JP2011006326A - レクチン様酸化ldl受容体阻害用医薬品及び動脈硬化予防医薬品 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】3量体以上のプロシアニジンを有効成分とすることを特徴とするレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品、前記プロシアニジンがリンゴ、ブドウ種子、ピーナッツ渋皮、及び松樹皮からなる群より選択される植物に由来することを特徴とする前記記載のレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品、及び、有効成分として3量体以上のプロシアニジンを含み、レクチン様酸化LDL受容体阻害作用を有することを特徴とする動脈硬化予防医薬品。
【選択図】なし
Description
しかしながら、これらの予防剤による酸化LDLのLOX−1との結合及び血管内皮細胞への取り込みに対する抑制効果は十分であるとは言い難く、より効果的な動脈硬化予防剤が求められている。
(1) 3量体以上のプロシアニジンを有効成分とすることを特徴とするレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品、
(2) 前記プロシアニジンがリンゴ、ブドウ種子、ピーナッツ渋皮、及び松樹皮からなる群より選択される植物に由来することを特徴とする前記(1)記載のレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品、
(3) 有効成分として3量体以上のプロシアニジンを含み、レクチン様酸化LDL受容体阻害作用を有することを特徴とする動脈硬化予防医薬品、
(4) 前記プロシアニジンがリンゴ、ブドウ種子、ピーナッツ渋皮、及び松樹皮からなる群より選択される植物に由来することを特徴とする前記(3)記載の動脈硬化予防医薬品、
を提供するものである。
なお、本願明細書において、「1量体のプロシアニジン」はカテキン類(カテキンやエピカテキン)を意味する。
青森県産リンゴ幼果300kgを破砕、圧搾し果汁210kgを得た。得られた果汁にペクチナーゼを30ppmとなるよう加えて清澄化し、遠心分離後、珪藻土(シリカ300S、中央シリカ社製)ろ過により、さらに清澄化を行い、清澄果汁を得た。清澄果汁を吸着樹脂(ダイアイオンSP−850、三菱化学社製)を充填したカラムに通液し、ポリフェノール類を吸着させた。続いて純水を通液し、カラム中の非吸着物質(糖類、有機酸類等)を除去したのち、40%アルコールでポリフェノール類を溶出した。得られたポリフェノール画分からアルコールを減圧濃縮し、抽出粉末(AP)約2kgを調製した。抽出粉末中の成分を、逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した結果、クロロゲン酸類(約20重量%)、フロレチレン配糖体類(約5重量%)、フラボノール類(約15重量%)、プロシアニジン(約50重量%)及びその他褐変物質(約10重量%)からなることが確認できた。さらに、このプロシアニジン類は、マトリックス支援レーザーイオン化−飛行時間型質量分析計(MALDI−TOF/MS、アプライドバイオシステム社製)による解析の結果、フラボノール類であるカテキンやエピカテキンから構成される2量体から15量体までのオリゴマーやポリマーであることが確認された(M.Ohnishi−kameyama,et.al.、Mass Spectrometry、1997年、第11巻、第31〜36ページ参照。)
以下の実施例においてAPを使用する場合には、この抽出粉末APを生化学用試薬グレードのジメチルスルホキシド(DMSO)(和光純薬社製)に懸濁したものを、反応溶液のDMSOの終濃度が1%以下となるように、超純水を用いて適宜希釈して使用した。
非特許文献1に記載の手法(吸着クロマトグラフィー法)に準じて、APからプロシアニジンを重合度ごとに分離精製した。
まず、上記で調製した粉末状のAPを、メタノールに溶解させた後、シリカゲルが充填されたカラムInertsil PREP−SIL(GL Science社製)にアプライし、溶出溶媒としてヘキサン−メタノール−アセトンを用いたバイナリグラジエント溶出を行った。これにより、プロシアニジン以外のポリフェノールが先に溶出され、その後、プロシアニジンが重合度の小さいものから順次溶出された。2量体のプロシアニジン以降に溶出されたフラクションを全て回収し、これをプロシアニジン画分とした。
次いで、このプロシアニジン画分を濃縮・凍結乾燥後、再度メタノールに溶解させて、同様に吸着クロマトグラフィーにより分離し、各重合度のプロシアニジンの画分を別個に回収した。但し、8量体以上のプロシアニジンは全て1の画分として回収した。これらの回収された画分は、濃縮・凍結乾燥後、生化学用試薬グレードのDMSO(和光純薬社製)により懸濁させて使用した。なお、以下の実施例において使用する場合には、このDMSO懸濁液を、反応溶液のDMSOの終濃度が1%以下となるように、超純水を用いて適宜希釈して使用した。
なお、本調製例では、APを用いているが、他の植物由来ポリフェノールを用いた場合でも、同様に、各重合度のプロシアニジンの画分を別個に調製することが可能である。
human LOX−1 cDNA(Genbank:NM002543)のうち、細胞外ドメイン(ex−hLOX−1)をコードする領域(61〜273番目の塩基配列)を、発現用ベクターpSecTag/FRT/V5His(Invitrogen社製)に組み込み、さらに、ex−hLOX−1のN末端にIgK selection signalが付加されるように当該シグナルをコードする塩基配列を組み込むことにより、ex−hLOX−1発現用プラスミドを作製した。このプラスミドを、293F細胞に、FreeStyle 293 Expression System(Invitrogen社製)を用いてトランスフェクションし、ex−hLOX−1を発現させた。トランスフェクションした細胞を4日間培養した後、培養液からNi−NTA superflow cartride(Qiagen社製)を用いて発現させたタンパク質ex−hLOX−1を回収した。
まず、調製例3において作製したex−hLOX−1を、PBSを用いて5μg/mlとなるように調整したタンパク質溶液を、384ウェルのEIA Plate(GREINER社製、製品番号:781061)に50μl/wellずつ分注した。このプレートを4℃で一晩静置することにより、ウェルにex−hLOX−1を固定した。その後、各ウェルをPBSで3回洗浄した後、3%BSA含有HEPESバッファーを、80μl/wellずつ分注してブロッキング処理を行った。その後さらに、各ウェルをPBSで3回洗浄したものをELISA用プレートとした。なお、BSAは、Sigma社のA−7888を、HEPESバッファーは10mMHEPES、150mMNaClとなるように、GIBCO社の15630とWAKO社の191−01665を用いて調整したものをpH7.0に調整したものを、それぞれ用いた。
まず、健常人からACD(acid−citrate−dextrose)含有バッファーが添加されている採血管に採取した血液から血漿を分離回収した。得られた血漿に臭化カリウムを加えて比重を1.019に調整した後、58000rpmで20時間遠心分離処理を行った。得られた下層を別のチューブに移し、臭化カリウムにて比重を1.063に調整した後、58000rpmで20時間遠心分離処理を行った。なお、超遠心機は、Beckman社製のL−80を使用した。回収した上層を、Slide−A−Lyzer(登録商標)Dialysis Cassettes 10K MWCO(takara社製)を用いて、PBSを外液として透析し(外液4回交換)、精製ヒトLDLを得た。
BCA Protein Assay Kit(pierce社製)を用いてタンパク質量を測定し、精製ヒトLDL濃度が3mg/mlとなるようにPBSで調整した溶液に、硫酸銅を7.5μMとなるように添加した後、37℃のCO2インキュベーター内で16時間インキュベートした。続いて、当該溶液を、2mMEDTAを含有する0.15M塩化ナトリウム溶液を外液として透析し(外液4回交換)、ヒト酸化LDLを得た。
作製したヒト酸化LDLを、2mMEDTAを含有する0.15M塩化ナトリウム溶液を用いて希釈し、1mg/mlとなるように調整した。このヒト酸化LDL溶液に、終濃度が0.3mg/mlとなるようにDiI(#D282、Invitrogen社製)を、終濃度が5mg/mlとなるようにLipoprotein Deficient Serum(sigma社製)を、それぞれ添加し、37℃で18時間反応させた。なお、DiIは、30μg/mlとなるようにDMSOに懸濁した溶液を用いた。反応後、塩化ナトリウムと臭化カリウムにて比重を1.15に調整した後、58000rpmで20時間遠心分離処理を行った。回収した上層を、Slide−A−Lyzer(登録商標)Dialysis Cassettes 10K MWCO(takara社製)を用いて、2mMEDTAを含有する0.15M塩化ナトリウム溶液を外液として透析し(外液4回交換)、DiI標識酸化LDLを得た。
テトラサイクリン発現調節システム(Clontech社製)を用いて、doxycyclineを添加することによりhLOX−1の発現誘導が可能な培養細胞を作製した。なお、細胞の培養培地としては、終濃度が10%となるようにFBSを、終濃度が1%となるようにAntibiotics−Antimicotics(gibco社製)を、それぞれ添加したHam‘s F−12+GlutaMAX(gibco社製)を用いた。
まず、human LOX−1 cDNA(Genbank:NM002543)を発現ベクターpTRE2hyg(Clontech社製)に組み込んだhLOX−1発現用ベクターを作製した。このhLOX−1発現用ベクターを、Lipofectamin 2000 transfection reagent(Invitrogen社製)を用いて、CHO−K1 Tet−On cells(Clontech社製)にトランスフェクトした。培養培地に、終濃度が400μg/mlとなるようにhygromysinB(wako社製)を、終濃度が100μg/mlとなるようにG418(calbiochem社製)を、それぞれ添加して培養することにより、hLOX−1発現用ベクターが導入された細胞を選抜し、これをTetOn hLOX−1 CHO細胞として用いた。
抗LOX−1抗体は、Sawamuraらの方法(Nature、1997年、第386巻、第73〜7ページ参照。)に準じて製造した。
即ち、hLOX−1を発現しているCHO細胞を、5mM EDTA−PBSで処理(室温、5分間)した後、プロテアーゼ阻害剤含有緩衝液〔25mM HEPES(pH 7.4)、10mM 塩化マグネシウム、0.25M シュークロース、及びプロテアーゼ阻害剤(10U/mL Aprotinine、2μg/mL Pepstatin、50μg/mL Leupeptin、及び0.35mg/mL APMSF)〕中に懸濁し、ポッター式ホモゲナイザーで破砕し、低速遠心分離処理(1500rpm、10分間、4℃)した。次いで、上清を回収し、超遠心分離処理(100,000×g、1時間、4℃)し、沈殿した膜画分を回収しリン酸緩衝液中に懸濁し−20℃で保存した。この懸濁液を、ヒト抗体の作製(免疫源)として用いた。
得られた細胞膜画分を正常マウスに免疫し、hLOX−1に対するマウスモノクローナル抗体を調製した。
モノクローナル抗体の作製は、実験医学(別冊)細胞工学ハンドブック(黒木登志夫ら編集、羊土社発行、p66−74、1992年)及び単クローン抗体実験操作入門(安東民衛ら著作、講談社発行、1991年)に記載される一般的方法に従って調製した。
なお、抗LOX−1抗体とは、LOX−1を抗原とした特異抗体であり、抗原抗体反応によりLOX−1のアンタゴニストとして作用するものをいう。
Satoらの方法(Atherosclerosis、2008年、第200巻第2号、第303〜309ページ参照。)をさらに改良した方法により、調製例1及び2において調製したAP及び各重合度のプロシアニジンのLOX−1との結合性を評価した。具体的には、調製例4で作製したELISA用プレートと、調製例5で作製した酸化LDLを用いて、反応溶液にプロシアニジン等を添加した場合に、LOX−1と酸化LDLの結合が阻害されるかどうかを調べた。
まず、前記ELISA測定用バッファーに、終濃度が250ng/mlとなるように酸化LDLを、終濃度が12.5、25、50、100、200、又は400μg/mlとなるように各種プロシアニジン(APを含む)を、それぞれ添加して調製したサンプルを、ELISA用プレートの各ウェルに40μlずつ、それぞれ分注した。このプレートを室温で2時間静置した後、各ウェルをPBSで5回洗浄した。次いで、1%BSA及び2mMEDTAを含有するHEPESバッファーを用いて500倍希釈した抗ヒトアポリポプロテインB抗体anti Human Apolipoprotein B PEROX(the binding site:PP086)の希釈液を、各ウェルに50μlずつ分注した後、室温で1時間静置した。静置後、各ウェルをPBSで5回洗浄し、TMB Peroxidase EIA substrate kit(Bio−Rad社製、製品番号:68−12−2(A) 2722−84−1(B))を用いてTMBを発色させた。各ウェルに2M硫酸を添加して発色反応を停止させた後、450nmの吸光度を測定した。
続いて、プロシアニジンがどの程度LOX−1と酸化LDLの結合を阻害するかを、LOX−1を発現している細胞への酸化LDL取り込み量により評価した。具体的には、ヒトLOX−1を強制過剰発現させたCHO細胞(以下、LOX−1発現細胞)が酸化LDLを取り込むことを利用して、LOX−1を介した蛍光標識酸化LDLの取り込みに対する、AP及びプロシアニジンによる影響を観察した。なお、LOX−1発現細胞として、調製例7において作製したTetOn hLOX−1 CHO細胞を、蛍光標識酸化LDLとして調製例6において作製したDiI標識酸化LDLをそれぞれ用いた。また、AP及びプロシアニジンは、調製例1及び2で調製したAP及び各重合度のプロシアニジンを用いた。
まず、前記の培養培地により1×105cells/mlとなるように調整したLOX−1発現細胞溶液を、96ウェルプレート(costar社製、製品番号:3603)の各ウェルに100μlずつ、それぞれ分注した。また、LOX−1の発現誘導をかけるため、終濃度が1μg/mlとなるようにdoxycycline(Calbiochem社製)を添加した。この96ウェルプレートを37℃で24時間、CO2インキュベーター内で培養した後、各ウェルをFBS(−)培地で洗浄した。なお、FBS(−)培地は、前記の培養培地からFBSのみを除いた培地である。
次いで、FBS(−)培地により0.3、1、3、又は10μg/mlとなるように調整した各種プロシアニジン(APを含む)を、各ウェルに100μlずつそれぞれ分注した後、37℃で1時間、CO2インキュベーター内で培養した。各ウェルをFBS(−)培地で洗浄した後、FBS(−)培地により1μg/mlとなるように調整したDiI標識酸化LDLを、各ウェルに100μlずつそれぞれ分注し、37℃で2時間、CO2インキュベーター内で培養した。各ウェルをFBS(−)培地で2回洗浄した後、各ウェルに10%中性緩衝ホルマリン液(wako社製)を添加して細胞固定処理を行い、さらに、1μg/mlのDAPI溶液(sigma社製)を添加して核染色を行った。
この96ウェルプレートをIn Cell Analyzer 1000 system(GE healthcare社製)を用いて、各ウェル当たりのDiI蛍光強度及び核数を測定した。測定結果から、下記式(1)により、一細胞当たりの蛍光強度を求めた。
式(1): 一細胞当たりの蛍光強度 =[ウェル当たりのDiI蛍光強度]/[ウェル当たりの核数]
式(2): 酸化LDL取込率(%)=(X−B)/(A−B)×100
なお、本実施例のように、LOX−1発現細胞と蛍光標識酸化LDLを用いたアッセイ系により、動脈硬化が抑制されたか否かを指標とする他の動脈硬化抑制剤の選抜方法とは異なり、様々な循環器疾患増悪に関与するLOX−1に焦点を絞り、LOX−1に対する阻害物質を選抜することができる。
リンゴ以外の他の植物由来のプロシアニジンも、同様にLOX−1阻害作用を有するか否かを調べた。なお、プロシアニジンに代えて、プロシアニジンを多く含有する各種ポリフェノール〔AP(調製例1で調製したもの)、ブドウ種子由来ポリフェノール(キッコーマン社製、商品名:グラヴィノール)、ピーナッツ渋皮由来ポリフェノール(岸本産業社製)、及び松樹皮由来ポリフェノール(トレードピア社製)〕を測定試料として用いた。
具体的には、各種プロシアニジンに代えて、FBS(−)培地により10μg/mlとなるように調整した各種ポリフェノールを用いた以外は、実施例2と同様にして測定を行い、酸化LDL取り込み率(%)を算出した。なお、各ポリフェノールに代えて、これらと等濃度のDMSO溶液を添加したものをブランクとした。
図3は、ブランク又は各ポリフェノールを添加した場合の酸化LDL取込率(%)を示した図である。この結果、さらに、APにおいて観察された酸化LDLとLOX−1との結合抑制作用は、他のプロシアニジン含有素材である、松樹皮、ぶどう種子、ピーナッツ渋皮由来のポリフェノールにおいても同様に観察され、これらがLOX−1阻害作用を有することが確認された。
各ポリフェノールは、APと同様にプロシアニジンを多く含有しているため、本実施例の結果から、各ポリフェノールから分離精製した3量体以上のプロシアニジンも、各ポリフェノールと同様にLOX−1阻害作用を有することが分かる。
細胞内への酸化LDLの取り込みは、LOX−1を介したもの以外にも、カベオラやクラスリンも作用しているといわれている。そこで、LOX−1と酸化LDLとの結合に対する阻害効果をより直接的に評価するために、細胞を低温条件下に置いてエンドサイトーシスを抑制した条件で、LOX−1と酸化LDLとの結合をプロシアニジンが阻害するかを評価した。
まず、前記の培養培地により1×105cells/mlとなるように調整したLOX−1発現細胞溶液を、96ウェルプレート(costar社製、製品番号:3603)の各ウェルに100μlずつ、それぞれ分注した。また、LOX−1の発現誘導をかけるため、終濃度が1μg/mlとなるようにdoxycycline(Calbiochem社製)を添加した。なお、コントロールとして、doxycyclineを添加せず、発現誘導をかけないウェルも調製した。この96ウェルプレートを37℃で24時間、CO2インキュベーター内で培養した後、各ウェルを、4℃に冷却した前記のFBS(−)培地で洗浄した。
この96ウェルプレートを、氷上で30分間、冷蔵庫中で静置した後、4℃に冷却したFBS(−)培地により0.1μg/mlとなるように調整した各種プロシアニジン(APを含む)を、各ウェルに100μlずつそれぞれ分注した後、氷上で1時間、冷蔵庫中で静置した。この際、各種プロシアニジンに代えて、これらと等濃度になうようにDMSOを添加した4℃に冷却したFBS(−)培地を分注したものをブランクとした。また、各種プロシアニジンに代えて、4℃に冷却したFBS(−)培地により0.3μg/mlとなるように調整した抗LOX−1抗体溶液を分注したものをポジティブコントロールとした。なお、抗LOX−1抗体は、調製例8において作製したものを用いた。
各ウェルを4℃に冷却したFBS(−)培地で洗浄した後、4℃に冷却したFBS(−)培地により1μg/mlとなるように調整したDiI標識酸化LDLを、各ウェルに100μlずつそれぞれ分注し、氷上で1時間、冷蔵庫中で静置した。各ウェルを4℃に冷却したFBS(−)培地で2回洗浄した後、各ウェルに4℃に冷却した10%中性緩衝ホルマリン液(wako社製)を添加して細胞固定処理を行い、常温に戻した後、1μg/mlのDAPI溶液(sigma社製)を添加して核染色を行った。
この96ウェルプレートをIn Cell Analyzer 1000 system(GE healthcare社製)を用いて、各ウェル当たりのDiI蛍光強度及び核数を測定し、実施例2と同様にして一細胞当たりの蛍光強度を求めた。
さらに、下記式(3)により、酸化LDL結合率(%)を算出した。なお、A、B、及びXは、上記式(2)と同様である。
式(3): 酸化LDL結合率(%)=(X−B)/(A−B)×100
図4に示すように、AP及び2量体以上のプロシアニジンは、LOX−1と酸化LDLとの結合を阻害することが確認された。特に、3量体以上のプロシアニジンは、APよりも高いLOX−1阻害効果を奏することが分かった。一方、1量体のプロシアニジンではLOX−1阻害作用は観察されなかった。
プロシアニジンの構造により、LOX−1阻害作用の効果が相違するかを調べた。
調製例2において調製した3量体プロシアニジンを、逆相クロマトグラフィーによりさらに構造ごとに分離精製し、これを用いて、実施例4と同様にして酸化LDLの結合阻害を評価した。
まず、調製例2において調製された3量体プロシアニジンを、水に溶解させた後、カラムInertsil ODS−3(GL Science社製、4μm φ20×250mm)にアプライし、移動層を20%メタノールとして、流速が12.0ml/min、カラム温度が40℃の条件で溶出した。UV検出器を用いて、溶出液の280nmの吸光度を測定したところ、保持時間(溶出時間)が14〜24分の間に3本のピークが、40〜55分の間に1本のピークが、検出された。
各ピークの画分の再精製を行った。まず、保持時間が14〜24分間の画分を濃縮し凍結乾燥後、再度水に溶解させて、カラムInertsil ODS−3(GL Science社製、4μm φ20×250mm)にアプライし、移動層を15%メタノールとして、流速が12.0ml/min、カラム温度が40℃の条件で溶出した。UV検出器を用いて、溶出液の280nmの吸光度を測定したところ、保持時間が33〜37分の間に1本(peak1)、40〜44分の間に1本(peak2)、及び48〜58分の間に1本(peak3)のピークが、それぞれ検出された。
これとは別に、1回目の逆相クロマトグラフィーにおける保持時間が40〜55分の間の画分を濃縮し凍結乾燥後、再度水に溶解させて、カラムInertsil ODS−3(GL Science社製、4μm φ20×250mm)にアプライし、移動層を20%メタノールとして、流速が12.0ml/min、カラム温度が40℃の条件で溶出した。UV検出器を用いて、溶出液の280nmの吸光度を測定したところ、保持時間が40〜55分の間に1本のピーク(peak4)が、検出された。
peak1〜4の各画分は、それぞれ濃縮・凍結乾燥後、生化学用試薬グレードのDMSO(和光純薬社製)により懸濁させて使用した。酸化LDLの結合阻害を測定する際には、反応溶液のDMSOの終濃度が1%以下となるように、超純水を用いて適宜希釈して使用した。
図5は、ブランク又は4種類の構造の異なる3量体プロシアニジンを添加した場合の酸化LDL結合率(%)を示した図である。図中の「3mer」及び「誘導なし」は図4と同様である。この結果、構造ごとに精製した4種類の3量体プロシアニジン(peak1〜4)は、いずれも高いLOX−1阻害効果を示した。特に、peak2及び3の3量体プロシアニジンがpeak1及び4の3量体プロシアニジンよりもLOX−1阻害作用が強かったことから、縮合部位がFlavan−3−olの4−6位の炭素間で縮合した構造であるプロシアニジンや、末端がエピカテキンであるプロシアニジンが、比較的強いLOX−1阻害作用を有することが示唆された
プロシアニジンとLOX−1の直接的な結合を、BIACOREを用いて評価した。LOX−1タンパク質は、調製例3において作製したタンパク質ex−hLOX−1を用いた。一方、プロシアニジンは、調製例2において調製した各重合度のプロシアニジン(1〜7量体)と、実施例5において3量体プロシアニジンからpeak3として分離精製したepi(4β→6)epi(4β→8)epi(以下、「3量体peak3」ということがある。)と、を用いた。
センサーチップ上にLOX−1を固定し、プロシアニジンを液相としてBIACORE測定を行った。BIACORE測定及び解析は、BIACORE2000(GEヘルスケア社)を用いて行った。また、センサーチップとしてセンサーチップCM5を用い、アミンカップリング法を用いて、タンパク質ex−hLOX−1をセンサーチップ上に固定化した。ランニングバッファーとして、HEPES溶液(10mM HEPES、150mM NaCl、2mM CaCl2)を脱気したものを用いた。
チップに流すプロシアニジンのうち、1〜7量体のプロシアニジンは、それぞれ、ランニングバッファーを用いて20μMに調整したものを測定に用いた。一方、3量体peak3は、同じくランニングバッファーを用いて、20、10、5、2.5、1.25μMの濃度にそれぞれ調整したものを測定に用いた。
また、センサーチップへプロシアニジンを反応させる時には、流速20μl/minとし、結合120秒、乖離120秒で乖離定数を測定した。一方、再生時には、流速60μl/mlnで50mM NaOHを5秒間流し、プロシアニジンとLOX−1の結合を乖離させた。
動脈硬化の評価系として用いられているSHR−SPラット腸間膜脂質沈着数評価系を用いて、プロシアニジンの動脈硬化に対する影響を観察した。
まず、8週齢のSHR−SPラット8匹に対して、2週間、APを1%含有させた高脂肪食と生理食塩水とを自由摂食自由飲水させた(AP1%群)。一方、コントロールとして、同じく8週齢のSHR−SPラット8匹に対して、2週間、APを含有させていない高脂肪食と生理食塩水とを自由摂食自由飲水させた(コントロール群)。2週間経過後、血清を採取し、調製例5と同様にして作製した酸化LDLを検量線として、ELISA法により血中酸化LDL濃度を測定した。さらに、解剖して各ラットから腸間膜動脈を取り出し、Oil Red O(染色剤)により腸間膜動脈中の脂質を染色し、脂質沈着個数を測定した。図6(A)は、ラットの腸管膜動脈中の脂質の染色像であり、図6(B)は、ラットの腸管膜動脈中に観察された脂質沈着個数を示した図である。図6(A)中、動脈(図中の白色チューブ)中の黒丸点が脂質沈着部位である。また、図7は、ラットの血中酸化LDL濃度を示した図である。
この結果、図6に示すように、コントロール群に比べAP1%群では、有意に脂質沈着個数の減少が見られ、APを摂取することにより、動脈硬化が予防し得ることが確認された。一方、図7に示すように、両群では、血中酸化LDL濃度に差は見られなかった。このため、APは、酸化LDLの生成を抑制したのではなく、LOX−1と酸化LDLとの結合を阻害することにより細胞内への酸化LDLの取り込みを阻害したことが確認された。つまり、APはin vitroのみならずin vivoにおいてもLOX−1阻害作用を有することが確認された。
すなわち、これらの結果から、3量体以上のプロシアニジンを含むポリフェノールを摂取することにより、動脈硬化等の循環器疾患の発症を抑制できることが明らかである。
Claims (4)
- 3量体以上のプロシアニジンを有効成分とすることを特徴とするレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品。
- 前記プロシアニジンがリンゴ、ブドウ種子、ピーナッツ渋皮、及び松樹皮からなる群より選択される植物に由来することを特徴とする請求項1記載のレクチン様酸化LDL受容体阻害用医薬品。
- 有効成分として3量体以上のプロシアニジンを含み、レクチン様酸化LDL受容体阻害作用を有することを特徴とする動脈硬化予防医薬品。
- 前記プロシアニジンがリンゴ、ブドウ種子、ピーナッツ渋皮、及び松樹皮からなる群より選択される植物に由来することを特徴とする請求項3記載の動脈硬化予防医薬品。
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