TWI778202B - 沒食子酸及沒食子酸以外之酚化合物之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的為提供可改善腸道屏障功能之腸道屏障功能改善用組成物及沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之增強劑。
本發明係關於包含沒食子酸作為有效成分之腸道屏障功能改善用組成物。
Description
本發明係關於腸道屏障功能改善用組成物。此外,本發明係關於沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之增強劑。本發明復關於改善腸道屏障功能之方法以及沒食子酸用於改善腸道屏障功能之用途等。
近年來,關於腸的健康之意識提高,亦已販售許多與腸相關之功能性食品。作為腸的功能,主要是營養素的吸收功能,以及防止有害物質的侵入(穿透)之屏障功能(腸道屏障功能)。該等之中,已明確得知腸道屏障功能係與隨著年齡增長而增加之慢性發炎疾病深切有關。
在腸道上皮細胞之下,存在許多諸如巨噬細胞、樹狀細胞、T細胞、B細胞之免疫系統的細胞。通常,腸道上皮細胞係藉由被稱為緊密型連結(tight junction)之結構相互牢固地接著,以高分子量物質不會穿透細胞間隙之方式嚴密地受到控制。此外,在腸道上皮細胞中亦存在用於將疏水性異物自細胞中排出之轉運子。此等緊密型連結結構或轉運子等係負責防止異物的侵入之腸道屏障功能。然而,若因年齡增長、生活的無節制、壓力
等原因而使腸道屏障受到傷害並使腸道穿透性上升,則存在於腸道內之腸內細菌或其菌體成分等高分子物質會經由細胞間隙移行至生物體內,刺激免疫系統細胞等而促使發炎性細胞激素的釋放,誘發發炎。其結果,一般認為會誘發就腸而言發炎性腸疾病或過敏性腸症候群,就肝臟而言非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD),就肌肉而言肌少症,就血管而言起因於動脈硬化之症狀,就腦而言認知功能降低、憂鬱或焦慮,就全身性而言糖尿病、脂質代謝異常、自體免疫疾病等起因於慢性發炎之各式各樣的病態。此外,假定未消化之物質係藉由自腸道內侵入而誘導過敏。
如上述,腸道屏障功能的降低可能成為各式各樣的疾病之原因。由此種觀點,正嘗試進行可改善腸道屏障功能之素材的探索。已知上皮細胞成長因子(EGF)係促進腸道上皮細胞的成熟化,提高屏障功能。然而,由於屬於細胞激素之EGF僅微量存在於生物體內,因而在使用作為改善腸道屏障功能之素材上,就經濟性或安全性之方面而言較不佳。在非專利文獻1中,已記載槲皮素(quercetin)等類黃酮促進緊密型連結等的形成,預防慢性發炎。在專利文獻1中,已記載含有選自西洋菩提、八角、山棕、紅茶、黑茶或此等之處理物之1種或2種以上作為有效成分之吸收抑制劑。在專利文獻2中,已記載特定序列的六肽及色胺酸具有過敏原的吸收抑制活性。在專利文獻3中,已記載進行腸內投予以便維持或恢復腸的腸屏障之營養補充品,其包含麩醯胺、具有抗氧化活性之物質及短鏈脂肪酸之組合。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 日本專利特開2002-193819號公報
[專利文獻2] 日本專利特開2002-257814號公報
[專利文獻3] 日本專利特表2004-513912號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Suzuki T. et al, The Journal of Nutritional Biochemistry. 2011 May, Vol.22(5), p.401-408
[發明所欲解決之課題]
本發明係以提供可改善腸道屏障功能之腸道屏障功能改善用組成物為目的。本發明復以提供沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之增強劑為目的。
[解決課題之手段]
本發明者等人為了解決上述課題而致力進行研究,已嘗試對使用人類腸道細胞培養株Caco-2之腸道穿透模型添加發炎性細胞激素而造出可在人類中使腸道屏障功能產生失效之狀態,藉由找出可改善此狀態之物質而解決上述課題。其結果,發現沒食子酸(3,4,5-三羥基安息香酸)具有腸道屏障功能改善作用。此外,發現若組合使用沒食子酸及沒食子酸以外之酚化合物,則由於此等之相乘效果,可發揮出優異的腸道屏障功能改善效果。在併用沒食子酸及上述酚化合物之情況,腸道屏障功能改善效果加乘性地增強,其為令人驚訝的見解。本發明者等人遂基於此等見解而完成本發明。
即,本發明係關於以下腸道屏障功能改善用組成物等。
(1)一種腸道屏障功能改善用組成物,其包含沒食子酸作為有效成分。
(2)如上述(1)所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其進一步包含酚化合物。
(3)如上述(2)所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其中,上述酚化合物為多酚及/或香豆酸類。
(4)如上述(3)所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其中,上述多酚為選自由黃烷-3-醇聚合物、黃烷醇類、黃酮醇類、黃烷酮類、黃酮類、異黃酮類、花青素類、二氫黃酮醇類、二苯乙烯類(stilbenoids)、查耳酮類及水解性單寧所組成之群組之1種以上化合物。
(5)如上述(2)~(4)中任一項所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其中,上述酚化合物為選自由前花青素B1、前花青素B2、前花青素B3、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素(theaflavin)、花旗松素(taxifolin)、大豆異黃酮苷素(daidzein)、金雀異黃酮苷素(genistein)、芹菜素(apigenin)、木犀草素(luteolin)、柚皮素(naringenin)、柚皮素查耳酮、山奈酚(kaempferol)、芸香素(rutin)、槲皮素-3-O-葡萄吡喃糖苷(quercetin-3-O-glucopyranoside)、槲皮素、楊梅素(myricetin)、白皮杉醇(piceatannol)、矮牽牛素(petunidin)、反式雲杉新苷(trans-piceid)、鞣雲實素(corilagin)、窄葉素A(stenophyllanin A)、窄葉素B(stenophyllanin B)、木麻黃鞣寧(casuarinin)、牛兒苗浸質(geraniin)、嗩吶草素I(tellimagrandin I)、長梗馬兜鈴素(pedunculagin)、旌節花素A(praecoxin A)、尤金弗羅林D2(eugeniflorin D2)、1,4,6-三-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、2,3,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,4,6-五-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、β-葡萄糖沒食子鞣苷(β-glucogallin)、2-香豆酸及3-香豆酸所組成之群組之1種以上化合物。
(6)如上述(1)~(5)中任一項所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其係經口用組成物。
(7)如上述(6)所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其中,上述經口用組成物為飲食品、醫藥品或醫藥部外品(quasi drug)。
(8)如上述(1)~(7)中任一項所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其係使用於整腸。
(9)如上述(1)~(8)中任一項所記載之腸道屏障功能改善用組成物,其附有具有整腸作用之主旨的標示。
(10)一種沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之增強劑,其包含酚化合物作為有效成分。
(11)一種腸道屏障功能改善方法,其將沒食子酸投予至對象。
(12)一種沒食子酸之用途,其係用於改善腸道屏障功能。
(13)一種增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之方法,其將沒食子酸及酚化合物進行組合並投予至對象。
(14)一種酚化合物之用途,其係用於增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。
[發明效果]
若使用本發明之腸道屏障功能改善用組成物,則可改善腸道屏障功能。此外,若使用本發明之腸道屏障功能改善作用之增強劑,則可顯著地增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。本發明亦可藉由改善腸道屏障功能而有助於慢性發炎性疾病、過敏疾病等與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病的預防或治療。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物包含沒食子酸作為有效成分。
沒食子酸具有腸道屏障功能改善作用。沒食子酸為葡萄、茶樹等植物中所包含之成分,即便長期攝取,副作用亦較少,安全性較高。
沒食子酸並不受到其由來或製造方法所特別限定。例如,可使用萃取自植物之源自植物者,亦可使用藉由合成法所獲得者。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物較佳係進一步包含酚化合物。酚化合物可使用1種,亦可使用2種以上。
在本發明中,酚化合物係指沒食子酸以外之具有酚性羥基之化合物或其配糖體。沒食子酸不包含在本發明中之酚化合物中。
所謂配糖體,係指糖的羥基可與非糖質化合物進行糖苷鍵結之化合物。配糖體中之糖可為單糖,亦可為雙糖或其以上的複數糖,並無特別限定。糖的種類亦無特別限定,可列舉葡萄糖、甘露糖、半乳糖、岩藻糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖等醛糖;果糖等酮糖;葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸等糖醛酸;芹菜糖、芸香糖等。此外,配糖體中之糖可為D體,亦可為L體。
藉由將沒食子酸及酚化合物進行組合,可增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。從而,若組合使用此等,則可發揮優異的腸道屏障功能改善效果。藉由沒食子酸及酚化合物之組合所獲得之腸道屏障功能改善效果相較於由單獨使用各成分所獲得之效果所預測之相加效果而言,為顯著地更優異的相乘效果。
在本發明之一態樣中,腸道屏障功能改善用組成物較佳為包含沒食子酸及酚化合物作為有效成分之腸道屏障功能改善用組成物。
作為本發明中所使用之酚化合物,可列舉多酚、香豆酸類。所謂多酚,係指在分子內具有2個以上酚性羥基之化合物或其配糖體。作為香豆酸類,可列舉對香豆酸、2-香豆酸、3-香豆酸、此等之配糖體。
作為多酚,較佳為黃烷-3-醇聚合物、黃烷醇類、黃酮醇類、黃烷酮類、黃酮類、異黃酮類、花青素類、二氫黃酮醇類、二苯乙烯類、查耳酮類、水解性單寧等。若使用上述多酚,則可增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。
黃烷-3-醇聚合物為以黃烷-3-醇作為構成單元,黃烷-3-醇在4-6位或4-8位藉由縮合或聚合進行鍵結而得之2聚體以上的聚合物。黃烷-3-醇聚合物為亦被稱為縮合型單寧之化合物。黃烷-3-醇聚合物可為聚合度不同的2種以上聚合物之混合物。在一態樣中,黃烷-3-醇聚合物亦可具有沒食子醯基。黃烷-3-醇聚合物的聚合度並無特別限定,例如可使用聚合度為2~30者(2~30聚體)。在一態樣中,作為黃烷-3-醇聚合物,較佳為黃烷-3-醇之2聚體。作為黃烷-3-醇之2聚體,可列舉前花青素B1、前花青素B2、前花青素B3等。
作為黃烷醇類化合物,可列舉兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等黃烷-3-醇;茶黃素等。黃烷醇類之中,在與沒食子酸併用之情況,由增強腸道屏障功能改善作用之作用較強之觀點而言,較佳為兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素等。在一態樣中,在與沒食子酸併用之情況,由可獲得更優異的腸道屏障功能改善效果之觀點而言,更佳為兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等。
另外,在本發明中之黃烷醇類中,不包含上述黃烷-3-醇聚合物。
作為黃酮醇類化合物,可列舉槲皮素、楊梅素、山奈酚、此等之配糖體(槲皮素-3-O-葡萄吡喃糖苷、芸香素等)等。作為黃酮醇類,由增強腸道屏障功能改善作用之作用較強之觀點而言,較佳為槲皮素、山奈酚、此等之配糖體。
作為黃烷酮類化合物,可列舉柚皮素、其配糖體等。
作為黃酮類化合物,可列舉芹菜素、木犀草素、此等之配糖體等。
作為異黃酮類化合物,可列舉大豆異黃酮苷素、金雀異黃酮苷素、此等之配糖體等。
作為花青素類化合物,可列舉矮牽牛素、其配糖體等。
作為二氫黃酮醇類化合物,可列舉花旗松素、其配糖體等。
作為二苯乙烯類化合物,可列舉白皮杉醇、其配糖體(反式雲杉新苷、順式雲杉新苷等)等。
作為查耳酮類化合物,可列舉柚皮素查耳酮(4,2’,4’,6’-四羥基查耳酮)、其配糖體等。
作為水解性單寧,可列舉沒食子單寧、鞣花單寧。作為沒食子單寧,可列舉例如β-葡萄糖沒食子鞣苷(β-glucogallin)、1,4,6-三-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、2,3,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,4,6-五-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖。作為鞣花單寧,可列舉例如鞣雲實素(corilagin)、嗩吶草素I (tellimagrandin I)、長梗馬兜鈴素(pedunculagin)、旌節花素A(praecoxin A)、牛兒苗浸質(geraniin)、窄葉素A(stenophyllanin A)、窄葉素B(stenophyllanin B)、木麻黃鞣寧(casuarinin)、尤金弗羅林D2(eugeniflorin D2)。
在本發明之一態樣中,由可獲得更高的腸道屏障功能改善效果之觀點而言,作為酚化合物,較佳為黃烷-3-醇聚合物、黃烷醇類、鞣花單寧。此外,作為酚化合物,較佳為黃烷-3-醇聚合物(較佳為前花青素B1、前花青素B2、前花青素B3等)、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、花旗松素、大豆異黃酮苷素、金雀異黃酮苷素、芹菜素、木犀草素、柚皮素、柚皮素查耳酮、山奈酚、芸香素、槲皮素-3-O-葡萄吡喃糖苷、槲皮素、楊梅素、白皮杉醇、矮牽牛素、反式雲杉新苷、鞣雲實素、窄葉素A、窄葉素B、木麻黃鞣寧、牛兒苗浸質、嗩吶草素I、長梗馬兜鈴素、旌節花素A(Praecoxin A)、尤金弗羅林D2(Eugeniflorin D2)、1,4,6-三-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、2,3,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,2,3,4,6-五-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、β-葡萄糖沒食子鞣苷、2-香豆酸、3-香豆酸,更佳為前花青素B1、前花青素B2、前花青素B3、兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素、花旗松素、2-香豆酸、大豆異黃酮苷素、金雀異黃酮苷素、芹菜素、木犀草素、柚皮素、柚皮素查耳酮、山奈酚、芸香素、槲皮素-3-O-葡萄吡喃糖苷、槲皮素、矮牽牛素、反式雲杉新苷、鞣雲實素、窄葉素A、牛兒苗浸質、嗩吶草素I、長梗馬兜鈴素、1,2,3,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、2,3,4,6-四-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、1,4,6-三-O-沒食子醯基-β-D-葡萄糖、β-葡萄糖沒食子鞣苷。若將上述酚化合物與沒食子酸併用,則可更加增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。
上述酚化合物並不受到其由來或製造方法所特別限定。例如,可使用萃取自植物之源自植物者,亦可使用藉由合成法所獲得者。較佳係使用源自植物之酚化合物。例如,黃烷-3-醇聚合物可得自葡萄(較佳為葡萄種子)、可可、蘋果、松、野櫻莓、荔枝等植物。黃烷醇類可得自綠茶葉、紅茶葉等。水解性單寧可藉由例如將包含水解性單寧之原料以水或含水乙醇進行萃取,將萃取液藉由過濾、濃縮去除醇之後,施行管柱純化之方法獲得。作為水解性單寧之原料,可使用含有水解性單寧之植物。作為包含水解性單寧之植物,可列舉例如殼斗科(Fagaceae)、千屈菜科(Lythraceae)、桃金孃科(Myrtaceae)、薔薇科(Rosaceae)的植物等。在此等植物中,包含許多水解性單寧。作為桃金孃科的植物,較佳為蒲桃屬(Syzygium)、桉樹屬(Eucalyptus)、昆士亞屬(Kunzea)等的植物等。例如在桉樹葉萃取物中,包含許多嗩吶草素I、沒食子單寧等水解性單寧。
酚化合物亦可利用市售品。
在本發明中,所謂腸道屏障功能,係指防止自腸道上皮細胞外(腸道內)至體內之異物(例如內毒素等毒素、親炎物質、未消化物等)的侵入(穿透)之功能。在腸道中,包含大腸及小腸。將與正常的狀態相比,自腸道上皮細胞外至體內之異物的侵入受到促進之狀態稱為腸道上皮細胞中之異物的穿透性上升(亢進)之狀態。所謂腸道屏障功能改善,係意味抑制腸道上皮細胞中之異物的穿透性上升,以及使腸道上皮細胞中之異物的穿透性降低中之任何者。此外,在本發明中,腸道屏障功能改善係以包含抑制腸道屏障功能的降低、提高已降低之腸道屏障功能之意義使用。
例如,藉由對將腸道上皮細胞相互接著之緊密型連結進行正常化或強化,而改善腸道屏障功能。在一態樣中,本發明之腸道屏障功能改善用組成物可使用於藉由對腸道上皮細胞中之緊密型連結進行正常化或強化而改善腸道屏障功能。
腸道屏障功能改善效果可藉由例如腸道上皮細胞的電阻值(跨上皮膜阻抗值(transepithelial electric resistance:TEER))上升,或藉由抑制TEER的降低而顯示出來。使上述TEER上升或抑制其降低之物質具有對腸道上皮細胞中之緊密型連結進行正常化或強化之作用。此外,腸道屏障功能改善效果亦可藉由自腸道上皮細胞的腸道側穿透至體內側之物質的量減少而顯示出來。熟習該項技術者可因應目的而選擇腸道屏障功能改善效果之具體的評估方法。例如,如後述之實施例所示,可使用採用腸道穿透模型測定TEER之方法,該腸道穿透模型係使用人類腸道上皮細胞(Caco-2細胞)。具體而言,對Caco-2單層培養細胞添加發炎性細胞激素(TNFα、IL-1β、IFNγ等)而造出可在人類中使腸道屏障功能產生失效之狀態,只要是由於添加被驗物質,與未添加該物質之情況相比,TEER的降低受到抑制,即可評估為該被驗物質中有腸道屏障功能改善效果。
如實施例所示,沒食子酸在使用Caco-2細胞之腸道穿透模型中,會抑制發炎性細胞激素的添加所引發之TEER的降低,具有腸道屏障功能作用。沒食子酸可對腸道上皮細胞中之緊密型連結進行正常化或強化,而改善腸道屏障功能。此外,如實施例所示,沒食子酸及酚化合物之組合可發揮更優異的腸道屏障功能改善效果。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物係藉由包含沒食子酸作為有效成分而發揮出腸道屏障功能改善效果。此外,若腸道屏障功能改善用組成物包含酚化合物,則腸道屏障功能改善效果增強,可發揮出更優異的腸道屏障功能改善效果。
因此,本發明之腸道功能改善用組成物係有用於預防或改善腸道屏障功能的改善實屬有效之狀態或疾病,例如與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病。在腸道屏障功能的異常中,包含腸道屏障功能的降低。作為與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病,可列舉起因於腸道屏障功能的異常之狀態或疾病,或伴隨著腸道屏障功能的異常之狀態或疾病。作為此種與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病,可列舉例如發炎性腸疾病、過敏性腸症候群、全身性自體免疫疾病(類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等)、過敏(食物過敏、花粉症等)、生活習慣病(肥胖、1型或2型糖尿病、高血壓、高脂血症、非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)、動脈硬化等)等(例如Camilleri et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303: G775-G785, 2012;Mu et al., Front. Immunol., Vol.8, Article 598, 2017;Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14:189)。
作為與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病之更具體的症狀之一例,可列舉下痢、便秘、肚子(腹部)的不舒適感(膨脹感、異物感、腹痛等)等症狀。本發明之腸道屏障功能改善用組成物係藉由改善腸道屏障功能而具有改善腸的狀態之作用。從而,本發明之腸道屏障功能改善用組成物可藉由改善腸道屏障功能而調整腸的狀況,有用於預防或改善如上述之腸的症狀。在一態樣中,本發明之腸道屏障功能改善用組成物可使用於整腸(例如用於預防或改善下痢、便秘、腹部的不舒適感等)。本發明之腸道屏障功能改善用組成物係藉由改善腸道屏障功能而有用於整腸。此外,腸道屏障功能的異常亦與生活習慣病等相關(例如上述Bischoff et al., BMC Gastroenterology 2014 14:189)。改善腸道屏障功能亦有效於預防或改善生活習慣病。作為生活習慣病之症狀,可列舉糖代謝異常、脂質代謝異常、體脂肪增加、內臟脂肪增加、腹圍脂肪增加、較高的血壓等。從而,本發明之腸道屏障功能改善用組成物亦可藉由改善腸道屏障功能而有助於糖代謝的改善、脂質代謝的改善、體脂肪、內臟脂肪、腹圍脂肪等脂肪的減少或增加抑制、較高的血壓的改善等。
本說明書中提及「狀態或疾病的預防」時,係指提高對象對狀態或疾病之抵抗性、延遲或防止狀態或疾病的發病。此外,本說明書中提及「狀態或疾病的改善」時,係指使對象自狀態或疾病中恢復、減輕狀態或疾病之症狀、延遲或防止狀態或疾病的進行。
本發明之組成物可應用於治療用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)中之任何者。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物可以例如飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等的形態提供,但並不限定於此等。本發明之腸道屏障功能改善用組成物可其本身為飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等,亦可為此等中所使用之添加劑等製劑、素材。作為一例,本發明之腸道屏障功能改善用組成物可以劑的形態提供,但並不限定於本形態。亦可將該劑依原樣作為組成物,或以包含該劑之組成物之形式提供。
在一態樣中,本發明之腸道屏障功能改善用組成物較佳為經口用組成物。根據本發明,可提供具有優異的腸道屏障功能改善作用之經口用組成物。作為經口用組成物,可列舉飲食品、醫藥品、醫藥部外品,較佳為飲食品。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物在無損本發明之效果之前提下,亦可含有上述之沒食子酸以及任意摻合之酚化合物以外之成分(其他成分)中之1或2種以上。
在一態樣中,亦可含有例如乳酸菌、雙歧桿菌、食物纖維、多糖類等作為其他成分。
乳酸菌及雙歧桿菌較佳為可經口攝取之菌。
上述食物纖維可為對水不溶性食物纖維、水溶性食物纖維中之任何者。作為對水不溶性食物纖維,可例示纖維素、木質素、半纖維素、小麥麩皮、蘋果纖維、蕃薯纖維、幾丁質等。水溶性食物纖維係大致區分成高黏性物及低黏性物,作為高黏性物,可列舉果膠、蒟蒻聚甘露糖、海藻酸、海藻酸鈉、瓜爾膠、洋菜等。在日本國內一般所知之食物纖維中,所謂低黏性物的水溶性食物纖維,係指稱含有50重量%以上食物纖維,溶解於常溫水中而成為低黏性的溶液,在大略5重量%水溶液中顯示出20mPa・s以下的黏度之溶液之食物纖維素材。作為水溶性食物纖維的低黏性物,可列舉難消化性糊精、聚葡萄糖、瓜爾膠分解物、Litesse(聚葡萄糖)之物等。除此以外,滿足低黏性、水溶性之條件之食物纖維素材皆包含在內。食物纖維可使用1種,亦可使用2種以上。
作為上述多糖類,可列舉半乳寡糖、木寡糖、甘露寡糖、瓊脂寡糖、果寡糖、異麥芽寡糖、棉子糖等寡糖。此等可使用1種,亦可使用2種以上。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物係除了上述以外,尚可含有任意添加劑、任意成分。此等添加劑及成分可因應腸道屏障功能改善用組成物的形態等而選擇,一般而言可使用能夠使用於飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等中者。例如,作為經口投予劑,可例示飲食品中或藥學上可容許之各種添加劑,例如賦形劑、潤滑劑、安定劑、分散劑、黏合劑、稀釋劑、香味料、甜味料、風味劑、著色劑等。例如,在將本發明之腸道屏障功能改善用組成物製成經口用組成物之情況,在無損本發明之效果之範圍中,除了上述以外,尚可適宜含有維生素、維生素樣物質、蛋白質、胺基酸、油脂、有機酸、碳水化合物、源自植物之原料、源自動物之原料、微生物、飲食品用添加物、醫藥品用添加物等能夠經口攝取之成分。
除了上述以外,亦可因應其用途而適宜摻合飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等中所使用之素材等成分。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物的形態在其係具有本發明之效果者之前提下,並無特別限制,可列舉例如錠劑、丸劑、顆粒劑、細粒劑、咀嚼劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、液劑、口嚼劑、飲料等。亦可為其他食品的形態。此等投予形態可使用該領域中通常所知之慣用的方法予以調製。
在一態樣中,在將本發明之腸道屏障功能改善用組成物製成飲食品之情況,可在沒食子酸及任意摻合之酚化合物中,摻合能夠使用於飲食品中之成分(例如飲食品素材、視需要使用之添加劑等),而製成多種飲食品(飲食品組成物)。飲食品並無特別限定,可列舉例如一般的飲食品、健康食品、功能性標示食品、特定保健用食品、病者用食品、食品添加劑、此等之原料等。飲食品的形態亦無特別限定,亦可製成錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、乾糖漿劑、口嚼劑等經口用固形製劑;內服液劑、糖漿劑等經口用液體製劑的各種製劑形態。在本發明之一態樣中,飲食品亦可包含上述乳酸菌、雙歧桿菌、食物纖維、多糖類中之1或2種以上。
在將本發明之腸道屏障功能改善用組成物製成醫藥品或醫藥部外品之情況,可在沒食子酸及任意摻合之酚化合物中,摻合藥學上可容許之賦形劑等添加劑,而製成各種劑型的醫藥品(醫藥組成物)或醫藥部外品(醫藥部外品組成物)。醫藥品或醫藥部外品的投予形態較佳為經口投予。醫藥品或醫藥部外品的劑型只要製成適合投予形態之劑型即可。作為經口用醫藥品或醫藥部外品的劑型,可列舉例如錠劑、被覆錠劑、細粒劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠囊劑(包含軟膠囊劑、硬膠囊劑)、乾糖漿劑、口嚼劑等經口用固形製劑;內服液劑、糖漿劑等經口用液體製劑。
在錠劑、丸劑及顆粒劑之情況,亦可視需要製成經施加慣用的劑皮之劑型,例如糖衣錠、明膠包封劑、腸溶包封劑、膜衣劑等,此外,錠劑亦可製成雙重錠等多層錠。
在將本發明之腸道屏障功能改善用組成物製成飲食品、醫藥品、醫藥部外品、飼料等之情況,其製造方法並無特別限定,可使用沒食子酸及任意摻合之酚化合物,藉由一般的方法進行製造。本發明亦包含沒食子酸用於製造腸道屏障功能改善用組成物之用途。本發明亦包含沒食子酸及沒食子酸以外之酚化合物用於製造腸道屏障功能改善用組成物之用途。
在本發明中,亦可使用包含沒食子酸及酚化合物之植物萃取物調製腸道屏障功能改善用組成物。包含沒食子酸及酚化合物之植物萃取物並無特別限定,可使用例如葡萄種子萃取物、綠茶萃取物、烏龍茶萃取物、紅茶萃取物、尤加利萃取物、番石榴萃取物、甜茶萃取物、玫瑰果萃取物等。
在本發明之腸道屏障功能改善用組成物中,亦可在包裝、容器或說明書等標示用途、有效成分的種類、上述之效果、使用方法(例如攝取方法、投予方法)等中之1或2種以上。在本發明之腸道屏障功能改善用組成物中,亦可附有具有腸道屏障功能改善作用或基於腸道屏障功能改善作用之作用之主旨的標示。作為此種標示,例如亦可附有具有整腸作用之主旨的標示。
整腸作用只要是基於腸道屏障功能的改善之整腸作用即可,並無特別限定。作為上述具有整腸作用之主旨的標示之一例,可列舉「針對有便秘或下痢的感覺者」、「針對在意肚子的狀況者」、「針對容易感受到肚子的不舒適感者」、「改善通便」、「改善便的狀態」、「改善排便次數」、「改善排便量」、「使肚子舒暢」、「調整肚子的狀況」、「調整腸的狀況」、「改善肚子的不舒適感」、「緩和氣體的產生」、「緩和肚子脹」、「緩和肚子的異物感」等。在本發明之腸道屏障功能改善用組成物中,亦可附有此種標示中之1或2種以上。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物中之沒食子酸的含量可因應該組成物的形態等而適宜設定。在一態樣中,在將腸道屏障功能改善用組成物製成飲食品、醫藥、醫藥部外品等經口用組成物之情況,沒食子酸的含量在組成物中較佳為0.0001重量%以上,更佳為0.001重量%以上,此外,較佳為10重量%以下,更佳為1重量%以下。在一態樣中,沒食子酸的含量在腸道屏障功能改善用組成物中較佳為0.0001~10重量%,更佳為0.001~1重量%。
沒食子酸的含量可依照公知的方法予以測定,例如可使用HPLC法等。
在本發明之腸道屏障功能改善用組成物包含酚化合物之情況,沒食子酸及酚化合物的含量之比率(沒食子酸/酚化合物)以莫耳比計較佳為0.1~10,更佳為0.3~5。若以上述比率使用沒食子酸及酚化合物,則可更加提升腸道屏障功能改善效果。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物可以因應其形態之適當方法進行攝取或投予。本發明之腸道屏障功能改善用組成物較佳係經口投予或經口攝取。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物的攝取量(亦可稱為投予量)並無特別限定,只要是可獲得腸道屏障功能改善效果之量即可,只要因應投予形態、投予方法等而適宜設定即可。作為一態樣,在將人類(成人)當作對象經口投予或攝取之情況,腸道屏障功能改善用組成物的攝取量就沒食子酸的攝取量而言,每1日較佳為0.01~500mg,更佳為0.1~300mg,再佳為1~100mg。較佳係將上述量例如1日1次或分成2~3次進行經口投予或攝取。在以將人類(成人)當作對象獲得腸道屏障功能改善效果為目的而攝取腸道屏障功能改善用組成物之情況,較佳係以沒食子酸的攝取量成為上述範圍之方式,使對象經口攝取或對其投予腸道屏障功能改善用組成物。
在一態樣中,本發明之腸道屏障功能改善用組成物較佳係考慮其投予形態、投予方法等,含有可獲得本發明所期望之效果之量,即,有效量的沒食子酸。作為一態樣,例如在腸道屏障功能改善用組成物為經口用組成物之情況,該組成物之成人1人每1日之攝取量中,沒食子酸的含量較佳為0.01~500mg,更佳為0.1~300mg,再佳為1~100mg。在本發明之一態樣中,腸道屏障功能改善用組成物較佳係除了上述量的沒食子酸以外,尚含有酚化合物。
投予或攝取本發明之腸道屏障功能改善用組成物之對象(以下,僅稱為投予對象)較佳為人類、人類以外之動物,更佳為哺乳動物(人類及非人類哺乳動物),再佳為人類。此外,作為本發明中之投予對象,較佳為需要或希望改善腸道屏障功能之對象。可列舉例如腸道屏障功能降低之對象、希望預防或改善上述之與腸道屏障功能的異常相關之狀態或疾病之對象等作為適合的對象。
本發明亦包含以下腸道屏障功能改善方法等。
一種腸道屏障功能改善方法,其將沒食子酸投予至對象。
在上述腸道屏障功能改善方法中,較佳係進一步投予酚化合物。藉由組合投予沒食子酸及酚化合物,可獲得優異的腸道屏障功能改善效果。酚化合物之較佳態樣係與腸道屏障功能改善用組成物之情況相同。
在投予沒食子酸及酚化合物之情況,可將此等個別進行投予,亦可同時進行投予。較佳係同時投予沒食子酸及酚化合物。沒食子酸及任意使用之酚化合物可依原樣進行投予,亦可投予包含沒食子酸等之組成物。例如,可投予上述之本發明之腸道屏障功能改善用組成物。
本發明亦包含以下用途。
一種沒食子酸之用途,其係用於改善腸道屏障功能。
在上述用途中,較佳係使用沒食子酸及酚化合物。
在上述腸道屏障功能改善方法及用途中,沒食子酸、任意使用之酚化合物、對象(投予對象)、投予方法、投予量及該等之較佳態樣等係與上述之腸道屏障功能改善用組成物之情況相同。
例如,沒食子酸的投予量只要是可獲得腸道屏障功能改善效果之量,即,有效量即可,並無特別限定。例如,可投予上述之量的沒食子酸。在使用酚化合物之情況,沒食子酸與酚化合物之比率(沒食子酸/酚化合物)以莫耳比計較佳為0.1~10,更佳為0.3~5。若沒食子酸及酚化合物之比率為上述範圍,則可更加提升腸道屏障功能改善效果。
如上述,藉由組合使用沒食子酸及酚化合物,可增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。上述酚化合物可使用於增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用。
本發明之另一態樣為包含酚化合物作為有效成分之沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之增強劑;酚化合物用於增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之用途。
本發明亦包含增強沒食子酸之腸道屏障功能改善作用之方法,其將沒食子酸及酚化合物進行組合並投予至對象。
在腸道屏障功能改善作用之增強劑及增強腸道屏障功能改善作用之方法等中,酚化合物及其較佳態樣等係與上述之腸道屏障功能改善用組成物之情況相同。沒食子酸及酚化合物的使用量之較佳比率亦與上述之腸道屏障功能改善用組成物之情況相同,沒食子酸及酚化合物之莫耳比(沒食子酸/酚化合物)較佳為0.1~10,更佳為0.3~5。若沒食子酸及酚化合物之比率為上述範圍,則可更加增強腸道屏障功能改善作用。
上述方法及用途可為治療方法及用途,亦可為非治療方法及用途。所謂「非治療」,係不包含醫療行為即手術、治療或診斷之概念。
[實施例]
以下,示出更具體地說明本發明之實施例。另外,本發明並不僅限定於此等實施例。
<腸道屏障功能改善作用之評估方法>
在實施例中,被驗化合物(以下,稱為樣品)之腸道屏障功能改善作用係使用Caco-2細胞藉由以下方法予以評估。
(使用Caco-2細胞之改善腸道屏障功能之成分的評估)
使用DMEM(Dulbecco修改Eagle培養基),以Transwell (Millicell公司製)將Caco-2細胞於37℃培養3週。自所培養之Caco-2細胞之盤中去除培養基,以不含血清之DMEM將孔各洗淨3次,以該培養基填滿孔。然後,藉由Millicell-ERS(Millipore公司製)測定Caco-2單層細胞的跨上皮電阻(TEER),選出經判斷為形成充分的緊密型連結之細胞(TEER≧1000Ω・cm2
),用於隨後的篩選。接著,對黏膜側、基底膜側兩種試驗液(培養基)添加樣品及TNFα(40ng/mL)、IL-1β(20ng/mL)及IFNγ(10ng/mL),培養48小時。另外,樣品係溶解於二甲基亞碸(DMSO)中後,添加至試驗液中。此時,設置未添加發炎性細胞激素(TNFα、IL-1β及IFNγ)及樣品之孔作為正常。此外,設置添加發炎性細胞激素且未添加樣品之孔作為對照。培養後,再次測定TEER,評估樣品是否抑制抑制發炎性細胞激素所引發之TEER的降低(減少)。
由添加樣品之孔、正常及對照的TEER值,藉由下述式,求出樣品所引發之TEER降低抑制率(%)。
(TEER降低抑制率之計算式)
TEER降低抑制率(%)=100×((添加樣品之孔的TEER)-(對照的TEER))/((正常的TEER)-(對照的TEER))
在此評估系統中,TEER降低抑制率(%)越高,腸道屏障改善作用越高。
<實施例1>
使用沒食子酸作為樣品,以上述評估方法評估Caco-2細胞中之腸道屏障功能改善作用。沒食子酸(Nacalai Tesque(股))係以試驗液中之濃度成為100μM(μmol/L)之方式進行添加。
作為參考,將槲皮素(Funakoshi(股))100μM添加至試驗液中來代替沒食子酸,同樣地評估腸道屏障功能改善作用。針對槲皮素,已報導緊密型連結屏障功能改善作用(非專利文獻1)。
其結果,TEER降低抑制率係沒食子酸為86.5%,槲皮素為75.0%。已確認沒食子酸在100μM相較於同濃度的槲皮素而言,TEER降低抑制率高1.15倍程度。
<實施例2>
在評估1~4中,使用沒食子酸及以下酚化合物作為樣品。
評估1:兒茶素(CA)(和光純藥工業(股))
評估2:表兒茶素(EC)(和光純藥工業(股))
評估3:沒食子兒茶素(GC)(和光純藥工業(股))
評估4:表沒食子兒茶素(EGC)(和光純藥工業(股))
實施例2中所使用之酚化合物為黃烷醇類。
在評估1~4中,按各評估系統針對(i)~(iii)所示之樣品,以上述評估方法評估Caco-2細胞中之TEER降低抑制率(%)。
(i)酚化合物(CA、EC、GC或EGC)(1μM)
(ii)沒食子酸(GA)(1μM)
(iii)酚化合物(1μM)及沒食子酸(1μM)的併用(酚化合物+GA)
樣品係以試驗液中之濃度成為上述濃度之方式添加至試驗液中。將評估結果示於表1。
表1所示之相對值為在評估1~4中,將各評估系統中所使用之(i)酚化合物的TEER降低抑制率(%)設為1.0時,(i)~(iii)的TEER降低抑制率(%)之相對值。
針對(iii)酚化合物及沒食子酸的併用,示出由實際評估中所獲得之TEER降低抑制率(實測值:M.V.)所計算出之相對值((iii)的TEER降低抑制率(實測值)/(i)酚化合物的TEER降低抑制率)作為實測值(酚化合物+沒食子酸(實測值))之相對值。此外,將(i)酚化合物的TEER降低抑制率及(ii)沒食子酸的TEER降低抑制率之和((i)的TEER降低抑制率+(ii)的TEER降低抑制率)作為酚化合物及沒食子酸併用之情況之TEER降低抑制率之「理論值」(T.V.)。將此TEER降低抑制率之理論值除以(i)酚化合物的TEER降低抑制率而得之值作為理論值之相對值(酚化合物+沒食子酸(理論值))示於表1。
表1中之相乘效果係由(iii)的實測值之相對值及理論值之相對值,藉由以下計算式予以算出。
相乘效果=(實測值之相對值)/(理論值之相對值)
針對表1所示之結果,列舉使用兒茶素作為酚化合物之評估1為例來進行說明。
相對值為將(i)兒茶素(CA)的TEER降低抑制率設為1.0時之TEER降低抑制率之相對值。(ii)沒食子酸(GA)的TEER降低抑制率之相對值為0.4。兒茶素及沒食子酸的併用(CA+GA)之情況之TEER降低抑制率之理論值之相對值((CA+GA)(理論值))為1.4。此理論值之相對值係將(i)CA的TEER降低抑制率及(ii)GA的TEER降低抑制率之和((i)+(ii))除以(i)CA的TEER降低抑制率而求出。由實際評估中所獲得之(iii)(CA+GA)的TEER降低抑制率所計算出之實測值之相對值((CA+GA)(實測值))為2.8。相乘效果係將上述實測值之相對值(2.8)除以理論值之相對值(1.4)而求出。
由表1,發現(iii)沒食子酸及上述酚化合物的併用所獲得之腸道屏障功能改善效果(實測值)相較於將(ii)沒食子酸單獨之情況之腸道屏障功能改善效果及(i)該酚化合物單獨之情況之腸道屏障功能改善效果相加而得之計算上之效果(理論值)而言更高。
<實施例3>
以上述使用Caco-2細胞之評估方法,使用沒食子酸及表2~表3所示之酚化合物作為樣品,評估腸道屏障功能改善效果(評估5~43)。
與實施例2同樣地,在各評估系統中將以下(i)~(iii)作為樣品,評估TEER降低抑制率(%)。
(i)酚化合物(表2所示之化合物為10μM;表3所示之化合物為1μM)
(ii)沒食子酸(在表2所示之化合物之評估系統中為10μM;在表3所示之化合物之評估系統中為1μM)
(iii)酚化合物及沒食子酸的併用(在表2所示之化合物之評估系統中各自為10μM;在表3所示之化合物之評估系統中各自為1μM)
樣品係以試驗液中之濃度成為上述濃度之方式添加至試驗液中。
針對(iii)酚化合物及沒食子酸的併用,將上述評估中所獲得之TEER降低抑制率(實測值:M.V.)作為「+沒食子酸(實測值)」示於表2及表3。
此外,與實施例2同樣地,將(i)酚化合物的TEER降低抑制率及(ii)沒食子酸的TEER降低抑制率之和((i)的TEER降低抑制率+(ii)的TEER降低抑制率)作為酚化合物及沒食子酸併用之情況之TEER降低抑制率之「理論值」(酚化合物及沒食子酸併用之情況之TEER降低抑制率之理論值)。將此TEER降低抑制率之理論值作為「+沒食子酸(理論值)」示於表2及表3。
表2及表3所示之相乘效果係由「+沒食子酸(實測值)」(M.V.)及「+沒食子酸(理論值)」(T.V.),藉由以下式予以算出。
相乘效果=(+沒食子酸(實測值)(M.V.))/(+沒食子酸(理論值)(T.V.))
將結果示於表2及表3。表2及表3中,「酚化合物」為各評估系統中所使用之酚化合物。
表2為酚化合物及沒食子酸之試驗液中之濃度各自為10μM之結果。表3為酚化合物及沒食子酸之試驗液中之濃度各自為1μM之結果。另外,在單獨使用沒食子酸之情況(上述(ii)),沒食子酸在1μM及10μM的濃度皆在Caco-2細胞中抑制發炎性細胞激素所引發之TEER的降低。
針對表2及表3所記載之酚化合物,(iii)之與沒食子酸併用所獲得之腸道屏障功能改善效果(實測值)相較於將(ii)沒食子酸單獨之情況之腸道屏障功能改善效果及(i)該酚化合物單獨之情況之腸道屏障功能改善效果相加而得之計算上之效果(理論值)而言亦更高。
表2所記載之酚化合物係使用以下製造商之試藥。
前花青素B1:AdooQ BioScience公司
前花青素B2:Toronto Research Chemicals Inc.
前花青素B3、槲皮素、槲皮素-3-O-葡萄吡喃糖苷、柚皮素:Funakoshi(股)
2-香豆酸、3-香豆酸:ChromaDex公司
金雀異黃酮苷素:SIGMA公司
芹菜素、木犀草素、山奈酚、楊梅素、花旗松素:EXTRASYNTHESE公司
芸香素、反式雲杉新苷:Nacalai Tesque(股)
大豆異黃酮苷素、氯化矮牽牛素:Cayman Chemical Company
兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯:和光純藥工業(股)
茶黃素:Cosmo Bio(股)
白皮杉醇:東京化成工業(股)
柚皮素查耳酮(4,2’,4’,6’-四羥基查耳酮):Carbosynth Limited
表3所記載之水解性單寧中,鞣雲實素係使用SIGMA公司製者,β-葡萄糖沒食子鞣苷係使用Carbosynth(CAB)公司製者。針對此等以外之水解性單寧,係使用自植物中純化而得者(皆為純度90%以上)。例如,嗩吶草素I及沒食子單寧係自山灰桉(Eucalyptus cypellocarpa)的葉中純化而得。牛兒苗浸質係自中日老鸛草(Geranium thunbergii)的葉中純化而得。針對其他水解性單寧,係使用自昆士亞(Kunzea ambigua)的葉、澳洲茶樹(Melaleuca alternifolia)等桃金孃科植物中純化而得者。自植物中純化水解性單寧可以文獻(笠島直樹,「Kunzea ambigua及Eucalyptus cypellocarpa的成分研究」(發刊2005年9月,博士論文,岡山大學)之76-95頁)中所記載之方法施行。將表3所記載之水解性單寧的結構示於表4及5。
本發明之腸道屏障功能改善用組成物等在飲食品領域、醫藥領域等中實屬有用。
Claims (10)
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中,前述酚化合物為選自由芹菜素(apigenin)、鞣雲實素(corilagin)及2-香豆酸所組成之群組之1種以上的化合物。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中,腸道屏障功能改善用組成物係經口用組成物。
- 如申請專利範圍第4項之用途,其中,前述經口用組成物為飲食品、醫藥品或醫藥部外品(quasi drug)。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中,腸道屏障功能改善用組成物,係使用於藉由將腸道上皮細胞中的緊密型連結進行正常化或強化,而改善腸道屏障功能。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中,腸道屏障功能改善用組成物,係使用於整腸。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途,其中,腸道屏障功能改善用組成物,為附有具有整腸作用之主旨的標示者。
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