KR20210068392A - 정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달하기 위한 장치 - Google Patents

정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달하기 위한 장치 Download PDF

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KR20210068392A
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lumen
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에릭 웰스
켈빈 닝
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넥테로 메디칼, 인크.
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Abstract

본원에는 디메틸 에테르로 세척함으로써 적어도 99.9% 순수한 고순도 펜타갈로일 글루코스(PGG), 이의 유사체 또는 유도체를 생성하는 방법이 개시되어 있다. PGG는 PGG를 용해하기 위한 가수분해기 및 식염수를 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 또한 본원에는 치료 용액을 혈관으로 전달하기 위한 장치가 개시되어 있다. 장치는 상류 풍선 및 하류 풍선을 갖는 카테터일 수 있다. 상류 풍선은 확장되어 카테터를 고정하고 제방향 혈류를 폐색할 수 있다. 하류 풍선은 확장되어 역행 혈류를 폐색하여, 혈관 내에서 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 하류 풍선은 치료 팽창 용액을 밀봉된 용적 또는 이의 일부로 전달하도록 구성된 공극을 가질 수 있다. 하류 풍선은 하류 풍선 내부에 배치된 풍선을 확장시켜 확장될 수 있다.

Description

정제된 펜타갈로일 글루코스 및 전달하기 위한 장치
혈관구조 퇴하의 가장 흔한 결과 중 하나는 동맥류이다. 정의에 따라, 용어 "동맥류"는 단순히 혈관벽에서 비정상적인 확장 또는 풍선확장이다. 동맥류는 동맥 구조가 파괴되고 이후 혈관이 팽창하여 결국 치명적인 파열로 이어질 수 있는 것을 특징으로 하는 퇴행성 질환이다. 동맥류의 일부 일반적인 위치는 복부 대동맥(복부 대동맥류, AAA), 흉부 대동맥, 및 뇌 동맥을 포함한다. 또한, 다리의 말초 동맥류, 즉, 장골부, 슬와부 및 대퇴부 동맥은 이러한 혈관 병리의 일반적인 위치이다. 이러한 말초 동맥류의 발생은 말초 동맥류 환자의 30 내지 60%가 또한 AAA를 가지고 있는 것으로 추정되었기 때문에, 다른 위치에서 동맥류의 존재와 강하게 관련된 것으로 보인다.
동맥류는 대량 출혈, 뇌졸중, 또는 출혈성 쇼크로 이어질 수 있는 파열 또는 절개 가능성으로 인해 엄청난 충격을 줄 수 있으며, 추정된 사례의 80%에서 치명적일 수 있다. 동맥류는 특히 죽상경화성 질환, 동맥 구성요소의 결함, 유전적 감수성, 및 고혈압을 포함하여 임의의 다양한 부류의 퇴행성 질환 및 병리에 의해 유발될 수 있으며, 수 년에 걸쳐 조용하게 발생할 수 있다. 동맥류의 특징은 엘라스틴, 콜라겐과 같은 혈관 구조 단백질의 효소적 분해, 염증성 침윤, 석회화, 및 경국 혈관 구조의 전체 파괴를 포함한다. 동맥류 대동맥의 엘라스틴 함량은 건강하고 손상되지 않은 대동맥보다 크게 감소될 수 있다(예를 들어, 70% 적음).
동맥류는 수 년에 걸쳐 성장하며 건강에 큰 위험을 제기한다. 동맥류는 절개 또는 파열될 가능성이 있어서 대량 출혈, 뇌졸중, 및 출혈성 쇼크를 유발하며, 사례의 80% 초과에서 치명적일 수 있다. AAA는 구체적으로 고령 인구의 심각한 건강 문제로, 50 세 이상의 환자에 대한 상위 10대 사망 원인 중 하나이다. 복부 대동맥류에 대한 추정 발생률은 연간 100,000 명 당 약 50 명이다. 미국에서는 AAA에 대해서만 연간 대략 50,000 건의 수술이 수행된다. 어린이에서, AAA는 무딘 복부 손상 또는 대동맥과 같은 주요 동맥벽의 탄성 섬유 형성 결함인 마르판 증후군(Marfan's syndrome)으로 인해 발생할 수 있다.
진단된 동맥류에 대한 현재 치료 방법은 침습 수술 기술로 제한된다. 작은 동맥류의 초기 진단 후, 가장 통상적인 의학적 접근은 동맥류 발생을 추적하는 것이며 미리 결정된 크기(예를 들어, 약 5 cm 직경)에 도달한 후, 외과적 치료가 적용된다. 현재 외과적 치료는 혈관내 스텐트 이식편 삽입 또는 임의적으로 병적 혈관을 혈관 이식편으로 완전히 대체하는 것으로 제한된다. 이러한 외과적 치료는 동맥류를 앓고 있는 사람들의 생명을 구하고 삶의 질을 개선시킬 수 있지만, 수술 후 합병증(예를 들어, 신경학적 손상, 출혈, 또는 뇌졸중) 뿐만 아니라 장치 관련 합병증(예를 들어, 혈전증, 누출, 또는 부전)의 가능성으로 인해 환자에게는 수술 자체 이상의 위험이 여전히 존재한다. 더욱이, 동맥류의 위치에 따라, 침습 수술 절차의 위험이 절차의 가능한 이점을 능가할 수 있으며, 예를 들어 뇌 깊숙한 동맥류의 경우 고통방는 사람에게 치료 옵션 방식이 거의 남아있지 않다. 더욱이, 혈관 이식편은 교정 수술 후 동맥류가 진행되면 느슨해지고 움직일 수 있으므로, 외과적 치료가 항상 영구적인 해결책을 제공하지 않을 수 있다. 일부 환자의 경우, 동맥류의 특정 특성 또는 환자의 상태가 환자를 이식편 삽입에 적합하지 않게 만든다.
동맥류는 구조 단백질의 효소적 분해가 특징인 유일한 병태는 아니다. 구조 단백질 분해가 주요한 역할을 하는 것으로 보이는 다른 병태는 마르판 증후군, 대동맥판 상부 협착증을 포함한다. 고통받는 사람들의 경우, 이러한 병태는 최소한 삶의 질 저하 및 종종 조기 사망으로 이어진다.
페놀계 화합물은 매우 다양한 적용에서 사용하기 위해 인식된 다양한 재료 그룹이다. 예를 들어, 이들은 많은 식물에서 자연적으로 발생하며, 종종 인간 식단의 구성요소이다. 페놀계 화합물은 예를 들어 국소 피부 도포 및 식품 보충제에서 유리 라디칼 스캐빈저 및 중화제로서의 효능에 대해 심층적으로 조사되었다. 페놀계 화합물은 또한 특정 염증 상태에서 발견되는 세포 막의 가교를 방지하는 것으로 여겨지고 유리 라디칼 및 다른 산화 종의 조절로 인해 특이적 유전자의 발현에 영향을 미치는 것으로 여겨진다(예를 들어, Perricone의 미국 특허 출원 일련 번호 제6,437,004호 참조).
관련 기술분야에 필요한 것은 동맥류와 같은 퇴행성 병태에 의해 영향을 받는 장기 및 조직의 안정화를 위한 치료 프로토콜 및 조성물이다. 특히, 페놀계 화합물을 활용하는 치료 프로토콜은 이러한 병태의 성장 및/또는 발생을 완화시키기 위해 구조적 구조의 안정화를 위한 안전하고 덜 침습적인 경로를 제공할 수 있다.
일부 구현예는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
,
여기서 R 1 -R 19 는 본원에 기재된 임의의 값을 가지며, 여기서 조성물은 갈산 또는 메틸 갈레이트가 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 실질적으로 없다는 약 0.5% 미만의 갈산이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 없다는 약 0.5% 미만의 메틸 갈레이트이다.
일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 독립적으로 수소 또는 R A 이고;
R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 독립적으로 수소 또는 R B 이고;
각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, -NR Y C(=X)OR X , 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아르알킬, 치환된 C3-12헤테로아르알킬, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R B 는 -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2 개의 인접한 R B 기는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로사이클릴, 치환된 3-10 헤테로사이클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 산소(O) 또는 황(S)이고;
각각의 R X 및 R Y 는 수소, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R Z 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 하나는 R A 이다. 일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 중 적어도 2 개는 R A 이다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 -OR X , -N(R Y )2, 할로, 시아노, -C(=X)R Z , -C(=X)N(R Y )2, -C(=X)OR X , -OC(=X)R Z , -OC(=X)N(R Y )2, -OC(=X)OR X , -NR Y C(=X)R Z , -NR Y C(=X)N(R Y )2, 및 -NR Y C(=X)OR X 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아르알킬, 치환된 C3-12헤테로아르알킬, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R A 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아르알킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 하나는 R B 이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 2 개는 R B 이다. 일부 구현예에서, R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 및 R 19 중 적어도 3 개는 R B 이다. 일부 구현예에서, 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아르알킬, 치환된 C3-12헤테로아르알킬, 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 및 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R B 는 비치환된 C1-12알콕시, 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C6 또는 10아릴, 비치환된 C7-12아르알킬, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴, 비치환된 C3-12 헤테로아르알킬, 및 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 2 개의 인접한 R B 기는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 3-10 헤테로사이클릴, 치환된 3-10 헤테로사이클릴, 비치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리 또는 치환된 5-10 원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구로, 지방내로, 동맥내로, 관절내로, 두개골내로, 피내로, 병변내로, 근육내로, 비강내로, 안구내로, 심막내로, 복강내로, 흉막내로, 전립선내로, 직장내로, 경막내로, 기관내로, 종양내로, 제대내로, 질내로, 정맥내로, 혈관내로, 유리체내로, 리포솜으로, 국부로, 점막으로, 비경구로, 직장으로, 결막하로, 피하로, 설하로, 국소로, 협측내로, 경피내로, 질로 투여하기 위해, 크림으로, 액체 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국부 전달을 통해, 또는 국부화 살포를 통해 제형화된다. 약제학적 조성물은 경구, 국소, 정맥내, 또는 유리체내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 용량으로 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 조성물을 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 동맥류를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 혼합물을 용매로 세척하여 실질적으로 모든 갈산 또는 메틸 갈레이트를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르이다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 세척은 99.10%, 99.20%, 99.30%, 99.40%, 99.50%, 99.60%, 99.70%, 99.80%, 99.90%, 99.91%, 99.92%, 99.93%, 99.4%, 99.95%, 99.96%, 99.97%, 99.98%, 또는 99.99% 이상의 화학식 (I)의 화합물의 순도를 초래한다.
일부 구현예는 99% 이상의 순도를 갖는 화학식 (I)의 화합물; 및 가수분해기를 포함하는, 동맥류를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 에탄올이다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 디메틸 술폭사이드(DMSO)이다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 조영제이다. 일부 구현예에서, 키트는 식염수를 추가로 포함한다.
일부 구현예는 샤프트(shaft); 샤프트의 제1 단부에 부착된 제1 풍선; 및 샤프트의 제2 단부에 부착된 제2 풍선을 포함하는, 동맥류를 치료하기 위한 장치를 제공하며, 제2 풍선은 치료제를 동맥류로 전달하기 위한 복수의 공극(pore)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치되며, 여기서 제2 풍선은 샤프트의 근위 단부 근처에 위치된다. 제2 풍선은 역행 혈류를 멈추고/멈추거나 혈액을 동맥류 낭에서 대체하도록 구성될 수 있으며, 이는 동맥류로의 약물 전달의 효능을 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치되며, 여기서 제1 풍선은 역행 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 근위 단부 근처에 위치된다. 일부 구현예에서, 장치는 제2 풍선을 확장하기 위해 제2 풍선 내에 위치한 제3 풍선을 추가로 포함하며, 제3 풍선은 염수로 확장가능하다.
일부 구현예는 제1 풍선을 동맥류 상류에 위치시키는 단계; 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계; 제1 풍선을 팽창시켜 하류 혈류를 폐색하는 단계; 제2 풍선을 확장시켜 역행 혈류를 폐색하고/폐색하거나 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하는 단계; 및 제2 풍선에서의 공극을 통해 치료제를 동맥류로 전달하는 단계를 포함하는, 동맥류를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스(PGG)를 용매로 세척하여 실질적으로 모든 갈산 또는 메틸 갈레이트를 제거하는 단계를 포함하는, PGG 또는 이의 유사체 또는 유도체를 정제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및/또는 에틸 아세테이트일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다. 실질적으로 모든 갈산 또는 메틸 갈레이트를 제거하면 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 또는 0.5% 미만의 갈산 또는 메틸 갈레이트를 초래할 수 있다. 세척은 99.9% 이상의 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스(PGG) 또는 이의 유사체 또는 유도체의 순도를 초래할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 99% 이상의 순도를 갖는 PGG 및 가수분해기를 포함한다. 가수분해기는 에탄올, 디메틸 술폭사이드(DMSO), 및/또는 조영제일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다. 키트는 식염수를 포함할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 장치를 제공한다. 장치는 샤프트, 샤프트의 제1 단부에 부착된 제1 풍선, 및 샤프트의 제2 단부에 부착된 제2 풍선을 갖는다. 제2 풍선은 치료제를 동맥류로 전달하기 위한 복수의 공극을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치될 수 있고, 제2 풍선은 역행 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 근위 단부 근처에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 풍선은 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치될 수 있고, 제1 풍선은 역행 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 근위 단부 근처에 위치될 수 있다. 장치는 2 풍선을 확장하기 위해 제2 풍선 내에 위치한 제3 풍선을 포함할 수 있다. 제3 풍선은 염수로 확장가능할 수 있다.
일부 구현예는 동맥류를 치료하기 위한 카테터(catheter)를 제공한다. 카테터는 혈관에 도입되도록 구성된 세장형 몸체(elongate body)를 갖는다. 세장형 몸체는 근위 단부, 원위 단부, 및 관통 연장되는 루멘(lumen)을 갖는 메인 샤프트(main shaft)를 갖는다. 카테터는 세장형 몸체의 원위 단부에 결합되고 제1 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제1 팽창식 풍선을 갖는다. 카테터는 제1 팽창식 풍선에 근위로 세장형 몸체에 결합되고 제2 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제2 팽창식 풍선을 갖는다. 제2 팽창식 풍선은 세장형 몸체를 원주방향으로 둘러싼다. 제2 팽창식 풍선은 제2 팽창식 풍선의 내부 용적이 혈관의 혈관내 환경과 유체 연통하게 배치되도록 구성된 제2 팽창식 풍선의 표면 상에 배치된 복수의 공극을 갖는다.
일부 구현예에서, 메인 샤프트는 제2 팽창식 풍선을 통해 연장될 수 있다. 메인 샤프트의 원위 단부는 세장형 몸체의 원위 단부를 형성할 수 있다. 제1 팽창 루멘 및 제2 팽창 루멘은 메인 샤프트 내에서 형성될 수 있다. 세장형 몸체는 관통 연장되는 루멘을 갖는 제2 샤프트를 포함할 수 있다. 제2 샤프트는 메인 샤프트의 루멘 내에 배치될 수 있다. 제1 팽창식 풍선은 제2 샤프트의 원위 단부에 결합될 수 있고 제2 팽창식 풍선은 메인 샤프트의 원위 단부에 결합될 수 있다. 메인 샤프트의 루멘은 제2 팽창 루멘일 수 있다. 제2 샤프트의 루멘은 제1 팽창 루멘일 수 있다. 세장형 몸체는 제2 팽창식 풍선의 내부 용적을 통해 연장될 수 있다. 제2 팽창식 풍선은 일반적으로 세장형 몸체를 둘러싸는 환형 내부 용적을 형성하는 도넛형일 수 있다. 세장형 몸체는 제1 팽창식 풍선의 근위 단부 및 제2 팽창식 풍선의 원위 단부 사이에 위치한 중간 샤프트 세그먼트(intermediate shaft segment)를 가질 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트는 메인 샤프트 및/또는 제2 샤프트를 포함할 수 있다. 제1 팽창식 풍선 및 제2 팽창식 풍선 사이의 이격 거리는 고정될 수 있거나 또는 조정가능할 수 있다. 카테터는 제1 팽창식 풍선 및 제2 팽창식 풍선 사이의 혈관내 환경의 용적과 유체 연통하게 배치되도록 구성된 루멘을 가질 수 있다.
공극은 제2 팽창식 풍선의 중앙부 상에 배치될 수 있다. 공극은 제2 팽창식 풍선의 원위부 상에 배치될 수 있다. 공극은 제2 팽창식 풍선의 근위부 상에 배치되지 않을 수 있다. 공극은 팽창된 구성에서 풍선의 최대 확장된 직경에 근위에 있는 제2 팽창식 풍선의 임의의 부분 상에 배치되지 않을 수 있다. 제2 팽창식 풍선의 최대 확장된 직경은 제1 팽창식 풍선의 최대 확장된 직경보다 클 수 있다. 확장된 제2 팽창식 풍선의 길이는 확장된 제1 팽창식 풍선의 길이보다 길 수 있다.
카테터는 제2 팽창식 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 팽창식 풍선을 포함할 수 있다. 제3 팽창식 풍선은 제3 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 가질 수 있다. 제3 팽창식 풍선의 확장은 제2 팽창식 풍선을 적어도 부분적으로 확장하도록 구성될 수 있다. 제3 팽창식 풍선의 확장은 제2 팽창식 풍선의 내부 용적 내에 배치된 팽창 유체의 적어도 부분적 용적이 공극을 통해 혈관내 환경으로 배출되는 것을 용이하게 하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예는 환자의 혈관에서 동맥류를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 제1 풍선을 동맥류 상류에 위치시키는 단계, 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계, 제1 풍선을 팽창시켜 하류 혈류를 폐색하는 단계, 제2 풍선을 확장시켜 역행 혈류를 폐색하는 단계, 및 제2 풍선에서 공극을 통해 치료제를 동맥류로 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 풍선을 확장시키는 단계는 팽창 유체를 제2 풍선의 내부 용적에 도입하는 것을 포함한다. 치료제를 전달하는 단계는 치료제를 포함하는 용액을 제2 풍선의 내부 용적에 도입하여 제2 풍선을 확장하고/하거나 확장된 상태를 유지하는 것을 포함할 수 있다. 제1 풍선을 팽창시키는 단계 및 제2 풍선을 확장시키는 단계는 제1 풍선 및 제2 풍선 사이의 혈관 내에 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 치료제를 전달하는 단계는 치료제를 밀봉된 용적에 도입하는 것을 포함할 수 있다. 치료제는 밀봉된 용적이 확립되는 동안 밀봉된 용적 외부의 혈관으로 전달되지 않을 수 있다.
제1 풍선을 팽창시키는 단계는 제1 풍선 및 제2 풍선을 혈관 내에 고정시킬 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 제2 풍선을 동맥류를 가로질러 위치시키는 것을 포함할 수 있고 제2 풍선을 확장시키는 단계는 제2 풍선 및 동맥류 사이에 밀봉된 공간을 생성할 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 제2 풍선을 동맥류의 하류 가장자리를 따라 위치시키는 것을 포함할 수 있고 제2 풍선을 확장시키는 단계는 제1 풍선 및 동맥류를 포함하는 제2 풍선 사이에 밀봉된 용적을 생성할 수 있다. 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계는 혈관에 따른 동맥류의 길이가 제2 풍선의 전체 길이를 포함하도록 제2 충전을 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 제1 풍선을 팽창시키는 단계는 제2 풍선을 확장시키기 전에 발생할 수 있다. 제2 풍선을 확장하고/하거나 제2 풍선을 확장된 상태로 유지하는 단계는 환자의 제2 풍선의 내부 용적 내의 압력을 이완기 혈압보다 크고 환자의 수축기 혈압보다 작게 유지하는 것을 포함할 수 있다. 제2 풍선을 확장시키고 공극을 통해 치료제를 전달하는 단계는 용액을 제2 풍선의 내부 용적에 도입하는 것을 포함할 수 있다. 용액은 제2 풍선을 확장시키기 위해 제1 체적 유량으로 및 공극을 통해 치료제를 전달하기 위해 제2 체적 유량으로 도입될 수 있다. 제1 체적 유량은 제2 체적 유량보다 크거나 동일할 수 있다.
혈류는 대략 3 분 이하 동안 혈관 내에서 폐색될 수 있다. 하류 혈류 및 역행 혈류 혈관이 폐색되는 동안 치료제를 포함하는 적어도 1 mL의 용액이 전달될 수 있다. 제2 풍선을 확장시키는 단계는 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선을 팽창시키는 것을 포함할 수 있다. 치료제를 전달하는 단계는 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선은 팽창시켜 공극을 통해 제2 풍선의 내부 용적 내에 치료제를 포함하는 용액의 용적을 강제로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 치료제는 펜타갈로일 글루코스(PGG)를 포함할 수 있다. PGG는 적어도 99.9% 순수할 수 있다. 치료제는 갈산 또는 메틸 갈레이트가 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 기재된 시스템, 장치, 및 방법의 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 취해진 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 이들 도면은 본 개시내용에 따른 여러 구현예만을 도시하며 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 도면에서, 유사한 참조 번호 또는 기호는 달리 나타내지 않는 한 전형적으로 동일한 구성요소를 식별한다. 도면은 축적에 따라 그려지지 않을 수 있다.
도 1a는 바람직한 구현예에서 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스(PGG)의 화학 구조를 도시한다.
도 1b는 PGG의 생산에서 흔한 독성 불순물인 갈산의 화학 구조를 도시한다.
도 1c는 PGG의 생산에서 흔한 독성 불순물인 메틸 갈레이트의 화학 구조를 도시한다.
도 2a-2c는 PGG 또는 또 다른 치료제를 혈관으로 전달하기 위한 전달 카테터의 다양한 예를 개략적으로 도시한다. 도 2a는 하류 풍선이 근위 단부에서 메인 샤프트의 원위 단부에 결합되고 원위 단부에서 2차 샤프트에 결합되고, 상류 풍선이 2차 샤프트의 원위 단부에 결합되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2b는 하류 풍선이 메인 샤프트의 원위 단부에 결합되고 2차 샤프트를 둘러싸는 일반적인 도넛형 풍선이고, 상류 풍선이 근위 및 원위 단부에서 2차 샤프트에 결합되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2b는 또한 상류 풍선 및 하류 풍선 사이에 생성된 밀봉된 용적 및 전달 카테터의 원위 단부에 위치된 리드 세그먼트(lead segment)와 유체 연통하는 보충 내부 루멘을 예시한다. 도 2c는 하류 풍선이 근위 및 원위 단부에서 메인 샤프트에 결합되고, 상류 풍선이 근위 및 원위 단부에서 2차 샤프트에 결합되는 전달 카테터를 도시한다. 도 2c는 또한 전달 카테터의 원위 단부에서 개방되고 혈관내 환경과 유체 연통하는 중앙 루멘을 갖는 2차 샤프트를 예시한다.
도 3a-3c는 동맥류를 포함하는 혈관 내에서 확장된 전달 카테터의 하류 풍선의 다양한 예를 개략적으로 도시한다. 도 3a는 동맥류보다 길이가 더 길고 하류 풍선 및 동맥류의 혈관 벽 사이에 밀봉된 공간을 생성하도록 확장된 하류 풍선을 도시한다. 도 3a는 또한 하류 풍선의 중앙부에 배치되어 있는 공극을 도시한다. 도 3b는 동맥류의 하류 가장자리를 유체적으로 밀봉하도록 확장되어 하류 풍선 및 상류 풍선 사이에 밀봉된 용적을 생성하는 하류 풍선을 개략적으로 도시한다. 도 3b는 또한 하류 풍선의 원위부에 배치되어 있는 공극을 도시한다. 도 3c는 동맥류보다 길이가 더 짧고 하류 풍선이 동맥류의 혈관 벽과 접촉하도록 확장되는 하류 풍선을 도시한다.
도 4a-4c는 하류 풍선 내에 배치된 내부 풍선을 포함하는 전달 카테터의 다양한 예를 개략적으로 도시한다. 도 4a는 근위 단부에서 메인 샤프트의 원위 단부에 결합되고 원위 단부에서 2차 샤프트에 결합된 내부 풍선을 도시한다. 도 4b는 근위 및 원위 단부에서 2차 샤프트에 결합된 내부 풍선을 도시한다. 도 4c는 근위 및 원위 단부에서 메인 샤프트에 결합된 내부 풍선을 도시한다.
본원에는 펜타갈로일 글루코스(PGG)를 정제하고 전달하는 방법이 개시되어 있다. 바람직한 구현예에서, PGG는 도 1a에 도시된 바와 같은 1,2,3,4,6-펜타갈로일 글루코스일 수 있다. 그러나, PGG는 본원의 다른 곳에 개시된, 화학식 (I)에 포함된 임의의 화학 구조를 지칭할 수 있다. 본원에 개시된 PGG를 사용한 치료가 반드시 이들 장치를 사용한 전달로 제한되지 않지만, 본원에는 PGG 또는 또 다른 치료제를 혈관 또는 다른 신체 루멘으로 전달하기 위한 장치를 추가로 개시되어 있다. 추가로, 본원에 개시된 장치를 사용하여 임의의 적합한 치료제를 대상체의 임의의 적합한 부위로 전달할 수 있다. PGG는 임의의 하나 이상의 다양한 적응증을 치료하기 위해 대상체로 전달될 수 있다.
바람직한 구현예에서, PGG는 복부 대동맥류와 같은 동맥류의 치료를 위해 혈관벽으로 전달될 수 있다. 이론에 제한되지 않고, PGG를 동맥류가 형성된 혈관벽으로 전달하는 것은 혈관벽의 결합 조직의 세포외 기질 내에서 엘라스틴 단백질을 적어도 일시적으로 가교시킴으로써 동맥류를 안정화시킬 수 있다. 혈관을 PGG와 같은 엘라스틴-안정화 화합물로 치료하면 동맥류가 존재하는 혈관의 기계적 완전성을 증가시킬 수 있다. PGG를 사용한 치료는 동맥류의 성장 및 혈관벽의 추가 얇아짐을 예방, 억제, 및/또는 늦출 수 있고 동맥류의 파열 가능성을 예방, 억제, 감소시키고/시키거나, 위험을 지연시킬 수 있다. 일부 경우에, PGG를 사용한 치료는 동맥류를 기계적으로 안정화시킴으로써 동맥류의 자연 치유를 용이하게 할 수 있다. 일부 시행에서, PGG를 사용한 치료는 외과적 개입과 같은 동맥류의 다른 개입 치료 전에, 후에, 및/또는 동시에 사용될 수 있다. 일부 시행에서 PGG를 사용한 치료는 대략 4-5 cm 직경의 복부 대동맥류를 치료하는 데 특히 적합할 수 있다. 일부 경우에, 복부 대동맥류의 치료는 보다 전통적인 침습 요법의 필요성을 적어도 약 10 년까지 지연시킬 수 있다.
다른 적용에서, PGG는 말초 및 신경 동맥류를 포함하는 복부 대동맥류 이외에 동맥류를 치료하는 데 사용될 수 있다. PGG는 복부 대동맥류 또는 이와 유사한 것과 관련하여 본원에 기재된 것과 동일한 장치에 의해 이들 동맥류로 전달될 수 있거나 또는 또 다른 장치 또는 투여 경로를 사용하여 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, PGG, 특히 본원에 개시된 바와 같은 고순도 PGG는 다른 적응증의 치료를 위해 혈류 또는 또 다른 조직에 직접 주사하기에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, PGG를 사용하여 채혈을 위해 및/또는 카테터 전달과 같은 혈관구조를 통한 치료적 치료를 위해 혈관을 천공시켜 혈류에 접근함으로써 생성된 혈관 접근 구멍의 폐쇄를 안정화시키고/시키거나 용이하게 할 수 있다. PGG는 동맥류를 치료하기 위한 것들로 혈관 접근 부위의 폐쇄를 촉진할 수 있다. PGG는 혈관 내에서 엘라스틴을 가교시킴으로써 접근 구멍 주위의 혈관벽을 안정화시킬 수 있으며, 이는 자연 치유를 촉진하거나 또는 가속화할 수 있다. PGG는 혈관내 적용을 통해 및/또는 혈관 접근 구멍을 통해 PGG를 피부에 직접 도포함으로써 접근 구멍에 적용될 수 있다. PGG는 피하 조직을 포함하여 혈관 접근 구멍 위의 피부 표피상 층과 같은 혈관벽 외부의 엘라스틴을 포함하는 결합 조직에서 상처 봉합에 대해 유익한 효과를 가질 수 있다. 유사하게, PGG를 사용하여 결합 조직내에서 엘라스틴을 가교시킴으로써, 손상된 인대 및/또는 힘줄의 치료를 포함하여 근골격 병태를 치료할 수 있다. PGG를 사용하여 혈관 스텐트 및/또는 이식편을 코팅할 수 있다. 예를 들어, 혈관성형술 후 혈관벽으로 전달된 PGG는 혈관벽을 구조적으로 안정화시키고 혈관의 재협착증을 예방하거나 또는 억제하는 데 도움이 될 수 있다. 추가로, PGG를 사용하여 대동맥 박리를 치료 및/또는 예방할 수 있다. PGG를 사용한 대동맥 박리의 치료는 혈관의 중막층에서 열상(tear)을 봉하는 데 도움이 될 수 있고/있거나, 혈관벽을 따라 열상이 전파되는 것을 방지할 수 있고/있거나, 열상을 안정화시켜 자연 치유를 촉진할 수 있다. 일부 경우에, PGG는 본원에 기재된 전달 장치 또는 이와 유사한 것을 사용하여 대동맥 박리로 전달될 수 있다.
정제된 PGG
환자에게 안전하게 전달될 수 있는 PGG의 농도는 일반적으로 PGG의 순도에 비례할 수 있다. 예를 들어, 도 1b에 도시된 갈산, 및 도 1c에 도시된 메틸 갈레이트는 정제 공정 동안 PGG의 공급원 배치에서 제거될 수 있는 흔한 독성 불순물이다. 전달된 PGG에서 독성 불순물의 존재를 제거하거나 또는 농도를 줄이면 단리된 PGG에서 통상적으로 발견되는 불순물의 독성 부작용의 완화로 인해 더 높은 농도의 PGG가 전달되게 할 수 있다. 예를 들어, 연구는 실질적으로 100% 순수한 PGG가 최대 대략 0.330%(w/v)의 농도로 안전하게 전달될 수 있고, 95% 순수한 PGG가 최대 대략 0.125%(w/v)의 농도로 안전하게 전달될 수 있고, 85% 순수한 PGG가 최대 대략 0.06%(w/v)의 농도로 안전하게 전달될 수 있음을 제시한 바 있다. 더 높은 농도의 PGG의 전달은 표적 조직에 의해 PGG의 흡수량을 향상시킬 수 있으며 이는 PGG 치료의 효능을 증가시킬 수 있다. 더 높은 농도의 PGG의 전달은 조직에 의한 PGG의 흡수율을 증가시켜 더 짧은 전달 시간에 동일한 양을 흡수하게 할 수 있다. 전달 시간을 줄이거나 또는 최소화하면 전체 치료 시간, 및 특히 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 대동맥과 같은 혈관이 잠재적으로 폐색되는 지속 시간을 줄이는 데 유리할 수 있다. 치료 시간 및 특히 혈관 폐색 지속시간의 최소화는 치료 절차의 안전성 및 편의성을 개선시키고 환자 결과를 개선시킬 수 있다.
정제되지 않거나 또는 부분적으로 정제된 PGG는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득되고 치료제로서 사용하기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 정제될 수 있다. PGG는 석류 또는 중국 오배자(Chinese gall nut)와 같은 자연 발생 식물에서 추출될 수 있다. 추출 및/또는 단리 방법은 당업계에 알려진 바와 같이 탄닌 또는 유도체 폴리페놀의 가용매분해(예를 들어, 메탄분해)를 수반할 수 있다. PGG 수화물은 HPLC에 의해 확인된 바와 같이, 96% 이상의 순도로 Sigma Aldrich(미주리주 세인트루이스 소재)에서 상업적으로 입수가능하다. 이러한 공급원으로부터 수득된 PGG는 본원의 다른 곳에 기재된 순도 수준으로 실질적으로 순수한 PGG에 도달하기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 추가 정제를 거칠 수 있다.
일부 구현예에서, PGG는 PGG의 시작 배치(예를 들어, 99% 미만 순도)를 용매로 세척함으로써 정제된다. 바람직한 구현예에서, 용매는 디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 용매는 메탄올, 톨루엔, 이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-부타논, 및/또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 용액은 본원에 기재된 용매의 혼합물을 포함할 수 있고/있거나 추가 용매와 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG의 시작 배치는 용액에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 임의의 용매에 용해될 수 있으며 여기서 PGG는 가용성이고 세척 용액과 호환성이지 않다. PGG 용액은 플라스크에서 세척 용액과 혼합될 수 있고 PGG 용액 및 세척 용액은 시간이 지남에 따라 분리될 수 있다. 이후에 세척 용액은 예컨대 플라스크에서 밀도가 높은 용액을 배출하거나 또는 밀도가 낮은 용액을 따라냄으로써 PGG 용액으로부터 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 용액 및 PGG 용액의 혼합물은 적어도 약 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 또는 10:1 세척 용액-대-PGG 용액의 부피 대 부피 비를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 회 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척된 PGG 용액은 정제 시 증발되어 PGG를 건조(고체) 형태로 침전시킬 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 용해된 채 남아있을 수 있지만, 용액의 부피는 (예를 들어, 증발에 의해) 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG의 시작 배치는 건조(고체) 형태일 수 있다. PGG는 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 동결건조될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 용액으로부터 침전될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG의 시작 배치를 여과지 상에 배치하고 세척 용액을 여과지 위에 부어 폐기물 플라스크에 넣을 수 있다. 여과는 폐기물 플라스크에 진공을 적용함으로써(진공 여과) 용이하게 될 수 있다. 잔류 세척 용액은 PGG의 정제된 배치로부터 증발될 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 단계는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 회 반복될 수 있다. PGG의 순도는 세척할 때마다 증가할 수 있다. 세척 절차는 원하는 수준의 순도에 도달할 때까지 반복될 수 있다.
일부 구현예에서, PGG를 세척하는 것은 적어도 대략 99.000%, 99.500%, 99.900%, 99.950%, 99.990%, 99.995%, 또는 99.999% 순도의 순도를 초래할 수 있다. 순도는 샘플에서 PGG의 퍼센트 질량(w/w)으로 측정될 수 있다. PGG의 순도는 크로마토그래피 및 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 표준 수단에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 PGG는 대략 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1% 이하의 갈산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 PGG는 대략 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1% 이하의 메틸 갈레이트를 포함할 수 있다.
PGG 전달을 위한 키트
PGG는 치료제로서 환자에게 전달하기 위한 용액으로 제조될 수 있다. PGG는 본원의 다른 곳에 기재된 순도를 포함할 수 있다. PGG는 본원의 다른 곳에 개시된 방법에 의해 정제되었을 수 있거나 또는 다른 수단에 의해 정제되었을 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 환자에게 후속 전달을 위한 가수분해기에 용해될 수 있다. 가수분해기는 PGG가 용이하게 가용성이고 물과 혼화성인 임의의 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 에탄올일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 디메틸 술폭사이드(DMSO)일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 조영제일 수 있다. 일부 구현예에서, 가수분해기는 에탄올, DMSO, 및/또는 조영제의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다. 가수분해기는 PGG가 더 큰 수용액으로 용해하는 것을 용이하게 할 수 있으며, 여기서 PGG는 먼저 가수분해기에 용해되지 않고 동일한 농도에서 정상적으로 가용성이지 않을 수 있다. PGG는 궁극적으로 환자에게 혈관내 전달과 같은 전달에 적합한 무독성 수용액에 용해될 수 있다. 수용액은 당업계에 알려진 바와 같은 식염수, 또는 혈관내 환경과 생리학적 평형을 유지하도록 구성된 염을 포함하는 또 다른 수용액일 수 있다. 가수분해기 대 식염수의 체적 비는 특히 혈관내로 전달될 때 환자에 대한 가수분해기의 임의의 유해한 또는 독성 효과를 최소화하기 위해 원하는 양의 PGG를 완전히 용해시키기에 충분한 부피의 가수분해기를 유지하면서 최소화될 수 있다. 일부 구현예에서, 염수 대 가수분해기의 부피 대 부피 비는 약 10:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 200:1, 300:1, 400:1, 500:1, 600:1, 700:1, 800:1, 900:1, 또는 1000:1 이상일 수 있다. 가수분해기 및 염수 혼합물(임의의 다른 추가의 구성요소 포함)의 총 부피는 PGG를 본원의 다른 곳에 기재된 농도와 같은 원하는 치료 농도로 제조하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 가수분해기 없이 염수 또는 또 다른 수용액에 용해될 수 있다. 일부 구현예에서, 염수는 PGG(또는 다른 치료제)를 용해시키거나 또는 용해를 돕기 위해 (예를 들어, 상온 이상 또는 생리학적 온도 이상으로) 가온될 수 있다. 예를 들어, 염수는 PGG를 용해시키기 전에 적어도 약 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 또는 60℃로 가온될 수 있다. 일부 시행에서, 치료 용액은 전달 동안 상승된 온도(예를 들어, 생리학적 온도)로 상승되고/되거나 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 치료적 치료를 위한 PGG(예를 들어, 정제된 PGG)는 치료 용액으로 전달하기 위해 PGG를 제조하는 데 필요한 구성요소를 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 고체(건조) 형태의 PGG, 가수분해기, 및/또는 식염수를 포함할 수 있다. 키트는 단기 또는 장기 저장을 위해 PGG의 저장 조건을 최적화하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 최대 적어도 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 또는 3 년 동안 PGG를 저장하도록 구성될 수 있다. 키트는 미리 측정된 양 또는 부피로 각 구성요소의 하나 이상의 분취량을 포함할 수 있다. 각 구성요소는 밀봉된 바이알, 튜브, 또는 당업계에 알려진 바와 같은 다른 용기에 제공될 수 있다. 용기는 각각 플라스틱 및/또는 유리를 포함할 수 있다. 용기는 빛 및/또는 다른 방사선으로부터 구성요소를 보호하도록 구성될 수 있다(예를 들어, 착색 또는 덮임). 일부 구현예에서, 키트는 운송을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 구성요소는 상자 또는 건조제를 포함하는 다른 용기에 함유될 수 있고/있거나 온도 제어를 위해 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG 및/또는 다른 구성요소는 공기(특히, 산소)가 정화된 용기에 공급될 수 있다. 구성요소는 진공 하에 저장될 수 있거나 또는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스로 정화될 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 공기를 정화하는 것 이외에 또는 대안적으로 산화방지제 또는 다른 안정화제와 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 비타민 C, 비타민 E, 및/또는 당업계에 알려져 있고 치료에 안전한 임의의 다른 산화방지제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PGG는 미리 결정된 농도로 가수분해기에 이미 용해되어 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 염수의 부피는 원하는 치료 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 염수의 부피는 최대 치료 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있어서, 사용자가 추가 용매를 사용하여 PGG를 원하는 치료 농도로 희석할 수 있도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 염수의 총 부피는 원하는 농도 미만의 농도로 PGG를 제조하도록 구성될 수 있고 사용자는 원하는 농도로 PGG를 제조하기 위해 염수의 부피 일부만을 사용할 수 있다. 염수의 용기는 염수의 측정을 용이하게 하기 위한 부피 표시기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 염수는 동일하고/하거나 상이한 부피를 갖는 복수의 분취량으로 제공될 수 있으며, 사용자가 원하는 농도로 PGG를 제조하기 위해 원하는 부피의 분취량을 선택하고/하거나 원하는 농도로 PGG를 제조하기 위해 다양한 부피를 조합할 수 있게 한다. 일부 구현예에서, 키트는 하나 이상의 추가 구성요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 치료 용액의 간접 시각화를 허용하기 위해 치료적 PGG 용액과 혼합하기 위한 조영제를 포함할 수 있다.
전달 장치
일부 시행에서, PGG 및/또는 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 포함하나 이제 제한되지 않는 다른 치료제 또는 약제는 복부 대동맥류와 같은 동맥류 부위, 또는 혈관의 단리된 부분에 본원에 기재된 바와 같은 카테터 장치를 통해 전달될 수 있다. 복부 대동맥류는 일반적으로 대동맥이 장골부 동맥으로 갈라지는 것 위에서 신장 동맥의 하류에 있는 복부 대동맥에서 발견된다. 전달 카테터는 치료제를 복부 대동맥류로 전달하기 위해 구체적으로 구성될 수 있다(예를 들어, 치수화됨).
도 2a는 전달 카테터(100)의 예를 개략적으로 도시한다. 전달 카테터(100)는 사용 동안 신체 외부에 유지되도록 구성된 근위 단부(제시되지 않음), 및 표적 동맥류 또는 치료할 혈관의 표적 부위 또는 부분 근처(일반적으로 원위)의 혈관 내에 위치하도록 구성된 원위 단부(102)를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)는 메인 샤프트(110), 상류 확장식 부재(104) 및 하류 확장식 부재(106)를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)는 하류 확장식 부재(106)에서 상류 확장식 부재(104)로 연장하는 수직 축을 가질 수 있다. 상류 확장식 부재(104)는 전달 카테터(100)의 원위 단부(102)에 또는 근처에 위치될 수 있고 하류 확장식 부재(106)는 상류 확장식 부재(104)에 근위로 위치될 수 있다. 이러한 구성은 표적 동맥류 또는 혈관 위치의 하류에 있는 혈관 접근 지점으로부터 전달 카테터(100)의 도입에 유용하다. 예를 들어, 이러한 구성은 복부 대동맥류를 치료하기 위해 대퇴부 동맥을 통한 전달 카테터(100)의 도입에 유용하다. 대안적인 구현예에서, 전달 카테터(100)는 표적 동맥류 또는 혈관의 표적 부위의 상류에 있는 위치로부터 도입하도록 구성될 수 있고 상류 확장식 부재(104)는 전달 카테터에 대해 하류 확장식 부재(102)에 근위로 위치될 수 있다.
각각의 확장식 부재(104, 106)는 확장된 반경 방향 직경을 갖는 확장된 구성 및 비확장된 반경 방향 직경을 갖는 비확장된 구성을 포함할 수 있으며, 확장된 반경 방향 직경은 비확장된 반경 방향 직경보다 더 크다. 확장식 부재(104, 106) 중 하나 또는 둘 다의 길이는 확장 시 증가하거나, 감소하거나, 또는 동일하게 유지될 수 있다. 각각의 확장식 부재(104, 106)의 비확장된 직경은 전달 카테터(100)를 혈관 내로 삽입하는 것을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 비확장된 직경은 각각 메인 샤프트(110)의 내부 직경 및/또는 외부 직경보다 작거나, 대략 동일하거나, 또는 더 클 수 있다. 각각의 확장식 부재(104, 106)의 확장된 직경은 표적 혈관을 폐색하도록 구성될 수 있고 표적 혈관(예를 들어, 복부 대동맥)의 직경과 동일하거나 또는 더 클 수 있다. 일부 구현예에서, 확장식 부재(104, 106) 중 하나 또는 둘 다는 비확장된 직경 및 완전 확장된 직경 사이의 중간 직경에서 작동가능할 수 있다. 상류 확장식 부재(104)의 비확장된 직경은 하류 확장식 부재(106)의 비확장된 직경과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 유사하게, 상류 확장식 부재(104)의 확장된 직경은 하류 확장식 부재(106)의 확장된 직경과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
다양한 구현예에서, 상류 확장식 부재(104)는 도 2a에 제시된 바와 같은 팽창식 풍선(105)일 수 있다. 다양한 구현예에서, 하류 확장식 부재(106)는 또한 도 2a에 제시된 팽창식 풍선(107)일 수 있다. 팽창식 풍선(105, 107)은 당업계에 알려진 바와 같은 확장가능한 막을 형성하는 탄성 재료를 포함할 수 있고 팽창 유체(예를 들어, 가스 또는 염수와 같은 액체)로부터 가압 시 확장되도록 구성될 수 있다. 풍선 재료는 생체적합성일 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 확장식 부재(104) 및/또는 하류 확장식 부재(106)는 팽창 이외의 또는 이에 부가한 수단을 통해 확장가능할 수 있다. 예를 들어, 확장식 부재(104, 106) 중 하나 또는 둘 다는 반경 방향으로 확장가능한 프레임을 포함할 수 있다. 확장가능한 프레임은 형상 기억 재료(예를 들어, 니켈 티타늄 합금(니티놀))을 포함할 수 있고/있거나 자가-확장하도록 구성될 수 있다. 확장식 부재(104, 106) 중 하나 또는 둘 다는 확장식 부재를 둘러싸는 외부 시스(sheath)와 같은 구속 메커니점의 방출 시 자가-확장하도록 구성될 수 있으며, 이는 예를 들어 확장식 부재의 자가-확장을 허용하기 위해 근위로 후퇴될 수 있다. 일부 구현예에서, 확장가능한 프레임 중 하나 또는 둘 다는 전달 카테터(100)의 내부 루멘을 통해 연장되는 푸쉬 와이어(push wire) 또는 풀 와이어(pull wire)에 의해서와 같이 기계적으로 확장되도록 구성될 수 있다. 확장가능한 프레임은 확장식 부재(104, 106)가 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 유체 흐름을 폐색하도록 구성될 수 있도록 주변 유체 불투과성 커버 또는 코팅으로 고정되거나 또는 결합될 수 있다.
전달 카테터(100)의 메인 샤프트(110)는 전달 카테터(100)의 근위 단부로부터 하류 풍선(107)(또는 다른 하류 확장식 부재(106))으로 연장될 수 있다. 메인 샤프트(110)는 전달 카테터(100)의 원위 단부(102)를 특정 적용 및/또는 혈관 접근 부위에 의존할 수 있는 표적 부위로 탐색하는 것을 용이하게 하도록 구성된 길이 및 직경을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 직경은 메인 샤프트(110) 및/또는 본원의 다른 곳에 기재된 내부 샤프트를 포함하는 임의의 내부 구성요소의 길이에 걸쳐 달라질 수 있다. 예를 들어, 직경은 전달 카테터(100)의 원위부를 근위부보다 더 유연하게 하도록 근위에서 원위 방향으로 감소할 수 있다. 도 2a에 제시된 바와 같이, 하류 풍선(107)은 메인 샤프트의 원위 단부(110)에 부착될 수 있다. 메인 샤프트(110)는 제1 중앙 루멘(112)을 가질 수 있다. 메인 샤프트(110)는 일반적으로 제1 팽창 루멘 중앙 루멘(112)을 형성하는 측벽을 갖는 관형일 수 있다. 제1 중앙 루멘(112)은 하류 풍선(107)을 팽창 및/또는 수축시키기 위한 제1 팽창 루멘(113)으로 작용할 수 있다. 제1 팽창 루멘(113)은 하류 풍선(107)의 내부 용적과 유체 연통할 수 있다. 팽창 유체(예를 들어, 염수)는 풍선(107)을 팽창 또는 확장시키기 위해 제1 팽창 루멘(113)을 통해 전달 카테터(100)의 근위 단부로부터 하류 풍선(107)의 내부 용적으로 도입되고 풍선(107)을 수축시키기 위해 제1 팽창 루멘(113)을 통해 제거될 수 있다(예를 들어, 풍선(107)으로부터 흡입됨). 제1 팽창 루멘(113) 및/또는 본원에 기재된 임의의 다른 팽창 루멘의 근위 단부는 각각 주사기, IV 백, 유체 펌프 등과 같은 가압된 팽창 유체의 공급원와 유체 연통할 수 있다. 본원에 기재된 팽창 루멘 및/또는 풍선 중 하나 이상은 유체 연통하는 내부 루멘 및/또는 풍선 내의 압력 수준을 모니터링하기 위해 하나 이상의 압력 센서와 유체 연동할 수 있다. 하류 확장식 부재(106)가 확장가능한 프레임을 포함하는 일부 구현예에서, 풀 와이어 또는 푸쉬 와이어는 하류 확장식 부재(106)의 확장 또는 압축을 작동시키기 위해 제1 팽창 루멘(113)을 통해 연장될 수 있다.
2차 샤프트(114)는 전달 카테터(100)의 근위 단부에서 상류 풍선(105)(또는 다른 상류 확장식 부재(104))까지 연장될 수 있다. 도 2a에 제시된 바와 같이, 상류 풍선(105)은 2차 샤프트(114)의 원위 단부에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 제1 중앙 루멘(112)을 통해 연장될 수 있다. 2차 샤프트(114)는 2차 중앙 루멘(116)을 포함할 수 있다. 2차 샤프트(116)는 일반적으로 2차 중앙 루멘(116)을 형성하는 측벽을 갖는 관형일 수 있다. 제2 중앙 루멘(116)은 상류 풍선(105)을 팽창 및/또는 수축시키기 위한 제2 팽창 루멘(117)으로서 작용할 수 있다. 2차 팽창 루멘(116)은 상류 풍선(105)의 내부와 유체 연통할 수 있다. 팽창 유체(예를 들어, 염수)는 풍선(105)을 팽창 또는 확장시키기 위해 2차 팽창 루멘(117)을 통해 전달 카테터(100)의 근위 단부로부터 상류 풍선(105)의 내부 용적으로 도입되고 상류 풍선(105)을 수축시키기 위해 2차 팽창 루멘(117)을 통해 제거될 수 있다(예를 들어, 상류 풍선(105)으로부터 흡입됨). 상류 확장식 부재(104)가 확장가능한 프레임을 포함하는 일부 구현예에서, 풀 와이어 또는 푸쉬 와이어는 상류 확장식 부재(104)의 확장 또는 압축을 작동시키기 위해 2차 팽창 루멘(117)을 통해 연장될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2a에 제시된 바와 같이, 2차 샤프트(114)는 제1 중앙 루멘(112)을 통해 연장될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 실질적으로 동심 방식으로 제1 중앙 루멘(112) 내에 자유롭게 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 제1 중앙 루멘(112)에 대해 실질적으로 동축일 수 있다. 실질적으로 환형 루멘은 메인 샤프트(110)의 측벽의 내부 직경 및 2차 샤프트(114)의 측벽의 외부 직경 사이에 형성될 수 있다. 대안적으로, 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)의 측벽의 내부 직경과 결합되거나 또는 이와 일체로 형성될 수 있다. 2차 샤프트(114)의 원위 단부는 연장되거나 또는 메인 샤프트(110)의 원위 단부를 넘어 원위로 연장가능하도록 구성될 수 있다. 2차 샤프트(114)는 하류 풍선(107)(또는 다른 하류 확장식 부재(105))의 중앙부를 통해 연장될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 2a에 도시된 바와 같이, 2차 샤프트(114)는 하류 풍선(107)의 내부를 통해 연장될 수 있다. 하류 풍선(107)은 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 확장가능한 막을 포함할 수 있다. 확장가능한 막의 근위 단부는 메인 샤프트의 원위 단부(110)에(예를 들어, 또는 근처에) 결합될 수 있다. 확장가능한 막의 원위 단부는 상류 풍선(105)의 근위에 있는 지점에서 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있다. 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부는 샤프트(110, 114)의 외부 직경 주위에 유체-기밀 밀봉을 형성하기 위해 메인 샤프트(110) 및 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있으며, 이는 팽창 유체가 하류 풍선(107)의 내부 용적을 가압하고 확장가능한 막이 팽창 유체의 도입 시 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에서 반경 방향 외부로 확장되게 한다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 도 2b에 개략적으로 도시된 바와 같이, 일반적으로 도넛형 구성을 가질 수 있으며, 여기서 하류 풍선(107)의 확장가능한 막은 외부 표면 및 내부 표면을 가지며, 내부 표면은 2차 샤프트(114)가 연장될 수 있는 중앙 구멍을 정의하는 폐쇄된 원주를 형성한다. 하류 풍선(107)은 제1 팽창 루멘(113)으로부터 팽창 유체를 도입함으로써 가압되도록 구성된 환형 내부 용적을 정의할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 도 2a에 대해 기재된 바와 같이 환형 형상 루멘(112)과 유체 연통하도록 메인 샤프트의 원위 단부(110)에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 메인 샤프트(110)의 외부 원주에 결합되고 메인 샤프트(110)의 측벽에 형성된 팽차 포트와 유체 연통할 수 있다. 일부 구현예에서, 일반적으로 도넛형 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 원위 단부를 메인 샤프트(110), 2차 샤프트(114), 또는 전달 카테터(100)의 또 다른 구성요소에 결합하도록 구성된 결합 고리(111)와 같은 원위 결합을 포함할 수 있다. 원위 결합은 전달 카테터(100)에 대해 적절한 구성에서 하류 풍선(107)을 향하게 할 수 있다. 원위 결합은 하류 풍선(107)을 결합된 구성요소(예를 들어, 2차 샤프트(114))에 견고하게 고정시킬 수 있거나 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 결합된 구성요소를 하류 풍선(107)의 원위 단부에 대해 수직 축을 따라 축 방향으로 이동시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 내부 표면은 메인 샤프트(110), 2차 샤프트(114), 및/또는 전달 카테터(100)의 또 다른 구성요소의 외부 직경에 결합될 수 있다(예를 들어, 접착제를 통해 부착됨).
다른 구현예에서, 도 2c에 도시된 바와 같이, 메인 샤프트(110)는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 원위 단부에 또는 너머에 원위로 연장될 수 있다. 이러한 구현예에서, 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 둘 다는 메인 샤프트(110)에 결합될 수 있다. 제1 팽창 루멘(113)은 메인 샤프트(110)의 측벽 내에 형성될 수 있고 팽창 유체의 유출을 방지하기 위해 원위 단부에서 밀봉될 수 있다. 제1 팽창 루멘(113)은 제1 중앙 루멘(112)으로부터 별도로 형성될 수 있다. 제1 팽창 루멘(113)은 제1 중앙 루멘(112)의 반경 방향 외부로 위치될 수 있다. 제1 중앙 루멘(112)은 도 2a에 대해 기재된 바와 같이, 2차 샤프트(114)를 수용하도록 구성될 수 있다. 메인 샤프트(110)는 하류 풍선(107) 및 제1 팽창 루멘(113)의 내부 용적과 유체 연통하는 하나 이상의 팽창 포트(118)를 가질 수 있다. 팽창 포트(118)는 메인 샤프트(110)의 측벽을 통해 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 팽창 포트(118)는 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에서 메인 샤프트(110)를 따라 수직 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 팽창 포트(118)는 메인 샤프트(110)의 외부 직경 주위에 반경 방향으로 이격될 수 있다. 메인 샤프트의 원위 단부(110)는 도 2c에 제시된 바와 같이, 하류 풍선(107)의 원위 단부에 또는 바로 너머에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 메인 샤프트(110)는 상류 풍선(105)까지 연장될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 중앙 루멘(112)은 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이에 형성된 본원의 다른 곳에 기재된 밀봉된 용적(142)과 유체 연통할 수 있다. 일부 시행에서, 제1 중앙 루멘(112)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 치료제를 밀봉된 용적(142)으로 전달하고/하거나 밀봉된 용적(142)으로부터 유체를 흡입하기 위해 사용될 수 있다.
전달 카테터(100)는 하류 풍선(107) 및 상류 풍선(105) 사이(또는 다른 확장식 부재(104, 106) 사이)를 연장하고 상류 풍선(105)을 하류 풍선(107)으로부터 원위로 이격하도록 구성된 중간 샤프트 세그먼트(120)를 포함한다. 중간 샤프트 세그먼트(120)는 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)을 연결할 수 있다. 도 2a에 대해 기재된 바와 같은 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 중간 샤프트 세그먼트(120)(또는 적어도 중간 샤프트 세그먼트(120)의 외부 구성요소)를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 메인 샤프트(110)는 중간 샤프트 세그먼트(120)(또는 적어도 중간 샤프트 세그먼트(120)의 외부 구성요소) 또는 중간 샤프트 세그먼트(120) 길이의 적어도 일부를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 원위 단부에서 상류 풍선(105)의 근위 단부까지 연장하는 별도의 관형 연결기(제시되지 않음)는 중간 샤프트 세그먼트(120)의 최외각 구성요소를 형성할 수 있고 메인 샤프트(110) 및/또는 2차 샤프트(114)는 관형 연결기를 통해 통과할 수 있다.
상류 풍선(105)은 확장가능한 막을 포함할 수 있다. 상류 풍선(105)의 확장가능한 막은 하류 풍선(107)의 확장가능한 막과 동일하고/하거나 상이한 재료(들)를 포함할 수 있다. 도 2a에 제시된 바와 같은 일부 구현예에서, 확장가능한 막의 근위 단부는 2차 샤프트(114)와 유체 기밀 밀봉을 형성하는 2차 샤프트(114)의 원위 단부에(예를 들어 또는 근처에) 결합될 수 있다. 확장가능한 막은 도 2a에 제시된 바와 같이, 근위 밀봉의 원위에 있는 전달 카테터(100)의 임의의 부분에 추가로 결합되지 않을 수 있고, 상류 풍선(105)은 전달 카테터(100)의 최원위 부분을 형성할 수 있다. 팽창 유체를 상류 풍선(105)의 내부 용적에 도입하면 상류 풍선(105)을 반경 방향으로 및 원위로 확장시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 근위 단부는 2차 샤프트(114) 자체 보다, 메인 샤프트(110) 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 별도의 관형 연결기와 같은 2차 샤프트(114) 주위에 동심으로 위치된 샤프트에 결합될 수 있다. 상류 풍선(105)이 결합되는 메인 샤프트(110) 또는 다른 구성요소는 2차 팽창 루멘(117)을 통해 상류 풍선(105)의 내부 용적으로 도입된 팽창 유체가 상류 풍선(105)을 가압하도록 할 수 있게 (예를 들어, 메인 샤프트(110)의 내부 직경 및 2차 샤프트(114)의 외부 직경 사이에) 유체로 밀봉될 수 있다.
도 2c에 도시된 바와 같은 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 확장가능한 막은 도 2c에 도시된 바와 같은 하류 풍선(107)과 유사한 전달 카테터(100)의 샤프트 또는 샤프트들을 갖는 근위 밀봉 및 원위 밀봉을 형성할 수 있다. 확장가능한 막의 근위 단부는 2차 샤프트(114) 상의 근위 지점 상에 결합될 수 있고 확장가능한 막의 원위 단부는 근위 지점 상의 원위에 있는 지점에서 2차 샤프트(114)의 원위 단부에(예를 들어, 또는 근처에) 결합될 수 있다. 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부는 샤프트(114)의 외부 직경 주위에 유체 기밀 밀봉을 형성하기 위해 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있으며, 이는 팽창 유체가 상류 풍선(105)의 내부 용적을 가압하고 확장가능한 막이 팽창 유체의 도입 시 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에 반경 방향 외부로 확장되게 한다. 제2 팽창 루멘(117)은 도 2c에 도시된 바와 같이 제2 중앙 루멘(116)으로부터 별도로 형성될 수 있다. 제2 팽창 루멘(117)은 제2 중앙 루멘(116)의 반경 방향 외부로 위치될 수 있다. 제2 중앙 루멘(116)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 가이드 와이어(guidewires)와 같은 추가 구성요소를 수용하도록 구성될 수 있다. 다른 구현예에서 도 2b에 제시된 바와 같은, 2차 샤프트(114)는 원위 단부에 또는 근처에 밀봉될 수 있고 제2 중앙 루멘(116)은 2차 팽창 루멘(117)으로서 작용할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 상류 풍선(105) 및 2차 팽창 루멘(117)의 내부 용적과 유체 연통하는 하나 이상의 2차 팽창 포트(122)를 가질 수 있다. 2차 팽창 포트(122)는 2차 샤프트(114)의 측벽을 통해 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 2차 팽창 포트(122)는 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에 2차 샤프트(114)를 따라 수직 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 2차 팽창 포트(122)는 2차 샤프트(114)의 외부 직경 주위에 반경 방향으로 이격될 수 있다. 2차 샤프트(114)의 원위 단부는 도 2c에 제시된 바와 같이 상류 풍선(105)의 원위 단부에 또는 바로 너머에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 추가 샤프트 및/또는 루멘은 2차 샤프트(114)의 제2 중앙 루멘(116)을 통해 연장될 수 있고 2차 샤프트(114)를 넘어 원위로 연장될 수 있다.
일부 구현예에서, 로드(rod)와 같은 리드 세그먼트(124)는 도 2b에 개략적으로 도시된 바와 같이, 전달 카테터(100)의 원위 단부에 위치될 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 2차 샤프트(114)의 원위 단부 및/또는 상류 풍선(105)의 원위 단부에 결합하거나 또는 이로부터 형성될 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 비외상성(예를 들어, 둥근) 원위 팁을 포함할 수 있다. 리드 세그먼트(124)는 혈관구조 내에서 전달 카테터(100)의 도입 및 탐색을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 리드 세그먼트(124)는 방사선 불투과성 재료를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 전달 카테터는 도 2a-2c에 대해 예시되고/되거나 기재된 다양한 특징을 조합하거나 또는 교환할 수 있다. 예를 들어, 각 예에서 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)의 구성이 교환될 수 있다.
일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 전체 또는 부분적 확장을 포함할 수 있는 확장된 구성에 있을 때 전달 카테터(100)를 혈관구조 내에 고정하도록 구성될 수 있다. 전달 카테터(100)를 혈관구조 내에 고정하면 하류 풍선(107) 및/또는 전달 카테터(100)의 다른 부분을 동맥류 또는 다른 표적 부위에 인접한 혈관구조 내의 적절한 위치에 안정되게 위치시킬 수 있다. 상류 풍선(105)은 확장된 구성에 있을 때 적어도 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적 내에서 혈류(예를 들어, 하류 또는 제방향 혈류)를 폐색하도록 구성될 수 있다. 상류 풍선(105)의 확장가능한 막은 표적 혈관구조의 형상을 추정하고 이를 폐색하기에 충분히 순응성이거나 또는 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 복부 대동맥을 폐색하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장된 구성에 있을 때 혈류(예를 들어, 상류 또는 역행 혈류)를 폐색하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 혈액을 동맥류의 동맥류 낭으로부터 대체하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 시행에서, 하류 풍선(107)은 동맥류에 맞추어 정렬될 수 있고(예를 들어, 동맥류의 길이는 하류 풍선(107)의 길이를 포함할 수 있음) 하류 풍선(107)을 팽창 또는 확장하면 동맥류 낭의 용적으로부터 혈액을 대체할 수 있다. 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하면 (예를 들어, 하류 풍선(107)을 통해) 치료제를 동맥류에 전달하는 효능을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 치료제는 희석되지 않거나 또는 동맥류 낭 내의 혈액에 의해 덜 희석될 것이다. 하류 풍선(107)의 확장가능한 막은 표적 혈관구조의 형상을 추정하고 이를 폐색하기에 충분히 순응성이거나 또는 부합할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 비순응성이거나(예를 들어, 확장식 내부 용적을 둘러싸는 막을 갖는 백 부재) 또는 상류 풍선(105)보다 덜 순응성일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 상류 풍선(105)에 대해 동일하게 순응성일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 복부 대동맥을 폐색하도록 구성될 수 있다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)은 제방향 혈류가 이미 멈춘 경우 역행 혈류를 폐색하거나, 또는 유체적으로 밀봉하기 위해 더 낮은 역치 압력을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 상류 풍선(105)은 확장된 구성을 유지하기 위해 수축기 혈압 보다 크거나 또는 동일한 팽창 압력을 필요로 할 수 있고 하류 풍선(107)은 확장된 구성을 유지하기 위해 이완기 혈압보다 크거나 또는 동일한 압력을 필요로 할 수 있다. 일부 시행에서, 전달 카테터(100)가 상류 위치로부터 도입되는 경우와 같이, 하류 풍선(107) 및 상류 풍선(105)의 역할이 역전될 수 있다.
일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 PGG 용액과 같은 치료제를 동맥류 또는 다른 표적 혈관구조 부위에 전달하도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)은 위핑 풍선(weeping balloon)으로 당업계에 알려진 것일 수 있다. 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 내부 용적을 혈관내 환경과 유체 연통하게 배치되도록 구성된 풍선의 확장가능한 막에 배치된 복수의 공극(126)을 포함할 수 있다. 치료제의 용액은 팽창 유체로 사용될 수 있다. 공극(126)은 하류 풍선(107)의 가압 및 팽창을 허용하면서 하류 풍선(107)의 내부 용적 및 혈관내 환경 사이에 유체 연통을 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)의 크기는 하류 풍선의 확장가능한 막이 확장될 때 증가할 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 탄성 특성은 하류 풍선(107)의 내부 용적이 증가하여 확장가능한 막이 늘어나게 될 때 공극(126)의 공극 크기의 연속적인 확장을 허용할 수 있다. 팽창 유체가 하류 풍선(107)의 내부 용적으로부터 혈관내 환경으로 유출되는 체적 유량은 풍선(107)이 확장될 때 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 내부 용적의 압력 범위에 걸쳐 공극(126)을 가로지르는 유체의 일정하거나 또는 실질적으로 일정한 체적 유량을 허용할 수 있다. 하류 풍선(107)으로부터의 체적 유량은 하류 풍선(107)으로 팽창 유체의 특정 수준의 가압 또는 체적 유량으로 최대화될 수 있다. 팽창 유체는 팽창 유체가 공극(126)을 통해 흐르는 체적 유량보다 큰 체적 유량으로 하류 풍선(107)의 내부 용적에 도입될 수 있어서, 하류 풍선(107)이 공극(126)을 통해 유출되거나 또는 누출되는 동안에도 팽창될 수 있도록 한다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)은 치료제를 포함하지 않는 팽창 유체(예를 들어, 염수)를 사용하여 팽창될 수 있다. 팽창 유체는 치료 용액으로 전환될 수 있거나 또는 치료제는 하류 풍선이 팽창되고/되거나 혈관이 역행 혈류로부터 밀봉된 후에 팽창 유체에 첨가될 수 있다. 치료제의 전달에 시차를 두면 치료제를 보존할 수 있고/있거나 하류 유체 밀봉이 혈관으로 완전히 형성되기 전에 혈류로 방출되는 치료제의 양을 방지하거나, 감소시키거나, 또는 최소화할 수 있다.
하류 풍선(107)의 공극(126)은 하류 풍선(107)의 표면 또는 표면의 일부를 가로질러 균일하게 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 수직 축에 대해 하류 풍선(107)의 중앙부에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 길이는 도 3a에 예시된 바와 같이, 하류 풍선(107)이 동맥류(202)의 전체 길이 또는 혈관(200)의 표적 부분에 걸치고 하류 풍선(107)이 최소 직경으로 확장될 때 동맥류 또는 혈관(200)의 부분 내에 밀봉된 공간(140)을 생성할 수 있도록 구성될 수 있다. 하류 풍선(107)은 동맥류에 근위 및/또는 원위에 있는 지점에서 혈관의 내부 직경을 갖는 유체 밀봉을 형성할 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장가능한 막은 근위 및 원위 밀봉 지점 사이의 밀봉된 공간(140)으로 반경 방향 외부로 확장하거나, 밀봉된 공간(140)으로 부분적으로 확장하거나, 또는 하류 풍선(107)의 외부 표면이 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 특성(예를 들어, 탄성)에 따라 동맥류(202)의 형상에 부합하도록 밀봉된 공간(140)으로 전체적으로 확장하지 않도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 도 3a에 도시된 바와 같이, 동맥류(202) 및 혈관벽(200)의 형상에 부합하기에 충분히 순응성일 수 있다. 일부 구현예에서, 확장된 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)이 동맥류(202)와 유체 밀봉을 형성하는 곳에 가장 가까운 혈관벽의 직경을 다소 확장시킬 수 있다. 공극(126)은 공극(126)의 적어도 일부가 밀봉된 공간(140)과 유체 연통하고 치료적 팽창 유체를 밀봉된 공간(140) 또는 밀봉된 공간 내의 조직에 전달하도록 근위 유체 밀봉 및 원위 유체 밀봉 사이에 위치되도록 구성된 중앙부를 따라 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 공간(140)과 유체 연통하지 않는 하류 풍선(107)의 임의의 나머지 공극(126)은 공극(126)이 확장된 구성에서 혈관(200) 벽에 대해 가압되게 구성되도록 하류 풍선(107)에 대한 구성으로 배치될 수 있다. 하류 풍선(107)이 확장될 때, 하류 풍선(107)의 외부 직경에 대한 혈관벽의 역압은 유체가 공극(126)을 통해 임의의 실질적인 유속으로 흐르지 않을 수 있도록 혈관내 환경으로부터 혈관벽과 접촉하는 공극(126)을 효과적으로 밀봉할 수 있다. 이러한 구성은 혈관의 비표적화된 용적 및/또는 혈관의 하류 부분으로 치료제의 전달을 방지하거나 또는최소화할 수 있으며, 여기서 치료제는 하류 혈관구조 내의 혈류로 확산될 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체 내의 치료제와 공극(126)에 대해 밀봉된 조직 사이의 접촉을 사용하여 혈관벽을 치료할 수 있다. 일부 구현예에서 복수의 공극(126)은 동맥류의 일부와 같은 혈관벽과 접촉 시 가압되도록 구성된 영역 위에 고밀도로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 표적 혈관 조직에 아주 근접하게(예를 들어, 0.3 mm, 0.2 mm, 0.1 mm, 0.075 mm 0.05 mm, 0.025 mm, 0.001 mm 이하 등) 가져오지만 실질적으로 접촉하지 않을 수 있으며, 이는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막 및 혈관벽 사이의 밀봉된 공간(140)의 용적을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 공극(126)은 도 3b에 예시된 바와 같이, 하류 풍선(107)의 원위부를 따라 하류 풍선(107) 상에 배치될 수 있다. 하류 풍선(107)은 동맥류 또는 혈관의 표적 부분의 근위 가장자리 근처에 위치되고 확장되어, 풍선이 동맥류 또는 표적 부분의 근위 가장자리 또는 이의 근위에서 유체 밀봉을 형성할 수 있게 한다. 공극(126)이 배치된 하류 풍선(107)의 원위부는 하류 풍선(107)에 의해 형성된 근위 유체 밀봉에 원위로 위치될 수 있어서, 공극(126)의 적어도 일부가 하류 풍선(107)에 의해 형성된 근위 밀봉 및 상류 풍선(105)에 의해 형성된 원위 밀봉 사이의 밀봉된 용적(142)과 유체 연통하도록 한다. 원위부에 근위에 있는 하류 풍선(107)의 부분은 공극(126)을 포함하지 않을 수 있거나 또는 원위부보다 적은 공극(126)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 원위부는 하류 풍선(107)의 최대 확장된 직경에 일반적으로 원위에 있는 풍선의 일부로서 정의될 수 있다. 일부 공극(126)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 혈관벽의 역압이 혈관내 환경으로부터 공극(126)을 효과적으로 밀봉하도록 근위 유체 밀봉이 형성된 혈관벽에 대해 가압되도록 구성될 수 있다. 이러한 구성은 치료제가 하류 혈관구조 내의 혈류로 확산될 수 있는 혈관의 하류 부분으로 치료제의 전달을 방지하거나 또는 최소화할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 동맥류를 한정하는 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적(142)을 생성하는 동맥류의 하류에 완전히 위치되도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 3c에 개략적으로 예시된 바와 같이, 하류 풍선(107)은 동맥류의 길이보다 작은 길이를 포함할 수 있고 동맥류 내에 완전히 위치될 수 있다. 하류 풍선(107)의 확장된 구성은 동맥류의 혈관벽과 접촉하거나 가장 근접한 하류 풍선의 확장가능한 막을 배치할 수 있다. 전달 카테터(100)는 하류 풍선(107)을 동맥류 내에 위치하도록 구성될 수 있어서, 풍선(107)의 길이에 따른 중간점이 동맥류의 중간점과 실질적으로 수직 방향으로 정렬되거나 또는 풍선(107)의 중간점이 동맥류의 근위 또는 원위부 내에 위치될 수 있도록 한다. 하류 풍선(107)은 동맥류의 길이 내에 완전히 위치될 수 있거나 또는 풍선(107)은 동맥류 내에 부분적으로 및 동맥류 외부에 부분적으로 위치될 수 있다. 다른 구현예에서, 상류 풍선(105)은 하류 풍선(107) 이외에 또는 대안적으로 위핑 풍선일 수 있고 하류 풍선(107)에 대해 기재된 것과 동일하거나 또는 유사한 특징을 일부 또는 전부 포함할 수 있다.
도 2a에 제시된 것 및 임의적으로 도 2b 및 2c에 제시된 것들을 포함하여 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 중간 샤프트 세그먼트(120)에 의해 분리된 고정된 공간 관계로 하류 풍선(107)에 연결된다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이는 하류 풍선(107)을 상류 풍선(105)으로부터 하류의 특정 거리에 위치시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 상류 풍선(105)은 신장 동맥 사이의 복부 대동맥 내에 고정될 수 있다. 상류 풍선(105)은 하행 대동맥으로부터의 제방향 혈류 및 신장 동맥으로부터의 역행 혈류가 하류 풍선(107)을 향해 흐르는 것을 폐색할 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이는 도 3a-3c에 대해 기재된 구성 중 하나에서와 같이, 하류 풍선(107)이 복부 대동맥류의 전형적인 위치 근처에 또는 인접하게 위치하도록 구성될 수 있다. 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 전달 카테터(100)는 풍선(107)의 길이가 동맥류의 길이와 실질적으로 동일하거나 또는 더 크거나, 또는 동맥류의 하류 가장자리 근처에 있는 경우, 하류 풍선(107)이 동맥류를 가로질러 위치하도록 구성될 수 있다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)의 길이는 동맥류의 길이보다 작을 수 있다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)의 크기(예를 들어, 길이) 및/또는 위치(예를 들어, 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이)는 동맥류의 크기 및/또는 동맥류 진행 단계에 의존할 수 있다. 복부 대동맥류는 시간이 지남에 따라 크기(및 상응하는 혈관 길이)가 증가할 수 있다. 사용자는 상이한 크기, 위치, 및/또는 진행 단계의 동맥류에 대해 구성된 전달 카테터(100)의 다양한 구성으로부터 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)의 이격 거리는 조정가능할 수 있다. 예를 들어, 도 2b 및 2c에 예시된 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 임의적으로 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 거리가 가변적이고 조정가능하도록(예를 들어, 연속적으로 또는 점증적으로) 전달 카테터(100)의 수직 축을 따라 메인 샤프트(110) 내에서 자유롭게 이동가능할 수 있다. 메인 샤프트(110)의 원위 단부는 메인 샤프트(110)의 내부 직경 및 2차 샤프트(114)의 외부 직경 사이에 위치된 밀봉 특징을 포함할 수 있으며, 이는 혈관내 환경으로부터 제1 팽창 루멘(112)으로의 유체 흐름을 방지하거나 또는 완환시키면서 2차 샤프트(114)가 메인 샤프트(110)에 대해 축 방향으로 이동(예를 들어, 슬라이드)하는 것을 허용한다. 메인 샤프트(110) 및 2차 샤프트(114)의 상대적 위치는 전달 카테터(100)의 근위 단부에 배치된 잠금 메커니즘에 의해 일시적으로 제자리에 잠금될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)에 대해 원위 역치를 넘어 원위로 전진하는 것 및/또는 메인 샤프트(110)에 대해 근위 역치를 넘어 근위로 후퇴하는 것을 방지할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 메인 샤프트의 원위 단부(110)를 지나 근위로 철회되도록 구성되지 않을 수 있다. 상류 풍선(105)은 제1 중앙 루멘(112) 내에서 수용되도록 구성(예를 들어, 치수화)되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 근위 단부에서 및/또는 메인 샤프트(110)의 내부 직경 및 2차 샤프트(114)의 외부 직경 사이의 제1 중앙 루멘(112) 내에서 특징(예를 들어, 기계적 잠금쇠 또는 걸쇠)은 특정 지점을 넘어 근위 및/또는 원위 방향으로 축 이동을 방지할 수 있다.
일부 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)의 제1 중앙 루멘(112)으로부터 제거가능할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)로 가역적으로 삽입가능하고 이로부터 제거가능할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 상류 풍선(105)이 비확장되거나 또는 압축된 구성에 있을 때만 제거되도록 구성될 수 있다. 일부 시행에서, 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)로 삽입되고 메인 샤프트(110)가 혈관구조의 표적 부위 또는 일반적인 표적 영역으로 탐색된 후에 메인 샤프트의 원위 단부(110)를 넘어 원위로 진행될 수 있다. 일부 시행에서, 메인 샤프트(110)는 2차 샤프트(114)가 혈관구조의 표적 부위 또는 일반적인 표적 영역으로 탐색된 후에 2차 샤프트(114)에 걸쳐 진행될 수 있다. 전달 카테터(100)는 단일 유닛으로 치료적 절차 후에 혈관구조로부터 제거될 수 있거나 또는 메인 샤프트(110) 또는 2차 샤프트는 임의의 순서로 순차적으로 제거될 수 있다. 확장식 부재(104, 106)는 전달 장치(100) 또는 이의 구성적 구성요소를 혈관구조로부터 제거하기 전에 압축되거나 또는 비확장될 수 있다(예를 들어, 풍선(105, 107)은 수축될 수 있음).
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 구성요소 중 하나 이상은 방사선 불투과성 재료를 포함할 수 있거나 또는 방사선 불투과성 요소(예를 들어, 방사선 불투과성 고리)는 전달 카테터(100)에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 방사선 불투과성 고리는 메인 샤프트의 원위 단부(110), 2차 샤프트(114)의 원위 단부, 중간 샤프트 세그먼트(120)의 원위 및/또는 근위 단부, 및 상류 또는 하류 풍선(105, 107)(예를 들어, 풍선의 근위 및 원위 단부에서) 중 하나 이상에 첨가될 수 있다. 방사선 불투과성 요소 또는 다른 검출가능한 요소를 사용하면 예컨대 방사선 검사 또는 다른 적합한 영상화 수단을 통해 혈관구조 내에서 전달 카테터를 시각적 추적할 수 있고/있거나, 혈관구조 내에서 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)의 위치를 평가할 수 있다. 일부 시행에서, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 중 하나 또는 둘 다의 팽창 유체는 조영제를 포함할 수 있다. 조영제를 사용하면 사용자가 풍선의 팽창 상태 또는 양을 평가하게 할 수 있고/있거나, 풍선이 혈관을 폐색했는지 여부를 사용자가 결정하게 할 수 있고/있거나, 하류 풍선(107)의 경우, 사용자가 혈관 및/또는 동맥류로 치료제의 전달을 모니터링하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 혈관구조로 및 내에서 장치의 도입 및/또는 탐색을 용이하게 하기 위한 하나 이상의 가이드 와이어와 함께 사용가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 가이드 와이어는 2차 샤프트(114)가 제1 중앙 루멘(112)으로부터 제거가능한 경우와 같이 제1 중앙 루멘(112) 내에 수용될 수 있고/있거나, 가이드 와이어는 2차 중앙 루멘(116) 내에 수용될 수 있다. 일부 구현예에서, 2차 중앙 루멘(116)과 같은 루멘은 가이드 와이어가 루멘의 길이에 따라 특정 지점을 넘어 원위로 연장되는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 2차 루멘은 가이드 와이어가 더 이상 원위로 연장되는 것을 방지하는 잠금쇠 또는 테이퍼형으로 치수화되거나 또는 직경이 단계별 감소될 수 있다. 2차 중앙 루멘(116)은 2차 샤프트(114)의 원위 단부에서 개방 또는 폐쇄될 수 있다. 가이드 와이어는 중앙 루멘이 혈관내 환경에 대해 원위로 개방되는 구현예에서 2차 샤프트(114)의 원위 단부를 넘어 원위로 연장되도록 구성될 수 있다. 일부 시행에서, 전달 카테터(100)는 가이드 와이어가 표적 부위에 또는 근처에 탐색된 후에 가이드 와이어 위에 도입될 수 있다. 일부 시행에서, 전달 카테터(100)는 가이드 와이어를 사용하지 않고 표적 부위로 탐색되는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 복부 대동맥 내에서 적용하는 경우, 전달 카테터(100)는 조종가능성을 필요로 하지 않고 대퇴부 동맥을 통한 접근을 통해 위치로 용이하게 밀릴 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 메인 샤프트(110)와 같은 조종가능한 구성요소를 포함할 수 있으며, 이는 장치의 원위 단부(102) 근처에 구부리도록 구성될 수 있다. 전달 카테터(100)는 장치의 원위 단부(102)로부터 또는 근처로부터 장치의 근위 단부까지 연장되는 하나 이상의 풀 와이어를 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)의 근위 단부에 대한 제어의 작동은 전달 카테터(100)의 원위부를 하나 이상의 방향으로 구부리도록 구성될 수 있다. 전달 카테터(100)의 조종가능성은 전달 카테터(100)의 도입 및/또는 탐색을 용이하게 할 수 있다.
도 2c에 도시된 것과 같은 일부 구현예에서, 2차 중앙 루멘(116)의 원위 단부는 혈관내 환경에 대해 개방될 수 있다. 일부 구현예에서, 메인 내부 루멘(112)의 원위 단부는 혈관내 환경에 대해 적어도 부분적으로 개방될 수 있다. 이들 구현예에서, 일부 혈액은 전달 카테터 장치를 가로질러 이러한 루멘을 통해 근위로 흐를 수 있다. 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 이러한 루멘을 통한 혈류가 확장된 상류 풍선(105) 및 확장된 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적(142)으로 들어가지 않도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 테터(100)의 내부 루멘을 통한 혈류는 전달 카테터(100)의 근위 단부와 유체 연통할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 하류 풍선(107)에 근위로 위치된 혈관내 환경과 유체 연통하는 하나 이상의 포트(제시되지 않음)를 포함할 수 있어서, 혈류, 또는 이의 적어도 일부가 밀봉된 용적(142)의 하류에 있는 혈관으로 되돌아 갈 수 있도록 한다. 제1 중앙 루멘(112) 및/또는 2차 중앙 루멘(116)은 전달 카테터(100)의 근위 단부를 통하기 보다는 하류 혈관내 공간으로 혈류를 촉진하기 위해 사용 동안 근위 단부에서 밀봉될 수 있다. 일부 시행에서, 이러한 루멘을 통한 혈류는 무시할 수 있다. 예를 들어, 루멘의 직경은 상당한 부피의 혈액이 전달 카테터(100)의 사용 동안 루멘을 통해 구동되지 않도록 충분히 작을 수 있다. 일부 시행에서, 이러한 루멘을 통한 혈류는 무시할 수 없을 수 있다. 일부 구현예에서, 루멘을 사용하여 처치 동안 대동맥을 통한 혈류를 유지할 수 있고 혈액 폐색 및 치료적 치료의 지속기간을 연장하는 것을 용이하게 할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 다른 곳에 기재된 루멘은 2 개 이상의 샤프트의 동심 위치로부터 형성되지 않을 수 있지만, 오히려 하나 이상의 단일 샤프트의 몸체 내에 채널로서 형성된 내부 루멘으로서 구성될 수 있다. 예를 들어, 메인 샤프트(110)는 하류 풍선(107)의 중앙을 통해 장치의 근위 단부에서 상류 풍선(105)까지 연장될 수 있다. 메인 샤프트(110)는 메인 샤프트(110)의 몸체 재료 내에 형성된 복수의 내부 루멘(예를 들어, 비동심 루멘)을 포함할 수 있다. 내부 루멘은 실질적으로 서로 평행하게 이어질 수 있다. 내부 루멘은 전달 카테터(100)의 수직 축을 따라 상이한 길이로 연장될 수 있다. 내부 루멘은 전달 카테터(100)의 상이한 구성요소와 유체 연통할 수 있다. 예를 들어, 하나의 내부 루멘은 상류 풍선(105)과 유체 연통할 수 있고 또 다른 내부 루멘은 하류 풍선(107)과 유체 연통할 수 있다. 메인 샤프트(110) 또는 다른 샤프트 구성요소는 본원의 다른 곳에 기재된 것을 넘어서는 추가의 루멘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터(100)는 가이드 와이어를 수용하도록 구성된 루멘 및/또는 흡인을 제공하도록 구성된 루멘을 가질 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 위치된 흡인 포트와 유체 연통하는 흡인 루멘을 포함할 수 있다. 도 2b는 중간 샤프트 세그먼트(120) 상에 배치된 보충 유체 포트(139)와 유체 연통하는 보충 내부 루멘(138)을 개략적으로 도시한다. 보충 내부 루멘(138)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 흡인 루멘 또는 약물 전달 루멘으로서 사용될 수 있다. 일부 시행에서, 흡인 루멘을 사용하여 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적 내에서 혈관내 환경을 흡인할 수 있다. 치료제의 전달 전 및/또는 동안 밀봉된 용적으로부터 유체(예를 들어, 혈액)를 흡인하면 전달 장치(100)를 사용하여 밀봉된 용적으로 전달될 수 있는 치료제의 부피 및/또는 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 시행에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제를 사용한 치료 후 상류 풍선(105) 및/또는 및 하류 풍선(107)이 수축되기 전에 흡인될 수 있다. 혈류를 회복하기 전에 혈관 내 환경으로부터 치료제를 제거하면 치료제를 혈류로 방출하는 임의의 하류 및/또는 비국소화 효과를 제거, 감소, 또는 완화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)과 유체 연통하는 보충 내부 루멘(138)을 사용하여 치료제를 위핑 풍선 이외에 또는 대안적으로 밀봉된 용적(142)으로 전달할 수 있다.
도 4a-4c는 제3 확장식 부재(108)를 포함하는 전달 카테터(100)의 예를 개략적으로 도시한다. 제3 확장식 부재(108)는 도 4a에 제시된 바와 같은 내부 풍선(109)일 수 있다. 도 4a 및 4b는 도 2a에 대해 기재된 것과 동일하거나 또는 상대적으로 유사한 특징을 포함할 수 있고, 도 4b는 내부 풍선(109)을 포함하는 것을 제외하고, 도 2c에 대해 기재된 것과 동일하거나 또는 상대적으로 유사한 특징을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 도 4a-4c에 제시된 바와 같은 하류 풍선(105)의 내부 내에 완전히 위치될 수 있다. 내부 풍선(109)은 3차 팽창 루멘(134)과 유체 연통할 수 있다. 도 4a에 제시된 바와 같이, 3차 팽창 루멘(134)은 메인 샤프트(110) 내에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 3차 팽창 루멘(134)은 제1 팽창 루멘(113) 내부에 반경 방향으로 형성될 수 있다. 3차 팽창 루멘(134)은 도 4a에 제시된 바와 같이, 제1 중앙 루멘(112)에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 3차 팽창 루멘(134)은 메인 샤프트(110)의 제1 중앙 루멘(112) 내에서 운반되는 별도의 관형 구성요소로부터 형성될 수 있다.
내부 풍선(109)은 확장가능한 막을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장가능한 막은 하류 풍선(107) 및/또는 상류 풍선(105)의 확장가능한 막과 동일하고/하거나 상이한 재료(들)를 포함할 수 있다. 도 4a에 제시된 바와 같은 일부 구현예에서, 확장가능한 막은 내부 풍선(109)의 내부 용적이 가압될 수 있도록 2차 샤프트(114)에(예를 들어, 또는 근처에) 결합되어 2차 샤프트(114)와 유체 기밀 밀봉을 형성한다. 팽창 유체를 상류 풍선(105)에 도입하면 내부 풍선(109)이 3차 팽창 루멘(134) 및 원위 유체 기밀 밀봉 사이에서 반경 방향 외부로 확장되게 할 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 원위 단부는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 원위 단부와 실질적으로 수직 방향으로 정렬될 수 있거나 또는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막이 2차 샤프트(114)에 결합되는 곳의 근위에 있는 지점에서 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 4b에 제시된 바와 같이, 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부는 2차 샤프트(114)에 결합되어 2차 샤프트(114)의 외부 직경 주위에 유체 기밀 밀봉을 형성할 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 원위 단부는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 원위 단부와 실질적으로 수직 방향으로 정렬될 수 있거나 또는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막이 2차 샤프트(114)에 결합되는 곳의 근위에 있는 지점에서 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있다. 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 근위 단부는 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 근위 단부와 실질적으로 수직 방향으로 정렬될 수 있거나 또는 하류 풍선(109)의 근위 단부의 원위에 있는 지점에서 2차 샤프트(114)에 결합할 수 있다. 팽창 유체는 내부 풍선(109)의 내부 용적을 가압하도록 도입되어 확장가능한 막이 팽창 유체의 도입 시 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에서 반경 방향 외부로 확장되게 할 수 있다. 팽창 유체는 2차 샤프트(114)의 측벽에서 형성된 하나 이상의 3차 팽창 포트(136)를 통해 내부 풍선(109)의 내부로 도입될 수 있다. 3차 팽창 루멘(134)은 메인 샤프트(110)보다 2차 샤프트(114) 내에 배치될 수 있다. 3차 팽창 포트(136)는 2차 샤프트(114)의 측벽을 통해 통과할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 3차 팽창 포트(136)는 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 근위 및 원위 단부 사이에서 2차 샤프트(114)를 따라 수직 방향으로 이격될 수 있다. 일부 구현예에서, 복수의 3차 팽창 포트(136)는 2차 샤프트(114)의 외부 직경 주위에 반경 방향으로 이격될 수 있다.
일부 구현예에서, 도 4c에 제시된 바와 같이, 3차 팽창 포트(136)는 메인 샤프트(110)의 측벽에서 형성되고 내부 풍선(109)은 근위 및 원위 밀봉 지점에서 메인 샤프트(110)의 외부 직경에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)에 대해 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 일반적으로 도넛형 풍선일 수 있다. 도넛형 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 내부 용적 내에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 도넛형 내부 풍선(109)의 확장가능한 막의 내부 표면은 전달 카테터(100)의 구성에 따라, 근위 단부, 원위 단부, 또는 내부 표면의 길이 또는 길이의 일부에 따라 메인 샤프트(110) 또는 2차 샤프트(114)에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 도넛형 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 확장가능한 막에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 도넛형 풍선(109)은 샤프트 및 하류 풍선(107)의 확장가능한 막에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 도넛형 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 내부 용적 내에서 자유롭게 부유할 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 일반적으로 도넛형 풍선일 수 있고 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 환형 내부 용적 내에 배치될 수 있다. 일반적으로 도넛형 내부 풍선(109)은 일반적으로 도넛형 하류 풍선(107)의 확장가능한 막의 내부 표면 및/또는 외부 표면에 결합될 수 있거나 또는 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 환형 내부 용적 내에서 자유롭게 부유할 수 있다.
내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)의 확장 및/또는 하류 풍선(107)으로부터 팽창 유체(치료제 포함)의 배출을 용이하게 할 수 있다. 내부 풍선(109)의 포함 및 팽창은 유리하게는 하류 풍선을 확장하고/하거나 하류 풍선(107)의 공극(126)을 통해 팽창 유체를 배출하는 데 필요한 하류 풍선(107) 내의 팽창 유체의 용적을 감소시킬 수 있다. 하류 풍선(109) 내에서 사용된 팽창 유체의 감소는 치료제를 보존할 수 있다. 내부 풍선(109)의 사용은 팽창 유체가 공극(126)을 통해 배출될 때 하류 풍선(107)의 내부 내의 압력을 감소시킬 수 있다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)을 완전히 확장하거나 또는 하류 풍선(107)을 표적 혈관의 내부 직경으로 확장하기에 불충분한 팽창 유체의 용적이 하류 풍선(107)의 내부 용적에 도입될 수 있다. 내부 풍선(109)은 팽창되어, 하류 풍선(107)의 확장가능한 막에 대해 하류 풍선(107)의 내부 내의 팽창 유체의 용적을 가압하고 하류 풍선(107)을 팽창시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체의 용적은 내부 풍선(109)의 용적 및 하류 풍선(107) 내의 팽창 유체의 조합된 용적이 하류 풍선(107)의 내부 용적과 실질적으로 동일하자마자 또는 팽창 유체의 용적에 대해 이용가능한 용적의 감소가 하류 풍선(107) 내의 내부 압력이 최소 역치를 초과하게 할만큼 충분히 작게 되자마자 실질적인(예를 들어, 무시할 수 없는) 속도로 공극(126)을 통해 전달될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 또는 모든 풍선은 다양한 형상을 포함할 수 있다. 장치 풍선의 형상은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선의 형상은 회전면에 의해 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 실질적으로 구체 형상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 장형 회전 타원체 형상 또는 편평 회전 타원체 형상과 같은 회전 타원체 형상을 포함할 수 있다. 회전 타원체의 수직 축은 전달 카테터(100)의 수직 축과 정렬될 수 있다. 다양한 구현예에서, 풍선의 길이는 확장된 구성(예를 들어, 장형 회전 타원체)에서 풍선의 직경보다 클 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 뾰족한 축구공 형상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 풍선은 원통형 형상을 포함할 수 있다. 풍선은 풍선의 외부 표면과 함께 가장자리를 형성하기 위해 전달 장치(100)의 수직 축으로부터 연장되는 별개의 근위 및 원위 표면을 포함할 수 있다. 근위 및/또는 원위 표면은 실질적으로 평평하고/하거나, 일반적으로 오목하고/하거나, 일반적으로 볼록할 수 있다. 풍선의 외부 표면은 근위 표면 및/또는 원위 표면의 직경보다 크거나, 실질적으로 동일하거나, 또는 작은 직경으로 연장될 수 있다. 외부 표면은 일반적으로 평평하거나, 오목하거나, 또는 볼록할 수 있다. 일부 구현예에서 위핑 풍선의 공극(126)은 단지 풍선의 외부 표면 또는 외부 표면 및 근위 및 원위 표면 중 하나(예를 들어, 하류 풍선(107)의 원위 표면)에만 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 내부 공극을 포함하는 하나 이상의 내부 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 공극은 일반적으로 공극(126)의 직경보다 크거나 또는 동일한 직경을 포함할 수 있다. 내부 공극은 하류 풍선(107)의 내부 내에서 팽창 유체(및 치료제)의 균일한 분포를 용이하게 하는데 도움이 될 수 있는 배플(baffle)로서 작용할 수 있다.
확장된 구성(예를 들어, 가장 넓은 지점)에서 상류 풍선(105)의 외부 직경은 적어도 대략 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 또는 3.5 cm일 수 있다. 확장된 구성에서 상류 풍선(105)의 외부 직경은 건강한 복부 대동맥(예를 들어, 신장 동맥 근처)의 직경과 일치하거나 또는 약간 초과하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 복부 대동맥류의 하류 및 임의적으로 상류에 있는 대동맥 또는 동맥류의 상대적으로 비확대된 부분 또는 부분들(예를 들어, 동맥류의 근위 및/또는 원위 가장자리 근처)과 함께 유체 밀봉을 형성할 수 있도록 건강한 대동맥의 직경을 확장하거나 또는 건강한 대동맥의 직경을 약간 초과하도록 구성될 수 있다. 이러한 구현예에서, 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외부 직경은 상류 풍선(105)의 외부 직경과 실질적으로 동일하거나 또는 확장된 구성에서 상류 풍선(105)의 외부 직경보다 약간 클 수 있다. 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외부 직경은 적어도 대략 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 3.5 cm, 또는 4.0 cm일 수 있다. 구현예에서, 하류 풍선(107)이 복부 대동맥류의 낭으로 잘 확장되도록 구성되는 경우, 하류 풍선(107)은 확장된 구성에서 상류 풍선(105)보다 실질적으로 더 큰 외부 직경을 가질 수 있다. 확장된 구성에서 하류 풍선(107)의 외부 직경은 적어도 대략 1.5 cm, 1.75 cm, 2.0 cm, 2.25 cm, 2.5 cm, 3.0 cm, 3.5 cm, 또는 4.0 cm, 4.5 cm, 5.0 cm, 5.5 cm, 6.0 cm, 6.5 cm, 7.0 cm, 7.5 cm, 또는 8.0 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 확장된 직경은 상류 풍선(105)의 확장된 직경의 적어도 약 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 또는 500%일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)(예를 들어, 확장된 구성에서)의 총 용적 또는 전달 카테터(100)의 전달가능한 유체의 보유 용량(예를 들어, 하류 풍선(107) 및 제1 팽창 루멘(113)의 내부 용적)은 적어도 약 1 mL, 2 mL, 3 mL, 5 mL, 10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL, 60 mL, 70 mL, 80 mL, 90 mL, 100 mL, 125 mL, 150 mL, 175 mL, 또는 200 mL일 수 있다.
하류 풍선(107)이 복부 대동맥류로 확장하거나 또는 복부 대동맥류와의 접촉으로 압축되는 전달 카테터(100)는 파열에 덜 취약한 동맥류에 특히 적합할 수 있다. 일부 경우에, 파열 위험은 동맥류의 크기(예를 들어, 최대 직경)를 특징으로 할 수 있다. 동맥류가 더 작을수록(예를 들어, 약 6 cm, 5 cm, 4 cm, 또는 3 cm 이하) 파열에 덜 취약할 수 있다. 복부 대동맥류는 시간이 지남에 따라 크기가 커지고 파열에 더 취약하게 되는 경향이 있을 수 있다. 동맥류의 혈관벽은 동맥류가 커질수록 약해질 수 있다. 일부 시행에서, 본원에 기재된 전달 카테터(100)는 진단된 복부 대동맥류의 조기 중재 치료에 특히 유용할 수 있다.
하류 풍선(107)의 길이는 적어도 약 0.5 cm, 1 cm, 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 6 cm, 7 cm, 8 cm, 9 cm, 또는 10 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)의 길이는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 복부 대동맥류의 길이에 걸치도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 복부 대동맥류는 상대적으로 작거나 또는 발달 초기 단계에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 길이는 하류 풍선(107)의 길이와 동일할 수 있거나 또는 하류 풍선(107)의 길이보다 짧을 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)의 길이는 적어도 약 0.5 cm, 1 cm, 1.5 cm, 2 cm, 2.5 cm, 또는 3 cm일 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105)은 일반적으로 구체 형상을 포함할 수 있고 하류 풍선(107)은 일반적으로 장형 회전 타원체 형상을 포함할 수 있다.
내부 풍선(109)을 포함하는 구현예에서, 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)과 동일하거나 또는 상이한 형상일 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(107)보다 작거나 또는 동일한 확장된 직경을 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(105)보다 짧거나 또는 동일한 길이를 포함할 수 있다. 내부 풍선(109)은 하류 풍선(105)보다 작거나 또는 동일한 최대 내부 용적을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)의 용적, 길이, 및/또는 확장된 직경은 하류 풍선(107)의 대략 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 또는 40% 이상일 수 있다. 내부 풍선(109)의 길이가 하류 풍선(107)의 길이보다 짧은 구현예에서, 내부 풍선(109)은 수직 축에 대해, 하류 풍선 내에서 중앙으로, 또는 하류 풍선(107)의 근위 또는 원위 단부를 향해 위치될 수 있다. 내부 풍선(109)의 근위 단부는 하류 풍선(107)의 근위 단부와 정렬될 수 있거나 또는 정렬되지 않을 수 있다. 내부 풍선(109)의 원위 단부는 하류 풍선(107)의 원위 단부와 정렬될 수 있거나 또는 정렬되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 상류 풍선(105), 하류 풍선(107), 및/또는 내부 풍선(109)의 비확장된 직경은 약 0.5 mm, 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 또는 10 mm 이하일 수 있다. 풍선 중 하나 이상의 비확장된 직경은 동심으로 둘러싸는 샤프트 또는 접근 시스의 루멘 내에 수용되도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서 위핑 풍선(예를 들어, 하류 풍선(107))은 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 500, 또는 1000 개의 공극(126)을 포함할 수 있다. 개별 공극(126)의 직경(또는 가장 긴 치수)은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 공극(126)의 직경(예를 들어, 확장된 구성에서)은 대략 0.01 mm, 0.02 mm, 0.03 mm, 0.05 mm, 0.04 mm, 0.05 mm, 0.06 mm, 0.07 mm, 0.08 mm, 0.09 mm, 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 또는 1 mm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 확장된 구성에서 공극(126)의 직경은 비확장된 구성에서 공극(126)의 직경의 적어도 약 1x, 1.25x, 1.5x, 1.75x, 2x, 3x, 4x, 5x, 또는 10x일 수 있다. 공극(126)은 일부 구현예에서, 특히 하류 풍선(107)이 비순응성 확장가능한 막을 포함하는 경우 확장 상태에 관계없이 동일한 크기일 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 하류 풍선(107)의 전체 길이에 걸쳐 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 하류 풍선(107)의 길이(예를 들어, 확장된 구성에서)의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 중간에만 걸쳐서 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 공극(126)은 하류 풍선(107)의 길이의 원위부에 걸쳐서만 배치될 수 있으며, 원위부는 하류 풍선(107)의 길이(예를 들어, 확장된 구성에서)의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 이하를 포함한다.
일부 구현예에서, 메인 샤프트(110)의 외부 직경은 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 또는 10 mm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 메인 샤프트(110)의 외부 직경은 대략 9 Fr, 10 Fr, 11 Fr, 12 Fr, 13 Fr, 14 Fr, 15 Fr, 16 Fr 17 Fr, 또는 18 Fr일 수 있다. 메인 샤프트(110)는 대략 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm, 0.9 mm, 1 mm, 1.25 mm, 1.5 mm, 1.75 mm, 또는 2.0 mm 이하의 측벽 두께를 가질 수 있다. 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)의 내부 직경보다 약간 더 작거나 또는 실질적으로 동일한 외부 직경을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)의 근위 단부에서 원위 단부(102)까지의 길이는 적어도 약 20 cm, 25 cm, 30 cm, 35 cm, 40 cm, 45 cm, 또는 50 cm일 수 있다.
전달 카테터(100)의 다양한 구성요소는 카테터 설계 분야에서 알려진 하나 이상의 재료로부터 제작될 수 있다. 재료, 특히 혈관내 환경과 접촉하게 배치되도록 구성된 재료는 생체적합성 재료로부터 제작될 수 있다. 일부 구현예에서, 메인 샤프트(110) 및/또는 2차 샤프트(114)와 같은 전달 카테터의 하나 이상의 구성요소는 폴리우레탄(PU), 폴리에틸렌(PE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 다른 플루오로중합체, 폴리에테르 블록 아미드(예를 들어, PEBAX® 또는 Vestamid®), 나일론 등을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 샤프트 및/또는 풍선은 화학적으로 및/또는 기계적으로 처리/가공되거나(예를 들어, 플라즈마 에칭) 또는 코팅되어 생체적합성 또는 기계적 특성(예를 들어, 윤활성 및/또는 친수성 표면 특성)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터(100)의 하나 이상의 구성요소는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 제형으로 코팅될 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 근위 단부에서 핸들(handle)을 포함할 수 있다. 전달 카테터(100)의 메인 샤프트(110)는 핸들의 원위 단부로부터 연장될 수 있다. 메인 샤프트(110)는 핸들을 통해 계속될 수 있고/있거나 핸들 내에 형성된 채널과 유체 연통할 수 있다. 핸들은 작업자가 움켜 잡기 위한 그립(grip) 부분을 포함할 수 있다. 핸들을 사용하여 전달 카테터(100)를 원위로 전진 및/또는 근위로 후퇴시킬 수 있다. 구현예에서 전달 카테터(100)가 조종가능한 경우, 핸들은 예컨대 하나 이상의 풀 와이어의 연장 및 수축을 제어함으로써, 전달 카테터(100)를 조종(예를 들어, 이의 원위부를 구부림)하기 위한 하나 이상의 제어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핸들은 제1 팽창 루멘(113) 및 2차 팽창 루멘(117)과 같은 내부 루멘 중 하나 이상과 유체 연통하는 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있다. 유체 포트는 팽창 유체를 전달 카테터(100)에 공급하기 위한 것과 같이 유체 라인에 연결하기 위한 루어형(luer-type) 연결기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유체 포트는 유체 공급 소스에서 핸들로의 유체 흐름을 조절하기 위한 멈춤 꼭지 또는 다른 밸브를 포함할 수 있다. 유체 라인은 주사기 또는 펌프 및/또는 흡인을 제공하기 위한 진공 소스와 같은 가압 유체(예를 들어, 팽창 유체)의 소스로 연장될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유체 포트는 전달 카테터(100)의 구성요소를 수용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 2차 샤프트(114)가 메인 샤프트(110)로부터 제거가능한 구현예에서, 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)에 수용될 유체 포트를 통해 핸들의 근위 단부로 삽입가능할 수 있다. 2차 샤프트(114)는 메인 샤프트(110)를 넘어 윈위로 연장될 때까지 유체 포트를 통해 전진할 수 있다. 핸들은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 샤프트(110, 114)의 상대적 위치를 일시적으로 고정하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, 가이드 와이어는 제1 중앙 루멘(112) 또는 2차 중앙 루멘(116)에 수용될 하나 이상의 유체 포트를 통해 핸들의 근위 단부로 삽입가능할 수 있다. 팽창 유체가 펌프 또는 기계식 주사기에 의해 공급되고/되거나, 흡인이 제공되는 일부 구현예에서, 내부 루멘을 통해 유속을 제어하기 위한 제어기가 있을 수 있다. 제어기는 핸들에서 멀리 있거나 또는 핸들과 결합하거나 또는 통합될 수 있다. 핸들은 내부 루멘 중 하나 이상에 공급된 팽창 유체의 유속 및/또는 진공 압력을 조절(예를 들어, 증가, 감소, 중지, 및/또는 시작)하기 위한 하나 이상의 제어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제어는 핸들로부터 멀리 있을 수 있다(예를 들어, 원격 제어기의 일부).
전달 방법
일부 시행에서, 본원의 다른 곳에 기재된 전달 카테터(100), 또는 전달 카테터(100)와 유사한 특징을 갖는 장치를 사용하여 치료제를 동맥류 또는 표적 부위로 전달함으로써 동맥류 또는 혈관의 표적 측면을 치료적으로 치료할 수 있다. 본원에는 PGG를 포함하는 치료 용액을 전달하기 위해 전달 카테터(100)를 사용하여 복부 대동맥류를 치료하는 예가 기재되어 있다. 본원에 기재된 절차의 변경이 포함될 수 있다. 일부 시행에서, 전달 카테터(100)와 상이한 장치가 사용될 수 있다. 일부 시행에서, PGG 이외의 또는 더하여 치료제가 전달될 수 있다. 일부 시행에서, 치료제는 대동맥의 동맥 이외의 또 다른 혈관 또는 체강으로 전달될 수 있다. 일부 시행에서, 치료는 또 다른 유형의 동맥류 또는 동맥류를 포함하지 않으며, 건강하고 상이한 질환 병태를 앓고 있는 혈관벽 또는 혈관 부분의 치료를 위해 적용될 수 있고/있거나, 치료제는 혈관벽을 가로질러 전달되어 혈관에 인접한 세포 또는 세포외 환경을 표적하도록 의도될 수 있다.
복부 대동맥류를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 방법은 전달 카테터(100)와 관련하여 기재된 본원의 다른 곳에 기재된 임의의 단계를 포함하거나 또는 생략할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 환자의 대퇴부 동맥으로 도입된다. 전달 카테터(100)는 비확장된 구성에서 모든 확장식 부재(예를 들어, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107))와 함께 도입될 수 있다. 전달 카테터(100)는 임의적인 접근 시스를 통해 도입될 수 있다. 전달 카테터(100)의 원위 단부(102)는 복부 대동맥 및 표적 복부 동맥류의 상류에 있는 지점에 위치된 상류 풍선(105)으로 탐색될 수 있다. 일부 구현예에서, 가이드 와이어는 표적 위치로 탐색될 수 있고 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 가이드 와이어 위에 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 가이드 와이어 위에 수용되고 가이드 와이어와 동시에 표적 위치로 탐색되어, 가이드 와이어를 사용하여 전달 카테터(100)의 원위 단부(102)를 조종할 수 있다. 일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 가이드 와이어를 사용하지 않고 도입될 수 있다. 상류 풍선(105)은 대략 신장 동맥 사이에 위치될 수 있다. 상류 풍선(105)을 신장 동맥으로 부분적으로 확장하면 풍선을 고정시키는 데 도움이 될 수 있다. 총 처치 시간은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 충분히 짧을 수 있으며(예를 들어, 2-3 분 이하), 처치 동안 신장 동맥에 대한 혈류 폐색이 안전하게 유지될 수 있도록 한다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(107)은 신장 동맥의 하류에 고정될 수 있다. 신장 동맥의 하류에 있는 위치 내에 고정하면 혈류가 폐색되는 동안 수술 시간이 더 길어지게 될 수 있다. 상류 풍선(105)은 팽창 유체를 상류 풍선(105)으로 도입함으로써 확장될 수 있다. 상류 풍선(105)은 전달 카테터(100)가 혈관에 단단히 고정될 때까지 및/또는 상류 풍선(105)의 하류이 있는 혈류가 폐색될 때까지 확장될 수 있다. 일부 구현예에서, 수술은 방사선 검사와 같은 간접 시각화 하에 수행될 수 있다. 시각화 방법에 적합한 조영제(예를 들어, 방사선 검사를 위한 방사선 조영제)는 혈류를 시각화하기 위해 수술 전에 및/또는 동안 혈류에 주입될 수 있다. 따라서, 혈류의 폐색은 간접 시각화에 의해 시각적으로 평가될 수 있다.
하류 풍선(107)은 복부 동맥류의 하류 가장자리 내에, 하류에, 또는 이에 따라 위치될 수 있다. 중간 샤프트 세그먼트(120)의 길이가 조정가능한 구현예에서, 전달 카테터(100)는 상류 풍선(105)이 제자리에 고정된 후에 하류 풍선(107)을 제자리에 위치시키도록 조정될 수 있다. 하류 풍선(107)은 팽창 유체를 상류 풍선(105)에 도입함으로써 확장될 수 있다. 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 하류로부터의 역행 혈류가 폐색될 때까지 확장될 수 있다. 혈류에 조영제 주사를 사용하여 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 혈류의 폐색을 확인할 수 있다. 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)의 팽창은 2 개 풍선(105, 107) 사이의 혈관 부분 내에서 유체 밀봉된 용적(142)을 생성할 수 있다. 일부 시행에서, 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107)의 완전한 팽창 전에 밀봉된 용적으로의 역행 혈류의 양을 방지하거나 또는 최소화하기 위해 상류풍선(105)의 팽창 직후 팽창될 수 있다. 일부 구현예에서, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107)은 각각 부분적으로, 순차적으로 또는 동시에 팽창될 수 있고, 이어서 상류 풍선(105)은 제방향 흐름을 폐색하기 위해 추가로 확장된 후 역행 흐름을 폐색하기 위해 하류 풍선(107)을 추가로 확장시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 상류 풍선(105)의 팽창과 동시에 또는 전에 팽창될 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터(100)는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 하류 풍선(107) 내에 위치된 내부 풍선(109)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 내부 풍선(109)은 팽창 유체가 하류 풍선(107)에 도입되기 전에 부분적으로 또는 완전히 확장될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 내부 풍선(109)의 팽창 전에 또는 동시에 팽창 유체의 용적으로 채워질 수 있다. 제1 팽창 루멘(113)은 내부 풍선(109)의 확장으로 인해 팽창 유체의 의도되지 않은 근위 흐름을 방지하도록 근위 단부에서 구성될 수 있다. 예를 들어, 팽창 유체 라인은 클램핑될 수 있거나 또는 내부 풍선(109)이 확장될 때 하류 풍선(107)으로부터 근위로 팽창 유체의 유체 흐름을 방지하기 위해 주사기에서 압력이 유지될 수 있다. 팽창 유체의 근위 흐름을 방지하거나 또는 억제함으로써, 내부 풍선(109)의 확장은 공극(126)을 통해 하류 풍선(107) 내에서 팽창 유체 용적의 배출을 더욱 촉진시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)과 연통하는 팽창 유체는 하류 풍선(107)의 확장 후에 또는 동안 치료제를 포함하는 용액으로 전환될 수 있거나 또는 치료제는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 하류 풍선(107)의 팽창 동안 또는 후에 팽창 유체에 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)으로 도입된 팽창 유체의 초기 용적은 치료제를 포함할 수 있다.
하류 풍선(107) 또는 하류 풍선(107) 및 내부 풍선(109)의 팽창 시, 하류 풍선(107) 내의 팽창 유체, 또는 이의 부분 용적은 공극(126), 또는 공극(126)의 일부를 통해 혈관내 환경으로 배출될 수 있다. 공극(126)은 하류 풍선(127)의 확장가능한 막의 표면 상에 배치되어 전달된 팽창 유체의 전부 또는 대부분은 아니더라도 적어도 일부를 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적(142) 또는 이의 하위 용적으로 전달할 수 있다. 하위 용적은 혈관과 접촉하여 배치된 하류 풍선(107)에 의해 형성된 밀봉된 용적(예를 들어, 밀봉된 공간(140))일 수 있다. 내부 풍선(109)이 없는 구현예에서, 치료제를 포함하는 팽창 유체는 확장 후에 확장된 구성에서 하류 풍선(107)을 유지하도록 구성된 압력 또는 체적 유량으로 하류 풍선(107)에 계속 공급될 수 있다. 전달 장치(100)는 일정한 압력으로 치료제의 주입을 제공하도록 구성될 수 있다. 치료 팽창 유체를 하류 풍선(107)으로 도입하면 원하는 지속 시간 동안 공극(126)을 통해 치료 팽창 유체를 전달하고/하거나 공극(126)을 통해 치료 팽창 유체의 미리 결정된 용적을 전달하기에 충분히 오래 유지될 수 있다. 내부 풍선(109)을 포함하는 구현예에서, 치료 팽창 유체는 하류 풍선(107) 및 내부 풍선(109)의 팽창 후에 하류 풍선(107)으로 계속 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107) 내에서 팽창 유체의 용적은 내부 풍선(109)이 공극(126)을 통해 치료 팽창 유체를 배출하도록 확장될 때 보충되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 PGG일 수 있다. PGG는 대략 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1%(w/v) 이상의 최종 농도로 치료 팽창 용액에 용해될 수 있다. 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 더 높은 농도의 PGG가 특히 더 짧은 치료 시간에 걸쳐 더 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 따라서, 농도가 높을수록 치료 시간을 더 짧아지게 될 수 있다. 고순도 PGG는 저순도 PGG보다 독성 불순물의 부재로 인해 독성이 적을 수 있다. 따라서, 고순도 PGG는 저순도 PGG보다 고농도에서 사용자에게 더 안전할 수 있다. PGG는 염수와 같은 팽창 유체에 용해될 수 있다(예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 가수분해기를 통함). 전달된 치료 팽창 유체의 용적은 대략 150 mL, 125 mL, 100 mL, 75 mL, 50 mL, 40 mL, 30 mL, 20 mL, 15 mL, 10 mL, 8 mL, 5 mL, 3 mL, 또는 1 mL 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 팽창 유체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 밀봉된 유체가 채워질 때까지 하류 풍선(107)을 통해 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 용적을 채우는 것은 팽창 유체의 전달에 대한 저항(역압)의 증가에 의해 검출가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 용적을 채우는 것은 팽창 유체가 검출가능한 조영제를 포함하는 경우 시각적으로 식별가능할 수 있다. 전달 지속시간은 약 30 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분, 1 분, 45 초, 30 초, 20 초, 또는 10 초 이하일 수 있다. 전달 지속시간은 신장 동맥이 전달 카테터(100)에 의해 폐색되는 구현예에서 더 짧을 수 있다. 일부 시행에서, 대략 10 분보다 길지 않은 대동맥 폐색을 수반하는 처치는 유리하게는 전신 마취할 필요없이 수행될 수 있다. 전달된 유체의 정확한 용적 및/또는 전달 지속시간은 동맥류의 크기 또는 치료될 혈관의 표적화된 부분의 용적에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 팽창 용액은 치료제를 혈관으로 전달하는 동안, 대략 0.05 mL/분 내지 20 mL/분, 0.1 mL/분 내지 10 mL/분, 0.5 mL/분 내지 8 mL/분, 또는 1 mL/분 내지 5 mL/분의 체적 용량으로 하류 풍선(107)에 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장 후에 치료제의 전달 동안 팽창 유체가 도입되는 동일한 체적 유량으로 팽창 유체의 전달에 의해 팽창될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 확장 후에 전달의 체적 유량보다 빠른 체적 유량으로 팽창될 수 있다. 하류 풍선(105)의 확장 동안 더 빠른 유속은 팽창 유체가 공극(126)을 통해 누출될 때 풍선 확장을 용이하게 할 수 있다.
상류 풍선(107)을 확장하고 하류 풍선(105)의 확장 전에 하류 혈류를 폐색함으로써, 혈관내 환경 내에서 하류 풍선(107)의 확장을 야기하는 데 필요한 역압이 유리하게는 감소될 수 있다. 하류 혈류가 폐색된 후에, 하류 풍선(107)은 환자의 이완기 혈압(예를 들어, 대략 60-80 mmHg)을 초과할 때 확장될 수 있는 반면, 하류 혈류가 폐색되지 않은 경우, 수축기 압력(예를 들어, 대략 90-120 mmHg)을 초과해야 할 수 있다. 따라서, 하류 혈류의 확장(또는 완전 확장) 전에 하류 혈류를 폐색하면 하류 풍선(107)과 같은 위핑 풍선의 확장을 용이하게 할 수 있으며, 여기서 압력은 계속하여 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관, 또는 이의 일부(예를 들어, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적(142))는 치료제의 전달 전에 또는 후에 헹굴 수 있다. 헹굼 용액(예를 들어, 염수)은 치료제의 전달 전에(예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 확장 동안) 또는 전달 후에 하류 풍선(107)을 통해 혈관내 공간으로 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 헹굼 용액은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 별도의 내부 루멘을 통해 도입될 수 있다. 예를 들어, 헹굼 용액은 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 배치된 유체 포트를 통해 밀봉된 용적으로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 혈관 내의 유체, 또는 이의 일부(예를 들어, 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107) 사이의 밀봉된 용적(142))는 전달 카테터(100)를 통해 흡인될 수 있다. 예를 들어, 흡인은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 중간 샤프트 세그먼트(120)를 따라 배치된 흡인 포트를 통해 별도의 내부 루멘을 통해 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제의 전달 전에 임의의 혈액 및/또는 헹굼 용액을 제거하기 위해 흡인될 수 있다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 치료제의 전달과 동시에(예를 들어, 연속적으로 또는 간헐적으로) 헹궈질 수 있어서, 치료 팽창 유체의 신선한 용적이 혈관내 공간 내에 도입되도록 한다. 일부 구현예에서, 밀봉된 용적(142)은 상류 풍선(105) 및/또는 하류 풍선(107)을 수축시키기 전에 치료제 및/또는 헹굼 용액을 제거하도록 흡인될 수 있다. 흡인은 유리하게는 풍선(105, 107)의 수축 시 치료제를 혈류로 방출함으로써 혈관 또는 신체의 다른 부분으로 치료제의 비표적화된 전달을 방지할 수 있다.
치료적 치료의 완료 시 확장식 부재(104, 106)는 혈관구조로부터 전달 카테터(100)를 제거하기 위해 압축되거나 또는 수축될 수 있다. 상류 풍선(105) 및 하류 풍선(107), 및/또는 내부 풍선(109)은 각각 제1 팽창 루멘(113) 및 2차 팽창 루멘(117)을 통해 팽창 유체를 근위로 철회함으로써 수축될 수 있다. 일부 구현예에서, 하류 풍선(107)은 하류 풍선(107) 내에서 팽창 유체를 보충하지 않고 확장가능한 막의 공극(126)을 통해 팽창 유체의 전부 또는 일부를 강제함으로써, 수축되거나 또는 적어도 부분적으로 수축될 수 있다. 상류 풍선(105)은 하류 풍선(107)의 수축 전에, 후에, 또는 실질적으로 동시에 수축될 수 있다. 내부 풍선(109)은 존재하는 경우 하류 풍선(107) 전에 또는 실질적으로 동시에 수축될 수 있다. 풍선의 수축 시, 혈류는 각 풍선의 대동맥 하류 부분으로 회복될 수 있다. 혈류가 폐색되는 총 지속시간은 약 30 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분, 1 분, 45 초, 30 초, 20 초, 또는 10 초 이하일 수 있다.
전달 카테터(100)는 혈관 접근 지점을 통해 전달 카테터(100)를 근위로 철회함으로써 신체에서 제거될 수 있다. 전달 카테터(100)가 다중 구성요소(예를 들어, 메인 샤프트(110) 및 2차 샤프트(114)는 분리가능함)를 포함하거나 또는 보조적인 구성요소(예를 들어, 접근 시스 및/또는 가이드 와이어)와 함께 사용되는 일부 구현예에서, 구성요소는 도입된 역순으로 철회될 수 있고/있거나, 구성요소는 상이한 순서로 철회될 수 있고/있거나, 구성요소 또는 이의 하위그룹은 동시에 철회될 수 있다. 일부 구현예에서, 확장식 부재(104, 106) 중 하나 또는 둘 다는 전달 카테터(100)를 철회하기 위해 비확장된 구성으로 배치되거나 또는 적어도 부분적으로 수축될 필요가 있을 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원, 및 다른 간행물은 전문이 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
본원에 개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 포함하여 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서 실무자에게 널리 알려진 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 형태는 임의의 다형성 형태를 포함하여 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다. 게다가, 본원에 개시된 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 범위에 포함된다.
당업자는 본원에 기재된 일부 구조가 동역학적인 경우에도 다른 화학 구조에 의해 공정하게 나타낼 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이며; 당업자는 이러한 구조가 이러한 화합물(들)의 샘플 중 매우 작은 부분만을 나타낼 수 있음을 인식한다. 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체가 본원에 제시되지 않지만, 이러한 화합물은 묘사된 구조의 범위 내에서 고려된다.
동위원소가 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명시적으로 개시되거나 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하나 이제 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥상 달리 명백하게 명시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 용매 및 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용매화물이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 제약에 사용하기에 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 이러한 염은 1987년 9월 11일 공개된 Johnston et al.의 WO 87/05297(전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 당업계에 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 명시된 기에서 탄소 원자의 수를 지칭하며 여기서 "a" 및 "b"는 정수이다. 즉, 기는 "a"에서 "b"까지를 포함한 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, (CH3)2CHCH2- CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 원소 주기율표의 7 열의 방사성 안정된 원자 중 임의의 하나, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 완전히 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결함을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서 각 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20 개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자 등 최대 20 개의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있지만, 본 정의가 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함함을 의미한다). 알킬 기는 또한 1 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬 기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 적어도 하나의 할로 기로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3,-CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 또는 -CH2CF2CF3을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 화학식 -OR을 지칭하며 여기서 R은 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 "C1-9 알콕시"와 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 화학식 -SR을 지칭하며 여기서 R은 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토(이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토 등을 포함하나 이제 제한되지 않는 "C1-9 알킬티오" 등과 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포함한다. 알케닐 기는 또한 2 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐일 수 있다. 알케닐 기는 또한 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 알케닐 기는 "C2-4 알케닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C2-4 알케닐"은 알케닐 쇄에 2 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알케닐 쇄는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 부타-1,3-디에닐, 부타-1,2,-디에닐, 및 부타-1,2-디엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 하나 이상의 삼중 결합을 함유하지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생을 포함한다. 알키닐 기는 또한 2 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알키닐일 수 있다. 알키닐 기는 또한 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 알키닐 기는 "C2-4 알키닐" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C2-4 알키닐"은 알키닐 쇄에 2 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알키닐 쇄는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일, 및 2-부티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 등을 포함하나 이제 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "방향족"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 공액 파이 전자 시스템을 갖는 고리 또는 고리 시스템을 지칭하며 카보사이클릭 방향족(예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 방향족 기(예를 들어, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 용어는 전체 고리 시스템이 방향족이면 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭(즉, 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 고리 백본에 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2 개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 2 개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 아릴이 고리 시스템일 때, 시스템에서 모든 고리는 방향족이다. 아릴 기는 6 내지 18 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 발생을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴 기는 "C6-10 아릴," "C6 또는 C10 아릴," 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 RO- 및 RS-를 지칭하며, 여기서 R은 페닐옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는 "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등과 같은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는 "C7-14 아르알킬" 등과 같은, 치환기로서 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기(즉, C1-4 알킬렌 기)이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬렌"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 2 개의 부착점을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 및 수소만을 함유하는 분지형, 또는 직쇄 완전 포화된 디-라디칼 화학 기(즉, 알칸디일)를 지칭한다. 알킬렌 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 알킬렌의 발생을 포함한다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 쇄에 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬렌 쇄는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-디메틸-에틸렌, 1,2-디메틸-에틸렌, 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 고리 백본에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2 개의 인접한 원자를 공유하는 2 개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 헤테로아릴이 고리 시스템에 있을 때, 시스템에서 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 5-18 개의 고리 원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 백본을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 발생을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 고리 백본에 하나 이상의 질소, 산소 및 황을 포함하여 5 내지 10 개의 고리 원 또는 5 내지 7 개의 고리 원을 갖는다. 헤테로아릴 기는 "5-7 원 헤테로아릴," "5-10 원 헤테로아릴," 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 치환기로서 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기(즉, C1-4 알킬렌 기)이다.
본원에 사용된 바와 같이, "카보사이클릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 고리 시스템 백본에 탄소 원자만을 함유하는 비방향족 사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 카보사이클릴이 고리 시스템일 때, 2 개 이상의 고리가 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카보사이클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니면 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐을 포함한다. 카보사이클릴 기는 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 발생을 포함한다. 카보사이클릴 기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 또한 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카보사이클릴 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 비사이클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 완전히 포화된 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 고리 시스템 내의 고리는 방향족이 아니다. 예는 사이클로헥세닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 고리 백본에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릴은 융합, 가교 또는 스피로-연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아니면 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리 시스템에서 비방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 3 내지 20 개의 고리 원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 백본을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로사이클릴"의 발생을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 10 개의 고리 원을 갖는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 6 개의 고리 원을 갖는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 "3-6 원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 바람직한 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1 내지 3 개로부터 선택되고, 바람직한 5 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올릴, 1,3-디티올라닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모르폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "O-카르복시" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-OC(=O)R" 기를 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "C-카르복시" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카르복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-CN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아네이토" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-OCN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이소시아네이토" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-NCO" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "티오시아네이토" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-SCN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이소티오시아네이토" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-NCS" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "술피닐" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-S(=O)R" 기를 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "술포닐" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-SO2R" 기를 지칭하며 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "S-술폰아미도" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-SO2NRARB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "N-술폰아미도" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-N(RA)SO2RB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 Rb는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "O-카르바밀" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-OC(=O)NRARB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "N-카르바밀" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-N(RA)C(=O)ORB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "O-티오카르바밀" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-OC(=S)NRARB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "N-티오카르바밀" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-N(RA)C(=S)ORB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "C-아미도" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-C(=O)NRARB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "N-아미도" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-N(RA)C(=O)RB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "-NRARB" 기를 지칭하며 여기서 RA 및 RB는 각각 본원에 정의된 바와 같이 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노알킬" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 알킬렌 기를 통해 연결된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시알킬" 기는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같은 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며 여기서 R은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 또는 -CH2CF2CF3과 같은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬이다.
본원에 사용된 바와 같이, 치환된 기에서와 같은 용어 "치환된"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 원자 또는 기로 교환되는 비치환된 모체 기로부터 유도된 기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주될 때, 기는 하기로부터 독립적으로 선틱된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다: C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 임의적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에테르), 아릴옥시, 술피드릴(메르캅토), 할로(C1-C6)알킬(예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아실, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 및 옥소(=O).
특정 라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 2 개의 부착점을 필요로 하는 경우, 치환기는 디-라디칼임이 이해된다. 예를 들어, 2 개의 부착점을 필요로 하는 알킬로 식별된 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌"과 같은 디-라디칼임을 분명히 나타낸다.
2 개의 R 기가 "이들이 부착된 원자와 함께" 고리(예를 들어, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성하는 것으로 언급된 경우, 이는 원자 및 2 개의 R 기의 집합 단위가 언급된 고리 임을 의미한다. 고리는 개별적으로 취급될 때 각각의 R 기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다.
유사하게, 2 개의 "인접한" R 기가 "이들이 부착된 원자와 함께" 고리를 형성하는 것으로 언급된 경우, 이는 원자, 중간 결합, 및 2 개의 R 기의 집합 단위가 언급된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 하기 하위구조가 존재하고:
Figure pct00002
R 5 및 R 6 이 수소 또는 R A 로 정의되며, 여기서 인접한 R A 가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우, 이는 R 5 및 R 6 이 수소 또는 R A 로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로 하기 하위구조를 가짐을 의미하며:
Figure pct00003
여기서 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리이다.
치환기가 디-라디칼(즉, 분자의 나머지에 2 개의 부착점을 가짐)로 묘사될 때마다, 치환기가 달리 나타내지 않는 한 임의의 방향 구성으로 부착될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00004
로 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 왼쪽 부착점에서 부착되도록 할 뿐만 아니라 A가 분자의 가장 오른쪽 부착점에 부착되는 경우에 배향되는 치환기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭, 뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 이의 통상적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 구체적으로 시미안(침팬지, 유인원, 원숭이) 및 인간, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스 기니피그 돼지 등을 포함하는 영장류를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나, 또는 이의 발병 가능성을 감소시키는 데 효과적이며, 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함하는 치료제의 양을 지칭한다. "치유"는 질환 또는 병태의 증상이 제거되는 것을 의미하지만; 치유가 된 후에도(예컨대 광범위한 조직 손상) 특정 장기적 또는 영구적 효과가 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하다," "치료," 또는 "치료하는"은 광범위한 용어이며, 당업자에게 이의 통상적이고 관례적인 의미가 주어져야 하고(특별하거나 또는 맞춤화된 의미로 제한되지 않고), 제한없이 화합물 또는 약제학적 조성물을 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만, 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나, 또는 달리 위험이 있는 대상체를 치료하여, 치료로 인해 환자에서 질환 또는 병태가 발생할 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다.
투여 및 약제학적 조성물
본원에 개시된 임의의 화합물 또는 약제학적으로 활성 물질 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 경구로, 피하로, 정맥내로, 비강내로, 국소로, 경피내로, 복강내로, 근육내로, 폐내로, 질로, 직장으로, 또는 안구내를 포함하나 이에 제한되지 않는, 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 임의의 허용된 투여 방식을 통해 투여될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 화합물은 이러한 병태의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 개시된 것들과 같은 표준 약제학적 제형 기술이 사용되며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 일부 구현예는 (a) 안전하고 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물(이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 및 용매화물 포함), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비호환성인 경우를 제외하고, 치료 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 게다가, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 애쥬번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에 다양한 구성요소를 포함하기 위한 고려사항은 예를 들어, Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 이의 구성요소로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 무발열원 수; 등장성 염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
대상 화합물과 함께 사용될 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 우수한 의료 관행에 따라 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제제는 투여 형태가 1 일 1 회 또는 요법 과정 당 1 회 투여됨을 의미하지 않는다. 이러한 투여 형태는 1 일 1 회, 2 회, 3 회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되며 일정 기간(예를 들어, 약 30 분 내지 약 2-6 시간)에 걸쳐 주입으로 투여되거나, 또는 연속 주입으로 투여될 수 있고, 단일 투여가 특별히 제외되지는 않지만 요법 과정 동안 1 회 초과로 주어질 수 있다. 당업자는 제형이 전체 요법 과정을 구체적으로 구려하지 않으며 이러한 결정이 제형보다는 치료 분야의 숙련자에게 남겨짐을 인식할 것이다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로에 대해 임의의 다양한 적합한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡인에 의해 투여되고 이용가능한 방법론을 사용하여 제조된 조성물을 포함함을 인식할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 잘 알려진 다양한 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피(hydrotropy), 표면활성제, 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 약제학적으로 활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 모두 본원에 참조로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 이러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유도제, 및 용융제를 함유하는 정제는 압축, 정제 분쇄, 장용성 코팅, 당 코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구용 투여를 위한 단위 투여 형태의 제제에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 정제는 전형적으로 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석과 같은 윤활제로서 통상적인 약제학적으로 호환가능한 애쥬번트를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특징을 개선시킬 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향과 같은 감미료 및 향미제는 저작성 정제에 유용한 애쥬번트이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성요소의 선택은 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 2차 고려사항에 의존하며, 이는 중요하지 않고 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액에 대한 담체의 전형적인 구성요소는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미료, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 구성요소를 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존적 코팅으로 코팅될 수 있어서, 대상 화합물이 원하는 국소 적용 부근의 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장하기 위한 다양한 시간에 방출되도록 한다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓(Eudragit) 코팅, 왁스 및 셸락(shellac)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의적으로 다른 약물 활성을 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 중 하나 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소로 투여될 수 있도록 제형화된다. 때때로 제형 고려사항(예를 들어 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요할 수 있지만, 편안함은 가능한 한 많이 최대화될 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우, 액체는 국소 안과용으로 환자가 견딜 수 있도록 제형화될 수 있다. 추가로, 안과용으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장되거나, 또는 다중 사용 시 오염을 방지하게 위해 보존제를 함유할 수 있다.
안과 적용을 위해, 액체 또는 약제는 종종 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부타놀, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
등장성 조절제는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용되는 등장성 조절제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
생성된 제제가 안과용으로 허용되는 한 pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기가 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과용으로 허용되는 산화방지제는 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화하이드록시톨루엔을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 구성요소는 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 디나트륨이지만, 다른 킬레이트제가 또한 그자리에 또는 이와 함께 사용될 수 있다.
국소 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 보조용매, 유화제, 침투 강화제, 보존제 시스템, 및 완화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용되는 희석제에 용해되거나 또는 분산될 수 있다. NaOH, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 부형제가 원하는 pH를 달성하기 위해 포함될 수 있다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7 범위이다. 산화방지제 부형제는 나트륨 비술파이트, 아세톤 나트륨 비술파이트, 나트륨 포름알데하이드, 술폭실레이트, 티오우레아, 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨, 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가의 허용되는 부형제는 Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332에 기재되어 있으며, 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 페닐수은 니트레이트, 티메로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 페놀, 크레솔, 및 클로로부탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 항균제가 또한 정균 또는 진균 용액을 달성하기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 멸균수, 염수 또는 물 중 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구로 투여할 준비가 된 용액에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 제제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 구현예에서, 조합은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 또는 간병인은 투여 전에 두 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 두 제제는 별도로 투여될 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물, 및 치료될 병태에 따라 달라지며; 적절한 용량의 선택은 숙련자의 지식 내에 있다. 일부 구현예에서, 일일 용량은 약 0.25 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 이상의 체중, 약 0.5 mg/kg 이하 내지 약 70 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 체중, 또는 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 체중일 수 있다. 따라서, 70 kg 사람에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 하루에 약 17 mg 내지 하루에 약 8000 mg, 하루에 약 35 mg 이하 내지 하루에 약 7000 mg 이상, 하루에 약 70 mg 내지 하루에 약 6000 mg, 하루에 약 100 mg 내지 하루에 약 5000 mg, 또는 하루에 약 200 mg 내지 약 3000 mg일 것이다.
치료 방법
일부 구현예는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물 및 이를 사용하여 동맥류를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 방법은 본원에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 동물, 예를 들어, 포유동물, 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
추가 구현예는 화합물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 조합은 추가 약제와 함께 본원에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
일부 구현예는 추가 약제와 함께 본원에 기재된 화합물, 조성물, 및/또는 약제학적 조성물을 공투여하는 것을 포함한다. "공투여"란 2 개 이상의 제제가 실제로 투여되는 시기 또는 방법에 관계없이, 동시에 환자의 혈류에서 발견될 수 있음을 의미한다. 일 구현예에서, 제제는 동시에 투여된다. 이러한 일 구현예에서, 조합 투여는 제제를 단일 투여 형태로 조합함으로써 달성된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서 제제는 경구와 같은 동일한 경로를 통해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 제제는 하나가 경구로 투여되고 다른 하나가 정맥내로 투여되는 것과 같이 상이한 경로를 통해 투여된다.
추가적인 약제의 예는 글루타르알데하이드, 제니핀 아실 아지드, 및/또는 에폭시아민과 같은 콜라겐 가교제를 포함한다.
본 발명을 추가로 예시하기 위해, 하기 예가 포함된다. 물론 예는 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 청구범위의 범위 내에서 이들 예의 변경은 당업자의 권한 내에 있고 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용으로 무장된 숙련자, 및 당업자가 완전한 예시 없이 본 발명을 제조 및 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 구현예 및 예를 참조하여 기재되었지만, 수많은 다양한 변형이 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해서만 제한된다.
본 개시내용은 많은 측면에서 단지 수많은 대안적인 장치 구현예의 예시임이 이해된다. 본 발명의 다양한 구현예의 범위를 초과하지 않고, 세부 사항, 특히 다양한 장치 구성요소의 형상, 크기, 재료 및 배열에 관해서 변화가 이루어질 수 있다. 당업자는 예시적인 구현예 및 이의 설명이 단지 전체적으로 본 발명의 예시임을 인식할 것이다. 본 발명의 여러 원리가 상기 기재된 예시적인 구현예에서 명확해지지만, 당업자는 구조, 배열, 특성, 요소, 재료 및 사용 방법의 변형이 본 발명의 실시에 활용될 수 있고, 달리 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 특정 환경 및 작동 요건에 특히 적응됨을 인식할 것이다. 게다가, 특정 특징 및 요소가 특성 구현예와 관련하여 기재되었지만, 당업자는 이러한 특징 및 요소가 본원에 개시된 다른 구현예와 조합될 수 있음을 인식할 것이다.
특징 또는 요소가 또 다른 특징 또는 요소 "상에" 있는 것으로 언급될 때, 이는 다른 특징 또는 요소 상에 직접적으로 있을 수 있거나 또는 개재 특징 및/또는 요소가 또한 존재할 수 있다. 대조적으로, 특징 또는 요소가 또 다른 특징 또는 요소 "상에 직접적으로" 있는 것으로 언급될 때, 개재 특징 또는 요소가 존재하지 않는다. 또한 특징 또는 요소가 또 다른 특징 또는 요소와 "연결된", "부착된" 또는 "결합된" 것으로 언급될 때, 이는 다른 특징 또는 요소와 직접적으로 연결, 부착, 또는 결합될 수 있거나, 또는 개재 특징 또는 요소가 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 대조적으로, 특징 또는 요소가 또 다른 특징 또는 요소와 "직접적으로 연결된", "직접적으로 부착된" 또는 "직접적으로 결합된" 것으로 언급될 때, 개재 특징 또는 요소가 존재하지 않는다. 일 구현예와 관련하여 기재되거나 또는 제시되었지만, 그렇게 기재되거나 또는 제시된 특징 및 요소는 다른 구현예에 적용될 수 있다. 또한 또 다른 특징에 "인접하게" 배치된 구조 또는 특징에 대한 언급은 인접한 특징과 중첩하거나 또는 밑에 놓이는 부분을 가질 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재하려는 목적을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 문맥상 명백하게 지시되지 않는 한, 복수 형태 또한 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 본 명세서에 사용될 때 언급된 특징, 단계, 작동, 요소, 및/또는 구성요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 단계, 작동, 요소, 구성요소, 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않음이 추가로 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 관련된 나열된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함하고 "/"로 축약될 수 있다.
"하에", "아래에", "아래쪽의", "위에", "위쪽의" 등과 같은 공간적으로 상대 용어는 설명의 편의를 위해 도면에 예시된 바와 같은 또 다른 요소(들) 또는 특징(들)에 대한 하나의 요소 또는 특징의 관계를 설명하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 공간적으로 상대 용어는 도면에 도시된 방향에 더하여 사용 또는 작동 중인 장치의 상이한 방향을 포함하도록 의도됨이 의해될 것이다. 예를 들어, 도면에서 장치가 반전되면, 다른 요소 또는 특징 "하에" 또는 "아래에" 기재된 요소는 다른 요소 또는 특징이 "위에" 향하게 될 것이다. 따라서, 예시적인 용어 "하에"는 위 및 아래 방향을 모두 포함할 수 있다. 장치는 달리 향할 수 있고(90 도 또는 다른 방향으로 회전됨) 본원에 사용된 공간적으로 상대적인 설명자는 이에 따라 설명된다. 유사하게, 용어 "상향으로", "하향으로", "수직", "수평" 등은 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 단지 설명의 목적을 위해 본원에 사용된다.
용어 "제1" 및 "제2"는 다양한 특징/요소(단계 포함)를 기재하기 위해 본원에 사용될 수 있지만, 이러한 특징/요소는 달리 문맥상 지시하지 않는 한 이들 용어에 의해 제한되지 않아야 한다. 이들 용어는 하나의 특징/요소를 또 다른 특징/요소와 구별하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 아래에 논의된 제1 특징/요소는 제2 특징/요소로 명명될 수 있고, 유사하게, 아래에 논의된 제2 특징/요소는 본 발명의 교시를 벗어나지 않고 제1 특징/요소로 명명될 수 있다.
본 명세서 및 뒷따르는 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 달리 문맥상 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변경은 다양한 구성요소가 방법 및 물품(예를 들어, 조성물, 장치를 포함하는 기구 및 방법)에서 공동으로 이용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "포함하는"은 임의의 언급된 요소 또는 단계의 포함을 의미하지만 임의의 다른 요소 또는 단계의 배제가 아님이 이해될 것이다.
예에 사용된 것을 포함하고 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이, 모든 숫자는 용어가 명시적으로 나타나지 않더라고, 단어 "약" 또는 "대략"으로 시작되는 것처럼 읽을 수 있다. 어구 "약" 또는 "대략"은 기재된 값 및/또는 위치가 값 및/또는 위치의 합리적인 예상된 범위 내에 있음을 나타내기 위해 규모 및/또는 위치를 설명할 때 사용될 수 있다. 예를 들어, 수치 값은 명시된 값(또는 값의 범위)의 +/- 0.1%, 명시된 값(또는 값의 범위)의 +/- 1%, 명시된 값(또는 값의 범위)의 +/- 2%, 명시된 값(또는 값의 범위)의 +/- 5%, 명시된 값(또는 값의 범위)의 +/- 10% 등인 값을 가질 수 있다. 본원에 주어진 임의의 수치 값은 또한 달리 문맥상 나타내지 않는 한 약 또는 대략 해당 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"이 또한 개시된다. 본원에 언급된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 값이 해당 값"보다 작거나 또는 동일한" 것으로 개시될 때, 당업자에 의해 적절하게 이해되는 바와 같이 "값보다 크거나 또는 동일한" 것 및 값 사이의 가능한 범위가 또한 개시됨이 이해된다. 예를 들어, 값 "X"가 개시되면 "X보다 작거나 또는 동일한" 것 뿐만 아니라 "X보다 크거나 또는 동일한" 것(예를 들어, X가 수치 값인 경우)이 또한 개시된다. 또한 적용 전체에 걸쳐, 데이터는 다수의 상이한 형식의 숫자로 제공되며, 이 데이터는 종료점 및 시작점, 및 데이터 포인트의 임의의 조합에 대한 범위를 나타냄이 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시되는 경우, 10 및 15보다 크거나 또는 동일한, 보다 작은, 보다 작거나 또는 동일한, 및 동일할 뿐만 아니라 10 내지 15를 개시하는 것으로 간주된다. 또한 2 개의 특정 단위 사이의 각 단위가 또한 개시됨이 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시되면, 11, 12, 13, 및 14가 또한 개시된다.
다양한 예시적인 구현예가 상기 기재되어 있지만, 청구범위에 의해 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 구현예에 대해 임의의 다수의 변화가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 다양한 기재된 방법 단계가 수행되는 순서는 종종 대안적인 구현예에서 변화될 수 있고, 다양한 대안적인 구현예에서 하나 이상의 방법 단계가 완전히 생략될 수 있다. 다양한 장치 및 시스템 구현예의 임의적인 특징은 일부 구현예에 포함될 수 있고 다른 구현예에는 아닐 수 있다. 따라서, 전술한 설명은 주로 예시적인 목적을 위해 제공되며 청구범위에 제시된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 포함된 예 및 예시는 주제가 실시될 수 있는 특정 구현예를 제한이 아니라 예로서 나타낸다. 언급된 바와 같이, 다른 구현예가 활용되고 이로부터 유도될 수 있어서, 구조적 및 논리적 대체 및 변화가 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있도록 한다. 본 발명의 주제의 이러한 구현예는 사실상 하나 초과가 개시되는 경우, 단지 편의성을 위해 본 출원의 범위를 임의의 단일 발명 또는 발명 개념으로 자발적으로 제한하려는 의도 없이 용어 "본 발명"에 의해 개별적으로 또는 집합적으로 본원에 언급될 수 있다. 따라서 특정 구현예가 본원에 예시되고 기재되었지만, 동일한 목적을 달성하기 위해 계산된 임의의 배열이 제시된 특정 구현예를 대체할 수 있다. 본 개시내용은 다양한 구현예의 임의의 및 모든 적응 또는 변경을 포함하도록 의도된다. 상기 구현예의 조합, 및 본원에 구체적으로 기재되지 않은 다른 구현예는 상기 설명을 검토할 때 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (56)

  1. 동맥류를 치료하기 위한 장치로서,
    샤프트;
    샤프트의 제1 단부에 부착된 제1 풍선; 및
    샤프트의 제2 단부에 부착된, 치료제를 동맥류에 전달하기 위한 복수의 공극을 포함하는 제2 풍선
    을 포함하는, 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 풍선이 상기 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치되고, 제2 풍선이 역행 혈류를 멈추기 위해 및/또는 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하기 위해 샤프트의 근위 단부 근처에 위치되는, 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 풍선이 상기 장치를 고정하고 하류 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 원위 단부 근처에 위치되고, 제1 풍선이 역행 혈류를 멈추기 위해 샤프트의 근위 단부 근처에 위치되는, 장치.
  4. 제1항에 있어서, 제2 풍선을 확장하기 위해 제2 풍선 내에 위치되고, 염수로 확장가능한 제3 풍선을 추가로 포함하는, 장치.
  5. 동맥류를 치료하기 위한 키트로서,
    제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 장치;
    99% 이상의 순도를 갖는 PGG; 및
    가수분해기
    를 포함하는, 키트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 가수분해기가 에탄올인, 키트.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가수분해기가 디메틸 술폭사이드(DMSO) 또는 조영제인, 키트.
  8. 제5항에 있어서, 식염수를 추가로 포함하는, 키트.
  9. 동맥류를 치료하기 위한 카테터로서,
    혈관으로 도입되도록 구성되며, 근위 단부, 원위 단부, 및 이를 통해 연장되는 루멘을 갖는 메인 샤프트를 갖는 세장형 몸체(elongate body);
    세장형 몸체의 원위 단부에 결합되며, 제1 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제1 팽창식 풍선; 및
    제1 팽창식 풍선에 근위로 세장형 몸체에 결합되며, 제2 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제2 팽창식 풍선을 포함하되,
    상기 제2 팽창식 풍선은 세장형 몸체를 원주방향으로 둘러싸고,
    상기 제2 팽창식 풍선은 제2 팽창식 풍선의 내부 용적을 혈관의 혈관내 환경과 유체 연통하게 배치되도록 구성된 제2 팽창식 풍선의 표면 상에 배치된 복수의 공극을 포함하는, 카테터.
  10. 제9항에 있어서, 상기 메인 샤프트가 제2 팽창식 풍선을 통해 연장되고 메인 샤프트의 원위 단부가 세장형 몸체의 원위 단부를 형성하는, 카테터.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제1 팽창 루멘 및 제2 팽창 루멘이 메인 샤프트 내에 형성되는, 카테터.
  12. 제9항에 있어서, 상기 세장형 몸체가 이를 통해 연장되는 루멘을 갖는 제2 샤프트를 추가로 포함하며, 제2 샤프트가 메인 샤프트의 루멘 내에 배치되고, 제1 팽창식 풍선이 제2 샤프트의 원위 단부에 결합되어 있고 제2 팽창식 풍선이 메인 샤프트의 원위 단부에 결합되어 있는, 카테터.
  13. 제12항에 있어서, 상기 메인 샤프트의 루멘이 제2 팽창 루멘인, 카테터.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 제2 샤프트의 루멘이 제1 팽창 루멘인, 카테터.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세장형 몸체가 제2 팽창식 풍선의 내부 용적을 통해 연장되는, 카테터.
  16. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 팽창식 풍선이 일반적으로 세장형 몸체를 둘러싸는 환형 내부 용적을 형성하는 도넛형인, 카테터.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세장형 몸체가 제1 팽창식 풍선의 근위 단부 및 제2 팽창식 풍선의 원위 단부 사이에 위치된 중간 샤프트 세그먼트를 포함하는, 카테터.
  18. 제17항에 있어서, 상기 중간 샤프트 세그먼트가 메인 샤프트를 포함하는, 카테터.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 중간 샤프트 세그먼트가 제2 샤프트를 포함하는, 카테터.
  20. 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 팽창식 풍선 및 제2 팽창식 풍선 사이의 이격 거리가 고정되는, 카테터.
  21. 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 팽창식 풍선 및 제2 팽창식 풍선 사이의 이격 거리가 조정가능한, 카테터.
  22. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카테터가 제1 팽창식 풍선 및 제2 팽창식 풍선 사이의 혈관내 환경의 용적과 유체 연통하게 배치되도록 구성된 루멘을 추가로 포함하는, 카테터.
  23. 제9항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공극이 제2 팽창식 풍선의 중앙부 상에 배치되는, 카테터.
  24. 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공극이 제2 팽창식 풍선의 원위부 상에 배치되는, 카테터.
  25. 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공극이 제2 팽창식 풍선의 근위부 상에 배치되지 않는, 카테터.
  26. 제9항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공극이 팽창된 구성에서 풍선의 최대 확장된 직경의 근위에 있는 제2 팽창식 풍선의 임의의 부분 상에 배치되지 않는, 카테터.
  27. 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 팽창식 풍선의 최대 확장된 직경이 제1 팽창식 풍선의 최대 확장된 직경보다 큰 것인, 카테터.
  28. 제9항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확장된 제2 팽창식 풍선의 길이가 확장된 제1 팽창식 풍선의 길이보다 긴 것인, 카테터.
  29. 제9항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 팽창식 풍선의 내부 용적 내에 배치되며, 제3 팽창 루멘과 유체 연통하는 내부 용적을 갖는 제3 팽창식 풍선을 추가로 포함하는, 카테터.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제3 팽창식 풍선의 확장이 제2 팽창식 풍선을 적어도 부분적으로 확장시키도록 구성되는, 카테터.
  31. 제29항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 팽창식 풍선의 확장이 제2 팽창식 풍선의 내부 용적 내에 배치된 팽창 유체의 적어도 부분 용적을 공극을 통해 혈관내 환경으로 배출하는 것을 용이하게 하도록 구성되는, 카테터.
  32. 동맥류를 치료하기 위한 키트로서,
    제9항 내지 제31항 중 어느 한 항의 카테터;
    99% 이상의 순도를 갖는 PGG; 및
    가수분해기
    를 포함하는, 키트.
  33. 제32항에 있어서, 상기 가수분해기가 에탄올인, 키트.
  34. 제32항에 있어서, 상기 가수분해기가 디메틸 술폭사이드(DMSO) 또는 조영제인, 키트.
  35. 제32항에 있어서, 식염수를 추가로 포함하는, 키트.
  36. 환자의 혈관에서 동맥류를 치료하는 방법으로서,
    제1 풍선을 동맥류 상류에 위치시키는 단계;
    제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계;
    제1 풍선을 팽창시켜 하류 혈류를 폐색하는 단계;
    제2 풍선을 확장시켜 역행 혈류를 폐색하고/하거나 동맥류 낭으로부터 혈액을 대체하는 단계; 및
    제2 풍선에서 공극을 통해 치료제를 동맥류로 전달하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제2 풍선을 확장시키는 단계가 팽창 유체를 제2 풍선의 내부 용적에 도입하는 것을 포함하는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 치료제를 전달하는 단계가 치료제를 포함하는 용액을 제2 풍선의 내부 용적에 도입하는 것을 포함하며, 용액을 도입하여 제2 풍선을 확장하고/하거나 확장된 상태를 유지하도록 구성하는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 풍선을 팽창시키는 단계 및 제2 풍선을 확장시키는 단계가 제1 풍선 및 제2 풍선 사이의 혈관 내에 밀봉된 용적을 생성하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 치료제를 전달하는 단계가 치료제를 밀봉된 용적에 도입하는 것을 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 치료제가 밀봉된 용적이 확립되는 동안 밀봉된 용적의 외부 혈관으로 전달되지 않는, 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 풍선을 팽창시키는 단계가 혈관 내에 제1 풍선 및 제2 풍선을 고정시키는 것인, 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계가 제2 풍선을 동맥류를 가로질러 위치시키는 것을 포함하고 제2 풍선을 확장시키는 단계가 제2 풍선 및 동맥류 사이에 밀봉된 공간을 생성하는, 방법.
  44. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계가 제2 풍선을 동맥류의 하류 가장자리를 따라 위치시키는 것을 포함하고 제2 풍선을 확장시키는 단계가 동맥류를 포함하는 제1 풍선 및 제2 풍선 사이의 밀봉된 용적을 생성하는, 방법.
  45. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 동맥류에 인접하게 위치시키는 단계가 혈관을 따라 동맥류의 길이가 제2 풍선의 전체 길이를 포함하도록 제2 풍선을 위치시키는 것을 포함하는, 방법.
  46. 제36항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 풍선을 팽창시키는 단계가 제2 풍선을 확장시키기 전에 발생하는, 방법.
  47. 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 확장하고/하거나 제2 풍선을 확장된 상태에서 유지하는 단계가 제2 풍선의 내부 용적 내의 압력을 환자의 이완기 혈압보다 크고 환자의 수축기 혈압보다 더 작게 유지하는 것을 포함하는, 방법.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 확장시키는 단계 및 치료제를 공극을 통해 전달하는 단계가 용액을 제2 풍선의 내부 용적에 도입하는 것을 포함하고, 용액이 제1 체적 유량으로 도입되어 제2 풍선을 확장시키고 용액이 제2 체적 유량으로 도입되어 공극을 통해 치료제를 전달하며, 제1 체적 유량이 제2 체적 유량보다 크거나 또는 동일한 것인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 제1 체적 유량이 제2 체적 유량보다 큰 것인, 방법.
  50. 제36항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈류가 대략 3 분 이하 동안 혈관 내에서 폐색되는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 치료제를 포함하는 적어도 1 mL의 용액이 하류 혈류 및 역행 혈류 혈관이 폐색되는 동안 전달되는, 방법.
  52. 제36항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 풍선을 확장시키는 단계가 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선을 팽창시키는 것을 포함하는, 방법.
  53. 제53항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제를 전달하는 단계가 제2 풍선의 내부 용적 내에 배치된 제3 풍선을 팽창시켜 치료제를 포함하는 용액의 용적을 공극을 통해 제2 풍선의 내부 용적 내에 강제로 전달하는 것을 포함하는, 방법.
  54. 제36항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 펜타갈로일 글루코스(PGG)를 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 PGG가 적어도 99.9% 순수한 것인, 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 치료제에 갈산 또는 메틸 갈레이트가 실질적으로 없는 것인, 방법.
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