CN105899090A - 包含乳酸菌的肠道屏障功能促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在于提供能够促进肠道屏障功能并由此能够预防或治疗代谢综合征的肠道屏障功能促进剂以及包含该肠道屏障功能促进剂的医药品以及饮食品。具体而言，为包含面包乳杆菌(Lactobacillus crustorum)的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进剂。本发明的肠道屏障功能促进剂促进肠道屏障功能，而且对于起因于代谢综合征等的肠道屏障功能障碍的状态或疾病的预防及治疗有效地发挥功能。

Description

包含乳酸菌的肠道屏障功能促进剂
技术领域
本发明涉及包含乳酸菌的饮食品及肠道屏障功能促进剂以及包含肠道屏障功能促进剂的医药组合物以及饮食品。更详细而言，涉及包含面包乳杆菌(Lactobacillus crustorum)的饮食品及肠道屏障功能促进剂以及包含肠道屏障功能促进剂的医药组合物以及饮食品。
背景技术
糖尿病、高血压、高脂血症等被称作生活习惯病的疾病与内脏脂肪型肥胖密切相关。将除内脏脂肪型肥胖以外，还并发高血糖、高血压、高脂血症中任意2种以上的状态称作代谢综合征(代谢症候群或内脏脂肪症候群)。尤其是由于在处于饱食状态的发达国家中，代谢综合征患者人数有增加趋势，并且也担心医疗费增加，故而代谢综合征的对策成为当务之急。
作为代谢综合征共通的基础病症，指出了在生物体中轻度的慢性炎症(非专利文献2、3)。作为诱发炎症的物质，已知有饱和脂肪酸、酒精以及牙周病菌等。
近年来，还指出了肠内细菌、肠内环境与伴随慢性炎症的肥胖的关系(非专利文献4)。在每一个人的肠内，100种以上、100兆个以上的肠内细菌形成肠内菌群(肠内微生物丛)。肠内细菌中的某种细菌能够在生物体内引起炎症反应。例如，显示出在小鼠、人中，作为肠内革兰氏阴性菌的细胞壁成分的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)促进促炎因子的释放(非专利文献4)。
在肠道上皮细胞下，大量存在巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞这样的免疫类细胞。通常，肠道上皮细胞通过紧密连接结构而相互牢固地连接，严密控制以便不使高分子量物质透过细胞间隙。此外，肠道上皮细胞上还存在用于从细胞排出疏水性异物的转运蛋白。这些紧密连接结构、转运蛋白等承担防止异物侵入的肠道屏障功能。然而，因饱和脂肪酸、酒精等的原因，肠道屏障受损而肠道透过性升高时，肠道内存在的肠内细菌或其菌体成分等的高分子量物质介由细胞间隙而向生物体内移动并刺激免疫类细胞等，从而促进促炎因子的释放并诱发炎症。
期望有能够促进肠道屏障功能从而预防慢性炎症，并由此来预防或治疗代谢综合征的方法。
已知作为产生乳酸的细菌的乳酸菌为了调整肠内菌群的均衡性、维持健康的肠内环境而发挥重要的功能。作为研究乳酸菌对肠道屏障功能的影响的例子，报道了能够附着于肠道细胞的乳杆菌使钙等的矿物质的肠道透过性提高(专利文献1)。此外，报道了鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OLL2838、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)MEP190901、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)MEP190903及作为它们菌体成分的脂磷壁酸具有抑制肠道透过性升高的作用(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特表2002-507997号公报
专利文献2日本特开2008-212006号公报
非专利文献
非专利文献1平成23年(2011年)日本国民健康·营养调查(日本語原文「国民健康·栄養調査」)
非专利文献2 FEBS Lett.,582,97-105(2008)
非专利文献3 J.Clin.Invest.,116,1793-1801(2006)
非专利文献4日本肠内细菌学杂志(日本語原文「腸内細菌学雑誌」),24,193-201(2010)
发明内容
技术问题
本发明所要解决的技术课题在于提供能够促进肠道屏障功能并由此能够预防或治疗代谢综合征的肠道屏障功能促进剂以及包含该肠道屏障功能促进剂的医药品以及饮食品。
技术方案
本发明者发现面包乳杆菌在培养人肠道上皮细胞中使作为肠道屏障功能的指标的跨膜电阻升高。此外，还发现面包乳杆菌在培养人肠道上皮细胞以及小鼠小肠上皮中诱导紧密连接相关基因的表达。进而，发现对摄取高脂肪食物的小鼠给予面包乳杆菌时，显示出糖代谢异常抑制效果，从而完成了本发明。
即，本发明包含以下内容，但并不限定于此。
[1]一种饮食品，其特征在于，包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物。
[2]根据[1]所述的饮食品，其特征在于，面包乳杆菌为面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2697株、面包乳杆菌SAM2698株、面包乳杆菌JCM 15951T株或2种以上所述菌株的组合。
[3]根据[1]或[2]所述的饮食品，其特征在于，包含面包乳杆菌的活菌体。
[4]一种肠道屏障功能促进剂，其特征在于，包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物。
[5]根据[4]所述的肠道屏障功能促进剂，其特征在于，面包乳杆菌为面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2697株、面包乳杆菌SAM2698株、面包乳杆菌JCM 15951T株或2种以上所述菌株的组合。
[6]根据[4]或[5]所述的肠道屏障功能促进剂，其特征在于，包含面包乳杆菌的活菌体。
[7]一种医药组合物，其特征在于，包含[4]～[6]中任一项所述的肠道屏障功能促进剂，且用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
[8]一种饮食品，其特征在于，包含[4]～[6]中任一项所述的肠道屏障功能促进剂。
[9]根据[8]所述的饮食品，其特征在于，用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
[10]根据[7]所述的医药组合物或[9]所述的饮食品，其特征在于，状态或疾病为糖尿病。
[11]根据[7]所述的医药组合物或[9]所述的饮食品，其特征在于，状态或疾病为肥胖与选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的1种以上疾病的组合。
[12]根据[7]～[11]中任一项所述的医药组合物或饮食品，其特征在于，糖尿病为2型糖尿病。
[13]一种医药组合物或饮食品的制造方法，其特征在于，包括配合[4]～[6]中任一项所述的肠道屏障功能促进剂的工序。
[14]根据[13]所述的制造方法，其特征在于，医药组合物或饮食品用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
[15]根据[14]所述的制造方法，其特征在于，状态或疾病为糖尿病。
[16]根据[14]所述的制造方法，其特征在于，状态或疾病为肥胖与选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的1种以上的疾病的组合。
[17]根据[13]～[16]中任一项所述的制造方法，其特征在于，糖尿病为2型糖尿病。
有益效果
由于本发明的肠道屏障功能促进剂包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物，从而能够促进肠道屏障功能。此外，本发明的肠道屏障功能促进剂能够有效地用于医药组合物或饮食品，该医药组合物或饮食品用于预防或治疗糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖以及代谢综合征等起因于肠道屏障功能障碍的状态或者疾病。
附图说明
图1表示使用人肠道上皮细胞Caco2的面包乳杆菌促进肠道屏障功能的评价结果。
图2表示与面包乳杆菌共培养的肠道上皮细胞Caco2中的微阵列分析结果。
图3表示给予了面包乳杆菌的小鼠的小肠上皮组织的紧密连接蛋白1(CLDN1)基因表达的变化。
图4表示面包乳杆菌对高脂肪食物负荷模型小鼠的糖代谢异常抑制效果。
图5表示面包乳杆菌对高脂肪食物负荷模型小鼠的糖代谢异常抑制效果。
具体实施方式
＜面包乳杆菌＞
面包乳杆菌是属于乳杆菌属的乳酸菌的一种，从小麦酵母(sourdough)分离，提倡分类为新型的品种(International Journal of Systematic and EvolutionaryMicrobiology(2007),57,146101467)。小麦酵母是指使用包含乳酸菌以及酵母的多个微生物，使小麦粉、黑麦粉与水混合后的生面团进行发酵的面包种酵母。
面包乳杆菌具有以下的菌学性质。
形态学性质
(1)杆菌，2-15μm的长度，0.5-1μm的宽度
(2)运动性：无
(3)孢子形成：无
培养学性质
(1)液体或固体MRS培养基中，在厌氧条件或好氧条件下均可良好生长繁殖
(2)15℃下的生长繁殖：5、6以及7％食盐的存在下生长繁殖
(3)45℃下的生长繁殖：5、6以及7％食盐的存在下生长繁殖
生理学性质
(1)革兰氏染色：阳性
(2)触酶试验：
(3)发酵形式：纯乳酸发酵
(4)铵产生(来自精氨酸)：无
(5)气体产生(葡萄糖或葡萄糖酸盐)：无
(6)有无酸产生(关于LMG 23699株、LMG 23701株、LMG 23702株、R-30103株)：
半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、N-乙酰葡糖胺、七叶苷以及水杨苷：有
甘油、赤藓糖醇、D-阿拉伯糖、L-阿拉伯糖、核糖、D-木糖、L-木糖、侧金盏花醇、β-甲基-D-木糖苷、山梨糖、卫矛醇、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、α-甲基-D-甘露糖苷、α-甲基-D-葡萄糖苷、蜜二糖、蔗糖、菊糖、松三糖、棉子糖、淀粉、糖原、木糖醇、D-松二糖、D-来苏糖、D-岩藻糖、L-岩藻糖、D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、葡糖酸、2-酮葡糖酸以及5-酮葡糖酸：无。
在本发明中，只要是具有上述菌学性质的分类为面包乳杆菌的细菌，则还可使用任意的菌株。例如，可例示东京农业大学分离的SAM2695株、SAM2697株、SAM2698株等。SAM2695株作为保管编号NITE BP-01721、SAM2697株作为保管编号NITE BP-01722以及SAM2698株作为保管编号NITE BP-01723均于平成25年(2013年)10月17日保藏于独立行政法人日本产品评价技术基础机构专利微生物保藏中心(NPMD)(日本千叶县木更津市上综镰足2-5-8，邮编292-0818)。此外，还可使用可从比利时微生物保藏中心(BelgianCo-ordinated Collections of Micro-organisms)获得的作为模式培养物(typeculture)的面包乳杆菌LMG 23699T。面包乳杆菌LMG 23699T作为JCM 15951T还可从独立行政法人日本理化学研究所生物资源中心微生物材料开发室(JapanCollection of Microorganisms)获得。在本发明中，可以使用上述菌株中的1种，此外还可使用2种以上菌株的组合。例如，本发明的肠道屏障功能促进剂可包含1种面包乳杆菌的菌株，还可包含2种以上的面包乳杆菌的菌株。
用于本发明的面包乳杆菌只要是能够培养乳酸菌的液体培养基或固体培养基，则可使用任意的培养基进行培养。作为培养基的例子，可列举MRS培养基(MRS肉汤)以及MRS琼脂培养基(Sharpe M.,et al,"Identification of the LacticAcid Bacteria"in"Identification Method for Microbiologists Part A"London andNew York,Academic Press,pages 65-79,1966)。MRS培养基以及MRS琼脂培养基还可根据常规方法来制备，例如还可使用来自日本关东化学株式会社等的市售品。此外，还可将牛、马、羊等哺乳类的奶作为培养基进行使用。可将面包乳杆菌的培养温度适当设定在15～45℃之间，但优选30℃。面包乳杆菌的培养条件还可使用厌氧培养以及好氧培养中的任一种。
＜肠道屏障功能促进剂＞
本发明的肠道屏障功能促进剂包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物，具有肠道屏障功能促进作用。
在本发明中，肠道屏障功能是指防止物质从肠道上皮细胞外(肠道内)侵入到体内的功能。将与正常的状态相比，物质从肠道上皮细胞外向体内的侵入被促进的状态称作肠道上皮细胞中的透过性升高的状态。肠道屏障功能的促进意味着抑制肠道上皮细胞中的透过性的升高以及使肠道上皮细胞中的透过性降低中的任一种。例如，通过使相互连接肠道上皮细胞的紧密连接结构正常化或强化，或者使将存在于肠道上皮细胞的异物从细胞排出的转运蛋白的功能正常化或强化，从而促进肠道屏障功能。
例如通过使从肠道上皮细胞的肠道侧向体内侧移动的物质的量减少，或者使肠道上皮细胞的电阻值(跨膜电阻(transepithelial electric resistance:TER))升高来显示肠道屏障功能促进效果。本领域技术人员可根据目的选择肠道屏障功能促进效果的具体评价方法，例如像后述的实施例所示的那样，可适合地使用测定人肠道上皮细胞(Caco2细胞)中的TER的方法。具体而言，在Caco2单层培养细胞中添加受试物质，与对照细胞相比显示出TER升高，则可评价为该受试物质具有肠道屏障功能促进效果。
本发明的肠道屏障功能促进剂包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物。在本说明书中，作为意味着活菌体与死菌体中的任一种的术语而使用“菌体”。菌体可为除去培养上清而纯化后的物质，也可为包含固体培养基、液体培养基等的夹杂物的物质。此外，本发明的肠道屏障功能促进剂中所包含的菌体可为湿润状态或干燥状态中的任一种状态。本发明的肠道屏障功能促进剂中可包含湿润状态的菌体，例如含有面包乳杆菌的菌体与固体培养基或液体培养基的培养物本身，或者浓缩了培养物的浓缩物。本发明的肠道屏障功能促进剂可包含干燥状态的菌体，通过喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥等的方法干燥后的菌体本身，或者粉末化、颗粒化后的菌体。死菌体可通过将面包乳杆菌的培养物、培养物的浓缩物、纯化后的菌体或干燥后的菌体进行加热处理、放射线处理等的杀菌处理来得到。此外，本发明的肠道屏障功能促进剂还可包含面包乳杆菌的菌体处理物。菌体处理物意味着通过超声波破碎、物理破碎等的破碎处理或粉碎处理所得到的菌体破碎物、菌体粉碎物，通过细胞壁分解酶等的酶处理所得到的菌体溶解物，将菌体固定化于固体载体、微囊等的固定化菌体等，菌体培养液上清这样的除去了菌体后的培养物。
在本发明中，可直接将面包乳杆菌的菌体或菌体处理物作为肠道屏障功能促进剂使用。此外，还可将在面包乳杆菌的菌体或菌体处理物中添加了药理学上可允许的载体、赋形剂的物质作为肠道屏障功能促进剂使用。作为载体的例子，可列举培养基、水、生理盐水、乙醇、丙二醇、甘油等。作为赋形剂的例子，可列举葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、结冷胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶、琼脂等。此外，还可适当配合在制剂化中通常使用的乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂等。
作为本发明的肠道屏障功能促进剂的有效成分的面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的含量可考虑到效果方面来任意决定。例如，作为有效成分，使用面包乳杆菌的菌体时，作为菌体的干燥重量，优选在肠道屏障功能促进剂中包含0.00001～99.9重量％、更优选包含0.0005～50重量％、进一步优选包含0.0001～10重量％。或者，作为菌体数，优选在1.0×102～1.0×1012个/g的范围内，更优选在1.0×106～1.0×1012个/g的范围内。此外，作为有效成分使用面包乳杆菌的菌体处理物时，作为固体成分重量，优选在肠道屏障功能促进剂中包含0.00001～99.9重量％、更优选包含0.0005～50重量％、进一步优选包含0.0001～10重量％。此外，作为有效成分而组合使用面包乳杆菌的菌体与菌体处理物时，优选合并菌体的干燥重量与菌体处理物的固体成分重量而在肠道屏障功能促进剂中包含0.00001～99.9重量％、更优选包含0.0005～50重量％、进一步优选包含0.0001～10重量％。
＜包含肠道屏障功能促进剂的医药组合物＞
本发明还提供包含上述肠道屏障功能促进剂的医药组合物。
由于本发明的医药组合物包含肠道屏障功能促进剂，故而用于预防及治疗与肠道屏障功能的异常相关的状态或疾病也有效。与肠道屏障功能的异常相关的状态或疾病没有限制，包括肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、炎症性肠道疾病、食物过敏等。在此，肥胖的状态是指由于脂肪细胞的数量增加或脂肪细胞中脂肪滴过剩蓄积，从而与身高相比体重的比例增大的状态。肥胖的状态还包括没有达到作为疾病的肥胖症(并发起因于肥胖以及相关的健康障碍，或者可预测到其并发的病情)的状态。除肥胖以外，并发选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的1种以上疾病的状态可定位于代谢综合征的前一阶段。此外，也将除肥胖以外，还并发选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的2种以上疾病的状态称作代谢综合征。
在本说明书中提到“状态或疾病的预防”时，是指提高对象对于状态或疾病的抵抗性，防止状态或疾病的发病。此外，在本说明书中提到“状态或疾病的治疗”时，是指使对象从状态或疾病恢复、改善状态或疾病的重笃度、防止状态或疾病的进一步发展。
本发明的医药组合物能够根据目的与药理学上允许的载体或赋形剂等一起通过通常的方法来制剂化。作为载体的例子，可列举培养基、水、生理盐水、乙醇、丙二醇、甘油等。作为赋形剂的例子，可列举葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、环糊精、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、结冷胶、刺槐豆胶、卡拉胶、果胶、琼脂等。此外，还可适当配合制剂化中通常使用的乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂等。
只要不有损于面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进效果，即只要与面包乳杆菌的菌体或菌体处理物进行配合时不产生不优选的相互作用，则可在本发明的医药组合物中根据需要混合矿物质；维生素E、维生素C、维生素A等的维生素类；营养成分；香料；色素等其他的添加剂。上述添加剂均可使用医药品中通常所使用的添加剂。此外，只要不有损于面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进效果，则还可在本发明的医药组合物中混合1种以上其他的生理活性成分。
本发明的医药组合物还可与其他药剂组合使用。将本发明的医药组合物与其他药剂组合使用时，还可以将本发明的医药组合物与其他的药剂合并而作为一个组合物使用，本发明的医药组合物与其他药剂还可以分别包含于单个的配合物中从而用于合并给药。合并给药时，本发明的医药组合物可以在其他药剂的给药之前、与其同时或在其之后进行给药。
作为其他药剂的例子，可列举例如氯苯咪吲哚、奥利司他等的减肥药，甲苯磺丁脲、那格列奈、阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮、西他列汀、依帕司他等的抗糖尿病药，氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺、呋塞米、托拉塞米、螺内酯等的利尿药，硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓等的钙拮抗剂，咪达普利、贝那普利等的血管紧张素转换酶抑制剂，氯沙坦、缬沙坦等的血管紧张素受体拮抗剂，阿利克仑等直接的肾素抑制剂，酚妥拉明、哌唑嗪等的α受体阻断剂，阿替洛尔、塞利洛尔等的β受体阻断剂，卡维地洛等的α1β阻断剂，可乐宁等的α2受体激动剂，美伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等的他汀类降脂药，苯扎贝特、非诺贝特等的贝特类降脂药，考来替兰等的树脂(胆汁酸结合药)，普罗布可、依折麦布等其他的降脂药等。
本发明的医药组合物不特别限制于其形态，例如，可制备成粉末状、颗粒状、片剂状等的固体状；溶液状、乳液状、分散液状等的液状；或糊状等的半固体状等任意的形态。作为具体的剂型，可例示散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、含片剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、硬胶囊剂)、咀嚼片剂、溶液剂等。
作为一个方式，作为菌体的干燥重量，本发明的医药组合物优选以0.00001～99.9重量％、更优选以0.0001～10重量％的量来含有面包乳杆菌的菌体。此外，作为一个方式，作为固体成分重量，本发明的医药组合物优选以0.00001～99.9重量％、更优选以0.0001～10重量％的量含有面包乳杆菌的菌体处理物。此外，作为一个方式，作为菌体的干燥重量与菌体处理物的固体成分重量的合并量，本发明的医药组合物优选以0.00001～99.9％重量％、更优选以0.0001～10重量％的量含有面包乳杆菌的菌体以及菌体处理物。
本发明的医药组合物的给药量、给药方式只要根据对象、病情或其发展情况、其他条件来适当选择即可。例如，使用面包乳杆菌的菌体时，例如，为了得到以人(成人)为对象的肠道屏障功能促进效果而进行经口摄取的情况下，使面包乳杆菌的菌体的1日当量为0.01～1000mg，优选0.1～200mg，进一步优选0.3～2mg左右，1天分1～3次左右经口摄取为佳。或者，作为菌体数，使一日当量成为1.0×106个以上/kg体重、优选1.0×107个以上/kg体重、进一步优选1.0×108个以上/kg体重的量，分1～数次经口摄取为佳。使用面包乳杆菌的菌体处理物时，例如，为了得到以人(成人)为对象的肠道屏障功能促进效果而进行经口给药的情况下，作为固体成分重量，使面包乳杆菌的菌体处理物的1日当量成为0.01～1000mg、优选0.1～200mg、进一步优选0.3～2mg左右，1天分1～3次左右连续给药为佳。合并面包乳杆菌的菌体以及菌体处理物进行使用时，例如，为了得到以人(成人)为对象的肠道屏障功能促进效果而进行经口给药的情况下，作为菌体的干燥重量与菌体处理物的固体成分重量的合并量，使面包乳杆菌的菌体以及菌体处理物的1日当量成为0.01～1000mg、优选0.1～200mg、进一步优选0.3～2mg左右，1天分1～3次左右连续给药为佳。
＜饮食品＞
本发明还提供包含上述肠道屏障功能促进剂的饮食品。
由于本发明的饮食品包含肠道屏障功能促进剂，故而用于预防及治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、炎症性肠道疾病、食物过敏这样的与肠道屏障功能异常相关的状态或疾病也有效。
本发明的饮食品可为任意的形态，可制成例如果汁、牛奶、乳饮料、清凉饮料、茶饮料、保健饮料等的饮料，汤、煨炖菜(stew)等的液状食品，果浆、酸奶等的糊状食品，果冻、橡皮糖等的半固体状食品，面包、蛋糕、糖、曲奇、口香糖等的固体状食品，调味汁、蛋黄酱等的含油脂食品，胶囊、药片、含片等的医药制剂的形态等。
作为本发明的饮食品的进一步的例子，可列举营养辅助食品、健康食品、功能性食品、幼儿用食品、婴儿用制备乳、早产儿用制备乳、老人用食品、饮料等，但并不限定于此。
营养辅助食品是指特定的营养成分被强化的食品。健康食品是指健康的或有益于健康的食品，包括营养辅助食品(膳食补充剂)、天然食品、减肥食品等。功能性食品是指用于补给可起到机体调节功能的营养成分的食品，与特定保健用食品具有相同意义。幼儿用食品是指用于提供给约6岁以下儿童的食品。老人用食品是指与无处理的食品相比，处理成易于消化及吸收的食品。婴儿用制备乳是指用于提供给约1岁以下儿童的制备乳。早产儿用制备乳是指用于提供到早产儿出生后约6个月为止的制备乳。
本发明的饮食品的形态没有特别限制，例如，可制备成粉末状、颗粒状、片剂状等的固体状；溶液状、乳液状、分散液状等的液状；或糊状等的半固体状等任意形态。作为具体的剂型，可例示散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、含片剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、硬胶囊剂)、咀嚼片剂、溶液剂等。
只要不有损于面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进效果，即只要与面包乳杆菌的菌体或菌体处理物配合时不产生不优选的相互作用，则可在本发明的饮食品中根据需要混合矿物质；维生素E、维生素C、维生素A等的维生素类；营养成分；香料；色素等其他的添加剂。上述添加剂均可使用饮食品中通常所使用的添加剂。
此外，只要不有损于面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进效果，则还可在本发明的饮食品中混合1种以上其他的生理活性成分。
作为一个方式，作为菌体的干燥重量，本发明的饮食品优选以0.00001～99.9重量％、更优选以0.0001～10重量％的量含有面包乳杆菌的菌体。此外，作为一个方式，作为菌体处理物的固体成分重量，本发明的饮食品优选以0.00001～99.9重量％、更优选以0.0001～10重量％的量含有面包乳杆菌的菌体处理物。此外，作为一个方式，作为菌体的干燥重量与菌体处理物的固体成分重量的合并量，本发明的饮食品优选以0.00001～99.9％重量％、更优选以0.0001～10重量％的量含有面包乳杆菌的菌体以及菌体处理物。
＜医药组合物或饮食品的制造方法＞
由于本发明的时钟基因的肠道屏障功能促进剂作为有效成分包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物，从而能够促进肠道屏障功能并预防或治疗基于肠道屏障功能异常的状态或者疾病。其次，可作为医药组合物或饮食品提供。
即，从另外的观点出发，本发明为包括如下工序的医药组合物或饮食品的制造方法，即配合包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物的肠道屏障功能促进剂。
以下，基于实施例更为具体地说明本发明。且，本发明并不限定于这些实施例。
实施例
实施例1
使用了人肠道上皮细胞Caco2的面包乳杆菌促进肠道屏障功能的评价。
＜材料＞
作为面包乳杆菌，使用面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2697株、面包乳杆菌SAM2698株以及作为模式培养物的面包乳杆菌JCM 15951T。
在促进肠道屏障功能的评价中使用人肠道上皮细胞Caco2。已知该细胞来自人大肠癌并作为体外小肠模型而广泛使用，且发现了细胞的屏障功能与跨膜电阻(transepithelial electric resistance:TER)高的相关关系。将面包乳杆菌与Caco2共培养所引起的TER值正向的变化作为促进肠道屏障功能的指标来进行评价。
＜方法＞
菌的制备
在预培养中，从各菌株的保存瓶中取100μl接种到10ml的MRS培养基中，在30℃下培养24小时。接下来，在主培养中将10ml预培养液接种到1升的MRS培养基中，在30℃下培养24小时。培养24小时后，将培养液以8000rpm离心分离10分钟并除去上清。加入灭菌水进行清洗，并在该条件下进行离心分离。除去上清，再进行1次清洗并最后用灭菌水混悬。
Caco2细胞的制备
在Millicell 24孔细胞培养板(MERCK MILLIPORE)中，在0.7×105细胞/孔的条件下将Caco2接种到肠腔侧的孔中，在37℃、5％CO2的条件下培养2周。培养基使用Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)(Sigma-Aldrich,D6429)、胎牛血清(FBS)(Equiteck Bio,Inc)以及作为抗生素的抗菌‐抗真菌混合储备溶液(100x)(Nacalai tesque株式会社)。培养基为在500ml的DMEM中添加50ml的FBS以及5ml的抗生素来进行制备。在肠腔侧的孔中添加400μl培养基，在基底侧的孔中添加800μl培养基。培养基每隔2～3天更换一次。
将面包乳杆菌添加前的膜电阻值显示为300Ω·cm2以上的Caco2单层细胞作为充分形成了紧密连接的Caco2单层细胞来用于检测。
实验方法
在进行了2周培养的Caco2细胞中添加40μl调整为1×109细胞/ml的菌混悬液(对照为培养基)，在37℃、5％CO2的条件下进行2小时共培养。膜电阻值的测定使用Millicell ERS-2电阻仪(MERCK MILLIPORE)，测定面包乳杆菌的添加前以及添加24小时后的膜电阻值。实验以各个均为n＝6进行实施。
＜结果＞
结果如图1所示。
在面包乳杆菌JCM 15951T、SAM 2695以及SAM 2698中，与对照相比，显示出TER显著升高。SAM 2697显示出TER升高的趋势。
实施例2
与面包乳杆菌共培养的肠道上皮细胞Caco2中的微阵列分析
将Caco2与面包乳杆菌SAM 2698株共培养，研究肠道屏障相关基因的表达。
＜材料＞
菌的制备
作为面包乳杆菌，使用面包乳杆菌SAM 2698株。
在预培养中，从菌株的保存瓶中取100μl接种到10ml的MRS培养基中，在30℃下培养24小时。其后，将10ml预培养液接种到1升的MRS培养基中，在30℃下培养24小时。接下来，将培养液以8000rpm离心分离10分钟并除去上清。加入灭菌水进行清洗，并在该条件下进行离心分离。除去上清，再进行1次清洗并最后用灭菌水混悬。
Caco2细胞的制备
在12孔细胞培养板(BD Falcon)中，在0.63×105细胞/2ml/孔的条件下接种Caco2细胞，在37℃、5％CO2的条件下培养2周。培养基使用Dulbecco'sModified Eagle Medium(DMEM)(Sigma-Aldrich,D6429)、胎牛血清(FBS)(EquiteckBio,Inc)以及作为抗生素的抗菌‐抗真菌混合储备溶液(100x)(Nacalai tesque株式会社)。培养基为在500ml的DMEM中添加50ml的FBS以及5ml的抗生素进行制备。培养基每隔2～3天更换一次。
＜方法＞
实验方法
在进行了2周培养的Caco2细胞中，将用DMEM混悬的面包乳杆菌以1×109细胞/2ml/孔进行添加，并进行5小时共培养。实验均以n数为3来实施。5小时后除去上清，用PBS(-)清洗后，从回收的细胞使用RNeasy Mini Kit(QIAGEN)来制备RNA。
微阵列分析
委托TaKaRa Bio株式会社进行Agilent Expression Array分析，并实施HumanSurePrint G3(8×60k)ver2.0。
微阵列分析结果
着眼于紧密连接相关基因紧密连接蛋白进行分析，并将其结果示于图2。与对照相比，在与面包乳杆菌SAM 2698共培养的Caco2细胞中，紧密连接蛋白1(CLDN 1)的表达量增加(约1.1倍)。此外，CLDN 3以及CLDN4的表达量也显著增加(各约1.6倍)。
实施例3
给予面包乳杆菌的小鼠的小肠上皮组织的CLDN1表达变化
将面包乳杆菌SAM 2698活菌给予小鼠，研究小肠上皮组织中的CLDN1的表达变化。
＜材料＞
作为面包乳杆菌，使用面包乳杆菌SAM 2698株。
试验动物使用雄性、7周龄的C57BL/6J小鼠。试验组设定为灭菌给药组以及面包乳杆菌SAM 2698活菌给药组。各组的n数为6只。
＜方法＞
实验方法
单次经口给予120亿细胞/ml的活菌混悬液250μl(30亿细胞/小鼠)。给药5小时后采集小肠上皮组织。
从小肠上皮组织进行RNA提取
在小肠上皮组织中添加150-212μm的玻璃珠(SIGMA公司制)，使用Multi-beads Shocker(YASUI KIKAI公司制)以3000rpm处理3分钟。其后，使用RNeasy Mini Kit(QIAGEN)按照操作说明来制备RNA。
引物的设计
用于小鼠CLDN1基因的引物序列以公开的基因序列信息为基础进行设计。序列如下所示。小鼠CLDN1正向引物：CCTATGCTGGGGACAACATC/小鼠CLDN1反向引物:TGCACCTCATCATCTTCCAG。表达分析将GAPDH基因表达作为对照。用于GAPDH基因的引物序列以ShineGene Molecular Biotech,Inc公开的Housekeeping Gene Primers for RT-PCR作为参考进行设计。序列如下所示。小鼠GAPDH F49:GGTGAAGGTCGGTGTGAACG/R281:CTCGCTCCTGGAAGATGGTG。
实时PCR条件
表达分析使用实时PCR(Step One Plus,Applied Biosystems公司制)进行实施。
提取的RNA用RNase Free水调整为100ng/μl，在18μl包含10μM各引物的反应溶液中加入2μl的RNA溶液来实施实时PCR。实时PCR使用PowerSYBR(注册商标)Green RNA-to-CTTM 1-Step Kit(Applied Biosystems公司制)，按照试剂盒的操作说明进行。
＜结果＞
着眼于紧密连接相关基因CLDN1进行分析，并将其结果示于图3。与灭菌水给药组相比，在给予了面包乳杆菌SAM 2698的小鼠的小肠上皮中，紧密连接蛋白1(CLDN 1)的表达显著增加。
实施例4
面包乳杆菌对高脂肪食物负荷模型小鼠的糖代谢异常抑制效果
＜材料＞
作为面包乳杆菌，使用面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2698株以及作为模式培养物的面包乳杆菌JCM 15951T。
试验动物使用雄性、7周龄的C57BL/6J小鼠。试验组设定为正常食物组、60％高脂肪食物组、在60％高脂肪食物中给予了各面包乳杆菌活菌组。各组的n数为10只。
＜方法＞
实验方法
试验期间为25天，经口给予120亿细胞/ml的活菌混悬液250μl(30亿细胞/天/只)。
动物实验饲料
正常食物以及60％高脂肪食物使用Research Diets公司的纯化饲料10kcal％的脂肪(猪油)以及纯化饲料60kcal％的脂肪(猪油)。
糖代谢异常抑制试验(糖负荷试验)
在试验第25天实施糖负荷试验。在1g/kg(5ml/kg)的条件下经口给予20％葡萄糖溶液，在给药前、给药后15、30、60及90分钟后由尾静脉采血。血糖通过Glutest neo Super(株式会社三和化学研究所)进行测定。
糖代谢异常抑制试验结果(糖负荷试验)
结果如图4以及图5所示。
测定各组的糖负荷后的血中糖浓度的结果与正常食物摄取组相比，在60％高脂肪食物摄取组中的15、30、60及90分钟显示出显著高的值。另一方面，在60％高脂肪食物中给予了面包乳杆菌JCM 15951T的组中，与60％高脂肪食物摄取组相比，在15分钟显示出显著抑制血糖升高的趋势，在30分钟显示出抑制血糖升高的趋势。在60％高脂肪食物中给予面包乳杆菌SAM 2695的组中，与60％高脂肪食物摄取组相比，在30分钟以及60分钟显示出显著抑制血糖的升高。在从15分钟到90分钟的AUC中，与60％高脂肪食物摄取组相比发现血糖显著降低。接下来，在60％高脂肪食物中给予了面包乳杆菌SAM 2698的组中，在30、60以及90分钟显示出显著抑制血糖升高。在15分钟到90分钟的AUC中，与60％高脂肪食物摄取组相比发现血糖显著降低。
产业上的可利用性
由于本发明的肠道屏障功能促进剂包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物，故而能够促进肠道屏障功能。本发明的肠道屏障功能促进剂可有效用于医药组合物或饮食品，该医药组合物或饮食品用于预防或治疗糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖以及代谢综合征等起因于肠道屏障功能障碍的状态或者疾病。

Claims (17)

1.一种饮食品，其特征在于，包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物。
2.根据权利要求1所述的饮食品，其特征在于，面包乳杆菌为面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2697株、面包乳杆菌SAM2698株、面包乳杆菌JCM 15951T株或2种以上所述菌株的组合。
3.根据权利要求1或2所述的饮食品，其特征在于，包含面包乳杆菌的活菌体。
4.一种肠道屏障功能促进剂，其特征在于，包含面包乳杆菌的菌体或菌体处理物。
5.根据权利要求4所述的肠道屏障功能促进剂，其特征在于，面包乳杆菌为面包乳杆菌SAM2695株、面包乳杆菌SAM2697株、面包乳杆菌SAM2698株、面包乳杆菌JCM 15951T株或2种以上所述菌株的组合。
6.根据权利要求4或5所述的肠道屏障功能促进剂，其特征在于，包含面包乳杆菌的活菌体。
7.一种医药组合物，其特征在于，包含权利要求4～6中任一项所述的肠道屏障功能促进剂，且用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
8.一种饮食品，其特征在于，包含权利要求4～6中任一项所述的肠道屏障功能促进剂。
9.根据权利要求8所述的饮食品，其特征在于，用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
10.根据权利要求7所述的医药组合物或权利要求9所述的饮食品，其特征在于，状态或疾病为糖尿病。
11.根据权利要求7所述的医药组合物或权利要求9所述的饮食品，其特征在于，状态或疾病为肥胖与选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的1种以上疾病的组合。
12.根据权利要求7～11中任一项所述的医药组合物或饮食品，其特征在于，糖尿病为2型糖尿病。
13.一种医药组合物或饮食品的制造方法，其特征在于，包括配合权利要求4～6中任一项所述的肠道屏障功能促进剂的工序。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其特征在于，医药组合物或饮食品用于预防或治疗选自糖尿病、高血压、高脂血症以及肥胖中的1种以上的状态或者疾病。
15.根据权利要求14所述的制造方法，其特征在于，状态或疾病为糖尿病。
16.根据权利要求14所述的制造方法，其特征在于，状态或疾病为肥胖与选自糖尿病、高血压以及高脂血症中的1种以上的疾病的组合。
17.根据权利要求13～16中任一项所述的制造方法，其特征在于，糖尿病为2型糖尿病。
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