疗器械(上海)有限公司 双层球囊导管
CN200951251Y (zh) * 2006-03-29 2007-09-26 微创医疗器械(上海)有限公司 双层球囊导管
WO2007133479A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Cook Incorporated Delivery of elastin-stabilizing compound within a body lumen
JP5032801B2 (ja) 2006-06-30 2012-09-26 石原産業株式会社 高純度１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−ガロイル−β−Ｄ−グルコピラノースの製造方法
US8142805B1 (en) 2006-11-06 2012-03-27 Clemson University Research Foundation Implantable devices including fixed tissues
MX2009009081A (es) 2007-02-22 2009-10-30 Pluromed Inc Uso de polimeros termosensibles inversos para controlar el flujo de fluidos biologicos despues de un procedimiento medico.
US8814826B2 (en) * 2007-04-04 2014-08-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sequentially inflatable balloons for delivery of treatment agents
US8858490B2 (en) * 2007-07-18 2014-10-14 Silk Road Medical, Inc. Systems and methods for treating a carotid artery
US20090155337A1 (en) 2007-11-12 2009-06-18 Endologix, Inc. Method and agent for in-situ stabilization of vascular tissue
US20090186370A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Ogle Matthew F Diagnostic biomarkers for vascular aneurysm
US20090198266A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Jbm Medical Llc Devices and methods for abdominal surgery
EP2257274A4 (en) 2008-02-21 2011-07-20 Vatrix Medical Inc TREATMENT OF ANEURYSMA USING A BIND WEAVE STABILIZING AGENT COMBINED WITH A DISPENSER
CN101525357A (zh) * 2008-03-07 2009-09-09 首都医科大学 一种从中药中分离制备五没食子酰基葡萄糖的方法
US8034022B2 (en) 2008-04-08 2011-10-11 Cook Medical Technologies Llc Weeping balloon catheter
US20090270964A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic Vascular, Inc. Toroidal balloon system and method of use
US8945160B2 (en) 2008-07-03 2015-02-03 Hotspur Technologies, Inc. Apparatus and methods for treating obstructions within body lumens
US20100016833A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Ogle Matthew F Devices for the Treatment of Vascular Aneurysm
CN101480407A (zh) 2009-01-23 2009-07-15 中国科学院昆明植物研究所 透明质酸酶抑制剂及其制备方法和应用
GB2469073A (en) 2009-03-31 2010-10-06 Barking Havering And Redbridge Balloon Assisted Occlusion of Aneurysms
US20100261662A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Endologix, Inc. Utilization of mural thrombus for local drug delivery into vascular tissue
US8740843B2 (en) * 2009-04-13 2014-06-03 Cook Medical Technologies Llc Coated balloon catheter
CN101926394B (zh) 2009-06-25 2013-09-04 上海良友（集团）有限公司 一种稳定性好的食用调和油
WO2011014563A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Vatrix Medical, Inc. Tissue stabilization for heart failure
US20110218517A1 (en) 2009-10-09 2011-09-08 Ogle Matthew F In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque
US20160082178A1 (en) * 2009-12-02 2016-03-24 Renovorx, Inc. Angiographic methods for identification of feeder vessels
ES2754999T3 (es) 2011-01-17 2020-04-21 Metactive Medical Inc Dispositivo de instalación de balón metálico desprendible
US8911468B2 (en) 2011-01-31 2014-12-16 Vatrix Medical, Inc. Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection
US8348890B2 (en) * 2011-03-01 2013-01-08 Sanovas, Inc. Nested balloon catheter for localized drug delivery
CN102125721A (zh) * 2011-03-10 2011-07-20 微创医疗器械(上海)有限公司 一种新型介入医疗器械
US9180281B2 (en) * 2011-04-08 2015-11-10 Sanovas, Inc. Adjustable balloon catheter for extravasated drug delivery
WO2012158944A1 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Vatrix Medical, Inc. Coated balloons for blood vessel stabilization
US9011374B2 (en) * 2011-06-10 2015-04-21 Cook Medical Technologies Llc Balloon catheter with three lumens
TWI415572B (zh) * 2011-06-17 2013-11-21 Univ Chang Gung 利用１，２，３，４，６－五－ｏ－沒食子醯基－ｄ－葡哌喃糖來抑制生物膜形成
US9808605B2 (en) * 2011-10-06 2017-11-07 W. L. Gore & Associates, Inc. Controlled porosity devices for tissue treatments, methods of use, and methods of manufacture
US20140017263A1 (en) 2012-06-28 2014-01-16 Clemson University Delivery Agents for Targeted Treatment of Elastin Degradation
US9283241B2 (en) 2012-07-10 2016-03-15 Clemson University Treatment to render implants resistant to diabetes
US10188396B2 (en) 2012-08-06 2019-01-29 Covidien Lp Apparatus and method for delivering an embolic composition
CN102887924A (zh) 2012-10-24 2013-01-23 天津科技大学 农林废弃物核桃壳中酪氨酸酶抑制活性成分的制备及应用
US8716351B1 (en) 2012-12-23 2014-05-06 Liveleaf, Inc. Methods of treating gastrointestinal spasms
US8827953B2 (en) * 2013-01-15 2014-09-09 Krishna Rocha-Singh Apparatus and method for delivering intraluminal therapy
US9474882B2 (en) * 2013-02-26 2016-10-25 Prytime Medical Devices, Inc. Fluoroscopy-independent balloon guided occlusion catheter and methods
US9795573B2 (en) 2013-09-24 2017-10-24 Clemson University Multi-step connective tissue stabilization method and stabilized tissue formed thereby
US10538737B2 (en) 2014-01-05 2020-01-21 Bio Harvest Ltd. Pomegranate derived cell culture and methods for preparing and using the same
NZ622869A (en) 2014-03-24 2015-01-30 Donaghys Ltd Stable veterinary anthelmintic formulations
CN203852722U (zh) * 2014-05-28 2014-10-01 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种限流性球囊抽吸灌注导管装置
RU2020115524A (ru) * 2014-09-17 2020-06-05 Метэктив Медикал, Инк. Устройство в виде расширяемого тела и способ его применения
EP3220887A1 (en) * 2014-11-21 2017-09-27 Technical University of Denmark Gel formulations for local drug release
WO2016145163A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Automated retrievable hemorrhage control system
JP6692830B2 (ja) 2015-04-16 2020-05-13 カオシュン メディカル ユニヴァーシティ 抗癌組成物及びその使用
CN105616431A (zh) * 2016-01-25 2016-06-01 河南大学 1,2,3,4,6-o-五没食子酰葡萄糖在制备抗血栓药物方面的应用
CN106699819B (zh) 2016-02-24 2019-03-05 泸州飞翔医药科技有限公司 五没食子酰葡萄糖化学对照品的制备方法
US10588503B2 (en) 2016-03-29 2020-03-17 Terumo Kabushiki Kaisha Methods and medical elongate bodies
JP6704277B2 (ja) * 2016-03-29 2020-06-03 テルモ株式会社 医療用長尺体
CN106725696B (zh) * 2017-02-13 2019-07-19 中国医科大学附属盛京医院 一种用于阻断髂总动脉血流的双球囊导管
CN106905480B (zh) 2017-03-17 2019-01-25 中国科学院新疆理化技术研究所 一种1,2,3,4,6- o -五没食子酰葡萄糖分子印迹整体柱的制备方法
US11406516B2 (en) 2017-09-04 2022-08-09 Nfinium Vascular Technologies, Llc Methods and systems for aneurysm stabilization and treatment
CN107550534B (zh) * 2017-10-10 2023-08-01 宁波健世科技股份有限公司 顺行降主动脉球囊阻断器
US11071557B2 (en) * 2017-10-19 2021-07-27 Medtronic Vascular, Inc. Catheter for creating pulse wave within vasculature
CN112770714B (zh) 2018-08-03 2024-05-24 奈克塞罗医学有限公司 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100119605A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Isenburg Jason C Compositions for tissue stabilization
US20110093000A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Ogle Matthew F Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
WO2011049855A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Vatrix Medical, Inc. Vascular medical devices with sealing elements and procedures for the treatment of isolated vessel sections
CN102698354A (zh) * 2012-04-12 2012-10-03 微创医疗器械(上海)有限公司 一种用于溶栓的双球囊导管

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI LI ET AL: "Preparation of penta-O-galloyl-β-D-glucose from tannic acid and plasma pharmacokinetic analyses by liquid-liquid extraction and reverse-phase HPLC", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 *
LI LI ET AL: "Preparation of penta-O-galloyl-β-D-glucose from tannic acid and plasma pharmacokinetic analyses by liquid-liquid extraction and reverse-phase HPLC", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》, vol. 54, no. 3, 20 February 2011 (2011-02-20), pages 545, XP027484315, DOI: 10.1016/j.jpba.2010.09.028 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20230233209A1 (en) 2023-07-27
US20210106339A1 (en) 2021-04-15
JP2021527547A (ja) 2021-10-14
JP2021533189A (ja) 2021-12-02
EP3829664A1 (en) 2021-06-09
CN112770790A (zh) 2021-05-07
CN112770790B (zh) 2023-07-18
EP3829525A1 (en) 2021-06-09
WO2020027882A1 (en) 2020-02-06
JP7111897B2 (ja) 2022-08-02
US20210147462A1 (en) 2021-05-20
EP3829664A4 (en) 2022-05-04
US11331102B2 (en) 2022-05-17
EP3829525A4 (en) 2022-06-29
CN112770714B (zh) 2024-05-24
KR20210080349A (ko) 2021-06-30
KR20210068392A (ko) 2021-06-09
JP2023118951A (ja) 2023-08-25
WO2020027881A1 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112770714B (zh) 纯化的五没食子酰葡萄糖和递送装置
JP4819788B2 (ja) 分離用心循環
JP2021046397A (ja) 様々な疾患のための処置の化学的アブレーションおよび方法
US20220000896A1 (en) Methods of treatment associated with endovasular grafts
US20150182684A1 (en) Isolating cardiac circulation
US20180338766A1 (en) Devices for the treatment of vascular aneurysm
US7108677B2 (en) Embolization protection system for vascular procedures
US8486012B1 (en) Apparatus to prevent reperfusion injury
JP6824176B2 (ja) 肺塞栓症の機器
US20230310475A1 (en) Methods for treatment of post-surgery laxity of tendons and tendon repair
CN116983538A (zh) 一种医用装置
US20240148387A1 (en) Two balloon catheter methods for aspiration and controlled delivery of closure agents
US20230398334A1 (en) Coated balloon catheter for treating arteriovenous fistula and methods of using same
RU2649532C1 (ru) Способ чрескожной чреспеченочной холангиостомии у холецистостомированных больных

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant