JPWO2019131767A1 - 腸管バリア機能改善用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体を有効成分として含む、腸管バリア機能改善用組成物。
(2)上記フラバン−3−オール重合体は、重量平均分子量が4500〜20000である上記(1)に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(3)上記フラバン−3−オール重合体は、重量平均分子量が9000〜16000である上記(1)又は(2)に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(4)上記フラバン−3−オール重合体は、ブドウ果実、ブドウ種皮及びブドウ種子からなる群より選択される1以上のブドウ由来の原料に含まれるものである上記(1)〜(3)のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(5)経口用組成物である上記(1)〜(4)のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(6)上記経口用組成物が、飲食品、医薬品又は医薬部外品である上記(5)に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(7)腸管バリア機能を改善することにより、整腸のために使用される上記(1)〜(6)のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(8)腸管バリア機能を改善することにより、腹部不快感を予防又は改善するために使用される上記(1)〜(7)のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(9)整腸作用を有する旨の表示を付した、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
(10)重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
(11)重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体の、腸管バリア機能改善のための使用。
本発明におけるフラバン−3−オール重合体は、フラバン−3−オールを構成単位とし、フラバン−3−オールが4−6位又は4−8位で縮合又は重合により結合した、2量体以上の重合体である。フラバン−3−オールの例として、カテキン、エピカテキンが挙げられる。フラバン−3−オール重合体は、ポリフェノールの一種であり、縮合型タンニンとも称されている化合物である。本発明で使用されるフラバン−3−オール重合体は、重合度が異なる2種以上の重合体の混合物であってよい。一態様において、フラバン−3−オール重合体は、ガロイル基を有していてもよい。
腸管バリア機能改善作用の観点から、フラバン−3−オール重合体の重量平均分子量は、5000以上が好ましく、9000以上がより好ましく、9400以上がさらに好ましく、10000以上が特に好ましく、また、20000以下が好ましく、16000以下がより好ましく、15000以下がさらに好ましい。上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。一態様において、腸管バリア機能改善作用の観点から、フラバン−3−オール重合体の重量平均分子量は、4500〜20000が好ましく、4500〜16000がより好ましく、5000〜16000がさらに好ましく、9000〜16000が特にさらにより好ましく、9400〜15000が特に好ましく、10000〜15000が最も好ましい。重量平均分子量が10000〜15000のフラバン−3−オール重合体は、腸管バリア機能改善作用が特に高い。また、フラバン−3−オール重合体は、数平均分子量(Mn)が、1900以上が好ましく、2400以上がより好ましく、2900以上がさらに好ましく、3000以上が特に好ましく、また、10000以下が好ましく、8000以下がより好ましく、6000以下がさらに好ましく、3200以下が特に好ましく、3100以下が最も好ましい。一態様において、フラバン−3−オール重合体は、数平均分子量(Mn)が、1900〜10000が好ましく、2400〜10000がより好ましく、2400〜8000がさらに好ましく、2900〜6000がさらにより好ましく、3000〜3200が特に好ましく、3000〜3100が最も好ましい。また別の一態様において、フラバン−3−オール重合体の数平均分子量は、1900〜3200であることが好ましく、1900〜3100であることがより好ましい。一態様において、フラバン−3−オール重合体は、例えば、重量平均分子量(Mw)が4500〜50000、かつ、数平均分子量(Mn)が1900〜10000が好ましく、Mwが4500〜50000、かつ、Mnが2400〜10000が好ましく、Mwが4500〜20000、かつ、Mnが2400〜8000がより好ましく、Mwが9000〜16000、かつ、Mnが2900〜6000がさらに好ましく、Mwが9400〜15000、かつ、Mnが3000〜3200がさらよりに好ましく、Mwが10000〜15000、かつ、Mnが3000〜3200が特に好ましい。別の一態様において、フラバン−3−オール重合体は、Mwが4500〜16000、かつ、Mnが1900〜6000であることも好ましく、Mwが5000〜16000、かつ、Mnが1900〜6000であることがより好ましい。腸管バリア機能改善作用が特に高い観点から、フラバン−3−オール重合体は、Mwが10000〜15000、かつ、Mnが3000〜3100が最も好ましい。
また、一態様において、上記フラバン−3−オール重合体は、数平均分子量に対する重量平均分子量の比で表される分子量分布(重量平均分子量/数平均分子量)が、1.0〜5.0が好ましく、1.5〜4.8がより好ましく、1.8〜4.8がさらに好ましく、2.5〜4.7が特に好ましい。腸管バリア機能改善作用の観点から、本発明におけるフラバン−3−オール重合体は、分子量分布(重量平均分子量/数平均分子量)が上記範囲であることが好ましい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態で提供することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、それ自体が飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに使用される添加剤等の製剤、素材であってもよい。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。
一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、好ましくは経口用組成物である。本発明によれば、優れた腸管バリア機能改善作用を有する経口用組成物を提供することができる。経口用組成物として、飲食品、医薬品、医薬部外品が挙げられ、好ましくは飲食品である。
乳酸菌及びビフィズス菌は、経口的に摂取することができる菌であることが好ましい。
上記以外にも、その用途に応じて、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用される素材等の成分を適宜配合することができる。
整腸作用は、腸管バリア機能の改善に基づく整腸作用であればよく、特に限定されない。上記整腸作用を有する旨の表示の一例として、「便秘又は下痢気味な方に」、「おなかの調子が気になる方に」、「おなかの不快感を感じやすい方に」、「便通を改善」、「便の状態を改善」、「排便回数を改善」、「排便量を改善」、「おなかすっきり」、「おなかの調子を整える」、「腸の調子を整える」、「おなかの不快感を改善」、「ガスの発生を和らげる」、「おなかの張りを和らげる」、「おなかのごろごろ感を和らげる」等が挙げられる。本発明の腸管バリア機能改善用組成物には、このような表示1又は2以上が付されていてもよい。
上記フラバン−3−オール重合体の含有量は、公知の方法に従って測定することができ、例えば、HPLC法等を用いることができる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物の摂取量(投与量ということもできる)は特に限定されず、腸管バリア機能改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法等に応じて適宜設定すればよい。一態様として、ヒト(成人)(例えば、体重60kg)を対象に経口で投与する又は摂取させる場合、腸管バリア機能改善用組成物の摂取量は、重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体の摂取量として、1日あたり、1〜2000mgが好ましく、10〜1500mgがより好ましく、30〜1000mgがさらに好ましく、100〜1000mgが特に好ましい。上記量を、例えば1日1回で又は2〜3回に分けて経口投与又は摂取させることが好ましい。ヒト(成人)を対象に腸管バリア機能改善効果を得ることを目的として腸管バリア機能改善用組成物を摂取させる場合は、上記フラバン−3−オール重合体の摂取量が上記範囲となるように、腸管バリア機能改善用組成物を対象に摂取させる又は投与することが好ましい。一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、成人に、体重60kgあたり、1日当たり上記量の上記フラバン−3−オール重合体を摂取させる又は投与するための経口用組成物であってよい。
重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体の、腸管バリア機能改善のための使用。
上記方法及び使用は、治療的な方法及び使用であってもよく、非治療的な方法及び使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為、すなわち手術、治療又は診断を含まない概念である。
上記フラバン−3−オール重合体の投与量は、腸管バリア機能改善効果が得られる量、すなわち有効量であればよく、特に限定されず、例えば上述した量を投与することが好ましい。投与経路は、好ましくは経口投与である。上記フラバン−3−オール重合体は、そのまま投与してもよいし、上述したフラバン−3−オール重合体を含む組成物を投与してもよい。例えば、上述した本発明の腸管バリア機能改善用組成物を投与することができる。上記フラバン−3−オール重合体、対象(投与対象)、投与方法、投与量及びそれらの好ましい態様等は、上述した腸管バリア機能改善用組成物におけるものと同じである。一態様において、例えば、ヒト(成人)を対象に経口投与する場合、上記フラバン−3−オール重合体の1日あたりの投与量は、1〜2000mgが好ましく、10〜1500mgがより好ましく、30〜1000mgがさらに好ましく、100〜1000mgが特に好ましい。上記方法及び使用においては、上記フラバン−3−オール重合体を1週間以上継続して投与することが好ましい。
(フラバン−3オール重合体の精製)
ブドウ種子エキス(ブドウ種子抽出物)又はインディアンデーツエキス(インディアンデーツ抽出物)からフラバン−3オール重合体(以下、フラバン−3−オール重合体を、OPCともいう)を精製した。
OPCの精製はBiosci.Biotechnol. Biochem., 73(6), 1274−1279(2009)に記載の方法に準じて行い、OPCを分画精製した。ブドウ種子エキスは市販のOPC量が81%以上のものを、インディアンデーツエキスはOPC量35%以上が規格されているものを出発物として用いた。
ブドウ種子エキス(10.2g)を水(100mL)に溶解させた後、酢酸エチル(100mL)で3回分配抽出した。酢酸エチル移行部を、濃縮及び乾固し、フラクション1(Fr.1)を得た(移行率:26%)。水移行部を、濃縮及び乾固し、フラクション2(Fr.2)を得た(移行率:72%)。フラクション2をメタノール(120mL)に溶解させ、これにクロロホルム(80mL)を添加し、得られた溶液を遠心分離し(3000rpm、5分)、沈殿(P1)と上清(S1)とに分けた。沈殿(P1)を濃縮及び乾固して、フラクション3(Fr.3)を得た(移行率:17%)。
上清(S1)に、クロロホルム(40mL)を添加し、遠心分離し(3000rpm、5分)、沈殿(P2)と上清(S2)とに分けた。沈殿(P2)を濃縮及び乾固して、フラクション4(Fr.4)を得た(移行率:10%)。
上澄み(S2)に、クロロホルム(60mL)を添加し、遠心分離し(3000rpm、5分)、沈殿(P3)と上清(S3)とに分けた。沈殿(P3)を濃縮及び乾固して、フラクション5(Fr.5)を得た(移行率:13%)。
上清(S3)に、クロロホルム(100mL)を添加し、遠心分離し(4000rpm、5分)、沈殿(P4)と上清(S4)と分けた。
沈殿(P4)を濃縮及び乾固して、フラクション6(Fr.6)を得た(移行率:12%)。上清(S4)を濃縮及び乾固して、フラクション7(Fr.7)を得た(移行率:18%)。
上記インディアンデーツエキス(10.2g)を水(100mL)に溶解させた後、酢酸エチル(100mL)で3回分配抽出した。酢酸エチル移行部を、濃縮及び乾固し、フラクション8(Fr.8)を得た(移行率:2%)。水移行部を、濃縮及び乾固し、フラクション9(Fr.9)を得た(移行率:91%)。フラクション9をメタノール(160mL)に溶解させ、これにクロロホルム(40mL)を添加し、得られた溶液を遠心分離し(3000rpm、5分)、沈殿(ppt)と上清とに分けた。沈殿を濃縮及び乾固して、フラクション10(Fr.10)を(移行率:59%)、上清を濃縮及び乾固して、フラクション11(Fr.11)を(移行率:28%)、それぞれ得た。
図1は、ブドウ種子エキスから、各フラクションを精製した手順を示すフローチャートである。図2は、インディアンデーツエキスから、各フラクションを精製した手順を示すフローチャートである。図1及び図2中、ppt.は沈殿を、sup.は上清を、それぞれ意味する。
上記で調製された各フラクション(OPC画分)のOPCの重量平均分子量及び数平均分子量を、以下に示す高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析条件で測定した。重量平均分子量及び数平均分子量の算出には株式会社島津製作所製の解析ソフトLC Solution GPCを使用した。また検量線はShodex社の標準試料(ポリスチレン)SL−105(Lot.00301)の分子量780、2340、6180、20000及び(+)−カテキン水和物(Sigma株式会社:C1251)を用い、3次曲線にて作成した。
検出器:UV(261nm)
カラム:Shodex OHpak SB−806MHQ(φ7.6×25mm)
Shodex OHpak SB−802.5HQ(φ7.6×250mm)
(Guard column:Shodex OHpak SB−G)
溶媒:20mM LiBr/ジメチルホルムアミド(DMF)
カラム温度:40℃
流速:0.6mL/min
評価サンプルは、50mg/mLになるよう20mM LiBr/DMFで溶解後、10μLインジェクトした。
Y=aX3+bX2+cX+d
a=−0.01074954、b=0.8799255、c=−24.22844、d=227.5189
OPCのピーク純度は、HPLC(UV261nm)クロマトグラム中の検出されたピークの総面積を100%とし、OPCのピークエリアを面積百分率で示したものである。
Caco−2細胞を用いた腸管バリア機能を改善する成分の評価
DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)を用いて、トランズウェル(Millicell社製)でCaco−2細胞を37℃で3週間培養した。培養したCaco−2細胞のプレートから培地を除去し、血清不含DMEMでウェルをそれぞれ3回洗浄し、その培地でウェルを満たした。その後、Millicell−ERS(ミリポア社製)によりCaco−2単層細胞の経上皮電気抵抗(TEER)を測定し、充分なタイトジャンクションが形成されていると判断される細胞(TEER≧1000Ω・cm2)を選抜して、次のスクリーニングに用いた。次いで、粘膜側、基底膜側両方の試験液(培地)に被験サンプル(以下、単にサンプルという)とTNFα(40ng/mL)、IL−1β(20ng/mL)及びIFNγ(10ng/mL)とを添加し、48時間培養した。なお、サンプルは、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解後、試験液に添加した。この際に、炎症性サイトカイン(TNFα、IL−1β及びIFNγ)及びサンプルを添加しないウェルをノーマルとして設けた。また、炎症性サイトカインを添加し、サンプルを添加しないウェルをコントロールとして設けた。培養後、再びTEERを測定し、炎症性サイトカインによるTEERの低下(減少)をサンプルが抑制するかを評価した。
(TEER低下抑制率の計算式)
TEER低下抑制率(%)=100×((サンプルを添加したウェルのTEER)−(コントロールのTEER))/((ノーマルのTEER)−(コントロールのTEER))
この評価系では、TEER低下抑制率(%)が高いほど、腸管バリア改善作用が高い。
Fr.3〜6及び11は、Fr.7及び10と比較してTEER低下を抑制する作用が高く、腸管バリア機能改善作用が高かった。Fr.3〜6及び11は、ケルセチンよりも低濃度で、高い腸管バリア機能改善作用を示した。
腸管透過性及びストレス性大腸痛覚過敏に対するフラバン−3−オール重合体(OPC)の影響
一連の動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
フラバン−3−オール重合体(OPC)の投与には、OPCを83%含有する市販のブドウ種子抽出物を使用した。このブドウ種子抽出物に含まれるフラバン−3−オール重合体の重量平均分子量及び数平均分子量を実施例1に記載の方法で分析した。OPCの数平均分子量は1971、重量平均分子量は5139、分子量分布(重量平均分子量/数平均分子量)は2.6であった。
群1:ストレス無+Vehicle(N=7)、群2:ストレス+Vehicle(N=6)、群3:ストレス+ブドウ種子抽出物(N=6)
群3のラットには上記ブドウ種子抽出物を投与し、群1及び2のラットには、Vehicle(蒸留水)を投与した。
ストレスを与える1週間前からラットにVehicle又はブドウ種子抽出物を経口投与した(いずれも1日1回)。ブドウ種子抽出物は、蒸留水に溶解させた10mg/mLの溶液を投与した。ブドウ種子抽出物の投与量は、上記OPCに換算して、1日当たり体重あたり83mg/kg(10mL/kg)とした。群1及び2のラットには、蒸留水を体重あたり10mL/kg投与した。試験期間中、飼料(CRF−1、オリエンタル酵母株式会社)及び水は自由摂取できる状況で飼育を行った。
ストレスは、水槽の中央のプラットフォームにラットを1時間置くことで処置し、それを3日間(1日1回)行うことで大腸痛覚過敏を誘導した。ストレス処置期間(3日)は、Vehicle又はブドウ種子抽出物はストレスを与える1.5時間前に投与した。
痛覚閾値の評価結果は、ストレス前の痛覚閾値を100%とし、ストレス後の痛覚閾値の変化(100×ストレス後の痛覚閾値/ストレス前の痛覚閾値)(%)を算出した。
ストレス後の大腸痛覚過敏を評価した後に、麻酔下で大腸の内容物を洗浄し、大腸の上部を2ヶ所結紮し4cmのループを作製した。そこに1mLの1.5%エバンスブルー溶液を注入し、15分間静置した。結紮部位を取り出し、PBSとN−acetyl−cysteineで洗浄し、2mL N,N−dimethylformamideで透過したエバンスブルーを抽出した。その後、吸光度を測定してエバンスブルー透過量を求めた。大腸の腸管透過性(mg/g tissue)は、エバンスブルーの透過量(mg)を大腸の結紮部位の重量(g)で補正して算出した。
タイトジャンクションタンパク質Claudin−2の発現量は、proteinsimple社のWesシステムにより解析した。大腸の結紮部位の下から1cm組織を採取し、組織溶解液(1% SDS,1% Triton,1% sodium deoxycholate in PBS)を用いてサンプルを調製した。
図6(a)〜(c)に、大腸の痛覚閾値、大腸の腸管透過性及びClaudin−2の発現に対する上記フラバン−3−オール重合体の影響を調べた結果を示す。図6(a)は痛覚閾値の評価結果、図6(b)は大腸の腸管透過性(大腸透過性)の評価結果、図6(c)はClaudin−2相対発現量である。Claudin−2の相対発現量は、群1における発現量を100とした相対発現量である。各グラフは平均±標準誤差で示し、群間の統計学的有意差については、群2(ストレス+Vehicle群)に対してDunnett testを実施した(*:p<0.05)。
Claims (11)
- 重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体を有効成分として含む、腸管バリア機能改善用組成物。
- 前記フラバン−3−オール重合体は、重量平均分子量が4500〜20000である請求項1に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 前記フラバン−3−オール重合体は、重量平均分子量が9000〜16000である請求項1又は2に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 前記フラバン−3−オール重合体は、ブドウ果実、ブドウ種皮及びブドウ種子からなる群より選択される1以上のブドウ由来の原料に含まれるものである請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 経口用組成物である請求項1〜4のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 前記経口用組成物が、飲食品、医薬品又は医薬部外品である請求項5に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 腸管バリア機能を改善することにより、整腸のために使用される請求項1〜6のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 腸管バリア機能を改善することにより、腹部不快感を予防又は改善するために使用される請求項1〜7のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 整腸作用を有する旨の表示を付した、請求項1〜8のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
- 重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
- 重量平均分子量が4500〜50000であるフラバン−3−オール重合体の、腸管バリア機能改善のための使用。
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