WO2019131759A1 - 腸管バリア機能改善用組成物 - Google Patents

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WO2019131759A1
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barrier function
intestinal barrier
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gallic acid
improving
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亜由太 船木
笠島　直樹
秀行 有江
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サントリーホールディングス株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving intestinal barrier function.
  • the present invention also relates to an enhancer of the intestinal barrier function improving action of gallic acid.
  • the invention also relates to methods of improving intestinal barrier function and the use of gallic acid to improve intestinal barrier function and the like.
  • the functions of the intestine are mainly the absorption function of nutrients and the barrier function (intestinal barrier function) for preventing the penetration (permeation) of harmful substances.
  • the intestinal barrier function is closely related to the chronic inflammatory diseases which increase with age.
  • intestinal epithelial cells Under the intestinal epithelial cells, there are many cells of the immune system such as macrophages, dendritic cells, T cells and B cells.
  • intestinal epithelial cells are firmly attached to each other by a structure called tight junction, and high molecular weight substances are strictly controlled not to permeate cell gaps.
  • transporters for draining hydrophobic foreign substances from intestinal epithelial cells These tight junction structures, transporters and the like are responsible for the intestinal barrier function to prevent the entry of foreign matter.
  • EGF Epidermal growth factor
  • Non-Patent Document 1 describes that flavonoids such as quercetin promote the formation of tight junctions and the like to prevent chronic inflammation.
  • Patent Document 1 describes an absorption inhibitor comprising, as an active ingredient, one or more selected from lindane, octagon, marnies, black tea, black tea, or their processed products.
  • Patent Document 2 describes that a hexapeptide having a specific sequence and tryptophan have an absorption suppressing activity of an allergen.
  • Patent Document 3 describes a supplement for enteral administration to maintain or restore the intestinal barrier of the intestine, which comprises a combination of glutamine, a substance having antioxidant activity and a short chain fatty acid.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems, and are capable of disrupting intestinal barrier function in humans by adding inflammatory cytokines to an intestinal permeation model using human intestinal cell culture Caco-2
  • gallic acid (3,4,5-trihydroxybenzoic acid) has an intestinal barrier function improving action.
  • gallic acid and a phenolic compound other than gallic acid an excellent intestinal barrier function improving effect can be exhibited by these synergistic effects. It was a surprising finding that the combined use of gallic acid and the above-mentioned phenolic compound synergistically enhances the intestinal barrier function improving effect.
  • the present inventors came to complete the present invention based on these findings.
  • the present invention relates to the following composition for improving intestinal barrier function and the like.
  • a composition for improving intestinal tract barrier function comprising gallic acid as an active ingredient.
  • the composition for improving intestinal barrier function according to the above (1) which further comprises a phenolic compound.
  • the composition for improving intestinal barrier function according to the above (2) wherein the phenolic compound is polyphenol and / or coumaric acid.
  • the above-mentioned phenolic compounds are procyanidin B1, procyanidin B2, procyanidin B3, catechin, epicatechin, gallocatenin, epigallocatechin, epigallocatechin, catechin gallate, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate, theaflavin, taxifolin, daidzein genistein, apigenin, Luteolin, Naringenin, Naringenin Chalcone, Kaempferol, Rutin, Quercetin-3-O-Glucopyranoside, Quercetin, Myricetin, Piceatannol, Petunizine, trans-Piceid, Corillagin, Stenophilinin A, Stenophilinin B, Kasallinin, Geraniin Terima, Glandin I, pedon clazine, precoxin A, eugeniflorin D2, 1,4,6-tri-O-galoyl- ⁇ -D-glu , 1,2,3,6-tetra
  • composition for improving intestinal barrier function according to any one of the above (1) to (5) which is an oral composition.
  • composition for improving intestinal barrier function according to the above (6) wherein the composition for oral use is a food or drink, a medicine or a quasi-drug.
  • the composition for improving intestinal barrier function according to any one of the above (1) to (7) which is used for intestinal regulation.
  • An enhancer for an intestinal barrier function improving action of gallic acid which comprises a phenol compound as an active ingredient.
  • gallic acid for improving intestinal barrier function.
  • a method for enhancing the intestinal barrier function improving action of gallic acid which is administered to a subject by combining gallic acid and a phenol compound.
  • the intestinal barrier function can be improved by using the composition for improving the intestinal barrier function of the present invention.
  • the enhancer of the intestinal barrier function improving action of the present invention when used, the intestinal barrier function improving action of gallic acid can be remarkably enhanced.
  • the present invention can also contribute to the prevention or treatment of a condition or disease associated with an abnormality in intestinal barrier function, such as a chronic inflammatory disease or an allergic disease, by improving the intestinal barrier function.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention contains gallic acid as an active ingredient.
  • Gallic acid has an intestinal barrier function improving action.
  • Gallic acid is a component contained in plants such as grapes and tea trees, and it is highly safe because it has few side effects even when taken over a long period of time.
  • Gallic acid is not particularly limited depending on its origin or production method. For example, those derived from plants extracted from plants may be used, or those obtained by a synthetic method may be used.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention preferably further contains a phenolic compound.
  • a phenol compound refers to a compound having a phenolic hydroxyl group other than gallic acid or a glycoside thereof. Gallic acid is not included in the phenolic compound in the present invention.
  • the glycoside refers to a compound formed by glycosidic linkage of a hydroxyl group of a sugar with a non-carbohydrate compound.
  • the sugar in the glycoside may be a monosaccharide, or may be a disaccharide or a plurality of multiple saccharides, and is not particularly limited.
  • the type of sugar is not particularly limited, and glucose, mannose, galactose, fucose, aldose such as rhamnose, arabinose, xylose, etc .; ketoses such as fructose; glucuronic acid, galacturonic acid, uronic acid such as mannuronic acid etc; apiose, rutinose etc Be
  • the sugar in the glycoside may be D-form or L-form.
  • the intestinal barrier function improving action of gallic acid can be enhanced. Therefore, when these are used in combination, an excellent intestinal barrier function improvement effect can be exhibited.
  • the intestinal barrier function improvement effect obtained by the combination of gallic acid and a phenolic compound is a synergistic effect which is significantly superior to the additive effect predicted from the effect obtained by using each component alone.
  • the composition for improving intestinal barrier function is preferably a composition for improving intestinal barrier function, which contains gallic acid and a phenol compound as active ingredients.
  • polyphenol refers to a compound having two or more phenolic hydroxyl groups in the molecule or a glycoside thereof.
  • coumaric acids include p-coumaric acid, 2-coumaric acid, 3-coumaric acid and glycosides thereof.
  • flavan-3-ol polymers As the polyphenol, flavan-3-ol polymers, flavanols, flavonols, flavanones, flavones, isoflavones, anthocyanidins, flavanonols, stilbenoids, chalcones, hydrolyzable tannins and the like are preferable.
  • the use of the above polyphenols can enhance the action of gallic acid on improving the intestinal barrier function.
  • the flavan-3-ol polymer is a dimer or higher polymer in which the flavan-3-ol is a structural unit, and the flavan-3-ol is linked by condensation or polymerization at the 4-6 or 4-8 position. is there.
  • Flavan-3-ol polymers are compounds which are also referred to as condensed tannins.
  • the flavan-3-ol polymer may be a mixture of two or more polymers having different degrees of polymerization. In one aspect, the flavan-3-ol polymer may have a galloyl group.
  • the degree of polymerization of the flavan-3-ol polymer is not particularly limited. For example, one having a degree of polymerization of 2 to 30 (a 2 to 30-mer) can be used.
  • a dimer of flavan-3-ol is preferred.
  • dimers of flavan-3-ol include procyanidin B1, procyanidin B2, procyanidin B3 and the like.
  • flavanols examples include catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, catechin gallate, epicatechin gallate, gallocatechin gallate, flavan-3-ols such as epigallocatechin gallate, theaflavin and the like.
  • flavanols catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, catechin gallate, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate from the viewpoint of strong action to enhance intestinal barrier function improving action when used in combination with gallic acid. , Theaflavin and the like are preferable.
  • catechin gallate, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate and the like are more preferable from the viewpoint of obtaining a better intestinal barrier function improvement effect when used in combination with gallic acid.
  • the flavanols in the present invention do not include the above flavan-3-ol polymers.
  • flavonol compounds examples include quercetin, myricetin, kaempferol, and their glycosides (quercetin-3-O-glucopyranoside, rutin, etc.) and the like.
  • quercetin, kaempferol and glycosides thereof are preferable from the viewpoint of a strong action to enhance the intestinal barrier function improving action.
  • flavanone compounds include naringenin, glycosides thereof and the like.
  • apigenin, luteolin, their glycosides and the like can be mentioned.
  • compounds of isoflavones, daidzein, genistein, their glycosides and the like can be mentioned.
  • Examples of the anthocyanidin compounds include petunidin and glycosides thereof.
  • Examples of compounds of flavanols include taxifolin, its glycoside and the like.
  • Examples of stilbenoids, piceatannol, its glycoside (trans-piceide, cis-piceide etc.) and the like can be mentioned.
  • Examples of chalcone compounds include naringenin chalcone (4,2 ′, 4 ′, 6′-tetrahydroxychalcone), glycosides thereof and the like.
  • hydrolyzable tannins examples include gallotannins and ellagitannins.
  • gallotannins for example, ⁇ -glucogalin, 1,4,6-tri-O-galloyl- ⁇ -D-glucose, 1,2,4,6-tetra-O-galloyl- ⁇ -D-glucose, 1,2 , 3,6-Tetra-O-galoyl- ⁇ -D-glucose, 2,3,4,6-Tetra-O-galoyl- ⁇ -D-glucose, 1,2,3,4,6-penta-O And galloyl- ⁇ -D-glucose.
  • corilagin corilagin
  • terrimaglandin I Teellimagrandin I
  • pedounclazine Pedunculagin
  • precoxin A Praecoxin A
  • geraniin Geraniin
  • stenophyllanin A Stenophyllinin A
  • stenophilain B Stenophyllin B
  • casuarinin Casuarinin
  • Eugeniflorin D2 Eugeniflorin D2
  • flavan-3-ol polymers flavanols and ellagitannins are preferable as the phenol compound from the viewpoint of obtaining higher intestinal barrier function improvement effects.
  • flavan-3-ol polymers preferably, procyanidin B1, procyanidin B2, procyanidin B3, etc.
  • catechin epicatechin, gallocatenin, epigallocatechin, catechin gallate, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate , Theaflavin, taxofolin, daidzein, genistein, apigenin, luteolin, naringenin, naringenin chalcone, kaempferol, rutin, quercetin-3-O-glucopyranoside, quercetin, myricetin, piceatannol, petunidin, trans-piceid, corilagin, stenophilin A , Stenophilin B, casalinin,
  • Plants containing hydrolyzable tannins can be used as a source of hydrolyzable tannins.
  • plants containing hydrolyzable tannins include plants of the family Fagaceae (Fagaceae), Lythaceae (Lythraceae), Myrtaceae (Myrtaceae), and Rosaceae (Rosaceae). These plants are rich in hydrolyzable tannins.
  • a plant such as a genus of Syzygium, a genus of Eucalyptus (Eucalyptus), a genus of Kunzea, and the like are preferable.
  • Eucalyptus leaf extract contains a large amount of hydrolyzable tannins such as terimaglandin I and gallotannin.
  • a commercial item can also be utilized for a phenol compound.
  • the intestinal barrier function refers to a function to prevent the entry (permeation) of foreign substances (for example, toxins such as endotoxin, proinflammatory substances, undigested substances, etc.) from the outside (inside the intestinal tract) of intestinal epithelial cells.
  • the intestinal tract includes the large and small intestines. A state in which the invasion of foreign substances from outside the intestinal epithelial cells into the body is promoted compared to the normal state is referred to as a state in which the permeability of the foreign substances in the intestinal epithelial cells is increased (increased).
  • the improvement of intestinal barrier function means both suppressing the increase in the permeability of foreign substances in intestinal epithelial cells and reducing the permeability of foreign substances in intestinal epithelial cells.
  • intestinal barrier function improvement is used in the meaning including suppressing the fall of the intestinal barrier function and enhancing the lowered intestinal barrier function.
  • intestinal barrier function is improved by normalizing or enhancing tight junctions that adhere intestinal epithelial cells to each other.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be used to improve intestinal barrier function by normalizing or enhancing tight junctions in intestinal epithelial cells.
  • the intestinal barrier function improvement effect is shown, for example, by the increase in the electrical resistance (transepithelial electric resistance (TEER)) of intestinal epithelial cells, or by suppressing the decrease in TEER.
  • the substance that elevates the TEER or suppresses its reduction has an effect of normalizing or enhancing tight junctions in intestinal epithelial cells.
  • the intestinal barrier function improving effect is also shown by a decrease in the amount of substance that permeates from the intestinal side of intestinal epithelial cells to the inside of the body.
  • a method of measuring TEER can be used by using an intestinal permeation model using human intestinal epithelial cells (Caco-2 cells). Specifically, inflammatory cytokines (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IFN ⁇ , etc.) are added to Caco-2 monolayer culture cells to create a state in which human intestinal barrier function can be disrupted in humans, and the test substance is added to the cells. If the decrease in TEER is suppressed as compared to the case where no substance is added, it can be evaluated that the test substance has an effect of improving the intestinal barrier function.
  • inflammatory cytokines TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IFN ⁇ , etc.
  • gallic acid suppresses the decrease in TEER by the addition of inflammatory cytokines in an intestinal permeation model using Caco-2 cells, and has an intestinal barrier function.
  • Gallic acid can normalize or enhance tight junctions in intestinal epithelial cells to improve intestinal barrier function.
  • the combination of gallic acid and a phenol compound can exert a more excellent intestinal barrier function improving effect.
  • composition for improving the intestinal barrier function of the present invention exhibits an effect of improving the intestinal barrier function by containing gallic acid as an active ingredient. Moreover, when the composition for intestinal barrier function improvement contains a phenol compound, the intestinal barrier function improvement effect is enhanced, and a more excellent intestinal barrier function improvement effect can be exhibited. Therefore, the composition for improving intestinal tract function according to the present invention is useful for the prevention or amelioration of a state or disease in which the improvement of the intestinal barrier function is effective, such as a state or disease associated with an abnormality in the intestinal barrier function.
  • Abnormalities in intestinal barrier function include reduction in intestinal barrier function.
  • a condition or disease associated with an abnormality in intestinal barrier function includes a condition or disease caused by an abnormality in intestinal barrier function, or a condition or disease with an abnormality in intestinal barrier function.
  • condition or disease associated with such an abnormality in intestinal barrier function for example, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, systemic autoimmune disease (rheumatoid arthritis, erythematosus etc.), allergy (food allergy, hay fever etc.) And lifestyle-related diseases (eg, obesity, type 1 or 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), arteriosclerosis, etc.) and the like (eg, Camilleri et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303: G775-G785, 2012; Mu et al., Front. Immunol., Vol. 8, Article 598, 2017; Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14: 189).
  • lifestyle-related diseases eg, obesity, type 1 or 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), arteriosclerosis, etc.
  • Camilleri et al. Am J Physiol Ga
  • compositions for improving intestinal barrier function of the present invention have an effect of improving the condition of the intestine by improving the intestinal barrier function. Therefore, the composition for improving the intestinal barrier function of the present invention can adjust the condition of the intestine by the improvement of the intestinal barrier function, and is useful for preventing or ameliorating the above-mentioned intestinal symptoms.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be used for intestinal regulation (for example, for preventing or ameliorating diarrhea, constipation, abdominal discomfort and the like).
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is useful for intestinal regulation by improving the intestinal barrier function.
  • abnormalities in intestinal barrier function are also associated with lifestyle-related diseases and the like (for example, Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14: 189 described above). Improving the intestinal barrier function is also effective in preventing or ameliorating lifestyle-related diseases.
  • Symptoms of lifestyle-related diseases include glucose metabolism disorder, lipid metabolism disorder, body fat increase, visceral fat increase, abdominal circumference fat increase, high blood pressure and the like. Therefore, the composition for improving intestinal barrier function according to the present invention improves glucose barrier function, improves lipid metabolism, and reduces or increases, suppresses, increases, and increases fat such as body fat, visceral fat and abdominal fat by improving intestinal barrier function. It can also contribute to the improvement of the blood pressure of
  • prevention of a condition or disease refers to enhancing the subject's resistance to the condition or disease, delaying or preventing the onset of the condition or disease.
  • aboration of a condition or disease recovering the subject from the condition or disease, alleviating the symptoms of the condition or disease, delaying or preventing the progression of the condition or disease Point to
  • compositions of the invention can be applied for either therapeutic (medical) or non-therapeutic (non-medical) applications.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be provided, for example, in the form of food and drink, medicine, quasi-drug, feed and the like, but is not limited thereto.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention may itself be food and drink, medicine, quasi-drug, feed, etc., and may be a preparation such as an additive used for these, or a material.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be provided, for example, in the form of an agent, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as it is as a composition or as a composition containing the agent.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is preferably an oral composition. According to the present invention, it is possible to provide an oral composition having an excellent intestinal barrier function improving action.
  • the composition for oral use includes food and drink, medicine, quasi-drug, and preferably food and drink.
  • composition for improving intestinal barrier function of the present invention contains the above-described gallic acid and one or more components (other components) other than the optionally compounded phenolic compound as long as the effects of the present invention are not impaired. It may be In one embodiment, for example, lactic acid bacteria, bifidobacteria, dietary fiber, polysaccharides and the like may be contained as other components.
  • the lactic acid bacteria and bifidobacteria are preferably bacteria which can be taken orally.
  • the dietary fiber may be any of water-insoluble dietary fiber and water-soluble dietary fiber.
  • water-insoluble dietary fibers include cellulose, lignin, hemicellulose, wheat bran, apple fiber, sweet potato fiber, chitin and the like.
  • Water-soluble dietary fibers are roughly classified into high-viscosity substances and low-viscosity substances, and examples of high-viscosity substances include pectin, konjac mannan, alginic acid, sodium alginate, guar gum, agar and the like.
  • the low-viscosity, water-soluble dietary fiber contains at least 50% by weight of dietary fiber and is a low-viscosity solution dissolved in normal temperature water, approximately 5% by weight It refers to a dietary fiber material that becomes a solution exhibiting a viscosity of 20 mPa ⁇ s or less in an aqueous solution.
  • low-viscosity substances of water-soluble dietary fiber those of resistant digestive dextrin, polydextrose, guar gum degradation products, Lytes (polydextrose) and the like can be mentioned.
  • any low-viscosity, water-soluble dietary fiber material is included.
  • the dietary fiber may be used alone or in combination of two or more.
  • polysaccharide examples include oligosaccharides such as galactooligosaccharides, xylooligosaccharides, mannooligosaccharides, agarooligosaccharides, fructooligosaccharides, isomaltooligosaccharides, raffinose and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention may contain any additive and any component other than the above.
  • additives and components can be selected according to the form etc. of the composition for improving intestinal barrier function, and in general, those usable for food and drink, medicine, quasi-drug, feed and the like can be used.
  • various additives which are orally or orally pharmaceutically acceptable, such as excipients, lubricants, stabilizers, dispersants, binders, diluents, flavors, sweeteners, flavors , Coloring agents and the like can be exemplified.
  • compositions for improving intestinal barrier function of the present invention when used as a composition for oral use, vitamins, vitamin-like substances, proteins, amino acids, fats and oils, organic acids other than the above, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Ingredients that can be orally ingested such as carbohydrates, plant-derived materials, animal-derived materials, microorganisms, additives for foods and beverages, additives for pharmaceuticals, etc. can be appropriately contained.
  • components such as materials used for food and drink, medicines, quasi-drugs, feeds and the like can be appropriately blended according to the use.
  • composition for improving intestinal barrier function of the present invention is not particularly limited as long as it has the effect of the present invention, and for example, tablets, pills, granules, fine granules, lozenges, capsules (soft capsules Agents, including hard capsules), solutions, chewable agents, beverages and the like. Other food forms may be used. These dosage forms can be prepared using conventional methods commonly known in the art.
  • composition for improving intestinal barrier function of the present invention when used as a food or drink, it is possible to use gallic acid and optionally compounded phenol compounds as ingredients usable for food and drink (for example, food and drink materials, if necessary Additives and the like that are used) can be blended to make various food and drink (food and drink composition).
  • Food-drinks are not specifically limited, For example, general food-drinks, health food, functional indication food, food for specific health, food for sick people, food additive, these raw materials etc. are mentioned.
  • the forms of food and drink are not particularly limited, and solid preparations for oral use such as tablets, coated tablets, fine granules, granules, powders, pills, capsules (including soft capsules and hard capsules), dry syrups, chewables, etc. It may be in the form of various preparations of liquid preparations for oral use such as internal liquid solutions and syrups.
  • the food and drink may contain one or more of the above-mentioned lactic acid bacteria, bifidobacteria, dietary fiber, and polysaccharides.
  • compositions for improving intestinal barrier function of the present invention When the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is used as a drug or quasi-drug, additives such as pharmaceutically acceptable excipients are added to gallic acid and an optionally formulated phenolic compound. And pharmaceuticals (pharmaceutical compositions) or quasi-drugs (quasi-drug compositions) of various dosage forms.
  • the dosage form of the pharmaceutical or quasi-drug is preferably orally administered.
  • the pharmaceutical or quasi-drug dosage form may be a dosage form suitable for the administration form.
  • a dosage form for oral pharmaceuticals or quasi-drugs for example, tablets, coated tablets, fine granules, granules, powders, pills, capsules (including soft capsules and hard capsules), dry syrups, chewables, etc.
  • conventional coated forms may be used, for example, sugar-coated tablets, gelatin capsules, enteric-coated agents, film-coating agents, etc.
  • the tablets can also be multi-layered tablets such as double tablets.
  • composition for improving intestinal barrier function of the present invention When the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is used as food, drink, medicine, quasi-drug, feed, etc., its production method is not particularly limited, and it is possible to use gallic acid and an optionally compounded phenolic compound. , Can be manufactured by a general method.
  • the present invention also encompasses the use of gallic acid for producing a composition for improving intestinal barrier function.
  • the present invention also encompasses the use of gallic acid and phenolic compounds other than gallic acid for producing a composition for improving intestinal barrier function.
  • a composition for improving intestinal barrier function can also be prepared using a plant extract containing gallic acid and a phenolic compound. Plant extracts containing gallic acid and phenolic compounds are not particularly limited. For example, grape seed extract, green tea extract, oolong tea extract, black tea extract, eucalyptus extract, guava extract, mulberry tea extract, rosehip extract A thing etc. can be used.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention has one or more of applications such as packaging, containers or instructions, types of active ingredients, effects described above, methods of use (eg, intake method, administration method), etc. You may display it.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention may be labeled as having an effect based on the intestinal barrier function improving action or the intestinal barrier function improving action. As such a display, for example, it may be displayed that it has an intestinal adjustment effect.
  • the intestinal regulation action is not particularly limited as long as it is an intestinal regulation action based on the improvement of the intestinal barrier function.
  • the content of gallic acid in the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be appropriately set according to the form of the composition and the like.
  • the content of gallic acid is at least 0.0001% by weight in the composition.
  • 0.001% by weight or more is more preferable, 10% by weight or less is preferable, and 1% by weight or less is more preferable.
  • the content of gallic acid in the composition for improving intestinal barrier function is preferably 0.0001 to 10% by weight, and more preferably 0.001 to 1% by weight.
  • the content of gallic acid can be measured according to a known method, and for example, an HPLC method or the like can be used.
  • the content ratio of gallic acid and phenolic compound is preferably 0.1 to 10 in molar ratio, more preferably Is 0.3-5.
  • Use of gallic acid and a phenol compound in the above ratio can further improve the intestinal barrier function improving effect.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention can be taken or administered by an appropriate method according to the form.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is preferably orally administered or orally ingested.
  • the intake amount (which can also be referred to as a dose) of the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is not particularly limited, as long as it is an amount such that the effect of improving intestinal barrier function can be obtained. It may be set appropriately according to the situation.
  • the intake amount of the composition for improving intestinal barrier function is preferably 0.01 to 500 mg per day as the intake of gallic acid 0.1 to 300 mg is more preferable, and 1 to 100 mg is more preferable.
  • the above-mentioned amount is orally administered or taken, for example, once a day or divided into two or three times.
  • the composition for improving intestinal barrier function is taken for the purpose of obtaining the effect of improving intestinal barrier function in humans (adults)
  • the composition for improving intestinal barrier function so that the intake of gallic acid is in the above range.
  • the substance is orally taken or administered to the subject.
  • the composition for improving intestinal barrier function according to the present invention contains an effective amount of gallic acid such that the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of its administration form, administration method and the like. Is preferred.
  • the composition for improving intestinal barrier function is an oral composition
  • the daily intake of the composition per adult the content of gallic acid is 0.01 to 500 mg.
  • 0.1 to 300 mg is more preferable, and 1 to 100 mg is more preferable.
  • the composition for improving intestinal barrier function contains a phenolic compound in addition to the above amount of gallic acid.
  • the subject (hereinafter, also simply referred to as a subject to be administered) to which the composition for improving intestinal barrier function of the present invention is administered or ingested is preferably a human or non-human animal, more preferably a mammal (human or non-human mammal) Humans are further preferred.
  • a subject to be administered in the present invention a subject requiring or desired improvement in intestinal barrier function is preferable.
  • a subject having a reduced intestinal barrier function, a subject that desires to prevent or ameliorate a condition or disease associated with the aforementioned intestinal barrier function abnormality, and the like can be mentioned as suitable subjects.
  • the present invention also includes the following intestinal barrier function improvement methods and the like.
  • a method for improving intestinal barrier function wherein gallic acid is administered to a subject.
  • a phenol compound By combining administration of gallic acid and a phenol compound, an excellent intestinal barrier function improving effect can be obtained.
  • Preferred embodiments of the phenolic compound are the same as those of the composition for improving intestinal barrier function.
  • gallic acid and a phenolic compound When gallic acid and a phenolic compound are administered, they may be administered separately or simultaneously. Preferably, gallic acid and the phenolic compound are administered simultaneously.
  • the gallic acid and the optionally used phenolic compound may be administered as they are, or may be administered a composition containing gallic acid and the like.
  • the composition for improving intestinal barrier function of the present invention described above can be administered.
  • the invention also encompasses the following uses: Use of gallic acid to improve intestinal barrier function.
  • gallic acid and phenol compounds In the above use, it is preferred to use gallic acid and phenol compounds.
  • gallic acid, an optionally used phenolic compound, a subject (administered subject), an administration method, a dose and a preferable embodiment thereof are the compositions for intestinal barrier function improving described above.
  • the dose of gallic acid is not particularly limited as long as it is an amount capable of obtaining an intestinal barrier function improvement effect, that is, an effective amount.
  • the amount of gallic acid described above can be administered.
  • the ratio of gallic acid to the phenolic compound is preferably 0.1 to 10, more preferably 0.3 to 5 in molar ratio.
  • the intestinal barrier function improving effect can be further improved.
  • the combined use of gallic acid and a phenol compound can enhance the intestinal barrier function improving action of gallic acid.
  • the above phenolic compounds can be used to enhance the intestinal barrier function improving action of gallic acid.
  • Another aspect of the present invention is an enhancer of the intestinal barrier function improving action of gallic acid, which comprises a phenolic compound as an active ingredient; use of the phenolic compound for enhancing the intestinal barrier function improving action of gallic acid.
  • the present invention also encompasses a method of enhancing the intestinal barrier function improving action of gallic acid, wherein gallic acid and a phenolic compound are administered in combination to a subject.
  • the phenol compound and its preferable embodiment are the same as those of the composition for intestinal barrier function improvement described above.
  • the preferred ratio of the amount used of gallic acid and phenolic compound is also the same as in the case of the composition for improving intestinal barrier function described above, and the molar ratio of gallic acid and phenolic compound (gallic acid / phenolic compound) is preferably 0.1. 10 to 10, more preferably 0.3 to 5.
  • the intestinal barrier function improving action can be further enhanced.
  • the above methods and uses may be therapeutic methods and uses, and may be non-therapeutic methods and uses.
  • “Non-therapeutic” is a concept that does not include medical practice, i.e. surgery, treatment or diagnosis.
  • the intestinal barrier function improving action of a test compound (hereinafter referred to as a sample) was evaluated using Caco-2 cells by the following method. Evaluation of components for improving intestinal barrier function using Caco-2 cells Caco-2 cells were cultured at 37 ° C. for 3 weeks in Transwell (Millicell) using DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium). Media was removed from the plates of cultured Caco-2 cells, the wells were washed three times each with serum free DMEM and the wells were filled with the media.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • TEER transepithelial electrical resistance
  • inflammatory cytokines TNF ⁇ , IL-1 ⁇ and IFN ⁇
  • a sample was set as normal.
  • inflammatory cytokines were added, and a well to which no sample was added was provided as a control.
  • TEER was again measured to evaluate whether the sample suppressed the reduction (reduction) of TEER due to inflammatory cytokines.
  • TEER reduction inhibition rate (%) 100 ⁇ ((TEER of the well to which the sample was added)-(TEER of control) / ((TEER of normal)-(TEER of control))
  • TEER reduction inhibition rate (%) 100 ⁇ ((TEER of the well to which the sample was added)-(TEER of control) / ((TEER of normal)-(TEER of control))
  • Example 1 Using gallic acid as a sample, the intestinal barrier function improving action in Caco-2 cells was evaluated by the above evaluation method.
  • Gallic acid Nacalai Tesque, Inc.
  • 100 ⁇ M of quercetin (Funakoshi Co., Ltd.) was added to the test solution instead of gallic acid, and the intestinal barrier function improving action was similarly evaluated.
  • quercetin the tight junction barrier function improvement effect is reported (nonpatent literature 1).
  • the TEER reduction inhibition rate was 86.5% for gallic acid and 75.0% for quercetin. It was confirmed that gallic acid has a TEER reduction inhibitory rate that is about 1.15 times higher than that of quercetin at the same concentration at 100 ⁇ M.
  • Example 2 In evaluations 1 to 4, gallic acid and the following phenol compounds were used as samples. Evaluation 1: Catechin (CA) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Evaluation 2: Epicatechin (EC) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Evaluation 3: Gallocatechin (GC) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Evaluation 4: Epigallocatechin (EGC) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) The phenol compounds used in Example 2 are flavanols.
  • the relative values shown in Table 1 are the values of (i) to (iii) when the TEER reduction inhibition rate (%) of the phenol compound (i) used in each of the evaluation systems in evaluations 1 to 4 is 1.0. It is a relative value of the TEER reduction suppression rate (%).
  • the TEER reduction inhibitory rate (measured value of (iii) relative value ((iii) calculated from the TEER reduction suppressing rate (measured value: MV) obtained in the actual evaluation) ) / (I) TEER decrease inhibition rate of the phenol compound) is shown as a relative value of the measured value (phenol compound + gallic acid (measured value)).
  • a relative value is a relative value of the TEER fall suppression rate when the TEER fall suppression rate of (i) catechin (CA) is 1.0.
  • the relative value of the TEER reduction inhibitory rate of gallic acid (GA) was 0.4.
  • the relative value ((CA + GA) (theoretical value)) of the theoretical value of the TEER reduction inhibition rate in the case of combined use of catechin and gallic acid (CA + GA) was 1.4.
  • the relative value of this theoretical value is the sum of (i) TEER reduction inhibition rate of CA and (ii) TEER reduction inhibition rate of GA ((i) + (ii)), and (i) TEER reduction inhibition rate of CA It asked for.
  • the relative value ((CA + GA) (measured value)) of the measured value calculated from the TEER reduction inhibition rate of (iii) (CA + GA) obtained in the actual evaluation was 2.8.
  • the synergetic effect was determined by dividing the relative value (2.8) of the above measured value by the relative value (1.4) of the theoretical value.
  • intestinal barrier function improvement effect obtained by combined use of gallic acid and the above-mentioned phenol compound is (ii) intestinal barrier function improvement effect when gallic acid alone (i) the phenol Compared with the calculation effect (theoretical value) which added the intestinal barrier function improvement effect in the case of a compound alone, it was found to be high.
  • Example 3 Gallic acid and the phenolic compounds shown in Tables 2 to 3 were used as samples in the above evaluation method using Caco-2 cells to evaluate the improvement effect on intestinal barrier function (Evaluation 5 to 43).
  • the TEER reduction inhibition rate (measured value: MV) obtained by the above evaluation is shown in Table 2 and Table 3 as "+ gallic acid (measured value)".
  • the sum of (i) the TEER reduction inhibition rate of the phenol compound and (ii) the TEER reduction inhibition rate of gallic acid (TEER reduction inhibition rate of (i) + TEI decrease suppression of (ii)) Rate) was taken as the “theoretical value” of the TEER reduction inhibition rate in the case of using the phenol compound and gallic acid in combination (theoretical value of the TEER reduction inhibition rate in the case of using the phenol compound and gallic acid in combination).
  • Tables 2 and 3 show the results.
  • "phenol compound” is a phenol compound used in each evaluation system.
  • Table 2 shows the results when the concentration of the phenolic compound and gallic acid in the test solutions is 10 ⁇ M.
  • Table 3 shows the results of the concentrations of the phenolic compound and gallic acid in the test solutions each being 1 ⁇ M.
  • gallic acid was used alone ((ii) above), gallic acid inhibited the decrease in TEER due to inflammatory cytokines in Caco-2 cells at any concentration of 1 ⁇ M and 10 ⁇ M.
  • the intestinal barrier function improvement effect (measured value) obtained by combined use with gallic acid of (iii) is (ii) the intestinal barrier function improvement effect in the case of only gallic acid.
  • (i) was higher than the calculated effect (theoretical value) obtained by adding the intestinal barrier function improvement effect in the case of the phenol compound alone.
  • Petunidine Chloride Cayman Chemical Company Catechin gallate, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Theaflavin: Cosmo Bio Co., Ltd. Piceatannol: Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Naringenin Chalcone (4,2 ′, 4 ′, 6′-Tetrahydroxychalcone): Carbosynth Limited
  • hydrolyzable tannins listed in Table 3 Kollagigin used was manufactured by SIGMA, and ⁇ -glucogalin used was manufactured by Carbocins (CAB). About hydrolysable tannins other than these, what was refine
  • hydrolyzable tannins Purification of hydrolyzable tannins from plants is carried out according to the method described in the literature (Naoki Kajishima, "Studies on the constituents of Kunzea ambigua and Eucalyptus cypellocarpa", published on September 2005, Ph.D. thesis, Okayama University, pp. 76-95). went.
  • the structures of hydrolyzable tannins listed in Table 3 are shown in Tables 4 and 5.
  • composition and the like for improving intestinal barrier function of the present invention is useful in the field of food and drink, in the field of medicine, and the like.

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Abstract

本発明は、腸管バリア機能を改善することができる腸管バリア機能改善用組成物及び没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤を提供することを目的とする。 本発明は、没食子酸を有効成分として含む腸管バリア機能改善用組成物に関する。

Description

腸管バリア機能改善用組成物
本発明は、腸管バリア機能改善用組成物に関する。また、本発明は、没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤に関する。本発明はまた、腸管バリア機能を改善する方法及び腸管バリア機能を改善するための没食子酸の使用等に関する。
近年、腸の健康に関する意識が高まっており、腸関連の機能性食品も多数販売されている。腸の機能としては、栄養素の吸収機能と、有害物質の侵入（透過）を防ぐバリア機能（腸管バリア機能）とが主である。その中で、腸管バリア機能が加齢とともに増加する慢性炎症疾患と深い関わりがあることが明らかとなってきた。
腸管上皮細胞の下には、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞のような免疫系の細胞が多数存在している。通常、腸管上皮細胞はタイトジャンクションと呼ばれる構造によって互いに強固に接着されており、高分子量物質は細胞間隙を透過しないよう厳密に制御されている。また、腸管上皮細胞には疎水性の異物を細胞から排出するためのトランスポーターも存在する。これらのタイトジャンクション構造やトランスポーターなどが、異物の侵入を防ぐ腸管バリア機能を担っている。しかし、加齢、生活の不摂生、ストレス等の原因によって腸管バリアが傷害されて腸管透過性が上昇すると、腸管内に存在する腸内細菌やその菌体成分等の高分子物質が、細胞間隙を介して生体内へ移行し、免疫系細胞を刺激するなどして炎症性サイトカインの放出を促し、炎症を誘発する。その結果、腸では炎症性腸疾患や過敏性腸症候群、肝臓では非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、筋肉ではサルコペニア、血管では動脈硬化に起因する症状、脳では認知機能低下、うつや不安、全身性では糖尿病、脂質代謝異常、自己免疫疾患など慢性炎症に起因する様々な病態が誘発されると考えられている。また、未消化な物質が腸管内から侵入することによりアレルギーを誘導することが想定されている。
上記のように、腸管バリア機能の低下は様々な疾患の原因となり得る。このような観点から、腸管バリア機能を改善できる素材の探索が試みられている。上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）は、腸管上皮細胞の成熟化を促進しバリア機能を高めることが知られている。しかし、サイトカインであるＥＧＦは生体内に微量しか存在しないため、腸管バリア機能を改善する素材として使用するには経済性や安全性の面で好ましくない。非特許文献１には、ケルセチン等のフラボノイドがタイトジャンクションなどの形成を促進し慢性炎症を予防すると記載されている。特許文献１には、リンデン、八角、マーニー、紅茶、黒茶、又はこれらの処理物から選ばれる１種又は２種以上を有効成分として含有する吸収抑制剤が記載されている。特許文献２には、特定の配列のヘキサペプチド及びトリプトファンがアレルゲンの吸収抑制活性を有することが記載されている。特許文献３には、グルタミン、抗酸化活性を有する物質及び短鎖脂肪酸の組み合わせを含む、腸の腸バリアを維持または回復させるために腸内投与されるサプリメントが記載されている。
特開２００２－１９３８１９号公報 特開２００２－２５７８１４号公報 特表２００４－５１３９１２号公報
Ｓｕｚｕｋｉ　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ，　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．　２０１１　Ｍａｙ，　Ｖｏｌ．２２（５），　ｐ．４０１－４０８
本発明は、腸管バリア機能を改善することができる腸管バリア機能改善用組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究し、ヒト腸管細胞培養株Ｃａｃｏ－２を用いた腸管透過モデルに炎症性サイトカインを添加して、ヒトで腸管バリア機能を破綻させ得る状態を作り出し、この状態を改善し得る物質を見出すことにより上記課題を解決することを試みた。その結果、没食子酸（３，４，５－トリヒドロキシ安息香酸）が腸管バリア機能改善作用を有することを見出した。また、没食子酸と、没食子酸以外のフェノール化合物とを組み合わせて使用すると、これらの相乗効果によって、優れた腸管バリア機能改善効果を奏し得ることを見出した。没食子酸及び上記フェノール化合物を併用した場合に腸管バリア機能改善効果が相乗的に増強されることは、驚くべき知見であった。本発明者らはこれらの知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の腸管バリア機能改善用組成物等に関する。
（１）没食子酸を有効成分として含む腸管バリア機能改善用組成物。
（２）さらに、フェノール化合物を含む上記（１）に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（３）上記フェノール化合物が、ポリフェノール及び／又はクマル酸類である上記（２）に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（４）上記ポリフェノールが、フラバン－３－オール重合体、フラバノール類、フラボノール類、フラバノン類、フラボン類、イソフラボン類、アントシアニジン類、フラバノノール類、スチルベノイド類、カルコン類及び加水分解性タンニンからなる群より選択される１以上の化合物である、上記（３）に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（５）上記フェノール化合物が、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、タキシフォリン、ダイゼイン、ゲニステイン、アピゲニン、ルテオリン、ナリンゲニン、ナリンゲニンカルコン、ケンフェロール、ルチン、ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ケルセチン、ミリセチン、ピセアタンノール、ペチュニジン、ｔｒａｎｓ－ピセイド、コリラギン、ステノフィラニンＡ、ステノフィラニンＢ、カスアリニン、ゲラニイン、テリマグランジンＩ、ペドゥンクラジン、プレコキシンＡ、ユーゲニフロリンＤ２、１，４，６－トリ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、β－グルコガリン、２－クマル酸及び３－クマル酸からなる群より選択される１以上の化合物である上記（２）～（４）のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（６）経口用組成物である、上記（１）～（５）のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（７）上記経口用組成物が、飲食品、医薬品又は医薬部外品である上記（６）に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（８）整腸のために使用される上記（１）～（７）のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（９）整腸作用を有する旨の表示を付した、上記（１）～（８）のいずれかに記載の腸管バリア機能改善用組成物。
（１０）フェノール化合物を有効成分として含む、没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤。
（１１）没食子酸を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
（１２）没食子酸の、腸管バリア機能改善のための使用。
（１３）没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせて対象に投与する、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強する方法。
（１４）没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強するための、フェノール化合物の使用。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物を用いると、腸管バリア機能を改善することができる。また、本発明の腸管バリア機能改善作用の増強剤を用いると、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を顕著に増強することができる。本発明は、腸管バリア機能を改善することにより、慢性炎症性疾患、アレルギー疾患等の腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患の予防又は治療にも寄与し得る。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、没食子酸を有効成分として含む。
没食子酸は、腸管バリア機能改善作用を有する。没食子酸は、ブドウ、チャノキ等の植物に含まれる成分であり、長期間摂取しても副作用が少なく安全性が高いものである。
没食子酸は、その由来や製造方法によって特に限定されるものではない。例えば、植物から抽出した植物由来のものを用いてもよく、合成法によって得られたものを用いてもよい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、さらに、フェノール化合物を含むことが好ましい。フェノール化合物は、１種用いてもよく、２種以上を使用してもよい。
本発明において、フェノール化合物は、没食子酸以外のフェノール性水酸基を有する化合物又はその配糖体を指す。没食子酸は、本発明におけるフェノール化合物には含まれない。
配糖体とは、糖の水酸基が非糖質化合物とグリコシド結合してできる化合物をいう。配糖体における糖は、単糖であってもよく、二糖又はそれ以上の複数の糖であってもよく、特に限定されない。糖の種類も特に限定されず、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、ラムノース、アラビノース、キシロース等のアルドース；フルクトース等のケトース；グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸等のウロン酸；アピオース、ルチノース等が挙げられる。また、配糖体における糖はＤ体であってもよいし、Ｌ体であってもよい。
没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせることにより、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強することができる。従ってこれらを組み合わせて使用すると、優れた腸管バリア機能改善効果を発揮し得る。没食子酸及びフェノール化合物の組み合わせによって得られる腸管バリア機能改善効果は、各成分を単独で使用して得られる効果から予測される相加効果よりも顕著に優れる相乗効果である。
本発明の一態様において、腸管バリア機能改善用組成物は、没食子酸及びフェノール化合物を有効成分として含む腸管バリア機能改善用組成物であることが好ましい。
本発明で使用されるフェノール化合物として、ポリフェノール、クマル酸類が挙げられる。ポリフェノールとは、分子内に２個以上のフェノール性水酸基を有する化合物又はその配糖体を指す。クマル酸類として、ｐ－クマル酸、２－クマル酸、３－クマル酸、これらの配糖体が挙げられる。
ポリフェノールとして、フラバン－３－オール重合体、フラバノール類、フラボノール類、フラバノン類、フラボン類、イソフラボン類、アントシアニジン類、フラバノノール類、スチルベノイド類、カルコン類、加水分解性タンニン等が好ましい。上記ポリフェノールを使用すると、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強することができる。
フラバン－３－オール重合体は、フラバン－３－オールを構成単位とし、フラバン－３－オールが４－６位又は４－８位で縮合又は重合により結合した、２量体以上の重合体である。フラバン－３－オール重合体は、縮合型タンニンとも称されている化合物である。フラバン－３－オール重合体は、重合度が異なる２種以上の重合体の混合物であってよい。一態様において、フラバン－３－オール重合体は、ガロイル基を有していてもよい。フラバン－３－オール重合体の重合度は特に限定されず、例えば、重合度が２～３０のもの（２～３０量体）を使用することができる。一態様において、フラバン－３－オール重合体として、フラバン－３－オールの２量体が好ましい。フラバン－３－オールの２量体として、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３等が挙げられる。
フラバノール類の化合物として、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート等のフラバン－３－オール；テアフラビン等が挙げられる。フラバノール類の中で、没食子酸と併用した場合に、腸管バリア機能改善作用を増強する作用が強い観点から、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン等が好ましい。一態様において、没食子酸と併用した場合に、より優れた腸管バリア機能改善効果が得られる観点から、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート等がより好ましい。
なお本発明におけるフラバノール類には、上記のフラバン－３－オール重合体は含まれない。
フラボノール類の化合物として、ケルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、これらの配糖体（ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ルチン等）等が挙げられる。フラボノール類として、腸管バリア機能改善作用を増強する作用が強い観点から、ケルセチン、ケンフェロール、これらの配糖体が好ましい。
フラバノン類の化合物として、ナリンゲニン、その配糖体等が挙げられる。
フラボン類の化合物として、アピゲニン、ルテオリン、これらの配糖体等が挙げられる。
イソフラボン類の化合物として、ダイゼイン、ゲニステイン、これらの配糖体等が挙げられる。
アントシアニジン類の化合物として、ペチュニジン、その配糖体等が挙げられる。
フラバノノール類の化合物として、タキシフォリン、その配糖体等が挙げられる。
スチルベノイド類の化合物として、ピセアタンノール、その配糖体（ｔｒａｎｓ－ピセイド、ｃｉｓ－ピセイド等）等が挙げられる。
カルコン類の化合物として、ナリンゲニンカルコン（４，２’，４’，６’－テトラヒドロキシカルコン）、その配糖体等が挙げられる。
加水分解性タンニンとして、ガロタンニン、エラジタンニンが挙げられる。ガロタンニンとして、例えば、β－グルコガリン、１，４，６－トリ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコースが挙げられる。エラジタンニンとして、例えば、コリラギン（Ｃｏｒｉｌａｇｉｎ））、テリマグランジンＩ（Ｔｅｌｌｉｍａｇｒａｎｄｉｎ　Ｉ）、ペドゥンクラジン（Ｐｅｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ）、プレコキシンＡ（Ｐｒａｅｃｏｘｉｎ　Ａ）、ゲラニイン（Ｇｅｒａｎｉｉｎ）、ステノフィラニンＡ（Ｓｔｅｎｏｐｈｙｌｌａｎｉｎ　Ａ）、ステノフィラニンＢ（Ｓｔｅｎｏｐｈｙｌｌａｎｉｎ　Ｂ）、カスアリニン（Ｃａｓｕａｒｉｎｉｎ）、ユーゲニフロリンＤ２（Ｅｕｇｅｎｉｆｌｏｒｉｎ　Ｄ２）が挙げられる。
本発明の一態様において、より高い腸管バリア機能改善効果を得ることができる観点から、フェノール化合物として、フラバン－３－オール重合体、フラバノール類、エラジタンニンが好ましい。また、フェノール化合物として、フラバン－３－オール重合体（好ましくは、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３等）、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、タキシフォリン、ダイゼイン、ゲニステイン、アピゲニン、ルテオリン、ナリンゲニン、ナリンゲニンカルコン、ケンフェロール、ルチン、ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ケルセチン、ミリセチン、ピセアタンノール、ペチュニジン、ｔｒａｎｓ－ピセイド、コリラギン、ステノフィラニンＡ、ステノフィラニンＢ、カスアリニン、ゲラニイン、テリマグランジンＩ、ペドゥンクラジン、プレコキシンＡ、ユーゲニフロリンＤ２、１，４，６－トリ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、β－グルコガリン、２－クマル酸、３－クマル酸が好ましく、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、タキシフォリン、２－クマル酸、ダイゼイン、ゲニステイン、アピゲニン、ルテオリン、ナリンゲニン、ナリンゲニンカルコン、ケンフェロール、ルチン、ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ケルセチン、ペチュニジン、ｔｒａｎｓ－ピセイド、コリラギン、ステノフィラニンＡ、ゲラニイン、テリマグランジンＩ、ペドゥンクラジン、１，２，３，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，４，６－トリ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、β－グルコガリンがより好ましい。上記フェノール化合物を没食子酸と併用すると、没食子酸の腸管バリア機能改善作用をより増強することができる。
上記フェノール化合物は、その由来や製造方法によって特に限定されるものではない。例えば、植物から抽出した植物由来のものを用いてもよく、合成法によって得られたものを用いてもよい。好ましくは、植物由来のフェノール化合物を用いる。例えば、フラバン－３－オール重合体は、ブドウ（好ましくはブドウ種子）、カカオ、リンゴ、松、アロニア、ライチ等の植物から得ることができる。フラバノール類は、緑茶葉、紅茶葉等から得ることができる。加水分解性タンニンは、例えば、加水分解性タンニンを含む原料を水又は含水エタノールで抽出し、抽出液を濾過、濃縮によりアルコールを除去したのち、カラム精製を行う方法により得ることができる。加水分解性タンニンの原料として、加水分解性タンニンを含有する植物を使用することができる。加水分解性タンニンを含む植物として、例えば、ブナ科（Ｆａｇａｃｅａｅ）、ミソハギ科（Ｌｙｔｈｒａｃｅａｅ）、フトモモ科（Ｍｙｒｔａｃｅａｅ）、バラ科（Ｒｏｓａｃｅａｅ）の植物等が挙げられる。これらの植物には、加水分解性タンニンが多く含まれる。フトモモ科の植物として、フトモモ属（Ｓｙｚｙｇｉｕｍ）、ユーカリ属（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ）、クンゼア属（Ｋｕｎｚｅａ）等の植物等が好ましい。例えばユーカリ葉抽出物には、テリマグランジンＩ、ガロタンニン等の加水分解性タンニンが多く含まれている。
フェノール化合物は、市販品を利用することもできる。
本発明において、腸管バリア機能とは、腸管上皮細胞外（腸管内）から体内への異物（例えば、エンドトキシン等の毒素、起炎物質、未消化物等）の侵入（透過）を防ぐ機能をいう。腸管には、大腸及び小腸が含まれる。正常な状態と比べて腸管上皮細胞外から体内への異物の侵入が促進されている状態を、腸管上皮細胞における異物の透過性が上昇（亢進）した状態と呼ぶ。腸管バリア機能改善とは、腸管上皮細胞における異物の透過性の上昇を抑制すること、及び、腸管上皮細胞における異物の透過性を低下させることのいずれをも意味する。また、本発明において、腸管バリア機能改善は、腸管バリア機能の低下を抑制すること、低下した腸管バリア機能を高めることを含む意味で用いられる。
例えば、腸管上皮細胞を互いに接着するタイトジャンクションを正常化又は強化することによって、腸管バリア機能が改善される。一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、腸管上皮細胞におけるタイトジャンクションを正常化又は強化することによって腸管バリア機能を改善するために使用され得る。
腸管バリア機能改善効果は、例えば、腸管上皮細胞の電気抵抗値（経上皮膜抵抗値（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ＴＥＥＲ））が上昇することによって、又は、ＴＥＥＲの低下を抑制することによって示される。上記ＴＥＥＲを上昇させる又はその低下を抑制する物質は、腸管上皮細胞におけるタイトジャンクションを正常化又は強化する作用を有する。また、腸管バリア機能改善効果は、腸管上皮細胞の腸管側から体内側へ透過する物質の量が減少することによっても示される。当業者は、目的に応じて腸管バリア機能改善効果の具体的な評価方法を選択することができる。例えば後述する実施例に示したように、ヒト腸管上皮細胞（Ｃａｃｏ－２細胞）を用いた腸管透過モデルを用いて、ＴＥＥＲを測定する方法を用いることができる。具体的には、Ｃａｃｏ－２単層培養細胞に炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＦＮγ等）を添加してヒトで腸管バリア機能を破綻させ得る状態を作り出し、被験物質の添加により、該物質を添加しない場合と比べてＴＥＥＲの低下が抑制されれば、その被験物質には腸管バリア機能改善効果があると評価することができる。
実施例に示されるように、没食子酸は、Ｃａｃｏ－２細胞を用いた腸管透過モデルにおいて、炎症性サイトカインの添加によるＴＥＥＲの低下を抑制し、腸管バリア機能作用を有する。没食子酸は、腸管上皮細胞におけるタイトジャンクションを正常化又は強化して、腸管バリア機能を改善することができる。また、実施例に示されるように、没食子酸及びフェノール化合物の組み合わせは、より優れた腸管バリア機能改善効果を発揮し得る。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、没食子酸を有効成分として含むことにより腸管バリア機能改善効果を奏する。また、腸管バリア機能改善用組成物が、フェノール化合物を含むと、腸管バリア機能改善効果が増強され、より優れた腸管バリア機能改善効果を奏し得る。
このため本発明の腸管機能改善用組成物は、腸管バリア機能の改善が有効な状態又は疾患、例えば腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患の予防又は改善に有用である。腸管バリア機能の異常には、腸管バリア機能の低下が含まれる。腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患としては、腸管バリア機能の異常に起因する状態若しくは疾患、又は、腸管バリア機能の異常を伴う状態若しくは疾患が挙げられる。このような腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患として、例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、全身性自己免疫疾患（関節リウマチ、エリテマトーデス等）、アレルギー（食物アレルギー、花粉症等）、生活習慣病（肥満、１型又は２型糖尿病、高血圧、高脂血症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、動脈硬化等）等が挙げられる（例えば、Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　３０３：　Ｇ７７５－Ｇ７８５，　２０１２；　Ｍｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｆｒｏｎｔ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　Ｖｏｌ．８，　Ａｒｔｉｃｌｅ　５９８，　２０１７；　Ｂｉｓｃｈｏｆｆ　ｅｔ　ａｌ．，　ＢＭＣ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　２０１４　１４：１８９）。
腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患のより具体的な症状の一例として、下痢、便秘、おなか（腹部）の不快感（膨満感、ごろごろ感、腹痛等）等の症状が挙げられる。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、腸管バリア機能を改善することにより、腸の状態を改善する作用を有する。従って本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、腸管バリア機能改善により腸の調子を整えることができ、上記のような腸の症状の予防又は改善のために有用である。一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、整腸のため（例えば、下痢、便秘、腹部の不快感等を予防又は改善するため）に使用され得る。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、腸管バリア機能を改善することによって、整腸に有用である。また、腸管バリア機能の異常は、生活習慣病等とも関連する（例えば上記のＢｉｓｃｈｏｆｆ　ｅｔ　ａｌ．，　ＢＭＣ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　２０１４　１４：１８９）。腸管バリア機能を改善することは、生活習慣病の予防又は改善にも有効である。生活習慣病の症状として、糖代謝異常、脂質代謝異常、体脂肪増加、内臓脂肪増加、腹囲脂肪増加、高めの血圧等が挙げられる。従って本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、腸管バリア機能を改善することにより、糖代謝の改善、脂質代謝の改善、体脂肪、内臓脂肪、腹囲脂肪等の脂肪の減少又は増加抑制、高めの血圧の改善等にも寄与し得る。
本明細書で「状態又は疾患の予防」というときは、状態又は疾患に対する対象の抵抗性を高めること、状態又は疾患の発症を遅延させること又は防止することを指す。また、本明細書で「状態又は疾患の改善」というときは、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の進行を遅延させること又は防止することを指す。
本発明の組成物は、治療用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態で提供することができるが、これらに限定されるものではない。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、それ自体が飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに使用される添加剤等の製剤、素材であってもよい。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。
一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、好ましくは経口用組成物である。本発明によれば、優れた腸管バリア機能改善作用を有する経口用組成物を提供することができる。経口用組成物として、飲食品、医薬品、医薬部外品が挙げられ、好ましくは飲食品である。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上述した没食子酸、及び、任意に配合されるフェノール化合物以外の成分（他の成分）１又は２以上を含有していてもよい。
一態様において、他の成分として、例えば、乳酸菌、ビフィズス菌、食物繊維、多糖類等を含有していてもよい。
乳酸菌及びビフィズス菌は、経口的に摂取することができる菌であることが好ましい。
上記食物繊維は、水に不溶性の食物繊維、水溶性の食物繊維のいずれであってもよい。水に不溶性の食物繊維としては、セルロース、リグニン、ヘミセルロース、小麦ふすま、アップルファイバー、さつまいもファイバー、キチンなどが例示される。水溶性食物繊維は、高粘性物と低粘性物とに大別され、高粘性物としては、ペクチン、コンニャクマンナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、寒天などが挙げられる。日本国内で一般に知られている食物繊維のうち、低粘性物の水溶性食物繊維とは、５０重量％以上の食物繊維を含有し、常温水に溶解して低粘性の溶液、おおむね５重量％水溶液で２０ｍＰａ・ｓ以下の粘度を示す溶液となる食物繊維素材を指称する。水溶性食物繊維の低粘性物としては、難消化性デキストリン、ポリデキストロース、グアーガム分解物、ライテス（ポリデキストロース）のものなどが挙げられる。この他にも低粘性、水溶性の条件を満たす食物繊維素材は何れも包含される。食物繊維は１種用いてもよく、２種以上用いてもよい。
上記多糖類としては、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、マンノオリゴ糖、アガロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ラフィノース等のオリゴ糖が挙げられる。これらは１種用いてもよく、２種以上用いてもよい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、上記以外にも、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、腸管バリア機能改善用組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。例えば、経口投与剤として飲食品に又は薬学的に許容される各種の添加剤、例えば賦形剤、滑沢剤、安定剤、分散剤、結合剤、希釈剤、香味料、甘味料、風味剤、着色剤などを例示することができる。例えば、本発明の腸管バリア機能改善用組成物を経口用組成物とする場合は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記の他にビタミン、ビタミン様物質、タンパク質、アミノ酸、油脂、有機酸、炭水化物、植物由来原料、動物由来原料、微生物、飲食品用添加物、医薬品用添加物等、経口摂取可能な成分を適宜含有させることができる。
上記以外にも、その用途に応じて、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用される素材等の成分を適宜配合することができる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物の形態は、本発明の効果を有するものである限り特に制限されず、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、咀嚼剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）、液剤、チュアブル剤、飲料等が挙げられる。その他の食品の形態であってもよい。これらの投与形態は、当該分野で通常知られた慣用的な方法を用いて調製することができる。
一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物を飲食品とする場合、没食子酸及び任意で配合されるフェノール化合物に、飲食品に使用可能な成分（例えば、飲食品素材、必要に応じて使用される添加剤等）を配合して、種々の飲食品（飲食品組成物）とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品、食品添加剤、これらの原料等が挙げられる。飲食品の形態も特に限定されず、錠剤、被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）、ドライシロップ剤、チュアブル剤等の経口用固形製剤；内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の各種製剤形態とすることもできる。本発明の一態様において、飲食品は、上記の乳酸菌、ビフィズス菌、食物繊維、多糖類の１又は２以上を含んでいてもよい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、没食子酸及び任意で配合されるフェノール化合物に、薬学的に許容される賦形剤等の添加剤を配合して、各種剤形の医薬品（医薬組成物）又は医薬部外品（医薬部外品組成物）とすることができる。医薬品又は医薬部外品の投与形態は、経口投与が好ましい。医薬品又は医薬部外品の剤形は、投与形態に適した剤形とすればよい。経口用医薬品又は医薬部外品の剤形として、例えば、錠剤、被覆錠剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）、ドライシロップ剤、チュアブル剤等の経口用固形製剤；内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤が挙げられる。
錠剤、丸剤及び顆粒剤の場合、必要に応じて慣用的な剤皮を施した剤形、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被包剤、フィルムコーティング剤等とすることもでき、また錠剤は二重錠等の多層錠とすることもできる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物を、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、没食子酸及び任意で配合されるフェノール化合物を用いて、一般的な方法により製造することができる。本発明は、没食子酸の、腸管バリア機能改善用組成物を製造するための使用、も包含する。本発明は、没食子酸及び没食子酸以外のフェノール化合物の、腸管バリア機能改善用組成物を製造するための使用、も包含する。
本発明においては、没食子酸及びフェノール化合物を含む植物抽出物を用いて腸管バリア機能改善用組成物を調製することもできる。没食子酸及びフェノール化合物を含む植物抽出物は特に限定されず、例えば、ブドウ種子抽出物、緑茶抽出物、ウーロン茶抽出物、紅茶抽出物、ユーカリ抽出物、グアバ抽出物、甜茶抽出物、ローズヒップ抽出物等を用いることができる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物には、包装、容器又は説明書等に用途、有効成分の種類、上述した効果、使用方法（例えば、摂取方法、投与方法）等の１又は２以上を表示してもよい。本発明の腸管バリア機能改善用組成物には、腸管バリア機能改善作用又は腸管バリア機能改善作用に基づく作用を有する旨の表示が付されていてもよい。このような表示として、例えば、整腸作用を有する旨の表示が付されていてもよい。
整腸作用は、腸管バリア機能の改善に基づく整腸作用であればよく、特に限定されない。上記整腸作用を有する旨の表示の一例として、「便秘又は下痢気味な方に」、「おなかの調子が気になる方に」、「おなかの不快感を感じやすい方に」、「便通を改善」、「便の状態を改善」、「排便回数を改善」、「排便量を改善」、「おなかすっきり」、「おなかの調子を整える」、「腸の調子を整える」、「おなかの不快感を改善」、「ガスの発生を和らげる」、「おなかの張りを和らげる」、「おなかのごろごろ感を和らげる」等が挙げられる。本発明の腸管バリア機能改善用組成物には、このような表示の１又は２以上が付されていてもよい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物中の没食子酸の含有量は、該組成物の形態等に応じて適宜設定することができる。一態様において、腸管バリア機能改善用組成物を、飲食品、医薬、医薬部外品等の経口用組成物とする場合、没食子酸の含有量は、組成物中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、１０重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましい。一態様において、没食子酸の含有量は、腸管バリア機能改善用組成物中に０．０００１～１０重量％が好ましく、０．００１～１重量％がより好ましい。
没食子酸の含有量は、公知の方法に従って測定することができ、例えば、ＨＰＬＣ法等を用いることができる。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物が、フェノール化合物を含む場合、没食子酸及びフェノール化合物の含有量の比率（没食子酸／フェノール化合物）は、モル比で好ましくは０．１～１０、より好ましくは０．３～５である。没食子酸及びフェノール化合物を上記比率で使用すると、腸管バリア機能改善効果をより向上し得る。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、好ましくは、経口投与又は経口摂取される。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、腸管バリア機能改善効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法等に応じて適宜設定すればよい。一態様として、ヒト（成人）を対象に経口で投与する又は摂取させる場合、腸管バリア機能改善用組成物の摂取量は、没食子酸の摂取量として、１日あたり、０．０１～５００ｍｇが好ましく、０．１～３００ｍｇがより好ましく、１～１００ｍｇがさらに好ましい。上記量を、例えば１日１回で又は２～３回に分けて経口投与又は摂取させることが好ましい。ヒト（成人）を対象に腸管バリア機能改善効果を得ることを目的として腸管バリア機能改善用組成物を摂取させる場合は、没食子酸の摂取量が上記範囲となるように、腸管バリア機能改善用組成物を対象に経口で摂取させる又は投与することが好ましい。
一態様において、本発明の腸管バリア機能改善用組成物は、その投与形態、投与方法等を考慮して、本発明の所望の効果が得られるような量、すなわち有効量の没食子酸を含有することが好ましい。一態様として例えば、腸管バリア機能改善用組成物が経口用組成物である場合、該組成物の成人１人１日あたりの摂取量中に、没食子酸の含有量が、０．０１～５００ｍｇが好ましく、０．１～３００ｍｇがより好ましく、１～１００ｍｇがさらに好ましい。本発明の一態様においては、腸管バリア機能改善用組成物は、上記量の没食子酸に加えて、フェノール化合物を含有することが好ましい。
本発明の腸管バリア機能改善用組成物を投与又は摂取させる対象（以下、単に投与対象ともいう）は、ヒト、ヒト以外の動物が好ましく、哺乳動物（ヒト及び非ヒト哺乳動物）がより好ましく、ヒトがさらに好ましい。また、本発明における投与対象として、腸管バリア機能改善を必要とする又は希望する対象が好ましい。例えば、腸管バリア機能が低下した対象、上述した腸管バリア機能の異常が関連する状態又は疾患の予防又は改善を希望する対象等が好適な対象として挙げられる。
本発明は、以下の腸管バリア機能改善方法等も包含する。
没食子酸を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
上記腸管バリア機能改善方法においては、さらにフェノール化合物を投与することが好ましい。没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせて投与することにより、優れた腸管バリア機能改善効果が得られる。フェノール化合物の好ましい態様は、腸管バリア機能改善用組成物の場合と同じである。
没食子酸及びフェノール化合物を投与する場合、これらを別々に投与してもよく、同時に投与してもよい。好ましくは、没食子酸及びフェノール化合物を同時に投与する。没食子酸及び任意で使用されるフェノール化合物は、そのまま投与してもよいし、没食子酸等を含む組成物を投与してもよい。例えば、上述した本発明の腸管バリア機能改善用組成物を投与することができる。
本発明は、以下の使用も包含する。
没食子酸の、腸管バリア機能改善のための使用。
上記使用においては、没食子酸及びフェノール化合物を使用することが好ましい。
上記腸管バリア機能改善方法及び使用において、没食子酸、任意で使用されるフェノール化合物、対象（投与対象）、投与方法、投与量及びそれらの好ましい態様等は、上述した腸管バリア機能改善用組成物の場合と同じである。
例えば、没食子酸の投与量は、腸管バリア機能改善効果が得られる量、すなわち有効量であればよく、特に限定されない。例えば上述した量の没食子酸を投与することができる。フェノール化合物を使用する場合、没食子酸とフェノール化合物の比率（没食子酸／フェノール化合物）は、モル比で好ましくは０．１～１０、より好ましくは０．３～５である。没食子酸及びフェノール化合物の比率が上記範囲であると、腸管バリア機能改善効果をより向上し得る。
上述したように、没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせて使用することにより、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強することができる。上記のフェノール化合物は、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強するために使用され得る。
本発明の別の態様は、フェノール化合物を有効成分として含む、没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤；没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強するための、フェノール化合物の使用、である。
本発明は、没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせて対象に投与する、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強する方法も包含する。
腸管バリア機能改善作用の増強剤及び腸管バリア機能改善作用を増強する方法等において、フェノール化合物及びその好ましい態様等は、上述した腸管バリア機能改善用組成物の場合と同じである。没食子酸及びフェノール化合物の使用量の好ましい比率も、上述した腸管バリア機能改善用組成物の場合と同じであり、没食子酸及びフェノール化合物のモル比（没食子酸／フェノール化合物）が好ましくは０．１～１０、より好ましくは０．３～５である。没食子酸及びフェノール化合物の比率が上記範囲であると、腸管バリア機能改善作用をより増強し得る。
上記方法及び使用は、治療的な方法及び使用であってもよく、非治療的な方法及び使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為、すなわち手術、治療又は診断を含まない概念である。
以下、本発明をより具体的に説明する実施例を示す。なお、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
＜腸管バリア機能改善作用の評価方法＞
実施例において、被験化合物（以下、サンプルという）の腸管バリア機能改善作用は、Ｃａｃｏ－２細胞を用いて以下の方法で評価した。
Ｃａｃｏ－２細胞を用いた腸管バリア機能を改善する成分の評価
ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）を用いて、トランズウェル（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ社製）でＣａｃｏ－２細胞を３７℃で３週間培養した。培養したＣａｃｏ－２細胞のプレートから培地を除去し、血清不含ＤＭＥＭでウェルをそれぞれ３回洗浄し、その培地でウェルを満たした。その後、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ－ＥＲＳ（ミリポア社製）によりＣａｃｏ－２単層細胞の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定し、充分なタイトジャンクションが形成されていると判断される細胞（ＴＥＥＲ≧１０００Ω・ｃｍ２）を選抜して、次のスクリーニングに用いた。次いで、粘膜側、基底膜側両方の試験液（培地）にサンプルとＴＮＦα（４０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１β（２０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＦＮγ（１０ｎｇ／ｍＬ）とを添加し、４８時間培養した。なお、サンプルは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、試験液に添加した。この際に、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β及びＩＦＮγ）及びサンプルを添加しないウェルをノーマルとして設けた。また、炎症性サイトカインを添加し、サンプルを添加しないウェルをコントロールとして設けた。培養後、再びＴＥＥＲを測定し、炎症性サイトカインによるＴＥＥＲの低下（減少）をサンプルが抑制するかを評価した。
サンプルを添加したウェル、ノーマル及びコントロールのＴＥＥＲ値から、下記式により、サンプルによるＴＥＥＲ低下抑制率（％）を求めた。
（ＴＥＥＲ低下抑制率の計算式）
ＴＥＥＲ低下抑制率（％）＝１００×（（サンプルを添加したウェルのＴＥＥＲ）－（コントロールのＴＥＥＲ））／（（ノーマルのＴＥＥＲ）－（コントロールのＴＥＥＲ））
この評価系では、ＴＥＥＲ低下抑制率（％）が高いほど、腸管バリア改善作用が高い。
＜実施例１＞
サンプルとして没食子酸を使用して、上記の評価方法でＣａｃｏ－２細胞における腸管バリア機能改善作用を評価した。没食子酸（ナカライテスク（株））は、試験液中の濃度が１００μＭ（μｍｏｌ／Ｌ）となるように添加した。
参考として、没食子酸の代わりにケルセチン（フナコシ（株））を試験液中に１００μＭ添加して、同様に腸管バリア機能改善作用を評価した。ケルセチンについては、タイトジャンクションバリア機能改善作用が報告されている（非特許文献１）。
その結果、ＴＥＥＲ低下抑制率は、没食子酸が８６．５％であり、ケルセチンが７５．０％であった。没食子酸は、１００μＭにおいて同濃度のケルセチンと比較して１．１５倍程度ＴＥＥＲ低下抑制率が高いことが確認された。
＜実施例２＞
評価１～４において、サンプルとして没食子酸及び以下のフェノール化合物を使用した。
評価１：カテキン（ＣＡ）（和光純薬工業（株））
評価２：エピカテキン（ＥＣ）（和光純薬工業（株））
評価３：ガロカテキン（ＧＣ）（和光純薬工業（株））
評価４：エピガロカテキン（ＥＧＣ）（和光純薬工業（株））
実施例２で用いたフェノール化合物は、フラバノール類である。
評価１～４では、各評価系ごとに（ｉ）～（ｉｉｉ）に示すサンプルについて、上記評価方法でＣａｃｏ－２細胞におけるＴＥＥＲ低下抑制率（％）を評価した。
（ｉ）フェノール化合物（ＣＡ、ＥＣ、ＧＣ又はＥＧＣ）（１μＭ）
（ｉｉ）没食子酸（ＧＡ）（１μＭ）
（ｉｉｉ）フェノール化合物（１μＭ）及び没食子酸（１μＭ）の併用（フェノール化合物＋ＧＡ）
サンプルは、試験液中の濃度が上記濃度となるように、試験液に添加した。評価結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
表１に示す相対値は、評価１～４において、各評価系で用いた（ｉ）フェノール化合物のＴＥＥＲ低下抑制率（％）を１．０としたときの、（ｉ）～（ｉｉｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率（％）の相対値である。
（ｉｉｉ）フェノール化合物及び没食子酸の併用については、実際の評価で得られたＴＥＥＲ低下抑制率（実測値：Ｍ．Ｖ．）から計算した相対値（（ｉｉｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率（実測値）／（ｉ）フェノール化合物のＴＥＥＲ低下抑制率）を、実測値（フェノール化合物＋没食子酸（実測値））の相対値として示した。また、（ｉ）フェノール化合物のＴＥＥＲ低下抑制率と、（ｉｉ）没食子酸のＴＥＥＲ低下抑制率との和（（ｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率＋（ｉｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率）を、フェノール化合物及び没食子酸併用の場合のＴＥＥＲ低下抑制率の「理論値」（Ｔ．Ｖ．）とした。このＴＥＥＲ低下抑制率の理論値を、（ｉ）フェノール化合物のＴＥＥＲ低下抑制率で除した値を、理論値の相対値（フェノール化合物＋没食子酸（理論値））として表１に示した。
表１中の相乗効果は、（ｉｉｉ）の実測値の相対値及び理論値の相対値から、以下の計算式で算出した。
相乗効果＝（実測値の相対値）／（理論値の相対値）
表１に示す結果について、フェノール化合物としてカテキンを使用した評価１を例に挙げて説明する。
相対値は、（ｉ）カテキン（ＣＡ）のＴＥＥＲ低下抑制率を１．０としたときの、ＴＥＥＲ低下抑制率の相対値である。（ｉｉ）没食子酸（ＧＡ）のＴＥＥＲ低下抑制率の相対値は、０．４であった。カテキン及び没食子酸の併用（ＣＡ＋ＧＡ）の場合のＴＥＥＲ低下抑制率の理論値の相対値（（ＣＡ＋ＧＡ）（理論値））は、１．４であった。この理論値の相対値は、（ｉ）ＣＡのＴＥＥＲ低下抑制率及び（ｉｉ）ＧＡのＴＥＥＲ低下抑制率の和（（ｉ）＋（ｉｉ））を、（ｉ）ＣＡのＴＥＥＲ低下抑制率で除して求めた。実際の評価で得られた（ｉｉｉ）（ＣＡ＋ＧＡ）のＴＥＥＲ低下抑制率から計算した実測値の相対値（（ＣＡ＋ＧＡ）（実測値））は、２．８であった。相乗効果は、上記実測値の相対値（２．８）を、理論値の相対値（１．４）で除して求めた。
表１から、（ｉｉｉ）没食子酸と上記フェノール化合物との併用で得られる腸管バリア機能改善効果（実測値）は、（ｉｉ）没食子酸単独の場合の腸管バリア機能改善効果に（ｉ）該フェノール化合物単独の場合の腸管バリア機能改善効果を加算した計算上の効果（理論値）と比較して、高いことを見出した。
＜実施例３＞
上記のＣａｃｏ－２細胞を使用する評価方法で、没食子酸並びに表２～表３に示すフェノール化合物をサンプルとして用いて、腸管バリア機能改善効果を評価した（評価５～４３）。
実施例２と同様に、各評価系において以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）をサンプルとして、ＴＥＥＲ低下抑制率（％）を評価した。
（ｉ）フェノール化合物（表２に示す化合物は、１０μＭ；表３に示す化合物は、１μＭ）
（ｉｉ）没食子酸（表２に示す化合物の評価系においては、１０μＭ；表３に示す化合物の評価系においては１μＭ）
（ｉｉｉ）フェノール化合物及び没食子酸の併用（表２に示す化合物の評価系においては、それぞれ１０μＭ；表３に示す化合物の評価系においては、それぞれ１μＭ）
サンプルは、試験液中の濃度が上記濃度となるように、試験液に添加した。
（ｉｉｉ）フェノール化合物及び没食子酸の併用について、上記評価で得られたＴＥＥＲ低下抑制率（実測値：Ｍ．Ｖ．）を、「＋没食子酸（実測値）」として表２及び表３に示した。
また実施例２と同様に、（ｉ）フェノール化合物のＴＥＥＲ低下抑制率と、（ｉｉ）没食子酸のＴＥＥＲ低下抑制率との和（（ｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率＋（ｉｉ）のＴＥＥＲ低下抑制率）を、フェノール化合物及び没食子酸併用の場合のＴＥＥＲ低下抑制率の「理論値」（フェノール化合物及び没食子酸併用の場合のＴＥＥＲ低下抑制率の理論値）とした。このＴＥＥＲ低下抑制率の理論値を、表２及び表３に「＋没食子酸（理論値）」として示した。
表２及び表３に示す相乗効果は、「＋没食子酸（実測値）」（Ｍ．Ｖ．）及び、「＋没食子酸（理論値）」（Ｔ．Ｖ．）から、以下の式で算出した。
相乗効果＝（＋没食子酸（実測値）（Ｍ．Ｖ．））／（＋没食子酸（理論値）（Ｔ．Ｖ．））
表２及び表３に、結果を示す。表２及び表３中、「フェノール化合物」は、各評価系で用いたフェノール化合物である。
表２は、フェノール化合物及び没食子酸の試験液中の濃度がそれぞれ１０μＭの結果である。表３は、フェノール化合物及び没食子酸の試験液中の濃度がそれぞれ１μＭの結果である。なお、没食子酸を単独で使用した場合（上記の（ｉｉ））、没食子酸は、１μＭ及び１０μＭのいずれの濃度でも、Ｃａｃｏ－２細胞において炎症性サイトカインによるＴＥＥＲの低下を抑制した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
表２及び表３に記載のフェノール化合物についても、（ｉｉｉ）の没食子酸との併用で得られる腸管バリア機能改善効果（実測値）は、（ｉｉ）没食子酸単独の場合の腸管バリア機能改善効果に、（ｉ）該フェノール化合物単独の場合の腸管バリア機能改善効果を加算した計算上の効果（理論値）と比較して、高かった。
表２に記載のフェノール化合物は、以下のメーカーの試薬を使用した。
プロシアニジンＢ１：ＡｄｏｏＱ　ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ社
プロシアニジンＢ２：Ｔｏｒｏｎｔｏ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．
プロシアニジンＢ３、ケルセチン、ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ナリンゲニン：フナコシ（株）
２－クマル酸、３－クマル酸：ＣｈｒｏｍａＤｅｘ社
ゲニステイン：ＳＩＧＭＡ社
アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ミリセチン、タキシフォリン：ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ社
ルチン、ｔｒａｎｓ－ピセイド：ナカライテスク（株）
ダイゼイン、塩化ペチュニジン：Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ
カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート：和光純薬工業（株）
テアフラビン：コスモ・バイオ（株）
ピセアタンノール：東京化成工業（株）
ナリンゲニンカルコン（４，２’，４’，６’－テトラヒドロキシカルコン）：Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ　Ｌｉｍｉｔｅｄ
表３に記載の加水分解性タンニンのうち、コリラギンはＳＩＧＭＡ社製のものを、β－グルコガリンはカルボシンス（ＣＡＢ）社製のものを使用した。これら以外の加水分解性タンニンについては、植物から精製したもの（いずれも純度９０％以上）を用いた。例えばテリマグランジンＩ及びガロタンニンは、ユーカリ・キエロカルパ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ　ｃｙｐｅｌｌｏｃａｒｐａ）の葉から精製した。ゲラニインはゲンノショウコ（Ｇｅｒａｎｉｕｍ　ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ）の葉から精製した。その他の加水分解性タンニンについては、クンジア（Ｋｕｎｚｅａ　ａｍｂｉｇｕａ）の葉、ティーツリー（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ　ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）等のフトモモ科植物から精製したものを用いた。植物からの加水分解性タンニンの精製は、文献（笠島直樹、「Ｋｕｎｚｅａ　ａｍｂｉｇｕａおよびＥｕｃａｌｙｐｔｕｓ　ｃｙｐｅｌｌｏｃａｒｐａの成分研究」（発刊２００５年９月、博士論文、岡山大学）の７６－９５頁）に記載の方法で行った。表３に記載の加水分解性タンニンの構造を表４及び５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
本発明の腸管バリア機能改善用組成物等は、飲食品分野、医薬分野等で有用である。
 

Claims (14)

  1. 没食子酸を有効成分として含む腸管バリア機能改善用組成物。
  2. さらに、フェノール化合物を含む請求項１に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  3. 前記フェノール化合物が、ポリフェノール及び／又はクマル酸類である請求項２に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  4. 前記ポリフェノールが、フラバン－３－オール重合体、フラバノール類、フラボノール類、フラバノン類、フラボン類、イソフラボン類、アントシアニジン類、フラバノノール類、スチルベノイド類、カルコン類及び加水分解性タンニンからなる群より選択される１以上の化合物である、請求項３に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  5. 前記フェノール化合物が、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、タキシフォリン、ダイゼイン、ゲニステイン、アピゲニン、ルテオリン、ナリンゲニン、ナリンゲニンカルコン、ケンフェロール、ルチン、ケルセチン－３－Ｏ－グルコピラノシド、ケルセチン、ミリセチン、ピセアタンノール、ペチュニジン、ｔｒａｎｓ－ピセイド、コリラギン、ステノフィラニンＡ、ステノフィラニンＢ、カスアリニン、ゲラニイン、テリマグランジンＩ、ペドゥンクラジン、プレコキシンＡ、ユーゲニフロリンＤ２、１，４，６－トリ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－ガロイル－β－Ｄ－グルコース、β－グルコガリン、２－クマル酸及び３－クマル酸からなる群より選択される１以上の化合物である請求項２～４のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  6. 経口用組成物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  7. 前記経口用組成物が、飲食品、医薬品又は医薬部外品である請求項６に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  8. 整腸のために使用される請求項１～７のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  9. 整腸作用を有する旨の表示を付した、請求項１～８のいずれか一項に記載の腸管バリア機能改善用組成物。
  10. フェノール化合物を有効成分として含む、没食子酸の腸管バリア機能改善作用の増強剤。
  11. 没食子酸を対象に投与する、腸管バリア機能改善方法。
  12. 没食子酸の、腸管バリア機能改善のための使用。
  13. 没食子酸及びフェノール化合物を組み合わせて対象に投与する、没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強する方法。
  14. 没食子酸の腸管バリア機能改善作用を増強するための、フェノール化合物の使用。
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JP2017095409A (ja) 筋萎縮阻害剤及びこれを含む食品並びに医薬品

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