CN104147052A - 通过调节肠道菌的量来预防和/或治疗代谢性疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过调节肠道菌的量来预防和/或治疗代谢性疾病，尤其涉及支持体重控制、体重减轻和/或预防和/或治疗代谢性疾病。具体地讲，本发明涉及通过调节特别是减少肠道中的变形菌门和/或脱铁杆菌门的量来预防和/或治疗代谢性疾病。本发明的一个实施方案涉及含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质的初级组合物在制备治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的组合物中的用途。

Description

通过调节肠道菌的量来预防和/或治疗代谢性疾病
本申请为2008年7月25日提交的、发明名称为“通过调节肠道菌的量来预防和/或治疗代谢性疾病”的PCT申请PCT/EP2008/059809的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年4月15日，申请号为200880111670.3。
技术领域
本发明涉及支持体重控制、体重减轻、和/或预防和/或治疗代谢性疾病。具体地讲，本发明涉及通过调节特别是减少肠道中的变形菌门(proteobacteria)和/或脱铁杆菌门(deferribacteres)的量来预防和/或治疗代谢性疾病。
背景技术
在过去20年中肥胖症患病率以令人吃惊地速度增长。据2004年的最新估算，仅在美国，66.3％的成人是超重的或是肥胖的，并且32.2％的成人归为肥胖(Cynthia L.Ogden等人，JAMA，2006年4月5日；295：1549-1555)。已显示遗传和环境因素引起正能量平衡和肥胖症。肥胖症本身仅仅是问题的一部分。许多其它慢性病例如2型糖尿病、某些癌症和心血管疾病是常见的肥胖症并存病。共同地，所有伴随医疗问题的肥胖症给许多国家的医疗保健系统造成巨大的压力。由于肥胖症的流行，2型糖尿病已成为世界范围内的健康问题。根据流行病学研究，在2030年2型糖尿病人群的预计全球患病率将达到36600万人(Sarah Wild等人，DiabetesCare 20045月；27：1047-1053)。肥胖症的药物治疗是可用的，但不是非常有效的并伴随不期望的副作用。对于2型糖尿病的治疗来讲，目前可用的药物能控制患者的高血糖。仍然有更多的药物在研制中，以期提高药物的安全性、效力并便于患者使用它们。迄今为止，所有的抗肥胖和抗糖尿病药物被设计用于改变患者的体内代谢。大多数所述药物需要被吸收并通过血流递送至靶器官，以发挥其效力。所述治疗策略的安全性问题是不能被忽视的。相比而言，聚焦于人体组织外靶标的新的肥胖症和2型糖尿病治疗策略是非常合乎需要的，因为活性物质不需要进入人们的身体，并且可以显著提高治疗的安全性。
人类是超级生物体，具有由数百万计的人类细胞组成的身体，同时，许多细菌存活在例如结肠中。据估计超过1013-1014个细菌存活在健康人的肠道中。可以将肠内细菌(intestinal bacteria)分至2个主要的门：硬壁菌门(firmicutes)和拟杆菌门(bacteriodetes)(Steven R.Gill等人，Science 2006年6月2日；312：1355-1359；Peter J.Turnbaugh等人，Nature 2006年12月21日；444：1027-131)。它们合在一起代表肠道中总细菌群的至少90％。肠道细菌(gut bacteria)的存在是正常人生理学的一部分，并且对于肠道功能的发育(Hooper LV等人，Science.2001年2月2日；291(5505)：881-4；Stappenbeck TS等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2002年11月26日；99(24)：15451-5)、免疫系统的成熟(Mazmanian SK等人，Cell.2005年7月15日；122(1)：107-18)、从饮食碳水化合物中获取能量(Peter J.Turnbaugh等人，Nature2006年12月21日；444：1027-131)、获取必需维生素(Backhed F等人，Science.2005年3月25日；307(5717)：1915-20)和代谢肠道中的环境化学物质(Nicholson JK等人，Nat Rev Microbiol.2005年5月；3(5)：431-8)是重要的。最近研究还表明肠道细菌可能与脂肪贮存相关(Backhed F等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2004年11月2日；101(44)：15718-23)。
然而，直到现在为止，控制肠细菌的组成以治疗或预防代谢性疾病还从来没有被教导或提示过。据本发明人所知，迄今为止，现有技术还没有报道可以控制肠道细菌特别是肠道菌(enterobacteria)的种群来改善人类健康，尤其是在有肥胖症和/或2型糖尿病情况中。
发明内容
本发明的一个目的是通过不需要身体吸收活性物质的方法来改善代谢性疾病的控制。换言之，本发明意欲调节患者肠道中的细菌种群。
因此，本发明的目的可通过权利要求1中的用途来实现。
因此，本发明的一个实施方案涉及含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌的量的物质的初级组合物(primarycomposition)在制备治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的组合物中的用途。
重要地，本发明人发现甚至停止施用含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌的量的物质的组合物后，这一治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的作用持续存在。
因此，在一个实施方案中，本发明的用途是产生体重减轻、体重控制和/或治疗和/或预防代谢性疾病的作用，在组合物被停止施用后所述作用持续存在。
在组合物被停止施用后，所述作用可以持续至少3天，优选至少1周，更优选至少2周，甚至更优选至少4周，最优选至少5周。
本发明一个重要的方面是理解不同的肠道细菌对人类健康的影响。本发明人惊奇地发现：特定地减少肠道变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌时，能够在支持体重减轻和/或体重控制以及治疗和/或预防代谢性疾病方面、特别是在体重控制和2型糖尿病的治疗方面产生益处。可以使变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量全面减少和/或相对于肠道中存在的其它类细菌减少。
因此，本发明的一个方面是用于支持体重减轻和/或体重控制和/或用于治疗和/或预防代谢性疾病的方法，该方法包括减少肠道中的变形菌门和/或脱铁杆菌门的量，特别是变形菌门的相对量。
因此，本发明的另一方面是相对于肠道中其它细菌，特定地减少变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量，以支持体重减轻和/或体重控制和/或以治疗和/或预防代谢性疾病，特别是减少体重增加和改善2型糖尿病中的葡萄糖控制。
本发明人还进一步详细研究了本发明初级组合物的用途如何影响肠道菌群，及由此得到的肠道菌群如何影响小鼠的体重。
已发现含有改变变形菌门与拟杆菌门(bacteriodetes)的比率和/或变形菌门与硬壁菌门的比率的物质的初级组合物可以用于例如支持体重减轻和/或体重控制和/或用于治疗和/或预防代谢性疾病。例如，可以改变γ-变形菌纲与拟杆菌门的比率和/或γ-变形菌纲与硬壁菌门的比率。
例如就代谢性疾病的预防和治疗来讲，最佳结果可以例如在变形菌门与拟杆菌门的比率减少时实现。同时，可以提高变形菌门与硬壁菌门的比率和/或拟杆菌门与硬壁菌门的比率。
因此，本发明还涉及含有降低肠道中变形菌门与拟杆菌门的比率和/或提高肠道中变形菌门与硬壁菌门的比率和/或拟杆菌门与硬壁菌门的比率的物质的初级组合物在制备治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的组合物中的用途。
例如，本发明涉及含有降低肠道中γ-变形菌纲与拟杆菌门的比率和/或提高肠道中γ-变形菌纲与硬壁菌门的比率的物质的初级组合物在制备治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的组合物中的用途。
本发明的另一个实施方案是下述物质在制备减少肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的组合物中的用途，所述物质选自细菌噬菌体、益生元、食品级细菌特别是益生菌、酵母、植物化学物质、抗生素和其混合物。例如，可以减少肠道中变形菌门和/或脱铁杆菌门的量、特别是变形菌门的相对量。此外，可以减少变形菌门与拟杆菌门的比率，和/或可以提高变形菌门与硬壁菌门的比率和/或拟杆菌门与硬壁菌门的比率。例如可以减少肠道中的γ-变形菌纲与拟杆菌门的比率，和/或可以提高肠道中的γ-变形菌纲与硬壁菌门的比率。
通过注释细菌16S rDNA序列至Silva数据库，随后通过RDP-II分类器来测量细菌群落的组成。通过一特定门的细菌序列的相对丰度除以另一特定门的细菌序列的相对丰度来计算细菌比率，例如变形菌门的丰度(％)除以拟杆菌门的丰度(％)。例如，可以将变形菌门与拟杆菌门的比率减少至0-0,5，优选0-0,15，甚至更优选0-0,03。
可以将变形菌门与硬壁菌门的比率提高至0,02-2，优选0,1-2，甚至更优选0,5-2。
可以将拟杆菌门与硬壁菌门的比率提高至0,5-100，优选1-50，甚至更优选1,5-30。
可以将γ-变形菌纲与拟杆菌门的比率减少至0-0,5，优选0-0,1，甚至更优选0-0,03。可以将γ-变形菌纲与硬壁菌门的比率提高至0,02-2，优选0,1-2，甚至更优选0,5-2。
根据上述，变形菌门和/或脱铁杆菌门与肠道中细菌总量相比的相对量可以减少1-100％，优选50-100％，甚至更优选75-100％。γ-变形菌纲与肠道中细菌总量相比的相对量可以减少1-100％，优选50-100％，甚至更优选75-100％。根据肠道中存在的细菌种类的cfu来计算百分数。
例如，肠道的肠道菌总量可以减少1-100％，优选50-100％，甚至更优选75-100％。
在本发明中，“减少肠道中的肠道菌的量”意指“减少肠道中存活的肠道菌的量”。“减少肠道中的肠道菌的量”还可以包括减少肠道中死亡的或存活的肠道菌的总量。“减少肠道中的肠道菌的量”还可以涉及“减少肠道中死亡的肠道菌的量”。
“变形菌门”包括α-变形菌纲、β-变形菌纲、γ-变形菌纲、δ-变形菌纲和ε-变形菌纲。
脱铁杆菌门表示另一个门，并且其例如描述在Bergey's Manual ofSystematic Bacteriology，第2版，第1卷(D.R.Boone和R.W.Castenholz，编辑)，Springer-Verlag，New York(2001)，第465-466页中，此处将其引入文中作为参考。
α-变形菌纲包括例如柄杆菌目(Caulobacterales)，如柄杆菌属(Caulobacter)；Kordiimonadales；短小盒菌目(Parvularculales)；根瘤菌目(Rhizobiales)，如根瘤菌(Rhizobia)；红细菌目(Rhodobacterales)；红螺菌目(Rhodospirillales)，如醋酸杆菌属(Acetobacter)；立克次体目(Rickettsials)，如立克次体属(Rickettsia)；和鞘脂单胞菌目(Sphingomonadales)，如鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)。
β-变形菌纲包括例如伯克氏菌目(Burkholderiales)，博德特氏菌属(Bordetella)；嗜氢菌目(Hydrogenophilales)；嗜甲基菌目(Methylophilales)；奈瑟菌目(Neisseriales)，如奈瑟氏菌属(Neisseria)；亚硝化单胞菌目(Nitrosomonadales)；红环菌目(Rhodocyclales)；和普罗卡杆菌目(Procabacteriales)。
γ-变形菌纲包括例如酸硫杆状菌目(Acidithiobacillales)；气单胞菌目(Aeromonadales)，如气单胞菌属(Aeromonas)；交替单胞菌目(Alteromonadales)，如假交替单胞菌属(Pseudoalteromonas)；心杆菌目(Cardiobacteriales)；着色菌目(Chromatiales)，如紫色硫细菌(purple sulfurbacteria)；肠道菌(Enterobacteria)，如埃希氏菌属(Escherichia)；军团菌目(Legionellales)，如军团杆菌属(Legionella)；甲基球菌目(Methylococcales)；海洋螺菌目(Oceanospirillales)；巴斯德氏菌目(Pasteurellales)，如嗜血杆菌(Haemophilus)；假单胞菌目(Pseudomonadales)，如假单胞菌属(Pseudomonas)；硫发菌目(Thiotrichales)，如硫珠菌(Thiomargarita)；弧菌目(Vibrionales)，如弧菌属(Vibrio)；和黄色单胞菌目(Xanthomonadales)，如黄单包杆菌属(Xanthomonas)。
δ-变形菌纲包括例如蛭弧菌目(Bdellovibrionales),如蛭弧菌属(Bdellovibrio)；脱硫杆菌目(Desulfobacterales)；脱硫弧菌目(Desulfovibrionales)；硫还原菌目(Desulfurellales)；Desulfarcales；除硫单胞菌目(Desulfuromonadales)，如地杆菌属(Geobacter)；粘球菌目(Myxococcales)，如粘细菌(Myxobacteria)；和互营杆菌目(Syntrophobacterales)。
ε-变形菌纲包括例如弯曲菌目(Campylobacterales)，如螺杆菌属(Helicobacter)。
此外优选地，肠道菌可选自Alishewanella、交替球菌属(Alterococcus)、Aquamonas、Aranicola、杀雄菌属(Arsenophonus)、Azotivirga、Blochmannia、布伦勒氏菌属(Brenneria)、布赫纳氏菌(Buchnera)、布戴约维采菌属(Budvicia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、西地西菌属(Cedecea)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、Dickeya、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、爱文菌属(Ewingella)、Grimontella、哈夫尼菌属(Hafnia)、克雷白氏杆菌属(Klebsiella)、克吕沃尔菌属(Kluyvera)、勒克菌属(Leclercia)、勒米诺菌属(Leminorella)、米勒菌属(Moellerella)、摩根菌属(Morganella)、肥肝菌属(Obesumbacterium)、泛菌属(Pantoea)、果胶杆菌属(Pectobacterium)、Candidatus Phlomobacter、发光杆菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、布拉格菌属(Pragia)、变形杆菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、拉恩菌属(Rahnella)、劳特菌属(Raoultella)、沙门氏菌(Salmonella)、Samsonia、沙雷菌属(Serratia)、志贺杆菌(Shigella)、伴蝇菌属(Sodalis)、塔特姆菌属(Tatumella)、特布尔西氏菌属(Trabulsiella)、威格尔斯沃思氏菌属(Wigglesworthia)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森菌属(Yersinia)、约克氏菌(Yokenella)或其混合物。
能被上述用途治疗或预防的代谢性疾病的具体示例包括肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血糖、肝脂肪变性或其组合。
本发明的用途还用于治疗或预防体重增加。
因此，本发明还涉及含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质的初级组合物用于制备促进体重减轻的组合物的用途。
本发明还涉及含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质的初级组合物用于制备支持体重控制的组合物的用途。
就成年人来讲，将“超重”定义为具有25-30的BMI。
“体重指数”或“BMI”意指体重(kg)除以身高(m)的平方得到的比率。
“肥胖症”是下述情况：贮存在动物特别是人和其它哺乳动物脂肪组织中的天然能量储量增加至与某些健康状况或者增加的死亡率相关的程度。就成年人来说，将“肥胖”定义为具有大于30的BMI。
在本发明的上下文中，“体重减轻”是总体重的减少。体重减轻可以例如指为了改善身材、健康和/或外表的总体重的减少。
“体重控制”或“体重维持”指维持总的身体重量。例如，体重控制可以指维持18.5-25的BMI，该范围内的BMI被认为是正常的。
“益生菌(Probiotic)”指对宿主的健康具有有益作用的微生物细胞制品或微生物细胞的成分。(Salminen S，Ouwehand A，Benno Y等，“益生菌：应该如何定义它们(Probiotics:how should they be defined)”，TrendsFood Sci.Technol.1999：10，107-10)。
“益生元(Prebiotic)”指旨在促进肠道中益生菌生长的食物物质。益生元的一个示例是膳食纤维。膳食纤维是不能被人体消化的纤维。
“食品级细菌”指被用于食品并且通常认为可安全用于食品的细菌。
本发明的组合物可以是任何组合物，例如该组合物可以是药物。由于药物通常需要医务人员监管，所以药物具有的优点在于本发明应用的成功可以被仔细地监控，如果需要的话，可以将组合物量身定制以适合于待治疗的患者的需要。
在本发明的优选实施方案中，所述组合物是食品。食品具有的优点在于：不需要药物处方，可立即将本发明的益处提供至个体。代谢性疾病的治疗或预防能在更早阶段开始。此外，在食品中，通过应用本发明制备的组合物将更加被乐于消费。
因为当今代谢性疾病不再仅是人类的问题，所以通过应用本发明制备的食品或药物可以用于人类或动物，特别是宠物或家畜。动物可选自狗、猫、猪、牛、马、山羊、绵羊或家禽。此外，目前代谢性疾病不再是仅与成年人有关的问题。
因此，通过应用本发明制备的组合物可以用于婴儿、儿童、青少年和/或成人。
本发明的组合物在待治疗的个体的任何年龄都显示其有益作用。然而，由于代谢性疾病仍然主要见于成年群体，所以通过应用本发明制备的组合物优选用于成年患者，特别是成年人类。
本发明的核心是减少肠道中变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量的想法。因此，可以将任何能减少肠道中变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量的物质或方法用于本发明的目的。然而，优选地，能减少肠道中变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量的物质选自细菌噬菌体、益生元、食品级细菌特别是益生菌、酵母、植物化学物质、抗生素和其混合物。
在细菌噬菌体情况中，噬菌体优选是食品级噬菌体。特别是可以将T4噬菌体例如ED6和T7噬菌体成功应用于本发明中。噬菌体具有的优点在于它们对靶标细菌具有极高的特异性，并且即使在长期贮存后，它们是非常稳定的，不会失去生物活性。噬菌体的热稳定性使它们适合于在生产过程中或者在消费前的准备期间需要加热的食品。此外，噬菌体在许多不同的媒介(media)包括胃和肠媒介中是稳定的。
益生元可以是膳食纤维。膳食纤维可选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、异麦芽糖、大豆低聚糖、焦糊精(pyrodextrins)、转半乳糖低聚糖(transgalactosylated oligosaccharides)、乳果糖、β-葡聚糖、菊糖、棉子糖(raffmose)、水苏糖。膳食纤维还具有对许多条件包括加热和长期贮存耐受的优点。此外，它们可以通过改善胃肠道健康和提高饱满感而有助于本发明中的治疗。
食品级细菌优选是益生细菌，并且其可以选自双岐杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、子囊菌门(Ascomycota)、半知菌门(Deuteromycota)、德巴利酵母属(Debaryomyces)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、Saccharoymces、耶罗维亚酵母(Yarrowia)、接合酵母(Zygosaccharomyces)、念珠菌属(Candida)和红酵母属(Rhodotorula)；优选乳酸菌(lactic acid bacteria)和双岐杆菌(bifidobacteria)或其混合物；和/或特别是可以选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳乳球菌(Lactococcus lactis)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、约汉逊氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、胚牙乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisia)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)和罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)或其混合物，优选选自约汉逊氏乳杆菌(NCC533；CNCM I-1225)、长双歧杆菌(NCC490；CNCM I-2170)、长双歧杆菌(NCC2705；CNCM I-2618)、乳双歧杆菌(2818；CNCM I-3446)、副干酪乳杆菌(NCC2461；CNCM I-2116)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌(NCC4007；CGMCC1.3724)、屎肠球菌SF68(NCIMB10415)和其混合物。
酵母优选是食品级酵母，并可以选自布拉酵母(saccharomycesboulardii)和酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)或其混合物。食品级细菌特别是益生细菌和食品级酵母具有的优点在于它们可以对患者、特别是患者的肠道菌群带来额外益处。上述额外的益处通常是本领域技术人员所公知的，且可包括控制乳糖不耐受、预防结肠癌、降低胆固醇、降低血压、提高免疫功能和预防感染、减轻炎症和/或改善矿物质吸收。
抗生素可选自氨基糖苷类抗生素例如新霉素、卡那霉素、链霉素；多肽类抗生素例如多粘菌素B；青霉素β-内酰胺类例如氨苄西林；和喹诺酮/氟喹诺酮类抗生素例如环丙沙星和诺氟沙星。使用抗生素具有的优点在于可以高度准确地确定它们的剂量。此外，通常仅需要非常小的量就能达到效果，从而抗生素特别用于在药物中施用。
能减少肠道中变形菌门(优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌)和/或脱铁杆菌门的量的物质还可以是植物化学物质，特别是植物营养素。植物化学物质是来自植物或水果的化学化合物。“植物营养素”指得自可食用植物的植物化学物质。使用植物营养素和/或植物化学物质具有的优点在于本发明的作用可以用天然食物或天然食物提取物来实现，不必填加合成化合物至通过应用本发明制备的组合物中。在本发明中，植物化学物质可以选自来自绿茶或咖啡的植物化学物质例如吲哚、多酚类，例如表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯或它们的多聚体；来自红茶的植物化学物质例如茶黄素或茶黄素混合物、单宁酸、原花青素；来自腰果香料(cashewapple flavour)的植物化学物质例如(E)-2-己烯醛；来自迷跌香(rosemary)的植物化学物质例如鼠尾草酚、鼠尾草酸或迷迭香酸或者其混合物。
初级组合物还可以包含药学上可接受的载体。可用的药学上可接受的载体是本领域技术人员所公知的。药学上可接受的载体可以是本领域公知的适合于药学应用和/或口服施用的任何载体。合适的药用载体和制剂可以包括糖和淀粉。其它的药学上可接受的载体的示例描述于Remington'sPharmaceutical Sciences(第19版)(Genarro编(1995)Mack PublishingCo.，Easton，Pa.)中，此处将其内容引入文中作为参考。载体的加入具有的优势在于：对于长期贮存来说，可进一步稳定能减少肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质。此外，有利于精确给药。
通过应用本发明制备的组合物还可以被配制成缓释剂型。如此，可以提高能减少肠道中肠道菌的量的物质的生物利用度和效力。
通常来讲，本领域技术人员可以调整能减少肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质的剂量，以用于指定的目的。任何能够显示作用的剂量都是合适的。然而，例如对于益生细菌来说，优选的是，组合物含有102～1012个益生菌细胞/克组合物干重。重要的是，对于能减少肠道中肠道菌的量的物质的效力来讲，不必要求组合物中的益生细菌是活的。益生菌还可以例如通过其产生的代谢物来发挥作用。使用无活性益生菌具有的优势在于可以精确测量活性物质的量。此外，无活性益生菌通常是非常耐贮存的并且易于引入到产品中。
然而，如果益生菌是活的，则其是优选的，因为在这种情况下他们可能能够移居于肠道并通过群集来增加它们的效力。因此，在本发明的优选实施方案中，组合物含有102～1012cfu益生菌/克组合物干重。
组合物中益生菌的日剂量将取决于待治疗的具体的人或动物。要考虑的重要因素包括年龄、体重、性别和健康状况。例如本发明所述的组合物中的益生菌的典型日剂量是每天104-1012cfu和/或细胞，优选每天106-1010cfu和/或细胞，优选每天107-109cfu和/或细胞。
类似地，优选的是，组合物含有102-1012pfu噬菌体/克干重。
组合物还可以含有1μg-500mg益生元/克干重。
在另一个实施方案中，组合物可以含有1μg-100mg抗生素/克干重。
在另一个实施方案中，组合物可以含有1μg-500mg植物化学物质/克干重。
如果通过应用本发明制备的组合物是液体，特别是饮料，给定的量应该被理解为每克终产品，而不是每克干重。
当然，可以将能减少肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质组合。
在本发明的框架下可以制备的典型食品可选自基于奶粉的产品；冲饮品；即饮制品(ready-to-drink formulations)；营养粉；基于乳汁的产品，特别是酸乳酪或冰激凌；谷类产品；饮料；水；咖啡；热牛奶咖啡(cappuccino)；麦芽饮品；巧克力调味饮料；烹调产品和汤。
本发明的组合物还可以包含保护性水状胶体(例如树胶、蛋白质、改良淀粉)、粘合剂、成膜剂、成胶囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣材料、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、助流剂、味道掩蔽剂、增重剂、胶凝剂、成胶剂、抗氧化剂和抗微生物剂。组合物还可以包含常规药物填加剂和辅剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木脂素磺酸盐/酯(ligninsulfonate)、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。在所有情况下，将根据其对预期的接受者的适用性来选择所述的其它组分。
组合物可以是全营养配方(nutritionally complete formula)。
根据本发明的组合物可以包含蛋白质源。
可以使用任何合适的饮食蛋白质，例如动物蛋白质(如乳蛋白质类、肉蛋白质类和卵蛋白质类)；植物蛋白质(如大豆蛋白质、小麦蛋白质、大米蛋白质和豌豆蛋白质)；游离氨基酸的混合物；或其组合。乳蛋白质类例如酪蛋白和乳清及大豆蛋白质是特别优选的。
蛋白质可以是完整的蛋白质或水解的蛋白质，或可以是完整的和水解的蛋白质的混合物。提供部分水解的蛋白质(2-20％的水解度)可能是需要的的，例如对于被认为存在发生牛乳过敏的风险的动物而言。如果需要水解的蛋白质，可以按照期望的或按照本领域公知的那样来完成水解过程。例如，可以在一个或多个步骤中，通过酶水解乳清部分来制备乳清蛋白水解产物。如果用作原料的乳清部分是基本无乳糖的，发现在水解过程中蛋白质遭受更少的赖氨酸封闭。这致使赖氨酸封闭的程度要被从总酪氨酸重量的约15％减少至小于约酪氨酸重量的10％；例如大约酪氨酸重量的7％，如此显著提高了蛋白源的营养质量。
组合物还可以包含碳水化合物源和脂肪源。
如果组合物包含脂肪源，脂肪源优选提供组合物能量的5％-40％；例如能量的20％-30％。可以用芥花籽油、玉米油和高油酸的葵花籽油的混合物来获得合适的脂肪分布(profile)。
可以将碳水化合物源加入到组合物中。
碳水化合物源优选提供组合物能量的40％-80％。可以使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、淀粉糖浆固体、麦芽糊精和其混合物。如果需要，还可以加入膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化并起到天然填充剂和轻泻药的作用。膳食纤维可以是可溶的或不溶解的，并且通常该两种类型的混合物是优选的。合适的膳食纤维源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液乳糖(sialyl-lactose)和来生自动物乳汁的低聚糖。优选的纤维素混合物是菊糖与较短链的低聚果糖的混合物。优选地，如果存在纤维的话，纤维含量是所消费的组合物的2-40g/l，更优选4-10g/l。
根据政府机构例如USRDA的推荐，组合物还可以含有矿物质和微量营养物，例如微量元素和维生素。例如，组合物每日剂量可以包含一种或多种在给定范围内的下列微量营养物：300-500mg钙、50-100mg镁、150-250mg磷、5-20mg铁、1-7mg锌、0.1-0.3mg铜、50-200μg碘、5-15μg硒、1000-3000μg β-胡萝卜素、10-80mg维生素C、1-2mg维生素B1、0.5-1.5mg维生素B6、0.5-2mg维生素B2、5-18mg烟酸、0.5-2.0μg维生素B12、100-800μg叶酸、30-70μg生物素、1-5μg维生素D、3-10μg维生素E。
如果需要的话，可以将一种或多种食品级乳化剂混合进组合物中；例如二乙酰酒石酸单-和二-甘油酯、卵磷脂和单-和二-甘油脂。类似地，可以包含适当的盐和稳定剂。
组合物优选是口服或肠内施用；例如以用于与乳或水重构的粉末形式。
优选地，组合物以粉末例如耐贮存粉末的形式提供。可以例如通过提供具有小于0.2例如0.19-0.05、优选小于0.15的水分活度的组合物来获得贮存稳定性。
水分活度或aw是系统中水的能量状态的量度。将水分活度定义为水分蒸汽压与相同温度下纯水的蒸汽压的比值；因此，纯蒸馏水的水分活度精确地为1。
如上所述的组合物可以以任何适当的方式制备。例如，其可以通过将蛋白质、碳水化合物源和脂肪源以适当比例混合在一起来制备。如果使用乳化剂的话，可以在此时将乳化剂加入。在此时可以加入维生素和矿物质，但通常更迟地加入维生素和矿物质以避免热降解。可以在混合前将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解进脂肪源中。然后，可以将水(优选已进行反渗透的水)混合进来以形成液体混合物。水的温度合宜地是大约50℃至大约80℃，以助于组分的分散。可以使用商业可购的液化剂(liquefiers)来形成液体混合物。然后，将液体混合物进行均质化，例如在两个阶段中。
然后，将液体混合物例如通过迅速加热液体混合物至约80℃-约150℃，持续大约5秒至大约5分钟来进行热处理以减少细菌载量。这可以通过蒸气注入、高压釜或通过热交换器例如板式换热器来完成。
然后，可以将液体混合物例如通过瞬时冷却来冷却至大约60℃-大约85℃。然后，可以将液体混合物例如在两个阶段中再次均化，其中第一个阶段在大约10Mpa-大约30Mpa，并且第二个阶段在大约2Mpa-大约10Mpa。然后，可以将均质化的混合物进一步冷却以加入任何热敏感组分例如维生素和矿物质。在此时可以方便地调节均质化的混合物的pH和固体含量。
将均质化的混合物转移至合适的干燥器例如喷雾干燥器或冻干机，并将其转化成粉末。粉末应该具有少于约5％(重量)的含水量。
然后，例如可以加入适当量的减少肠道中肠道菌的量的物质。根据减少肠道菌的量的物质的种类，该物质还可以在较早的阶段加入。
很明显，本领域技术人员能自由组合本公开中描述的特征，而不背离原始公开的本发明的范围。
附图说明
根据下面的实施例和附图，本发明的其它优点和特征对本领域技术人员而言是显而易见的。
图1显示完成实施例1的试验后，对照组和用抗生素多粘菌素B和新霉素治疗的小鼠的血糖水平。
图2显示根据实施例2用鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724治疗后的小鼠的体重增加和对照实验的小鼠的体重增加。
图3显示完成实施例1的试验后，在对照组和用抗生素多粘菌素B和新霉素治疗的小鼠的粪便中测定的肠道菌的数量。
图4显示完成实施例2的试验后，在对照组和用鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724治疗的小鼠的粪便中测定的肠道菌的数量。
图5显示多粘菌素B和新霉素对肠道小型生物群(microbiota)调节的研究设计。将高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抵抗C57BL/6J小鼠随机分成两组。一组接受安慰剂治疗(n＝24)，并且另一组接受在饮用水中的多粘菌素B和新霉素(n＝24)。治疗终止后，将每组一半的小鼠立即处死(n＝12/组)。4周清除期(Washout period)后将剩余的小鼠处死。(n＝12/组)
图6显示肠道小型生物群的调节降低胰岛素抵抗小鼠的血糖浓度。在光照周期(8:00－14:00)测量空腹6小时后的小鼠的血糖浓度。将血糖浓度的变化用线图(A)和棒图(B)来表示。数据是中值(median)±中值的标准误差(semedian)，n＝12。
应用Kruskal-Wallis检验，随后应用用于配对比较的Wilcoxon检验。不同字母或*表示p<0.05。
图7显示用安慰剂或者多粘菌素B和新霉素的组合治疗的DIO小鼠的口服糖耐量。显示了OGTT期间血糖波动的结果。在抗生素治疗期的末期(A)和清除期的末期(B)测试小鼠。数据是中值±中值的标准误差，n＝12。
图8显示通过DGGE技术分析的盲肠小型生物群的组成。ABT表示在抗生素治疗期的末期收集的样品。清除(Washout)表示在清除期的末期收集的样品。凝胶底部的数字表示细菌的总数。通过定量PCR技术测量细菌数，并将结果表示为CFU-当量/盲肠内含物(克)。
图9显示当改变查询覆盖度百分率时，对于各种同一性域值来讲，来自8个库的注释(annotated)16S序列的百分数。注释通过在从未识别的16S序列审核的(curated)Silva数据库分部中搜索来进行。
图10显示使用RDP-II分类器(Classifier)，在门水平的16S分类。
图11显示ob/ob小鼠中肠道小型生物群的减少对盲肠细菌的影响。将盲肠样品在需氧(A)和厌氧(B)环境培养。在用1g/L和2g/L诺氟沙星和氨苄西林组合治疗的组中，需氧细菌的数量降到低于检测限。数据是中值±中值的标准误差，n＝6。*p<0.05，与对照相比。
图12显示研究的设计。将12只ob/ob小鼠随机分至三个实验组之一中。将第1组用安慰剂治疗。第2组接受采用在饮用水中的诺氟沙星和氨苄西林的口服抗生素治疗。第3组进行控制喂养，并进食与第2组相同量的食物。
图13显示盲肠肠道菌和革兰氏阴性细菌特异性脂多糖(LPS)的减少。收集盲肠内含物，并将其接种在Mueller Hinton琼脂上，其为对肠道菌生长特异的培养条件(A)。利用基于鲎变形细胞提取物的试剂盒(LAL试剂盒；Cambrex BioScience，Walkersville)来测试血浆脂多糖浓度。数据是中值±中值的标准误差，n＝12。应用Kruskal-Wallis检验，然后应用用于配对比较的Wilcoxon检验。不同的字母表明统计学上的显著性p<0.05。
图14显示肠道小型生物群减少改善ob/ob小鼠的口服葡萄糖耐量。ob/ob小鼠的口服葡萄糖耐受试验期间的血糖结果(A)和葡萄糖曲线下面积(B)。OGTT前，使所有小鼠空腹过夜(15h)。数据是中值±中值的标准误差，n＝12。应用Kruskal-Wallis检验，随后应用用于配对比较的Wilcoxon检验。不同的字母表明统计学上的显著性p<0.05。
图15显示ob/ob小鼠口服葡萄糖耐受试验期间肠道小型生物群的减少降低胰岛素分泌。(A)图示说明OGTT时血浆胰岛素浓度，并且(B)图示说明OGTT期间胰岛素曲线下面积。数据是中值±中值的标准误差，n＝12。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。不同的字母表明统计学上的显著性p<0.05。
图16显示接受肠道小型生物群减少治疗的糖尿病ob/ob小鼠中血糖控制(glycemic control)的改善。图示说明空腹和非空腹状态的血糖浓度(A)和肝糖原水平(B)。数据是中值±中值的标准误差，n＝12对于空腹而言；n＝6对于非空腹而言。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*或者不同的字母表明统计学显著性p<0.05。
图17显示由诺氟沙星和氨苄西林引起的肠道小型生物群减少改善肝脏甘油三酯蓄集。图示说明在空腹和非空腹状态的肝脏甘油三酯。数据是中值±中值的标准误差，n＝12对于空腹而言；n＝6对于非空腹而言。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*表明统计学显著性p<0.05。+表明统计学趋势0.1<p<0.05。
图18显示当进食无菌高脂肪饮食时，无菌小鼠和常规C57BL/6J小鼠的体重增加。将小鼠的体重一周测量一次，持续11周。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于无菌小鼠；n＝16对于常规小鼠。
图19显示进食高脂肪饮食时，无菌小鼠和常规小鼠的累积食物摄入。将食物摄入一周测量一次，持续11周。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于无菌小鼠而言；n＝16对于常规小鼠而言。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图20显示无菌小鼠和常规C57BL/6J小鼠的总脂肪垫重量。总脂肪垫包括附睾的、肠系膜的和腹膜后的脂肪垫。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于无菌小鼠而言；n＝16对于常规小鼠而言。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图21显示无菌小鼠和常规小鼠的血浆游离脂肪酸水平。将在处死时收集的血浆样品用于血浆游离脂肪酸分析。数据是中值±中值的标准误差，n＝9-11。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图22显示无菌小鼠和常规小鼠的血浆总胆固醇水平。将在处死时收集的血浆样品用于血浆总胆固醇分析。数据是中值±中值的标准误差，n＝9-11。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图23显示无菌小鼠和常规小鼠的血浆甘油三酯水平。将在处死时收集的血浆样品用于血浆甘油三酯分析。数据是中值±中值的标准误差，n＝9-11。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图24显示进食高脂肪饮食的无菌小鼠和常规小鼠的口服葡萄糖耐量。OGTT前，对所有小鼠实施禁食6小时。OGTT前将无菌小鼠从隔离器取出，并在常规实验室中进行OGTT。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于无菌小鼠而言；n＝16对于常规小鼠而言。
图25显示无菌小鼠和常规DIO小鼠的肝脏重量。
在处死时测量肝脏重量。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于无菌小鼠而言；n＝16对于常规小鼠而言。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图26显示进食高脂肪饮食的无菌小鼠和常规小鼠的肝脏甘油三酯。
在处死时收集肝脏样品。从肝脏样品提取总脂质，用于甘油三酯测定。数据是中值±中值的标准误差，n＝8。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图27显示进食高脂肪饮食的无菌小鼠和常规小鼠的肝糖原含量。
在处死时收集肝脏样品。从肝脏样品提取肝原，用于定量。数据是中值±中值的标准误差，n＝8。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图28显示进食高脂肪饮食的无菌小鼠和常规小鼠的肝脏胆固醇含量。在处死时收集肝脏样品。从肝脏样品提取胆固醇，用于定量。数据是中值±中值的标准误差，n＝8。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图29显示进食高脂肪饮食的响应者和非响应者的体重变化。将40只C57BL/6J小鼠喂高脂肪饮食，持续11周。将4个最高体重增加者定义为响应者，并将4个最低体重增加者定义为非响应者。数据是中值±中值的标准误差。
图30显示利用瞬时温度梯度凝胶电泳技术(TTGE)对响应者和非响应者的粪便小型生物群概貌的分析。10周高脂肪饮食喂养之前(T0)和10周高脂肪饮食喂养之后(T10)收集粪便样品。分离粪便细菌的DNA，然后通过PCR来扩增。依据温度梯度来分离PCR产物。
图31显示用于证明肠道小型生物群对体重和胰岛素抵抗发展的因果作用的研究设计。
图32显示RR和NR小鼠的体重变化。一周测量一次体重，持续11周。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于RR小鼠，且n＝16对于NR小鼠。
图33显示RR和NR小鼠的累积食物摄入。从11周食物摄入记录来计算累积食物摄入量。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于RR小鼠，且n＝16对于NR小鼠。应用Kruskal-Wallis检验，并随后应用Wilcoxon检验，用于配对比较。*p<0.05，相对于常规小鼠。
图34显示RR和NR小鼠的口服葡萄糖耐量。显示了血糖结果(A)和血浆胰岛素波动(B)。在高脂肪饮食喂养末期测试小鼠。数据是中值±中值的标准误差，n＝14对于RR，且n＝16对于NR。
具体实施方式
实施例：
实施例1：
将7周龄的雄性C57BL/6J小鼠用高脂肪饮食喂养，持续10周。然后，将小鼠随机分进2组(n＝5)，对照组和抗生素治疗组。将多粘菌素B和新霉素溶解于饮用水中。多粘菌素B和新霉素的剂量分别是0.5和1.0g/L。将小鼠用抗生素组合产品治疗2周。在治疗期的末期，从8:00起使小鼠空腹6小时，然后处死。处死期间，测量血糖水平，并收集盲肠内含物用于评价肠道细菌的组成。将对照小鼠和抗生素治疗小鼠的盲肠内含物平板接种在Drigalski培养基上，以测定肠道菌的数量。
实施例2：
将7-8周龄的雄性肥胖ob/ob小鼠用饲料(chow diet)喂养，并每天用109-1010cfu鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)CGMCC1.3724治疗，持续60天。将稀释在MRS培养基中的鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724生物量加至含有0.9％NaCl的饮用溶液中。对照组接受含有相应量的存在于益生菌制品中的MRS培养基的盐溶液。在研究中，跟踪小鼠的体重。将治疗和对照ob/ob小鼠粪便平板接种在Drigalski培养基上，以测定肠道菌的数量。
实施例3：经过多粘菌素B和新霉素调节的肠道小型生物群的有益作用
在实施例1中，在用多粘菌素B和新霉素治疗的高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗C57BL/6J(DIO)小鼠中观察到盲肠肠道菌的减少。因而，还减少了接受治疗的小鼠的血糖浓度，这对减少肠道肠道菌的益处提供了支持。为了进一步检验DIO小鼠中经多粘菌素B和新霉素调节的肠道小型生物群的影响，进行了另外的研究。所述研究的设计由两部分组成：抗生素治疗(ABT)的作用和清除(Washout，WO)的作用。在ABT期，将小鼠暴露于安慰剂或者多粘菌素B(0.5g/L)和新霉素(1g/L)的组合之下。将一半小鼠在抗生素治疗后立即处死，并且使另一半小鼠在处死之前历经另外4周的清除期。图5图示说明该研究的设计。
图6图示说明用多粘菌素B和新霉素治疗的DIO小鼠的血糖浓度的进展。整个研究过程中，用安慰剂治疗的DIO小鼠始终保持高血糖。相反，饮用了含有多粘菌素B和新霉素的水的DIO小鼠显示血糖水平的稳定降低。当与对照相比时，在清除期的末期观察到了统计学差异(图2A)。DIO小鼠对多粘菌素B和新霉素治疗产生响应，血糖显著降低。最重要地，即使当从饮用水中除去抗生素时，血糖水平持续降低(图2B)。这些数据说明清除期血糖的进一步降低归因于与抗生素无关的因素。
与在血糖降低方面观察到的益处类似，接受治疗的DIO小鼠的口服葡萄糖耐量遵循了相同的模式。如在图7A中所示，口服葡萄糖耐受试验(OGTT)期间，在接受治疗的DIO小鼠中发现了血糖波动(excursion)的温和减小。在4周清除期的末期，在接受治疗的DIO小鼠中所述改善成为统计学显著的(图7B)。葡萄糖清除的改善与血浆胰岛素无关，因为在OGTT期间没有观察到差异。所述数据表明清除期期间的持续因素导致了血糖降低作用。
为了测试是是否肠道细菌导致了改善的葡萄糖稳态，分析了盲肠小型生物群的组成。图8显示采用变性梯度凝胶电泳法(DGGE)的盲肠小型生物群的分析结果。通过聚合酶链式反应(PCR)来扩增细菌基因16S rDNAs。根据每种细菌细胞的核苷酸序列16S rDNA用梯度凝胶来分离PCR产物。每个带大致代表一类细菌。带的样式共同表明复杂细菌种群的概貌(profile)。图8显示经多粘菌素B和新霉素治疗显著改变了肠道小型生物群。更重要地，带的样式或盲肠小型生物群的概貌在抗生素治疗后收集的样品和清除后收集的样品中是类似的。在接受治疗的小鼠中几乎一致的肠道小型生物群概貌与持续因素的基本(theearch)标准相符，所述持续因素从抗生素治疗期的末期至清除期的末期必须是类似的。此外，采用多粘菌素B和新霉素的治疗不影响盲肠中的细菌总数，该数值是经非区别地扩增所有细菌特异性16S rDNAs的定量PCR技术来测量的。所述结果表明多粘菌素B和新霉素治疗改变了DIO小鼠的肠道小型生物群组成，而不是细菌总数。清除期肠道小型生物群的持续变化与接受治疗的小鼠的血糖过多的持续改善相关。
为了进一步揭示多粘菌素B和新霉素治疗的肠道小型生物群的组成，我们用来自每组的2个样品建立了8个16S rDNA克隆库。图9显示Silva数据库的注释序列的百分数。设定同一性域值严格为99％导致被注释的序列的数量显著降低。对于在物种水平区别序列来讲，设定98％的同一性域值通常是可以接受的。为了在属水平区别序列，应该将同一性域值设定在95％。于是，设定95％的同一性域值和80％的覆盖度，用于获得精确的分类学归属和高数目的注释序列之间的平衡。然后，选择16S分类软件即RDP-II分类器以便生成所述序列的种系发生归属(phylogeneticassignements)。图10显示在门水平鉴定了几乎所有的序列。我们的数据证实用多粘菌素B和新霉素治疗后肠道小型生物群的组成发生了显著变化。抗生素治疗后观察到了变形菌门和脱铁杆菌门的减少，以及拟杆菌门的增殖。这一改变的肠道小型生物群组成与患糖尿病小鼠的血糖水平的改善有关。在所述肠道小型生物群的组成中，变形菌门与脱铁杆菌门的比率及变形菌门与硬壁菌门的比率改变了。改变的比率持续至清除期的末期。因为所有其它的生理参数例如体重、机体脂肪量和食物摄入在未治疗的和治疗的DIO小鼠中是完全相似的，所以某些细菌门的变化或细菌门之间的比率的变化应该是引起动物胰岛素敏感度改善的原因。
实施例3：体外抗生素敏感性实验
根据生产商(AB Biodisk，Solna，Sweden)的说明书通过试纸条检验来测定选择的肠道菌类群(乳杆菌(lactobacilli)、双歧杆菌(bifidobacteria)、拟杆菌(bacteroides)和肠道菌)的抗微生物敏感性。简言之，将ob/ob小鼠的粪便稀释于林格(Ringer)/半胱氨酸溶液中，并在平板接种在特定的培养基上。将每个选择的细菌类群的一个菌落用于制备在敏感性试验中使用的细菌接种物。将细菌混悬液抹于特定培养基上：布氏(Brucella)琼脂用于拟杆菌，Mueller Hinton琼脂用于肠道菌及MRS/半胱氨酸琼脂用于乳杆菌和双歧杆菌。将含有抗生素系列稀释液的抗生素试纸条施用于琼脂表面，并将平板分别在有氧和缺氧条件下于37℃培育24或48小时。将完成的抗生素(阿莫西林、氨苄西林或诺氟沙星)浓度梯度立即转移至琼脂培养基，并以试纸条为中心形成对称的抑制椭圆形。直接从抑制椭圆形的边缘与试纸条相交的点的刻度读出最小抑制浓度。根据生产商提供的刻度来考虑细菌类群对抗生素是敏感的(S)或耐受的(R)。
表1显示诺氟沙星能够抑制粪便肠道菌的生长。肠道菌对阿莫西林是耐受的，并对氨苄西林仅部分敏感。结果表明当肠道菌是消除的目标时，需要特异性的抗生素。诺氟沙星和氨苄西林的组合产品抑制肠道菌、拟杆菌、乳杆菌和双歧杆菌的生长。
表1：体外抗生素敏感性实验结果
实施例4：ob/ob小鼠的体内剂量测定研究
将8-10周龄雄性ob/ob小鼠(Charles River Laboratories，Inc.法国)用诺氟沙星和氨苄西林的组合以每种抗生素在饮用水中0、0.2、1或2g/L进行治疗，持续14天(n＝6/组)。使所有小鼠单独居住并提供无菌饲料(饲料3434，Kliba Nafag，巴塞尔，瑞士)，并且提供随意获取的无菌水。在治疗末期，无需剥夺食物在9:00点将小鼠处死。收集血液样品用于生化分析。收集肝和空肠用于基因表达分析。还测定肝脏总甘油三酯和糖原含量，而将盲肠内含物专用于总细菌的评价。
在选择性培养基和培育条件下计数总的需氧和厌氧细菌。简言之，将盲肠样品在林格介质中稀释，并通过平板接种在非选择性培养基：TSS培养基(Biomerieux，Lyon，法国)上，在需氧和厌氧条件于37℃培育24-48小时，来研究总的需氧和厌氧细菌。将细菌数用集落生成单位(CFU)/mg盲肠内含物来表示。
图11描述了诺氟沙星和氨苄西林对盲肠需氧细菌(图11A)和盲肠厌氧细菌(图11B)抑制的剂量依赖作用的实例。盲肠需氧和厌氧细菌的明显减少说明通过口服喂食诺氟沙星和氨苄西林至ob/ob小鼠减少了肠道小型生物群的种群。因为肠道菌是兼性厌氧细菌，并且在有氧环境或缺氧环境中能很好地生长，在两种条件的细菌数量减少说明盲肠肠道菌种群的减少。
表2显示肠道小型生物群减少对患有肥胖症和胰岛素抵抗动物的血糖、肝糖原和肝脏甘油三酯的改善方面的益处。
表2：ob/ob小鼠中抗生素治疗的剂量依赖作用
以表格中所示的浓度将诺氟沙星和氨苄西林加入到饮用水中。数据是中值±中值的标准误差，n＝6。*p<0.05与0g/L相比。
升高的血糖和减少的肝糖原是2型糖尿病的共同症状。诺氟沙星和氨苄西林对肠道小型生物群的抑制显著逆转了糖尿病的上述两种代谢异常。通过抗生素治疗还减少了肝脏甘油三酯(表2)。大量的肝脏甘油三酯，一种称作肝脂肪变性的疾病，通常可见于患有肥胖症或2型糖尿病的患者中，并且已知肝脂肪变性诱导肝脏胰岛素抵抗。我们的结果显示可以通过肠道小型生物群减少来降低肝脏中的脂肪过度蓄积。
实施例5：由诺氟沙星和氨苄西林引起的肠道小型生物群减少对ob/ob小鼠口服葡萄糖耐受的功效
将36只8-10周龄的雄性ob/ob小鼠(Charles River Laboratories Inc.，法国)喂食无菌饲料(饲料3434，Kliba Nafag，巴塞尔，瑞士)并使小鼠单独居住。习惯2周后，根据其体重和血糖浓度将小鼠随机分至3组(n＝12/组)：1)对照组，可自由获取无菌食物；2)抗生素治疗组，被给予在饮用水中的诺氟沙星和氨苄西林(1g/l每只)，自由获取无菌食物和水；和3)配对喂养组，消耗与抗生素治疗组所吃的相同量的食物(图12)。整个17天治疗期，每天记录体重、水和食物摄入。整个试验期间，通过测量每只抗生素治疗小鼠的24-小时食物摄入来完成配对喂养。在接下来的日子，配对喂养的小鼠接受与之匹配的抗生素治疗组小鼠消耗的相同量的食物。将食物分成2等份，将其在8:00和17:00提供。在第13天，于空腹过夜(15hr)小鼠中进行口服葡萄糖耐受试验(OGTT)。在第17天，将空腹过夜小鼠处死以收集组织样品。麻醉前，利用Ascensia Elite XL血糖测计仪(Bayer AG，苏黎士，瑞士)经尾部切口来测量血糖浓度。经心脏穿刺驱血后立即收集动物的附睾和腹膜后脂肪组织、肝脏、胰腺、胃至肛门的胃肠(GI)道和盲肠内含物，并在液氮中速冻。
图13A显示用诺氟沙星和氨苄西林治疗的ob/ob小鼠中盲肠肠道菌的减少。数据证实了实施例4中的观察结果，通过提供诺氟沙星和氨苄西林成功实现肠内肠道菌的减少。更重要地，还降低了血浆脂多糖(LPS)浓度(图13B)。LPS仅存在于革兰氏阴性细菌的细胞壁表面。血浆LPS的降低与肠道中肠道菌减少的数量相关。我们的结果表明肠内肠道菌的移除导致血浆LPS浓度的显著降低。
图14图示说明采用诺氟沙星和氨苄西林的抗生素治疗改善ob/ob小鼠的口服葡萄糖耐量。2周治疗使ob/ob小鼠的高血糖正常化至OGTT前的基线血糖水平下降到低于100mg/dL。用口服葡萄糖载量激惹后，与未治疗的对照或配对喂养的对照相比，接受治疗的ob/ob小鼠还显示更快速的血糖清除(图14A)。在图14B中显示曲线下血糖值的量化。在接受治疗的小鼠中，OGTT期间的血浆胰岛素浓度也被降低了(图15A)。OGTT期间分泌的总胰岛素在用抗生素治疗的ob/ob中是显著更低的(图15B)。OGTT期间显著的血糖和血浆胰岛素水平的降低表明：在接受使用诺氟沙星和氨苄西林减少肠道小型生物群的治疗的ob/ob小鼠中胰岛素敏感性明显提高。
图16显示接受治疗的ob/ob小鼠的血糖控制的改善。由于胰岛素抵抗，在空腹和非空腹状态，糖尿病个体具有升高的血糖水平。在未治疗的动物中，血糖在异常水平，其反应了ob/ob小鼠的糖尿病状态。相反，接受抗生素治疗的ob/ob小鼠在空腹和非空腹状态具有明显降低的血糖水平(图16A)。
在进食后肝糖原通常升高，并且在持续很长时间的空腹后肝糖原通常降低。然而，在糖尿病情况中，即使用餐后，肝糖原贮存也是低的。肝糖原合成的缺乏是糖尿病患者中血糖浓度升高的众多原因之一。在图16B中，我们的结果清楚地表明用诺氟沙星和氨苄西林引起的肠道小型生物群减少治疗的糖尿病小鼠显著恢复制造和贮存肝糖原的能力。
图17显示在接受肠道小型生物群减少的ob/ob小鼠中肝脂肪变性减轻。在胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中通常发现肝脏甘油三酯的蓄积，其是一种称作非酒精性肝脂肪变性(NAFLD)的疾病。NAFLD能发展成相当严重的病理状态NASH并最终成为肝硬化。迄今为止，非常少的治疗可以用于NAFLD。在本实施例中，未治疗的ob/ob小鼠显示过量的肝脂肪蓄积。采用诺氟沙星和氨苄西林的治疗显著减轻了ob/ob小鼠的NAFLD。这一结果表明肠道小型生物群和肠内肠道菌的移除显著减轻许多通常与2型糖尿病和肥胖症相关的代谢异常例如胰岛素抵抗、高血糖、低肝糖原和NAFLD。
实施例6：没有肠道小型生物群的小鼠对高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗有抵抗力
实施例5中的数据显示肠道小型生物群的减少使ob/ob小鼠的胰岛素抵抗正常化。在本实施例中，我们证实肠道中细菌的缺乏阻止肥胖症和胰岛素抵抗的发展。将无菌和常规C57BL/6J小鼠(n＝16/组)喂食无菌高脂肪饮食，持续11周。整个研究过程中将无菌小鼠保持在无菌隔离器中，并将常规小鼠保持在相同的房间中。在研究末期，将无菌小鼠从隔离器中取出，用于口服葡萄糖耐受试验(OGTT)。OGTT前，将无菌小鼠和常规对照小鼠禁食6小时。OGTT结束后3个小时，将所有小鼠处死，并收集组织用于分析。将无菌小鼠的粪便一周收集一次，用于粪便的细菌分析。在所有无菌小鼠的粪便样品中没有发现存活的细菌，这证实小鼠的无菌状态。
图18说明当进食无菌高脂肪饮食时无菌和常规小鼠的体重增加。数据清楚地表明生活在隔离器中的无菌小鼠比常规小鼠增加更少的体重。在11周喂养末期，常规小鼠比无菌小鼠重9克。
图19说明当进食高脂肪饮食时无菌和常规小鼠的累积的食物摄入。无菌小鼠比常规小鼠吃得少。
图20说明无菌或常规小鼠的总脂肪垫重量。总脂肪垫包括附睾脂肪垫、肠系膜脂肪垫和腹膜后脂肪垫。3种脂肪垫的总和代表了大部分的内脏脂肪。无菌小鼠具有比常规小鼠显著更少的脂肪垫重量。结果表明当进食高脂肪饮食时无菌小鼠比常规小鼠重量更小且更瘦。
图21、22和23分别图示说明血浆游离脂肪酸、血浆总胆固醇和血浆甘油三酯。在所有3个参数中，无菌小鼠的值是显著更低的。结果表明不仅无菌小鼠比常规小鼠更瘦，而且其在代谢方面比常规小鼠更加健康。
图24图示说明无菌小鼠和常规DIO小鼠对口服葡萄糖测试的响应。与常规DIO小鼠相比，无菌小鼠是葡萄糖耐受的。无菌小鼠中的血糖波动显著减小(图24A)。在无菌小鼠中，OGTT期间的相应血浆胰岛素值也是非常低的(图24B)。这些结果说明无菌小鼠还对高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗具有抵抗力。
图25图示说明无菌小鼠和常规DIO小鼠中的肝脏重量。结果清楚地表明无菌小鼠的肝脏重量比常规小鼠的肝脏重量更小。并且，在无菌小鼠中肝脏甘油三酯(图26)和肝糖原含量(图27)也被降低，说明无菌小鼠肝脏的能量贮存也被降低了。与能量贮存相反，无菌小鼠的肝脏胆固醇水平比常规小鼠的肝脏胆固醇水平更高(图28)。高水平的肝脏胆固醇可能归因于胆固醇的从头生物合成的增加。肝脏胆固醇生物合成的调节取决于血浆胆固醇浓度。在无菌小鼠中，低循环的胆固醇水平可能起到充当刺激肝脏胆固醇产生的信号的作用。需要肝脏的基因表达分析来确证肝脏中胆固醇从头合成的激活。
表3列举与常规DIO小鼠相比，无菌小鼠肝脏中最有差别的调节基因。
表3.在无菌小鼠中差别表达的肝脏基因列表。
在处死期间收集肝脏样品。提取总的肝脏RNA，并用小鼠Ref-8V1.1表达谱芯片(expression beadchips)进行基因表达分析。用Ingenuity软件处理生物信息。
提取肝脏总RNA，并通过利用Illumina小鼠Ref-8V1.1表达谱芯片来测定19,000个基因。当将无菌小鼠的基因表达与常规小鼠的进行比较时，将数据以变化的倍数表示。正数表示该基因在无菌肝脏中被高表达，负数表示该基因在无菌肝脏中是低表达的。许多与胆固醇代谢(SQLE、SC4MOL和HMGCS1)及生长和发育(IGFBP1和IGFBP2)相关的基因在无菌肝脏中是正调节的。胆固醇生物合成途径中的基因正调节支持在无菌小鼠中观察到的低血浆胆固醇水平和高肝脏胆固醇水平。与炎症和细菌刺激应答相关的基因(LGALS1、LCN2、SAA2、HAMP和CFD)在无菌肝脏中是负调节的。
在本实施例中，我们的结果显示即使将小鼠用高脂肪饮食进行测试时，肠道中细菌的缺乏也导致瘦的和胰岛素敏感表型。并且，无菌动物比常规小鼠在代谢上更加健康。我们的结果支持以下观点，即减少肠道中的某些细菌对肥胖症和2型糖尿病是有益处的。
实施例7：肠道小型生物群直接影响DIO小鼠胰岛素抵抗的发展
在实施例6中，我们的数据显示无菌小鼠对高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抵抗具有抵抗力。在本实施例中，我们设计研究以表明肠道小型生物群直接促进肥胖症和胰岛素抵抗的发展。我们将2种不同组成的肠道小型生物群接种至无菌小鼠，并测试已非无菌(ex-germ free)小鼠的体重增加表现和口服葡萄糖耐量。
肠道小型生物群供体的选择基于DIO小鼠的体重和血糖浓度。图29图示说明C57BL/6J小鼠对高脂肪饮食喂养的不同响应。一小组DIO小鼠获得比整个组的平均值显著更多的体重(响应者)。另一小组的DIO小鼠获得比整个组显著更少的体重(非响应者)。响应者和非响应者之间的体重差异接近20克。因为所有小鼠具有相同的基因背景，我们假设不同的肠道小型生物群组成是高脂肪饮食测试中不同的体重增加的原因。证实该假设前，必需证明响应者和非响应者具有不同的肠内小型生物群组成。
图30显示响应者和非响应者具有不同的粪便小型生物群组成。提取粪便细菌的DNA，并通过PCR扩增细菌特异的16S rDNA。然后，在温度梯度凝胶上分离PCR产物，并且每个带代表一类细菌。带的样式表明了不同的细菌组成。结果表明经高脂肪饮食喂养的作用分成了两个主要的簇(clusters)(T0与T10)。10周高脂肪饮食喂养显著改变了粪便的小型生物群组成。在每个簇内，响应者和非响应者形成亚簇。所述数据表明响应者和非响应者具有不同的粪便小型生物群组成，不管小鼠是否吃饲料或高脂肪饮食。
为了测试是否应答小鼠和非应答小鼠中不同的肠道小型生物群种群引起体重增加，在40只C57BL/6J小鼠(其在常规环境中食用高脂肪饮食，持续11周)中识别响应者和非响应者。在图31中阐明试验的设计。根据体重和血糖水平来选择一个响应者供体(RD)和一个非响应者供体(ND)。将供体处死，并将其盲肠内含物接种至无菌小鼠。将接受RD盲肠细菌的无菌小鼠称作响应者接受者(RR)，并将接受ND盲肠细菌的无菌小鼠称作非响应者接受者(NR)。将RR和NR小鼠保持于不同的隔离器中，并喂食无菌高脂肪饮食，持续11周。
图32显示RR和NR小鼠的体重变化。与其供体相反，在高脂肪饮食喂养末期RR和NR小鼠的体重类似。在两组中体重增加的速度也是相同的。所述数据表明提供不同组成的肠道小型生物群不影响小鼠的体重蓄积。
图33图示说明在11周高脂肪饮食喂养期间RR和NR小鼠累积的食物摄入。有趣的是，RR小鼠吃得比NR小鼠少。因为两组小鼠重量一样，通过食用较少的食物，RR小鼠即可获得相近量的体重。所述结果表明响应者的肠道小型生物群提高了小鼠的能量获取和养分消化/吸收。如果食物摄入是相同的，增加的能量吸收会有助于肥胖症的形成。
图34图示说明RR和NR小鼠的口服葡萄糖耐量的结果。与体重数据相反，口服葡萄糖测试后，NR小鼠具有更小的血糖波动(图34A)。因为RD和ND的血糖水平分别是223.2和158.4mg/dL，所以RR或NR小鼠的口服葡萄糖耐受程度与供体血糖浓度是相关的。血糖波动的降低与胰岛素分泌无关，因为OGTT期间RR和NR小鼠之间的血浆胰岛素浓度是相似的(图34B)。这些数据强烈表明胰岛素抵抗的形成具有通过肠道小型生物群可传递的特性。
表4列出了RR和NR小鼠的肝脏中最不相同的调控基因。提取肝脏的总RNA，并采用小鼠Ref-8V1.1表达谱芯片利用Illumina全基因组表达来测定19,000个基因。当将RR小鼠的基因表达与NR小鼠的进行比较时，将数据以变化的倍数表示。正数表示在RR肝脏中高水平的表达，且负数表示在RR肝脏中低水平的表达。
表4.当与NR小鼠相比时，在RR小鼠中不同表达的肝脏基因列表。在处死时，收集肝脏样品。提取总的肝脏RNA，并用小鼠Ref-8V1.1表达谱芯片进行基因表达分析。用Ingenuity软件处理生物学信息。
最正调节的肝脏基因(APCS、SAA1、ITIH4和ORM1)是与炎症反应相关的。这些数据表明响应者肠道小型生物群在接受者小鼠的肝脏中诱导高水平的炎症反应。肥胖症和糖尿病患者具有升高的系统炎症标记物，并且已表明低度炎症诱导胰岛素抵抗。我们的数据表明不同的肠道小型生物群能对胰岛素抵抗、肥胖和/或2型糖尿病患者产生深远的影响。

Claims (14)

1.含有降低肠道中变形菌门、优选γ-变形菌纲、甚至更优选肠道菌、和/或脱铁杆菌门的量的物质的初级组合物在制备治疗或预防代谢性疾病、支持体重减轻和/或支持体重控制的组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中变形菌门与拟杆菌门的比率和/或变形菌门与硬壁菌门的比率被改变。
3.根据前面的权利要求之一所述的用途，其中γ-变形菌纲与拟杆菌门的比率和/或γ-变形菌纲与硬壁菌门的比率被改变。
4.根据前面的权利要求之一所述的用于治疗或预防肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血糖、肝脂肪变性和/或体重增加的用途。
5.根据前面的权利要求之一所述的用途，特征在于所述组合物是预期用于人或动物、特别是宠物或家畜的药物或食品。
6.根据前面的权利要求之一所述的用途，特征在于所述药物或食品预期用于婴儿、儿童、青少年和/或成年人。
7.根据前面的权利要求之一所述的用途，特征在于能够减少肠道中肠道菌的量的物质选自细菌噬菌体、益生元、食品级细菌特别是益生菌、酵母、植物化学物质、抗生素和其混合物。
8.根据权利要求7所述的用途，特征在于细菌噬菌体选自食品级噬菌体，特别是T4噬菌体例如ED6和T7噬菌体。
9.根据权利要求7所述的用途，特征在于益生元选自低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、异麦芽糖、大豆低聚糖、焦糊精、转半乳糖低聚糖、乳果糖、β-葡聚糖、菊糖、棉子糖、水苏糖。
10.根据权利要求7所述的用途，特征在于益生菌和酵母选自双岐杆菌属、乳球菌属、链球菌属、肠球菌属、乳杆菌属；优选乳酸菌和双歧杆菌或其混合物，并且酵母选自布拉酵母、酿酒酵母或其混合物。
11.根据权利要求7所述的用途，特征在于抗生素选自氨基糖苷类抗生素例如新霉素、卡那霉素、链霉素；多肽类抗生素例如多粘菌素B；青霉素β-内酰胺类例如氨苄西林；和喹诺酮/氟喹诺酮类抗生素例如环丙沙星和诺氟沙星。
12.根据权利要求7所述的用途，特征在于植物化学物质选自来自绿茶或咖啡的植物化学物质例如吲哚、多酚类，例如表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯或它们的多聚体；来自红茶的植物化学物质例如茶黄素或茶黄素混合物、单宁酸、原花青素；来自腰果香料的植物化学物质例如(E)-2-己烯醛；来自迷跌香的植物化学物质例如鼠尾草酚、鼠尾草酸或迷迭香酸或者其混合物。
13.根据前面的权利要求之一所述的用途，特征在于组合物含有102-1012个益生菌细胞/克组合物干重，和/或特征在于组合物含有102-1012cfu益生菌/克组合物干重，和/或特征在于组合物含有102-1012pfu噬菌体/克干重，和/或特征在于组合物含有1μg-500mg益生元/克干重，和/或特征在于组合物含有1μg-100mg抗生素/克干重，和/或特征在于组合物含有1μg-500mg植物化学物质/克干重。
14.根据权利要求5-13所述的用途，特征在于所述食品选自：基于奶粉的产品；冲饮品；即饮制品；营养粉；基于乳汁的产品，特别是酸乳酪或冰激凌；谷类产品；饮料；水；咖啡；热牛奶咖啡；麦芽饮品；巧克力调味饮料；烹调产品和汤。
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