WO2010106384A1 - Compositions nutraceutiques, pharmaceutiques ou alimentaires a base de gluco-oligosaccharides - Google Patents

Compositions nutraceutiques, pharmaceutiques ou alimentaires a base de gluco-oligosaccharides Download PDF

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nutraceutical
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Laurent Lassalle
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Societe La Biochimie Appliquee (Solabia)
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • oligosaccharides include the production of short chain fatty acids, which leads to the acidification of stool, which prevents the installation of pathogenic bacteria or promotes the absorption of minerals.
  • the adult intestine contains about 10 11 bacteria belonging to about 400 different species and subspecies, which together weigh from 1 to 1.5 kg. Each individual has a specific dominant flora profile that appears stable over time. On the other hand, the sub-dominant flora is more subject to variation, especially in terms of quality.
  • the flora increases in complexity with the age of the subject, highlighting highly prevalent phylogenetic groups, never observed in young adults.
  • Majority groups include Bacteroides, Bifidobacteria, which may be considered desirable, but also other groups such as Clostridi, which are clearly less desirable. This microbiota is for the human body the seat of a metabolism extremely complex and likely to interfere, in a beneficial or harmful way, with the host.
  • colonic bacterial microflora plays an important role in health is becoming more and more widely accepted. From this idea, several concepts on "the balance of the flora", "the stimulation of a beneficial flora” etc., were born, showing on the market products intended to modify the bacterial composition and / or the metabolic activity of the intestinal ecosystem.
  • Non-digestible oligosaccharides modulate endogenous bacteria, that is to say the composition of the natural ecosystem, giving priority to microorganisms with a positive effect.
  • oligosaccharides can also cause metabolic changes without prior modification of the flora
  • Non-digestible oligosaccharides are mixtures of hexoses naturally present in the diet (fruits, vegetables ...) or which can be obtained by biosynthesis from simple sugars or polysaccharides. These compounds are particularly interesting for their nutritional properties and the daily consumption is between 1 and 15 g. These compounds are resistant to hydrolysis by digestive enzymes, allowing them to reach the intestine intact where they will serve as substrates for endogenous flora. The modifications caused by these oligosaccharides at the level of the intestinal flora and its metabolism have consequences on the general functioning of the organism (Kaur N., 2002). The regular consumption of these compounds makes it possible to act on the intestinal flora and beyond, on the intestinal disorders, the immunity or the absorption of the minerals ...
  • adiposity is a multifactorial phenomenon among which we find diet, sedentary lifestyle, but also metabolic disorders that alter the storage and use of lipids in the body. Moreover, during aging there is also an increase in adiposity and a change in the intestinal flora and its metabolism without a precise link has been proven to date.
  • adiposity is a growing public health problem in industrialized countries. This adiposity is one of the consequences of an imbalance between the energy absorbed and the expenses of the body from a metabolic point of view.
  • the adipose tissue is saturated with nutrients rich in energy without there being any consequent expenses.
  • Adiposity has a substantial impact on morbidity and as a result, a reduction in body fat reduces the risks that result.
  • mice without flora had a higher activated AMPK level and a lower weight than mice with an intestinal flora.
  • AMPK fatty acid oxidation or glycolysis
  • anabolic pathways synthesis of fatty acids or cholesterol
  • Many stimuli are able to activate AMPK such as muscle exercise, hypoxia, certain pharmacological agents or even certain hormones such as adiponectin or leptin.
  • Fiaf-type polypeptide may be replaced by polypeptides of the Pgc-1 ⁇ type, preferably of origin of a mammal.
  • the Fiaf-like polypeptide may also be replaced by AMPK-like polypeptides. These are polypeptides that contain the sequence of ⁇ , ⁇ or Y-AMPK or a combination thereof.
  • the AMPK polypeptides can be synthesized by genetic engineering. A natural or synthetic compound that directly activates the transcription of the AMPK gene, or indirectly activates the expression of the AMPK gene, is preferably used.
  • AMPK production is increased by modifying the microbiotic population of the digestive tract so as to decrease the suppression of AMPK secretion caused by microbial flora.
  • AMPK is a key regulator of energy metabolism, mainly carbohydrate and lipid metabolism. AMPK was first identified for its hepatic inhibitory actions on ACC (Acetyl-CoA Carboxylase, Davies et al., 1992) and on HMGR (3-Hydroxy-3-Methyl Glutaryl-CoA Reductase, Carling et al., 1987), two enzymes respectively limiting the metabolism of fatty acids and cholesterol. The effects of activation of AMPK on energy metabolism are observed not only in the liver but also in other tissues peripheries (muscles, adipose tissue and pancreas) and centrally within the hypothalamus.
  • AMPK In skeletal muscle, activation of AMPK mimics the effects of exercise-induced muscle contraction. In addition, during muscle exercise, AMPK also regulates lipid metabolism by inhibiting ACC and thus promoting the oxidation of fatty acids. In addition, activation of AMPK is thought to be the pathway involved in the effects of leptin on increased fatty acid oxidation in muscle (Minokoshi et al., 2002, Atkinson et al., 2002). In the heart muscle, AMPK is involved in energy metabolism and more specifically in carbohydrate metabolism, since AMPK increases glucose utilization during ischemia (Rusell et al., 2004).
  • AMPK increases phosphorylation glycolysis of PFK2 (PhosphoFructoKinase 2, Marsin et al., 2000).
  • PFK2 PhosphoFructoKinase 2, Marsin et al., 2000
  • MCD Malonyl CoA Decarboxylase
  • activation of AMPK in cardiac myocytes increases the use of fatty acids.
  • Concerning the glycogen metabolism, AMPK seems to be directly involved in the inhibition of its synthesis by an action on glycogen synthase (Wojtaszewski et al., 2002).
  • the level of glycogen is itself able to regulate AMPK since a glycogen binding site is present at the level of the ⁇ subunit (Polekhina et al., 2003).
  • AMPK Activation of AMPK is also associated with an increase of two key factors in mitochondrial gene expression: NRF-1 (Nuclear Respiratory Factor 1, Bergeron et al., 2001) and PGC-1 ⁇ (PPARRy Coactivator 1 ⁇ , Terada et al., 2002).
  • NRF-1 Nuclear Respiratory Factor 1, Bergeron et al., 2001
  • PGC-1 ⁇ PARRy Coactivator 1 ⁇ , Terada et al., 2002.
  • AMPK plays a key role by intervening in carbohydrate metabolism (use of glucose and glycolysis), glycogen (glycogenolysis and glycogenogenesis) and lipid metabolism (use and oxidation of fatty acids) but also in the biogenesis of mitochondria.
  • AMPK negatively regulates hepatic lipogenesis by inhibition of associated genes such as fatty acid synthase (FAS), ACC, and PK (Pyruvate Kinase) (Foretz et al., 1998; al., 2000, Zhou et al., 2001) and by an inhibition of two key lipogenic transcription factors: SREBP-Ic (Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c) and HNF4 ⁇ (Zhou et al., 2001, Leff 2003).
  • SREBP-Ic Sterol Regulatory Element Binding Protein-1c
  • HNF4 ⁇ Zhou et al., 2001, Leff 2003.
  • AMPK phosphorylates ACC, present under the two isoforms: ACC1 and ACC2.
  • CPT-1 Carnitine Palmitoyl Transferase-1
  • AMPK could also phosphorylate and activate CDM (Assifi et al., 2005), an enzyme involved in the turnover of malonyl CoA.
  • AMPK inhibits GPAT (Glycerol-3-Phosphate Acyl Transferase, Park et al., 2002), a mitochondrial enzyme involved in the synthesis of triacyglycerols, and inhibits HMGR 5 (Corton et al., 1995) involved in the synthesis of cholesterol.
  • AMPK negatively regulates ATP-consuming pathways such as gluconeogenesis, lipogenesis, triglyceride synthesis and cholesterol synthesis, and positively regulates ATP-generating pathways, such as oxidation. lipids.
  • adipose tissue at the level of lipid metabolism, transgenic mice overexpressing UCP-1 (UnCoupling Protein-1) in white adipose tissue show an increase in the AMP / ATP ratio, an activation of AMPK and in parallel an inactivation of CCA type 2 (Matejkova et al., 2004). As a result, the oxidation of fatty acids is increased.
  • adiponectin and leptin Wu et al., 2003: Orci et al., 2004
  • physio-pathological situations such as exercise and fasting
  • AMPK also inhibits lipolysis in this same tissue by phosphorylating Hormone-Sensitive Lipase (LHS) (Hardie and Carling, 1997, Hardie et al., 1998), which may in part explain why mice disabled for the AMPK ⁇ 2 gene have an abnormal increase in adipose mass (adipocyte hypertrophy) after a lipid diet (Villena et al., 2004).
  • LHS Hormone-Sensitive Lipase
  • AMPK inhibits lipogenesis by phosphorylating type 1 ACC (Sullivan et al., 1994) and triglyceride synthesis via GPAT inhibition (Park et al., 2002).
  • AMPK could modulate (in vitro) the secretion of certain adipocytokines such as adiponectin (Huypens et al., 2005), TNF- ⁇ (tumor necrosis factor ⁇ , Lihn et al., 2004) or IL-6 (Interleukin-6, SeII et al., 2006).
  • adipocytokines such as adiponectin (Huypens et al., 2005), TNF- ⁇ (tumor necrosis factor ⁇ , Lihn et al., 2004) or IL-6 (Interleukin-6, SeII et al., 2006).
  • I 1 AMPK regulates carbohydrate metabolism by promoting the use of glucose, regulates lipid metabolism by acting on fatty acid oxidation, and triglyceride and lipid synthesis, and regulates negatively adipocyte differentiation.
  • AMPK At the level of the Hypothalamus, AMPK, in addition to its peripheral role, can regulate energy metabolism at a central level, acting on food intake as well as on body mass by transmitting both anorectic signals and signals. orexigenes in the hypothalamus. Some hormones that are known to physiologically modulate the activation of AMPK such as ghrelin, leptin, adiponectin, have been localized in the pituitary gland. Thus, AMPK regulates energy metabolism more centrally by direct action on food intake via the hypothalamus.
  • the invention is based on the hypothesis that rats subjected to a hyperlipidic diet and having received the administration of non-digestible oligosaccharides, are likely to have their adiposity limited and their weight reduced compared to to animals that have not received these oligosaccharides. This result would be the consequence of an activation of AMPK activity that would cause a change in energy metabolism, favoring the use of lipids at the expense of storage phenomena at the level of the adipocyte. This is very important in weight control as skeletal muscle and adipose tissue play a vital role in regulating energy homeostasis.
  • oligosaccharides The chemical and biochemical diversity of non-digestible oligosaccharides has its origin in natural diversity and in the many existing synthetic processes. These oligosaccharides are generally small and are differentiated by the nature of the sugars and bonds that bind these sugars. These are the same parameters that provide their physicochemical and physiological properties to these compounds (Delzenne N., 2003).
  • oligosaccharides affects their use by bacterial strains and consequently the composition of the intestinal flora but also its metabolism such as the production of short chain fatty acids.
  • Non-digestible oligosaccharides are polymers of osteos of low degree of polymerization.
  • the number of saccharide units is typically from 2 to 12 units with an average of about 3-8 units.
  • the sugars involved in the formation of these polymers are varied.
  • hexoses such as glucose, galactose, and fructose are present, but also pentoses such as xylose.
  • the oligosaccharides may consist of a single type of oste (homooligosides) or a mixture (hetero-oligosides).
  • the types of bond between the saccharide units are multiple: ⁇ (1-2), ⁇ (1-4), ⁇ (1-6), ⁇ (1-4), ⁇ (2-1).
  • the invention relates to food, nutraceutical or pharmaceutical compositions characterized in that the oses of the oligosaccharide compositions are chosen from glucose, fructose, galactose, xylose, mannose, rhamnose and fucose.
  • the subject of the invention is also food, nutraceutical or pharmaceutical compositions as defined above, characterized in that these oses are chosen from:
  • Soy oligosaccharides such as raffinose.
  • the invention also relates to compositions based on oligodextrans, which are oligosaccharides comprising glucose residues linked by ⁇ (1-6) type bonds and comprising at least one ⁇ (1-2) type bond.
  • oligodextrans which are oligosaccharides comprising glucose residues linked by ⁇ (1-6) type bonds and comprising at least one ⁇ (1-2) type bond.
  • the invention relates more particularly to gluco-oligosaccharide (GOS), which is a polymer obtained by enzymatic synthesis, from maltose and sucrose in the presence of a glucosyltransferase.
  • GOS gluco-oligosaccharide
  • the general formula of this type of compound is [Glu ⁇ (1-2)] [Glu ⁇ (1-6)] n [Glu ⁇ (1-4)], Glu where n is an integer ranging from 1 to 10 and the position of the The ⁇ (1-2) bond is located either at the non-reducing end or at branching of the chain (see Scheme 1: Example for the degree of polymerization 5).
  • the presence of this ⁇ (1-2) bond confers particular properties on this oligosaccharide; indeed the human digestive system does not have the enzymatic equipment necessary for the hydrolysis of this type of bond.
  • the stability of the oligodextrans having this type of binding thus allows them to easily transit, without being digested, to the large intestine where they can serve as a specific substrate for the microbial colonic flora.
  • This polymer therefore has characteristics that relate to prebiotics.
  • the invention relates more particularly to nutraceutical, pharmaceutical or food compositions, characterized in that the composition of the gluco-oligosaccharide (GOS) is that described in the European patent application published under the number EP 0 325 872. It is as follows ( dry matter content):
  • each GOS comprises a glycoside linkage ⁇ (1-2) located at either the non-reducing end or branching of the chain.
  • the aforementioned compositions are in an orally administrable form at a rate of about 1 to 15 g / day, up to about 50 g / day in the case of the use of GOS.
  • the subject of the invention is the use, as activator of AMPK, of one or more oligosaccharides chosen from non-digestible oligosaccharide compositions comprising identical or different oste sequences, and whose degree of polymerization varies between 2 and 10, preferably between 3 and 8.
  • the invention also relates to the use as AMPK activator of these polymers as defined above, at a rate of about 1 to 100 g / day.
  • the invention relates more particularly to food, nutraceutical or pharmaceutical compositions, as defined above, characterized in that the non-digestible polymer is a glucooligosaccharide (GOS) whose composition is as follows (dry matter content): • Fructose : less than 1%
  • the invention relates to the use of GOS at a dose of between 1 and 15 g / day as activator of AMPK.
  • GOS consumption is to activate AMPK, which has the effect of limiting weight gain, reducing triglyceride levels, reducing food intake and reducing total and abdominal adiposity.
  • the main purpose of the invention is to provide nutraceutical, food or pharmaceutical compositions intended to stimulate AMPK, which has the consequence of making the energy sources for the cells more available. This activation of AMPK promotes the expenditure of the body and reduces the storage of lipids.
  • the study resulting from this invention was conducted on 30 weeks old rats. These animals were subjected to 2 types of diets for a period of 14 weeks. The 30 rats were divided into 2 groups. A first group of 10 rats received a standard and balanced diet while the second group of 20 rats received a hyperlipidic diet.
  • Rats in the high-lipid diet were further divided into 2 groups of 10 rats, one of which received a 0.8 g / day GOS dose for 15 weeks of testing.
  • the composition of GOS is as follows (BioEcolians, Company SOLABIA):
  • the analyzes carried out made it possible to highlight an impact of the GOS on the weight gain, and also on the adiposity, the triglycerides rate and the food intake, but the most remarkable concerns the increase of the activity of the AMPK of the group having consumed GOS-based compositions.
  • GOS can direct energy metabolism towards the use rather than the storage of lipids.
  • the activation of AMPK leads to a remodeling of the metabolism leading to the dissipation of energy which is interesting for the treatment of obesity and metabolic disorders associated with it.
  • the consumption of GOS can therefore be a way to prevent or fight against an excessive accumulation of fat in adipose tissue.

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Abstract

La présente invention se situe dans le domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement dans le domaine de la nutrition. Elle a plus précisément pour objet des compositions nutraceutiques, pharmaceutiques et/ou alimentaires à base de gluco-oligosaccharides non digestibles comportant de 2 à 12 unités intervenant sur l'activité de l'AMPK. Utilisation comme activateur d'AMPK des compositions nutraceutiques, pharmaceutiques et/ou alimentaires à base de gluco-saccharides aux doses de 1 à 100 g/jour, destinées à limiter la prise de poids, à réduire le taux de triglycérides, à réduire la prise alimentaire et à réduire l'adiposité totale et abdominale.

Description

COMPOSITIONS NUTRACEUTIQUES , PHARMACEUTIQUES OU ALIMENTAIRES A BASE DE GLUCO-OLIGOSACCHARIDES
La présente invention a pour objet des compositions à base d'un gluco-oligosaccharide intervenant sur l'activité de l'AMPK et par voie de conséquence dans la régulation du métabolisme énergétique, de la prise alimentaire et de l'installation de l'adiposité.
De nombreux oligosaccharides alimentaires ne sont pas digérés mais sont en revanche métabolisés par la flore intestinale. De la dégradation de ces glucides complexes, résulte un certain nombre d'effets bénéfiques pour la santé de l'hôte. Ces effets sont la conséquence de la stimulation d'espèces spécifiques de la flore intestinale ou de la stimulation de l'activité biologique de certaines espèces de cette flore résidente.
Parmi les effets de ces oligosaccharides, on retrouve notamment la production d'acides gras à chaîne courte, ce qui conduit à l'acidification des selles, qui prévient l'installation de bactéries pathogènes ou encore favorise l'absorption des minéraux.
Lors de ces dernières décennies, il a été prouvé que le système digestif et plus particulièrement la composition de la flore intestinale et son métabolisme, ont un impact sur le bien être de chacun. Il est aujourd'hui bien établi que les modifications qui affectent cette flore intestinale et notamment la flore colique, sont la source de nombreux troubles ou de pathologies parmi lesquels on peut citer les maladies inflammatoires, les troubles de l'immunité, la perte de la fonction de barrière de l'intestin...
L'intestin de l'adulte contient environ 1011 bactéries appartenant à environ 400 espèces et sous-espèce différentes, qui, à elles toutes, pèsent de 1 à 1.5 kg. Chaque individu possède un profil de flore spécifique dominant qui semble stable au cours du temps. En revanche, la flore sous-dominante est plus sujette aux variations, surtout sur le plan qualitatif. La flore augmente en complexité avec l'âge du sujet, mettant en évidence des groupes phylogénétiques hautement prévalents, jamais observés chez l'adulte jeune. Parmi les groupes majoritaires, on trouve les Bactéroïdes, les Bifidobactéries qui peuvent être considérés comme souhaitables, mais également d'autres groupes comme les Clostridi nettement moins souhaitables. Ce microbiote est pour le corps humain le siège d'un métabolisme extrêmement complexe et susceptible d'interférer, de façon bénéfique ou néfaste, avec l'hôte.
L'idée que la microflore bactérienne colique joue un rôle important pour la santé est de plus en plus largement admise. A partir de cette idée, plusieurs concepts sur « l'équilibre de la flore », « la stimulation d'une flore bénéfique » etc., ont vu le jour, faisant apparaître sur le marché des produits destinés à modifier la composition bactérienne et/ou l'activité métabolique de l'écosystème intestinal.
Les oligosaccharides non digestibles modulent les bactéries endogènes, c'est-à-dire la composition de l'écosystème naturel, en privilégiant les microorganismes exerçant un effet positif. Cependant, les oligosaccharides peuvent également engendrer des modifications du métabolisme sans modification préalable de la flore
Les oligosaccharides non digestibles sont des mélanges d'hexoses naturellement présents dans l'alimentation (fruits, légumes...) ou qui peuvent être obtenus par biosynthèse à partir de sucres simples ou de polysaccharides. Ces composés sont particulièrement intéressants pour leurs propriétés nutritionnelles et la consommation quotidienne se situe entre 1 et 15 g. Ces composés sont résistants à l'hydrolyse par les enzymes digestives, ce qui leur permet d'atteindre intacts l'intestin où ils serviront de substrats à la flore endogène. Les modifications engendrées par ces oligosaccharides au niveau de la flore intestinale et de son métabolisme ont des conséquences sur le fonctionnement général de l'organisme (Kaur N., 2002). La consommation régulière de ces composés permet d'agir sur la flore intestinale et au-delà, sur les troubles intestinaux, l'immunité ou l'absorption des minéraux...
Plus récemment, une étude a établi l'existence possible d'une relation entre la flore et les phénomènes de surpoids et d'obésité. Cette étude (Tumbaugh P. & al., 2006) a montré que les personnes obèses souffraient d'un déséquilibre de leur microbiote. En effet, ces personnes possèdent une flore pauvre en Bactéroïdetes. Une expérience menée sur des rats a consisté à inoculer une flore de rat obèse à des rats non obèses. Après quelques semaines, une prise de poids a été observée chez le rat non obèse, laissant entrevoir l'existence d'un lien étroit entre la flore intestinale et la survenue d'un surpoids.
L'augmentation de l'adiposité est un phénomène multifactoriel parmi lequel on trouve l'alimentation, la sédentarité, mais aussi des troubles métaboliques qui modifient le stockage et l'utilisation des lipides de l'organisme. D'ailleurs, au cours du vieillissement on observe également une augmentation de l'adiposité et une modification de la flore intestinale et de son métabolisme sans qu'à ce jour un lien précis ait été avéré.
L'augmentation de l'adiposité constitue un problème de santé publique croissant dans les pays industrialisés. Cette adiposité est une des conséquences d'un déséquilibre entre l'énergie absorbée et les dépenses de l'organisme d'un point de vue métabolique.
En effet, le tissu adipeux est saturé par des nutriments riches en énergie sans qu'il y ait de dépenses conséquentes. L'adiposité a un impact substantiel sur la morbidité et en conséquence, une réduction de la masse grasse permet de réduire les risques qui en découlent.
Parmi les facteurs métaboliques pouvant être impliqués dans cette modification du métabolisme lipidique lié à la flore, l'AMPK a fait l'objet d'études montrant l'existence d'une relation entre les deux paramètres (Backhed F et al., 2007). En effet lors de cette étude, des souris sans flore possédaient un taux d'AMPK activée plus élevé et un poids plus faible que les souris possédant une flore intestinale.
Dans l'organisme, les cellules doivent maintenir une balance énergétique stable et c'est l'augmentation du rapport AMP/ATP qui contrôle l'activation de l'AMPK. Cette variation a lieu dans la cellule en réponse à un stress, qu'il soit physiologique ou pathologique. Etant impliqué dans l'homéostasie énergétique de la cellule, l'AMPK stimule les mécanismes qui aboutissent à la production d'énergie et inhibe les mécanismes qui consomment de l'énergie. Concrètement, l'activation de l'AMPK stimule les voies cataboliques (Oxydation des acides gras ou la glycolyse) et inhibe les voies anaboliques (Synthèse des acides gras ou du cholestérol). De nombreux stimuli sont capables d'activer l'AMPK tels que l'exercice musculaire, l'hypoxie, certains agents pharmacologiques ou encore certaines hormones comme l'adiponectine ou la leptine.
L'importance des polypeptides comme les polypeptides Pgc - 1α, les polypeptides à action AMPK, les polypeptides Fiaf, a déjà été décrite dans la demande de brevet international WO 2008/083157. Cette demande de brevet décrit l'effet modulateur sur la masse lipidique corporelle et/ou sur la perte de poids ou pour traiter l'obésité ou encore sur les troubles résultant de l'obésité. Ces effets sont obtenus par des compositions contenant un polypeptide du type Fiaf qui inhibe la LPL chez le sujet en surpoids. On peut également utiliser un agoniste de Fiaf tel qu'un agoniste de PPAR comme le fénofibrate. On peut également augmenter l'action d'un polypeptide du type Fiaf en modifiant la population microbiotique dans le tube digestif.
De même, le polypeptide du type Fiaf peut être remplacé par des polypeptides du type Pgc - 1α de préférence d'origine d'un mamifère.
Le polypeptide du type Fiaf peut également être remplacé par des polypeptides du type AMPK. Il s'agit de polypeptides qui contiennent l'enchaînement de l'a, de la β ou de la Y-AMPK ou une combinaison de ceux-ci. Les polypeptides du type AMPK peuvent être synthésisés par génie génétique. On utilise de préférence un composé naturel ou synthétique qui active directement la transcription du gène de l'AMPK, ou qui active indirectement l'expression du gène de l'AMPK.
On a constaté que la production d'AMPK est augmentée en modifiant la population microbiotique du tube digestif de façon à diminuer la suppression conditionnée par la flore microbienne, de la sécrétion de l'AMPK.
En définitive, cette demande de brevet décrit des compositions contenant des mélanges, des polypeptides qui modulent la quantité ou l'activité d'un polypeptide tel que l'AMPK ou qui inhibe la suppression conditionnée par la flore microbienne dans le tube digestif comme le fait un antibiotique ou un probiotique.
L'AMPK est un régulateur clé du métabolisme énergétique, principalement des métabolismes glucidique et lipidique. L'AMPK a été d'abord identifiée pour ses actions inhibitrices au niveau hépatique sur l'ACC (Acetyl-CoA Carboxylase, Davies et al., 1992) et sur l'HMGR (3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Reductase, Carling et al., 1987), deux enzymes limitantes respectivement du métabolisme des acides gras et du cholestérol. Les effets d'une activation de l'AMPK sur le métabolisme énergétique s'observent non seulement au niveau hépatique mais aussi au niveau d'autres tissus périphériques (muscles, tissu adipeux et pancréas) et au niveau central au sein de l'hypothalamus.
Dans le muscle squelettique, une activation de l'AMPK mime les effets d'une contraction musculaire induite par l'exercice. De plus, lors d'un exercice musculaire, l'AMPK régulerait aussi le métabolisme des lipides en inhibant l'ACC et en favorisant donc l'oxydation des acides gras. Par ailleurs, l'activation de l'AMPK serait la voie impliquée dans les effets de la leptine sur l'augmentation de l'oxydation des acides gras dans le muscle (Minokoshi et al., 2002 ; Atkinson et al., 2002). Au niveau du muscle cardiaque , l'AMPK est impliquée dans le métabolisme énergétique et plus précisément au niveau du métabolisme des glucides, puisque l'AMPK augmente l'utilisation du glucose au cours d'une ischémie (Rusell et al., 2004). De plus, l'AMPK augmente la glycolyse par phosphorylation de la PFK2 (PhosphoFructoKinase 2, Marsin et al., 2000). Au niveau du métabolisme des lipides, l'AMPK inhibe l'oxydation des acides gras via une régulation de l'ACC (Hopkins et al., 2003) et de la Malonyl CoA Decarboxylase (MCD) (Sacha et al., 2000). Plus précisément, une activation de l'AMPK, dans les myocytes cardiaques augmente l'utilisation des acides gras. Concernant le métabolisme du glycogène, l'AMPK semble être directement impliquée dans l'inhibition de sa synthèse, par une action sur la glycogène synthase (Wojtaszewski et al., 2002). Le taux de glycogène est lui-même capable de réguler l'AMPK puisqu'un site de liaison au glycogène est présent au niveau de la sous-unité β (Polekhina et al., 2003).
L'activation de l'AMPK est également associée à une augmentation de deux facteurs clés de l'expression des gènes mitochondriaux : NRF-1 (Nuclear Respiratory Factor 1 , Bergeron et al., 2001) et PGC-1α (PPARRy Coactivator 1 α, Terada et al., 2002). Ainsi, au niveau musculaire, l'AMPK joue un rôle clé en intervenant dans les métabolismes glucidique (utilisation du glucose et glycolyse), glycogénique (glycogénolyse et glycogenogenèse) et lipidique (utilisation et oxydation des acides gras) mais aussi dans la biogenèse de la mitochondrie.
Dans le foie, l'AMPK régule négativement la lipogénèse hépatique par une inhibition des gènes qui y sont associés comme la FAS (fatty acid synthase), l'ACC et la PK (Pyruvate Kinase) (Foretz et al., 1998 ; Woods et al., 2000 ; Zhou et al., 2001 ) et par une inhibition de deux facteurs de transcription lipogéniques clés : SREBP-Ic (Sterol Regulatory Elément Binding Protein-1c) et HNF4α (Zhou et al., 2001 ; Leff 2003). Par ailleurs, l'AMPK phosphoryle l'ACC, présente sous les deux isoformes : ACC1 et ACC2. En inhibant l'ACC 1 , l'AMPK abaisse les taux de malonyl CoA et cela inhibe la synthèse des acides gras. L'inhibition de CPT-1 (Carnitine Palmitoyl Transferase-1), qui catalyse l'entrée des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie, permet leur oxydation. L'AMPK pourrait aussi phosphoryler et activer la MCD (Assifi et al., 2005), une enzyme impliquée dans le turn-over du malonyl CoA. Enfin, l'AMPK inhibe la GPAT (Glycerol-3- Phosphate Acyl Transferase, Park et al., 2002), une enzyme mitochondriale impliquée dans la synthèse des triacyglycérols, et inhibe la HMGR 5 (Corton et al., 1995) impliquée dans la synthèse du cholestérol. Ainsi, sur le plan hépatique, l'AMPK régule négativement les voies consommatrices d'ATP comme la néoglucogenèse, la lipogenèse, la synthèse des triglycérides ou encore celle du cholestérol, et régule positivement les voies générant de l'ATP, comme l'oxydation des lipides.
Dans le tissu adipeux, au niveau du métabolisme lipidique, les souris transgéniques surexprimant UCP-1 (UnCoupling Protein-1) dans le tissu adipeux blanc montrent une augmentation du rapport AMP/ATP, une activation de l'AMPK et en parallèle une inactivation de l'ACC de type 2 (Matejkova et al., 2004). En conséquence, l'oxydation des acides gras est augmentée. Dans ce tissu, l'adiponectine et la leptine (Wu et al., 2003 : Orci et al., 2004) ou encore des situations physio-pathologiques comme l'exercice et le jeûne (Park et al., 2002 ; Darval et al., 2005 ; Sponavora et al., 2005) sont susceptibles d'activer l'AMPK. Par ailleurs, l'AMPK inhibe aussi la lipolyse dans ce même tissu en phosphorylant la Lipase Hormono-Sensible (LHS) (Hardie et Carling, 1997 ; Hardie et al., 1998), ce qui peut en partie expliquer pourquoi les souris invalidées pour le gène de l'AMPKα2 ont une augmentation anormale de la masse adipeuse (hypertrophie adipocitaire) après un régime lipidique (Villena et al., 2004). L'AMPK inhibe d'une part la lipogenèse en phosphorylant l'ACC de type 1 (Sullivan et al., 1994) et d'autre part la synthèse des triglycérides via une inhibition de la GPAT (Park et al., 2002). Au niveau du métabolisme glucidique, une activation de l'AMPK dans les adipocytes 3T3-L1 (Sait et al., 2002) ou par l'adiponectine dans les adipocytes primaires (Wu et al., 2003) augmente l'utilisation de glucose par un mécanisme jusqu'ici inconnu, indépendant de la signature de l'insuline. Une activation de l'AMPK dans les pré-adipocytes inhibe la différenciation adipocytaire très consommatrice d'énergie et bloque l'expression de la FAS (fatty acid synthase) et celle des facteurs de transciption PPARy et C/EBPα (Habinowski et Witters, 2001 ; Dagon et al., 2006). Enfin, l'AMPK pourrait moduler (in vitro) la sécrétion de certaines adipocytokines telles l'adiponectine (Huypens et al., 2005), le TNF-α (tumor necrosis factor α, Lihn et al., 2004) ou encore l'IL-6 (lnterleukin-6, SeII et al., 2006). Les effets de la leptine sur la stimulation de la thermogenèse dans le muscle squelettique sont transmis par I1AMPK (Solinas et al., 2004). Ainsi, dans le tissu adipeux, I1AMPK régule le métabolisme des glucides en favorisant l'utilisation de glucose, régule le métabolisme des lipides en agissant sur l'oxydation des acides gras, et la synthèse des triglycérides et celle des lipides, et régule négativement la différenciation adipocytaire.
Au niveau de l'Hypothalamus, l'AMPK en plus de son rôle périphérique, peut réguler le métabolisme énergétique à un niveau central, en agissant sur la prise alimentaire ainsi que sur la masse corporelle en transmettant à la fois des signaux anorexigènes et des signaux orexigènes dans l'hypothalamus. Certaines hormones qui sont connues pour moduler physiologiquement l'activation de l'AMPK comme la ghréline, la leptine, l'adiponectine, ont été localisées dans l'hypophyse. Ainsi, l'AMPK régule le métabolisme énergétique de manière plus centrale par une action directe sur la prise alimentaire par l'intermédiaire de l'hypothalamus.
Par conséquent, en favorisant les voies cataboliques (oxydation des lipides), on favorise l'utilisation de l'énergie plutôt que le stockage (lipogénèse et synthèse des acides gras). Sans vouloir être lié par des considérations théoriques l'invention repose sur l'hypothèse que des rats soumis à un régime alimentaire hyperlipidique et ayant reçu l'administration d'oligosaccharides non digestibles, sont susceptible de voir leur adiposité limitée et leur poids réduit par rapport à des animaux n'ayant pas reçu ces oligosaccharides. Ce résultat serait la conséquence d'une activation de l'activité de l'AMPK qui engendrerait une modification du métabolisme énergétique, favorisant l'utilisation des lipides au détriment des phénomènes de stockage, au niveau de l'adipocyte. Ce point est très important dans le contrôle du poids étant donné que les muscles squelettiques et le tissu adipeux jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'homéostasie énergétique.
La diversité chimique et biochimique des oligosaccharides non digestibles trouve son origine dans la diversité naturelle et dans les nombreux procédés de synthèse existants. Ces oligosaccharides sont généralement de petite taille et se différencient par la nature des sucres et des liaisons qui lient ces sucres. Ce sont ces mêmes paramètres qui fournissent leurs propriétés physico-chimiques et physiologiques à ces composés (Delzenne N., 2003).
La structure chimique des oligosaccharides affecte leur utilisation par les souches bactériennes et par voie de conséquence la composition de la flore intestinale mais également son métabolisme tel que la production d'acides gras à courte chaîne.
Les oligosaccharides non digestibles sont des polymères d'osés de faible degré de polymérisation. Le nombre d'unités osidiques est typiquement de 2 à 12 unités avec une moyenne à environ 3- 8 unités. Les oses entrant dans la formation de ces polymères sont variés. On trouve notamment des hexoses comme le glucose, le galactose, et le fructose, mais également des pentoses comme le xylose.
Les oligosaccharides peuvent être constitués d'un seul type d'osés (homooligosides) ou d'un mélange (hétéro-oligosides). Les types de liaison entre les unités osidiques sont multiples : α(1-2), α(1-4), α(1-6), β(1-4), β(2-1).
L'invention concerne des compositions alimentaires, nutraceutiques ou pharmaceutiques caractérisées en ce que les oses des compositions oligosaccharidiques sont choisis parmi le glucose, le fructose, le galactose, le xylose, le mannose, le rhamnose et le fucose. L'invention a également pour objet des compositions alimentaires, nutraceutiques ou pharmaceutiques tels que définies ci- dessus, caractérisées en ce que ces oses sont choisis parmi :
• Les gluco-oligosaccharides • Les fructo-oligosaccharides
• Les galacto-oligosaccharides
• Les oligosaccharides de soja tels que le raffinose.
L'invention concerne également les compositions à base d'oligodextranes, qui sont des oligosaccharides comportant des résidus glucose reliés par des liaisons de type α(1-6) et comportant au moins une liaison de type α(1-2). L'invention concerne plus particulièrement le gluco-oligosaccharide (GOS) qui est un polymère obtenu par synthèse enzymatique, à partir de maltose et de saccharose en présence d'une glucosyltransférase. La formule générale de ce type de composé est [Glu α(1-2)] [Glu α(1-6)]n [Glu α(1-4)], Glu où n est un nombre entier variant de 1 à 10 et la position de la liaison α(1-2) se situe soit à l'extrémité non réductrice, soit en ramification de la chaîne (Cf schéma 1 : Exemple pour le degré de polymérisation 5). La présence de cette liaison α(1-2) confère des propriétés particulières à cet oligosaccharide ; en effet le système digestif humain ne possède pas l'équipement enzymatique nécessaire à l'hydrolyse de ce type de liaison. La stabilité des oligodextranes possédant ce type de liaison leur permet donc aisément de transiter, sans être digérés, jusqu'au gros intestin où ils peuvent servir de substrat spécifique à la flore microbienne colique. Ce polymère possède donc des caractéristiques qui le rattachent aux prébiotiques.
L'invention concerne plus particulièrement des compositions nutraceutiques, pharmaceutiques ou alimentaires, caractérisées en ce que la composition du gluco- oligosaccharide (GOS) est celle décrite dans le demande de brevet européen publiée sous le numéro EP 0 325 872. Elle est la suivante (teneur en matière sèche) :
• Fructose : moins de 1 % • Glucose : moins de 4%
• Disaccharides : de 9 à 11 %
• GOS de degré de polymérisation 3 : de 9 à 11 %
• GOS de degré de polymérisation 4 : de 13 à 17%
• GOS de degré de polymérisation 5 : de 18 à 22% • GOS de degré de polymérisation supérieur à 5 : de 36 à 44%
Dans ce type de produit, chaque GOS comporte une liaison glycosidique α(1-2) se situant soit à l'extrémité non réductrice, soit en ramification de la chaîne. Avantageusement les compositions susmentionnées se présentent sous une forme administrable par voie orale à raison d'environ 1 à 15 g/jour, jusqu'à environ 50 g/jour dans le cas de l'utilisation de GOS.
L'invention a pour objet l'utilisation comme activateur d'AMPK, d'un ou plusieurs oligosaccharides choisis parmi les compositions d'oligosaccharides non digestibles comprenant des enchaînements d'osés identiques ou différents, et dont le degré de polymérisation varie entre 2 et 10, de préférence entre 3 et 8. L'invention concerne également l'utilisation comme activateur d'AMPK de ces polymères tels que définis ci- dessus, a raison d'environ 1 à 100 g/jour. L'invention concerne plus particulièrement les compositions alimentaires, nutraceutiques ou pharmaceutiques, telles que définies ci-dessus, caractérisées en ce que le polymère non digestible est un glucooligosaccharide (GOS) dont la composition est la suivante (teneur en matière sèche) : • Fructose : moins de 1%
• Glucose : moins de 4%
• Disaccharides : de 9 à 11 %
• GOS de degré de polymérisation 3 : de 9 à 11 %
• GOS de degré de polymérisation 4 : de 13 à 17% • GOS de degré de polymérisation 5 : de 18 à 22%
• GOS de degré de polymérisation supérieur à 5 : de 36 à 44%
L'invention concerne l'utilisation du GOS à une dose comprise entre 1 et 15 g/jour comme activateur d'AMPK.
La consommation de GOS à pour effet principal d'activer l'AMPK ce qui a pour conséquence de limiter la prise de poids, de réduire le taux de triglycérides, de réduire la prise alimentaire et de réduire l'adiposité totale et abdominale.
L'invention a principalement pour but de fournir des compositions nutraceutiques, alimentaires ou pharmaceutiques destinés à stimuler l'AMPK, ce qui a pour conséquence de rendre plus disponibles les sources d'énergies pour les cellules. Cette activation de l'AMPK favorise les dépenses de l'organisme et réduit le stockage des lipides.
PROTOCOLE
L'étude dont résulte cette invention a été menée sur 30 rats âgés de 1 semaine. Ces animaux ont été soumis à 2 types de régimes pendant une période de 14 semaines. Les 30 rats ont été divisés en 2 groupes. Un premier groupe de 10 rats a reçu un régime standard et équilibré alors que le second groupe de 20 rats a reçu un régime hyperlipidique.
Les rats du groupe ayant reçu un régime hyperlipidique ont une nouvelle fois été divisés en 2 groupes de 10 rats dont un des groupes a reçu une dose de GOS de 0.8 g/jour durant les 15 semaines d'expérimentation. La composition du GOS est la suivante (BioEcolians, Société SOLABIA) :
Figure imgf000012_0001
Sur les animaux, diverses mesures ont été réalisées telles que :
• Les relevés de poids • Le taux d'AMPK
• Les relevés de prise alimentaire
• Le taux de triglycérides
• La masse grasse totale et abdominale
RESULTATS
Les analyses réalisées ont permis de mettre en évidence un impact du GOS sur la prise de poids, et également sur l'adiposité, le taux de triglycérides et la prise alimentaire, mais le plus remarquable concerne l'augmentation de l'activité de l'AMPK du groupe ayant consommé les compositions à base de GOS.
Les mesures faites sur le poids montrent qu'en consommant du GOS, les animaux ayant un régime hyperlipidique ont tendance à prendre moins de poids que leurs homologues n'en consommant pas. Parallèlement, ces mêmes animaux ne présentent pas un poids supérieur à ceux ayant eu un régime standard. (Figure 1 et 2) De façon surprenante, la consommation de GOS entraîne une augmentation de l'AMPK (Figure 5). Cette voie est connue pour entraîner une modification du métabolisme énergétique en favorisant les voies cataboliques au détriment des voies anaboliques. En d'autres termes, elle favorise les voies consommant de l'énergie au détriment de celles qui la stocke. La conséquence directe de cette activation devrait être de favoriser l'oxydation des acides gras et d'inhiber la lipogénèse en entraînant une réduction des triglycérides et une diminution de l'adiposité. Les résultats obtenus sont en accord avec cette hypothèse puisqu'on observe chez les animaux ayant consommé du GOS un taux de triglycérides plus faible. (Figure 6)
Au niveau du tissu adipeux, les rats consommant un régime hyperlipidique ont une masse grasse plus importante que ceux du groupe ayant une diète normale. Toutefois, au sein du groupe ayant un régime hyperlipidique, les animaux qui ont consommé du GOS présentent une adiposité plus faible. Cette adiposité plus faible se retrouve aussi bien au niveau de la masse grasse abdominale que de la masse grasse totale. (Figure
4)
Parallèlement, on a noté une réduction de la prise alimentaire chez les animaux consommant du GOS (Figure 5) bien que les demandeurs n'ont pas observé de variation de la leptine.
Les résultats obtenus présentent une cohérence certaine entre eux puisque l'activation de l'AMPK a pour conséquence directe de stimuler les voies métaboliques consommant de l'énergie et inhibant le stockage des acides gras. Par cela, on entend la voie stimulant l'oxydation des acides gras et celle inhibant la lipogénèse. Ces mécanismes ont pour effet immédiat de réduire le poids et surtout l'adiposité de l'animal.
Particulièrement adapté au traitement du surpoids ou des risques liés au surpoids, le GOS permet d'orienter le métabolisme énergétique vers l'utilisation plutôt que vers le stockage des lipides.
L'activation de l'AMPK entraîne un remodelage du métabolisme conduisant à la dissipation de l'énergie ce qui est intéressant pour le traitement de l'obésité et des désordres métaboliques qui y sont associés. La consommation de GOS peut donc être un moyen de prévenir ou de lutter contre une accumulation excessive des graisses dans le tissu adipeux.

Claims

REVENDICATIONS
1- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques destinées à activer l'AMPK caractérisées en ce que le principe actif est un oligosaccharide non digestible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule destiné à la voie orale.
2- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles l'oligosaccharide non digestible est un polymère d'osés de faible degré de polymérisation.
3- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles l'oligosaccharide non digestible comporte de 2 à 12 unités.
4- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'oligosaccharide non digestible comporte de préférence de 3 à 8 unités osidiques.
5- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'oligosaccharide non digestible est formé d'hexoses et notamment de glucose, de mannose, de rhamnose, de fucose, de galactose et/ou de fructose ou de pentoses comme le xylose ou le raffinose.
6- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles les oligosaccharides non digestibles sont choisis parmi les gluco-oligosaccharides, les fructo- oligosaccharides, les galacto-oligosaccharides et les oligosaccharides de soja.
7- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles le principe actif est un oligosaccharide non digestible du type oligodextrane comportant des résidus glucose reliés entre eux par des liaisons du type α(1-6) et comportant au moins une liaison du type α(1 -2). 8- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 6 dans lesquelles l'oligosaccharide non digestible est un gluco- oligosaccharide (GOS) obtenu par synthèse enzymatique à partir de maltose et de saccharose en présence d'une glucosyltransferase.
9- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 7 et la revendication 8 dans lesquelles le gluco-oligosaccharide GOS a pour formule [Glu α(1-2)] [Glu α(1-6)]n [Glu α(1-4)], Glu où n est un nombre entier qui varie de 1 à 10 et où la position de la liaison α(1-2) se situe soit à l'extrémité non réductrice de la chaîne soit en ramification de la chaîne saccharidique.
10- Compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 7 ou la revendication 8 dans lesquelles le gluco-oligosaccharide présente les caractéristiques suivantes :
• Teneur en fructose : moins de 1 %
• Teneur en glucose : moins de 4%
• Teneur en disaccharides : de 9 à 11%
• Degré de polymérisation 3 : de 9 à 11% • Degré de polymérisation 4 : de 13 à 17%
• Degré de polymérisation 5 : de 18 à 22%
• Degré de polymérisation supérieur à 5 : de 36 à 44%
1 1- Utilisation des compositions alimentaires, nutraceutiques ou pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 contenant à titre de principe actif un oligosaccharide non digestible comprenant des enchaînements d'osés identiques ou différents, et dont le degré de polymérisation varie de 2 à 10, à une dose variant de 1 à 100 g/jour.
12- Utilisation des compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 6 sans lesquelles le principe actif est un gluco- oligosaccharide à une dose variant de 1 à 50 g/jour.
13- Utilisation des compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon la revendication 12 dans lesquelles le principe actif est un polymère non digestible du type oligosaccharide (GOS) à une dose variant de 1 à 15 g/jour. - Utilisation des compositions alimentaires, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 10 en tant qu'aliment, complément alimentaire et/ou médicament. - Utilisation des compositions alimentaire, nutraceutiques et/ou pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes en vue de l'activation de l'AMPK, pour le contrôle de la prise de poids et en vue de réduire la masse grasse, le taux de triglycérides et la prise alimentaire.
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