WO2020138894A1 - 조팝나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물 - Google Patents

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WO2020138894A1
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obesity
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food
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안은경
홍성수
고혜진
이정아
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재단법인 경기도경제과학진흥원
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for anti-obesity using an extract of Spiraea prunifolia .
  • the World Health Organization has classified obesity as a disease rather than a symptom or symptom, and in 2015 it has reported that the global obesity population will increase to 1.5 billion, a serious health problem (Ann Epidemiol. 2005. 15:87-97; J Life Sci. 2013. 23:69-78). Although the cause of obesity is not clearly known, it is not caused by a single condition, but by various causes such as improper eating and lifestyle, genetic factors, and decreased physical activity (.Korean J. Food Science Nutrition 22(1 )110-12.2009; Korean J. Food Science Nutrition 23(5):363-367.1990).
  • Obesity is an increase in the number and size of fat cells due to excessive accumulation of body fat due to an imbalance between energy intake and consumption (Cell. 104:531-543 2001), and energy in the body is in the form of triglyceride in fat cells.
  • the stored fat is decomposed into free fatty acids and glycerol to be used as energy sources, but excessive intake of energy promotes differentiation of fat cells and increases the amount of stored fat in the body, which is a direct cause of obesity. (Metabolism. 30: 425-427 1981; Biochem J. 1;435(3):723-32 2011).
  • Obesity acts as a risk factor to increase the incidence of various diseases as well as changes in body shape according to fat accumulation in the intestines and abdomen (Korean J. Pediatr.48:126-137. 2005) When excessive accumulation of visceral fat causes sugar in the body Problems with metabolism occur, and symptoms such as hormone secretion abnormalities and cytokine secretion abnormalities occur. Increased triglycerides, LDL-cholesterol and HDL-cholesterol due to obesity cause fat metabolism in the body, reduce insulin receptors present in tissues, and reduce insulin sensitivity, thereby inhibiting the transport of glucose to the cells. It also causes high blood sugar and diabetes.
  • obesity is known to have a deep relationship with the occurrence of metabolic diseases such as hyperlipidemia, cardiovascular disease, cancer, respiratory disorders, stroke, osteoarthritis (Med. Int. 22 385-388 1994;.Ann.Intern.Med 103:1024-1029 1985).
  • metabolic diseases such as hyperlipidemia, cardiovascular disease, cancer, respiratory disorders, stroke, osteoarthritis (Med. Int. 22 385-388 1994;.Ann.Intern.Med 103:1024-1029 1985).
  • Control of the physiological action of fat cells can be largely divided into induction of differentiation of fat cells, fat biosynthesis, and lipid breakdown.
  • various transcription factors such as peroxisome proliferator activated receptor (PPAR), CCAAT/enhancerbinding proteins (C/EBP), and sterol regulatory element binding protein (SREBP) are induced step-by-step expression in adipocytes undergoing differentiation. , It regulates the expression of various adipocyte specific genes through the interaction of each factor (Genes Dev. 14:1293-1307. 2000).
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • C/EBP CCAAT/enhancerbinding proteins
  • SREBP sterol regulatory element binding protein
  • the differentiated adipocytes undergo triglyceride biosynthesis using fatty acids and glucose introduced into them, and the enzymes involved in this are FAS (fatty acid synthase), ACC (acetyl-CoA carboxylase), SCD (stearoyl-CoAdesaturase), and ACS (acyl-CoA synthetase), DGAT (diacylglycerol acyltransferase), etc. (Trends Endocrinol. Metab., 23, 56-64. 2011; Biochem. Biophys. Res. Commun., 420,805-810. 2012). Triglycerides synthesized by the action of these enzymes are used as energy sources.
  • FAS fatty acid synthase
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • SCD stearoyl-CoAdesaturase
  • ACS acyl-CoA synthetase
  • DGAT diacylglycerol acyltransfer
  • Lipid breakdown is controlled by catecholamines and insulin depending on nutritional status.
  • the enzymes involved in lipid breakdown include adipose triglyceride lipase (ATGL), hormone sensitive lipase (HSL), and monoacyl glycerol lipase (MGL).
  • ATGL adipose triglyceride lipase
  • HSL hormone sensitive lipase
  • MDL monoacyl glycerol lipase
  • Fatty acids produced by hydrolysis are oxidized in the mitochondria and consumed as energy or esterified and synthesized as triglycerides and stored in cells.
  • Adipose fat cells 3T3-L1 were first isolated from 3T3 cells by Green and Meuth (Cell. 3(2):127-33. 1974), and the properties of differentiation into adipocytes under biological characteristics and proper culture conditions were revealed. It has been widely used to study the differentiation process of fat cells and the decomposition of accumulated fat. Adipose progenitor cells, 3T3-L1 cells, differentiate into mature adipocytes by various hormones, PPAR, C/EBP, and SREBP, and accumulate triglycerides in cells by increasing the expression of related genes and related enzyme activity ( J Nutr 130 : 3116S-3121S, 2000; J Nutr 130: 3122S-3126S, 2000). For the study of functional material development, a method of inhibiting the differentiation process or exploring a material that promotes fat breakdown using 3T3-L1 cells as described above has been widely used to inhibit excessive accumulation of triglycerides in adipose tissue.
  • the Spiraea prunifolia for. simpliciflora Nakai is a medicinal plant belonging to the rose family, and is widely distributed in domestic mountains nationwide and grows well in sunny places such as forests and fields.
  • the root is used as a medicine, and it can be used for fever, contraction of vascular tissue, and convergence of branches. It can also be used for fever, neuralgia, swelling and soreness caused by a cold, school quality (a symptom of chills and fever at a certain time each day), and diarrhea.
  • Korean Patent Registration No. 10-1176526 has known about the anti-aging effect of skin, anti-wrinkle effect, skin whitening effect and skin damage suppression effect through the antioxidant effect of Jopop tree extract, but studies on other uses Is not known.
  • the present invention discloses the use of anti-obesity of the barberry extract.
  • An object of the present invention is to provide a composition for anti-obesity using a Jopop tree extract.
  • the present invention inhibits the differentiation of mouse progenitor cells 3T3-L1 into adipocytes in a concentration-dependent manner, and clearly suppresses weight gain even in obese animal models. Completed by confirming that it not only significantly reduces the amount of fat in visceral fat and subcutaneous fat, but also reduces the accumulation of liver fat, subcutaneous fat, epididymal fat, and subperitoneal fat and reduces triglyceride in the blood.
  • composition for anti-obesity of the present invention is characterized in that it comprises a crude poplar extract as its active ingredient.
  • jopop tree extract refers to the leaves, stems, roots, roots, roots, bases or mixtures thereof, which are the objects to be extracted, water, lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms (methanol, ethanol, butanol, etc.), methylene chloride.
  • the extract obtained by leaching using means an extract obtained by using a supercritical extraction solvent such as carbon dioxide, pentane or a fraction obtained by fractionating the extract, and the extraction method is cold immersion in consideration of the polarity, extraction degree, and storage degree of the active substance. Any method can be applied, such as reflux, warming, ultrasonic radiation, and supercritical extraction.
  • the meaning of the extract includes a concentrated liquid extract or a solid extract in which the extraction solvent is removed by a method such as freeze drying, vacuum drying, hot air drying, spray drying, and the like.
  • active ingredient refers to a component that can exhibit a desired activity alone or itself can exhibit activity with an inactive carrier.
  • anti-obesity means a reduction in body fat, inhibition of body fat accumulation, and/or a decrease in body weight. Therefore, it is meant to include prevention of obesity, treatment of obesity, and further includes reducing body weight/body fat for beauty or health purposes (aka diet purposes), although the weight is not classified as obesity or overweight.
  • the term “obesity” refers to a state in which adipose tissue is abnormally increased, whether it is obesity due to genetic factors or obesity due to environmental factors, and is high when the body mass index (BMI) is classified. It means obesity (if BMI is over 30.0), obesity (if BMI is 25 to 30), and overweight (if BMI is between 23 and 25).
  • the composition for anti-obesity of the present invention can be included in any amount (effective amount) according to the use, formulation, blending purpose, etc., as long as the active ingredient can exhibit anti-obesity activity, the typical effective amount is based on the total weight of the composition Will be determined within the range of 0.001% to 20.0% by weight.
  • the "effective amount” means that the intended target functional and pharmacological effects, such as anti-obesity effects, are administered when the composition of the present invention is administered to a mammal, preferably a person, to which the subject is applied, as suggested by a medical professional, Refers to the amount of active ingredient contained in the composition of the present invention. Such an effective amount can be determined empirically within the range of ordinary skill in the art.
  • the anti-obesity composition of the present invention in addition to the active ingredient, in order to increase or enhance the anti-obesity effect or to improve the convenience of taking or ingesting through the addition of similar activity such as blood pressure control activity, safety has already been verified in the art Any compound known to have this activity or natural extracts may be further included. Such compounds or extracts include compounds or extracts, medicines, etc.
  • Garcinia cambogia peel extract which has been recognized as functional with'reduction of body fat', conjugated linolenic acid (free fatty acid), conjugated linolenic acid (triglyceride), green tea extract, chitosan, lactobacillus gaseri BNR17 ( Lactobacillus gasseri BNR17), L-carnitine tartrate, green mate extract, green coffee bean extract, sesame leaf extract, soybean germ extract, etc., extract of stony leaf alcohol extract powder, lactoferrin (milk purified protein), lemon balm extract mixed powder , Mate hydrothermal extract, seaweed and other complex extracts (Xantien), fermented vinegar pomegranate complex, boy tea extract, Seomok Tae (Rice Bean) peptide complex, vegetable oil and fat diglyceride, wild mango seed extract, medium-chain fatty acid (MCFA)-containing oil, GA-containing powder derived from L-glutamic acid, functionally
  • MCFA medium-chain fatty acid
  • the recognized L-theanine, ash aganda extract, milk protein hydrolyzate, extra-leaves leaf extract, etc. may correspond to these compounds or extracts.
  • the present invention relates to a composition for improving hyperlipidemia, which includes a crude poplar extract as an active ingredient.
  • hyperlipidemia refers to a condition in which fat metabolism such as triglycerides and cholesterol is not properly performed, thereby increasing the amount of fat in the blood more than necessary, and includes hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia.
  • "improving hyperlipidemia” means lowering the concentration of triglycerides in the blood or lowering the cholesterol level in the blood.
  • the above-mentioned with respect to the anti-obesity composition of the present invention is effective as it relates to the meaning of the barberry extract and its effective amount.
  • composition for anti-obesity and the composition for improving hyperlipidemia of the present invention can be identified as a food composition in a specific embodiment.
  • the food composition of the present invention may be prepared in any form, such as tea, juice, carbonated beverages, beverages such as ionic beverages, processed oils such as milk, yogurt, gums, rice cakes, Korean sweets, breads, cookies, noodles, etc.
  • Food, tablets, capsules, pills, granules, liquids, powders, flakes, pastes, syrups, gels, jellies, bars, etc. can be prepared as health functional food formulations.
  • the food composition of the present invention can be classified into any product as long as it complies with the enforcement regulations at the time of manufacture and distribution in terms of legal and functional classification.
  • it is a health functional food pursuant to the Korean Act on Health Functional Food, or a confectionary, soybean, tea, or beverage according to each food type in the Food Fair of the Korean Food Sanitation Act ( ⁇ Food Standards and Standards ⁇ ) , Special-purpose food.
  • Food composition of the present invention may include a food additive in addition to the active ingredient.
  • Food additives can be generally understood as substances added to foods, mixed or infiltrated in the manufacture, processing, or preservation of foods, and their safety must be ensured because they are consumed daily and for a long time with foods.
  • Food additives in accordance with national laws governing the manufacture and distribution of food (“Food Sanitation Act” in Korea) are limited in terms of ingredients or functions in terms of food additives with guaranteed safety.
  • Food Additives Fair Korean Food Additives Fair (Korea Food and Drug Administration's announcement, ⁇ Food Additive Standards and Standards'')
  • food additives are classified into chemical synthetic products, natural additives, and mixed preparations in terms of ingredients, and these food additives are sweeteners and flavors in terms of functionality. It is divided into agents, preservatives, emulsifiers, acidulants, and thickeners.
  • Sweeteners are used to impart a moderate sweetness to food, and both natural and synthetic can be used in the food composition of the present invention.
  • a natural sweetener is used.
  • the natural sweetener include sugar syrup such as corn syrup solid, honey, sucrose, fructose, lactose, and maltose.
  • Flavoring agents are used to improve taste or aroma, and both natural and synthetic ones can be used. Preferably, it is the case of using a natural thing. In addition to flavor, when using natural ones, the purpose of enhancing nutrition can also be combined.
  • a natural flavoring agent it may be obtained from apples, lemons, citrus fruits, grapes, strawberries, peaches, etc., or may be obtained from green tea leaves, perilla, large leaves, cinnamon, chrysanthemum leaves, jasmine, and the like. In addition, those obtained from ginseng (red ginseng), bamboo shoots, aloe vera, and ginkgo can be used. Natural flavoring agents may be liquid concentrates or solid extracts. In some cases, synthetic flavoring agents may be used. As the synthetic flavoring agents, esters, alcohols, aldehydes, terpenes, and the like may be used.
  • calcium sorbate, sodium sorbate, potassium sorbate, calcium benzoate, sodium benzoate, potassium benzoate, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), etc. can be used, and as an emulsifier, acacia gum, carboxymethylcellulose, xanthan gum, pectin Etc. can be used, and as acidulant, arithmetic, malic acid, fumaric acid, adipic acid, phosphoric acid, gluconic acid, tartaric acid, ascorbic acid, acetic acid, phosphoric acid and the like can be used.
  • the acidulant may be added so that the food composition has an appropriate acidity for the purpose of suppressing the growth of microorganisms in addition to the purpose of enhancing taste.
  • a thickener a suspending agent, sedimentation agent, gel forming agent, swelling agent, etc. may be used.
  • the food composition of the present invention in addition to the food additives as described above, may include bioactive substances or minerals known in the art for the purpose of supplementing and reinforcing functional and nutritional properties and guaranteed stability as food additives.
  • bioactive substances examples include catechins contained in green tea, vitamins such as vitamin B1, vitamin C, vitamin E, and vitamin B12, tocopherol, dibenzoyl thiamine, and the like, and calcium preparations such as calcium citrate and magnesium stearate as minerals.
  • catechins contained in green tea vitamins such as vitamin B1, vitamin C, vitamin E, and vitamin B12, tocopherol, dibenzoyl thiamine, and the like
  • calcium preparations such as calcium citrate and magnesium stearate as minerals.
  • Magnesium preparations such as iron, iron preparations such as iron citrate, chromium chloride, potassium iodide, selenium, germanium, vanadium, zinc, and the like.
  • the food composition of the present invention may include food additives as described above in an appropriate amount to achieve the purpose of addition according to the product type.
  • composition of the present invention may be identified as a pharmaceutical composition in other specific embodiments.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in an oral dosage form or a parenteral dosage form according to the route of administration by a conventional method known in the art, including a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient.
  • the route of administration may be any suitable route including a local route, an oral route, an intravenous route, an intramuscular route, and direct absorption through mucosal tissue, and two or more routes may be used in combination.
  • An example of a combination of two or more routes is when the drugs of two or more formulations according to the route of administration are combined, for example, when one drug is administered by intravenous route first and the other drug is administered by topical route second.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art depending on the route of administration or formulation, and specifically refer to the pharmacopeia of each country, including "Korea Pharmacopoeia”.
  • composition of the present invention is prepared in an oral dosage form, powders, granules, tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, suspensions, wafers according to methods known in the art with suitable carriers And the like.
  • suitable carriers include sugars such as lactose, glucose, sucrose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Celluloses such as hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, magnesium stearate, mineral oil, malt, gelatin, talc, polyol, vegetable oil, ethanol, green Serol, etc. are mentioned.
  • sugars such as lactose, glucose, sucrose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol
  • starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose
  • Celluloses such as hydroxypropyl methylcellulose, polyviny
  • suitable binders include starch, magnesium aluminum silicate, starch ferist, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, glucose, corn sweetener, sodium alginate, polyethylene glycol, wax, etc.
  • lubricants include oleic acid Sodium, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, silica, talcum, stearic acid, its magnesium salts and calcium salts, polydetylene glycol, and the like, and starch, methyl cellulose as disintegrants , Agar, bentonite, xanthan gum, starch, alginic acid or its sodium salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when prepared in a parenteral dosage form, it may be formulated in the form of injections, transdermal administrations, nasal inhalants and suppositories according to methods known in the art with suitable carriers.
  • an aqueous isotonic solution or suspension may be used as a suitable carrier.
  • an isotonic solution such as PBS (phosphate buffered saline) containing triethanol amine, sterile water for injection, or 5% dextrose may be used. .
  • transdermal dosage form When formulated as a transdermal dosage form, it can be formulated in the form of ointments, creams, lotions, gels, external solutions, pasta agents, linen agents, aerosols, and the like.
  • ointments creams, lotions, gels, external solutions, pasta agents, linen agents, aerosols, and the like.
  • trichlorofluoromethane dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, etc.
  • the carrier is Witthesol (witepsol), tween 61, polyethylene glycols, cacao butter, laurin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene stearate, sorbitan fatty acid esters, and the like can be used.
  • Preferred dosages of the pharmaceutical compositions of the invention range from 0.001 mg/kg to 10 g/kg per day, preferably 0.001 mg/kg to 1 g per day, depending on the patient's condition, weight, sex, age, patient severity, and route of administration. /kg range. Administration can be made once a day or divided into several times. Such dosage should not be construed as limiting the scope of the invention in any aspect.
  • an anti-obesity composition and an anti-hyperlipidemic composition using a camphor tree extract.
  • the composition for anti-obesity of the present invention can be commercialized as a functional food, drug, or the like.
  • FIG. 2 is a block diagram of an obese animal model experiment.
  • FIG. 6 is a photograph of staining of liver adipose tissue.
  • FIG. 7 is a photograph of the size of adipocytes in liver tissue and the results of quantifying them graphically.
  • 3T3-L1 (ATCC CL-173), a mouse progenitor cell, was added with 10% BCS DMEM medium and cultured at 37°C and 5% CO 2 . After dispensing 3T3-L1 progenitor adipocytes into a 5 well cell number of 5 ⁇ 10 4 /well in a 24 well plate, it was maintained for another 2 days at the time of 100% confluency. Progenitor cells differentiate into adipocytes with 10% FBS DMEM medium containing MDI (0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (Calbiochem 410957), 1 uM dexamethasone (Calbiochem 265005), 1 ug/ml insulin (Sigma I9278)).
  • the Chopop tree extract has a concentration-dependent differentiation-inhibiting activity of adipocytes into adipocytes and a fat accumulation-inhibiting activity.
  • the high-fat diet was free to ingest, and the sample of the example was orally administered for 6 weeks at a concentration of 50, 100, 200, 400 mg/kg using sonde daily.
  • the sample was not administered to the normal group (ND), and the feed was fed as a normal feed.
  • the experiment was conducted for 6 weeks, and body weight and feed intake were measured twice a week.
  • liver, subcutaneous fat, epididymal fat, and peritoneal fat were extracted for each site.
  • the fixed tissue is subdivided again into a size of 1 ⁇ 0.5 cm and placed in a tissue cassette (tissue processor) (Thermo scientific, USA)
  • tissue cassette tissue processor
  • Leptin is a type of adipocaine that increases insulin sensitivity in muscles and liver and affects glucose utilization in peripheral blood. In obesity, leptin resistance increases blood levels (Nature 1998;392:398). -401). Therefore, substances exhibiting anti-obesity activity reduce the concentration of leptin in the blood.
  • leptin in the blood was measured using ELISA.
  • the anti-leptin/adiponectin coated plate was reacted with biotin-conjugated anti-leptin and plasma for 2 hours as a primary antibody.
  • the secondary antibody, HRP-conjugated streptavidin was added and reacted for 1 hour.
  • the substrate was reacted for 30 minutes, the reaction was stopped by adding a stop buffer, and absorbance was measured at 450 nm at the ELISA reader. Leptin was quantified against a standard curve.
  • FIG. 4 shows the results of measuring visceral fat and subcutaneous fat during the 6-week test period. Both the amount of fat in visceral fat and subcutaneous fat was significantly decreased in proportion to the dose in the experimental group compared to the control group.
  • the lower picture in FIG. 4 is a picture of visceral fat.
  • Fat accumulation inhibition rate and body fat percentage compared to the control group of subcutaneous fat, epididymal fat, and peritoneal fat are shown in Tables 3 to 5 below. It can be seen that subcutaneous fat, epididymal fat, and peritoneal fat all decrease in proportion to the dose.
  • FIG. 6 a photo of staining of adipose tissue of the liver is shown in FIG. 6.
  • the liver tissue it shows that the fat tissue decreases in proportion to the dose in the experimental group compared to the control group.
  • FIG. 7 a photograph of the size of adipocytes in liver tissue and a result of quantification by graphs are shown in FIG. 7.
  • the size of adipocytes also showed a decrease in proportion to the dose in the experimental group compared to the control group.
  • FIG. 8. 8 shows that the concentration of leptin in blood decreased in proportion to the dose in the experimental group compared to the control group.

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Abstract

본 발명은, 마우스 전구지방세포인 3T3-L1의 지방세포로의 분화를 농도 의존적으로 억제하고, 비만 동물모델에서도 체중 증가를 뚜렷하게 억제하며, 내장지방, 피하지방의 지방량을 뚜렷하게 감소킬 뿐만 아니라 간 지방, 피하 지방, 부고환 지방, 복막하 지방의 축적을 감소시키고 혈중 중성 지방을 감소시키는 활성을 가진 조팝나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물을 개시한다.

Description

조팝나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물
본 발명은 조팝나무(Spiraea prunifolia) 추출물을 이용한 항비만용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 급속한 자동화에 따른 편리한 생활환경, 가공식품 및 외식의 증가에 따른 과다 영양 섭취 및 신체활동량의 감소로 인해 비만인구가 증가하고 있다. 선진국 중에서 비만율이 가장 높은 미국의 경우 성인의 약 60% 정도가 과체중으로 알려져 있으며, 우리나라도 국민건강영양조사에 따르면 제질량지수(body mass index:BMI)가 25이상인 성인의 비율이 2007년 31.7%로 1998년 26.0%에 비해 꾸준히 증가하고 있고 이 비율은 10년마다 5%씩 늘어나고 있어 국민보건을 위협하는 심각한 문제로 인식되고 있다(J. R. Soc. Med.99:250-257 2006). 세계보건기구(WHO)는 비만을 하나의 현상이나 증상이 아닌 질병으로 분류하고 있으며, 2015년에는 전세계 비만인구가 15억 명으로 증가하여 중대한 건강상의 문제가 될 것이라고 보고한 바 있다(Ann Epidemiol. 2005. 15:87-97; J Life Sci. 2013. 23:69-78). 비만의 원인은 명확하게 밝혀져 있지 않지만 단일조건에 의해 발생하는 것이 아니라 부적절한 식생활 및 생활습관, 유전적 요인, 신체 활동의 감소 등의 다양한 원인에 의해 발생한다(.Korean J. Food Science Nutrition 22(1)110-12.2009;Korean J. Food Science Nutrition 23(5):363-367.1990).
비만은 에너지 섭취와 소비간의 불균형으로 인해 과도하게 체지방이 축적되어 지방세포의 수와 크기가 증가하는 것으로(Cell.104:531-543 2001), 체내 에너지는 지방세포에 중성지방(triglyceride) 형태로 저장되었다가 에너지원이 고갈되면 저장되었던 지방이 유리지방산과 글리세롤로 분해되어 에너지원으로 사용되게 되지만, 에너지의 과잉 섭취는 지방세포의 분화를 촉진하고 체내 저장 지방량을 증가시켜 비만의 직접적인 원인이 된다(Metabolism. 30: 425-427 1981; Biochem J. 1;435(3):723-32 2011). 비만은 내장과 복부의 지방축적에 따른 체형의 변화뿐만 아니라 각종 질환의 발병률을 증가시키는 위험요소로 작용한다(Korean J. Pediatr.48:126-137. 2005) 내장지방이 과도하게 쌓이게 되면 체내 당 대사에 문제가 생기게 되며, 호르몬 분비 이상, 사이토카인 분비 이상 등의 증상이 발생하게 된다. 비만으로 인해 중성지방과 LDL-콜레스테롤의 증가, HDL-콜레스테롤의 감소는 체내 지방대사이상을 가져오고, 조직에 존재하는 인슐린 수용체를 감소시키며, 인슐린 민감도 또한 감소시켜 세포 내로 이동되는 포도당의 운반이 억제되면서 고혈당, 당뇨병을 유발하기도 한다. 또한 비만은 고지혈증, 심혈관계 질환, 암, 호흡기 장애, 뇌졸중, 골관절염(osteoarthritis)등의 대사질환의 발생과 관계가 깊은 것으로 알려져 있다(Med. Int. 22 385-388 1994;.Ann. Intern. Med. 103:1024-1029 1985).
지방세포의 생리작용 조절은 크게 지방세포의 분화 유도, 지방 생합성, 지질 분해로 나눌 수 있다. 지방세포의 분화 단계에서는 PPAR(peroxisome proliferatoractivated receptor), C/EBP(CCAAT/enhancerbinding proteins), SREBP(sterol regulatory element binding protein)등의 다양한 전사인자들이 분화가 진행 중인 지방세포에서 단계별로 발현이 유도되며, 각 인자들의 상호작용을 통해 다양한 지방세포 특이 유전자의 발현을 조절하게 된다(Genes Dev. 14:1293-1307. 2000). 분화가 완료된 지방세포는 내부로 유입된 지방산과 포도당을 이용하여 중성지방 생합성이 일어나는데, 이에 관여하는 효소들은 FAS(fatty acid synthase), ACC(acetyl-CoA carboxylase), SCD(stearoyl-CoAdesaturase), ACS(acyl-CoA synthetase), DGAT(diacylglycerol acyltransferase)등이 있다(Trends Endocrinol. Metab., 23, 56-64. 2011; Biochem. Biophys. Res. Commun., 420,805-810. 2012). 이러한 효소들의 작용에 의해 합성된 중성지방은 에너지원으로 사용된다. 지질 분해는 영양상태에 따라 카테콜아민과 인슐린에 의해서 조절된다. 지질 분해에 관여하는 효소는 ATGL(adipose triglyceride lipase), HSL(hormone sensitive lipase), MGL(monoacyl glycerol lipase) 등이 있으며, 이러한 효소의 작용으로 한 분자의 중성지방이 가수분해되면 글리세롤 한 분자와 지방산 세 분자로 나누어진다(Trends Endocrinol. Metab., 23, 56-64. 2011; Biochem. Biophys. Res. Commun., 420,805-810. 2012). 가수분해되어 생성된 지방산은 미토콘드리아에서 산화되어 에너지로 소모되거나 에스테르화되어 중성지방으로 합성되어 세포에 저장된다.
지방지방세포인 3T3-L1은 Green과 Meuth에 의해 처음으로 3T3 세포로부터 분리되었고(Cell. 3(2):127-33. 1974), 생물학적 특성과 적절한 배양 조건으로 지방세포로 분화하는 성질이 밝혀진 후 지방세포의 분화과정과 축적된 지방의 분해에 대한 연구를 수행하는데 널리 이용되고 있다. 지방전구세포인 3T3-L1 세포는 다양한 호르몬 및 PPAR, C/EBP, SREBP에 의해 성숙 지방세포로 분화되면서 관련 유전자의 발현과 관련 효소 활성의 증가로 세포 내 중성지방을 축적하게 된다(J Nutr 130: 3116S-3121S, 2000; J Nutr 130: 3122S-3126S, 2000). 기능성 소재 개발 연구를 위해서 지방조직 내의 중성지방의 과도한 축적 저해를 목표로 위와 같은 3T3-L1 세포를 이용하여 분화 과정을 억제하거나 지방 분해를 촉진하는 소재를 탐색하는 방법이 널리 사용되고 있다.
기존의 오르리스타트(orlistat)과 시부트라민(sibutramin) 등의 항비만 약물은 구토, 변비, 위장장애, 심혈관 질환 등 심각한 부작용을 지닌 것으로 알려졌기 때문에(Int J Obes Relat Metab Disord. Jul;25(7):1095-9. 2001; Obes Res. 8(6):431-7. 2000; Lancet. 6;369(9555):71-7. 2007;Front Physiol. 2014 Jun 24;5:228. 2014), 효과적이고 안전한 물질 개발 노력이 지속되고 있다. 레티놀, 비타민 E, 비타민 U, 산초나무 추출물 등이 지방 세포 분화를 억제 기능을 하는 물질로써 보고된 바 있으며(Mol Cell Biol. 16:15671575. 1996;Ann Dermatol. Feb;24(1):39-44 2012; J Nutr. 139(1):51-7 2009; Ann Dermatol. 24(1):39-44 2012) 안전하고 지속적인 섭취가 가능한 천연물질 소재의 항비만제 개발 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
조팝나무(Spiraea prunifolia for. simpliciflora Nakai)는 장미목에 속하는 약용 식물로서, 전국적으로 국내 산지 등에 널리 분포하고 있으며 산록이나 들판 등 양지 바른 곳에서 잘 자란다. 일반적으로 전통의학에서는 뿌리를 약재로서 사용하며, 해열, 혈관 조직의 수축 및 지사의 수렴 작용에 사용될 수 있다. 감기로 인한 열, 신경통, 목이 붓고 아픈 증세, 학질(매일 일정한 시간이 되면 오한이 나고 열이 오르는 증세), 설사 등에도 사용할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 조팝나무에 대한 약리 성분 및 용도에 대한 연구가 많이 진행되지 않아 조팝나무에 대한 적용 용도가 넓지 않다.
구체적으로, 대한민국 등록특허 제 10-1176526호에서는 조팝나무 추출물의 항산화 효과를 통한 피부 노화 방지 효과, 피부 주름개선 효과, 피부 미백효과 및 피부 손상 억제 효과에 대하여 공지한 바 있으나, 이외 용도에 대한 연구는 공지된 바 없다.
본 발명은 조팝나무 추출물의 항비만 용도를 개시한다.
본 발명의 목적은 조팝나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 조팝나무 추출물이 마우스 전구지방세포인 3T3-L1의 지방세포로의 분화를 농도 의존적으로 억제하고, 비만 동물모델에서도 체중 증가를 뚜렷하게 억제하며, 내장지방, 피하지방의 지방량을 뚜렷하게 감소킬 뿐만 아니라 간 지방, 피하 지방, 부고환 지방, 복막하 지방의 축적을 감소시키고 혈중 중성 지방을 감소시킴을 확인함으로써 완성된 것이다.
전술한 바의 실험 결과를 고려할 때, 본 발명의 항비만용 조성물은 조팝나무 추출물을 그 유효성분으로 포함함을 특징으로 한다.
본 명세서에서, "조팝나무 추출물"이란 추출 대상인 조팝나무 잎, 줄기, 지상부, 근경, 뿌리, 지하부 또는 이들의 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방법을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 탄소수 1 내지 4의 알콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물, 더 바람직하게는 추출용매로서 물과 탄소수 1 내지 4의 알콜의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물을 의미한다.
또 본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서, "항비만"이란 체지방의 감소, 체지방 축적 억제, 및/또는 체중의 감소를 의미한다. 따라서 비만의 예방, 비만의 치료를 포함하는 의미이며, 나아가 체중이 비만이나 과체중으로 분류되지 않지만 미용이나 건강 목적으로(일명 다이어트 목적으로) 체중/체지방을 감소시키는 것을 포함한다.
또한 본 명세서에서, 상기 "비만"이란, 그것이 유전적 요인에 의한 비만이든 또는 환경적 요인에 의한 비만이든 지방조직이 비정상적으로 증가된 상태를 의미하며, 체질량지수(BMI)의 구분에 따를 때는 고도 비만(BMI이 30.0 이상인 경우)과 비만(BMI 25~30인 경우) 그리고 과체중(BMI이 23~25인 경우)을 포함하는 의미이다.
본 발명의 항비만용 조성물은 그 유효성분을 항비만 활성을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 20.0 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 항비만 효과 등 의도한 기능적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 항비만 조성물은 유효성분 이외에, 항비만 효과의 상승·보강을 위하여 또는 혈압 조절 활성 등 유사활성의 부가를 통한 복용이나 섭취의 편리성을 증진시키기 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 "대한민국약전"), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 "건강기능식품 기준 및 규격"임) 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 "약사법"임)에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 「건강기능식품에관한법률」임)에 따라 기능성이 인정된 화합물 또는 추출물이 포함된다.
예컨대 한국 「건강기능식품에관한법률」에 따라, '체지방 감소'로 기능성이 인정된 가르시니아캄보지아 껍질 추출물, 공액 리놀렌산(유리지방산), 공액 리놀렌산(트리글리세라이드), 녹차 추출물, 키토산, 락토바실러스 가세리 BNR17(Lactobacillus gasseri BNR17), L-카르니틴타르트레이트, 그린마떼 추출물, 그린커피빈 추출물, 깻잎 추출물, 대두배아 추출물 등의 복합물, 돌외잎 주정 추출 분말, 락토페린(우유 정제 단백질), 레몬 밤 추출물 혼합 분말, 마테 열수 추출물, 미역 등 복합 추출물(잔티젠), 발효 식초 석류 복합물, 보이차 추출물, 서목태(쥐눈이콩) 펩타이드 복합물, 식물성 유지 디글리세라이드, 와일드망고 종자 추출물, 중쇄지방산(MCFA) 함유 유지, 콜레우스포스콜리 추출물, 키토올리고당, 핑거루트 추출 분말, 히비스커스 등의 복합추출물 등과 '혈압 조절'로 기능성이 인정된 L-글루타민산 유래 GABA 함유 분말, 가쯔오부시 올리고펩타이드, 나토균배양 분말, 서목태(쥐눈이콩) 펩타이드 복합물, 연어 펩타이드, 올리브 잎 추출물, 정어리 펩타이드, 카제인 가수분해물, 코엔자임 Q10, 포도씨 효소 분해 추출 분말, 해태 올리고펩티드 등과, '혈중 중성지방 개선' 기능성이 인정된 DHA 농축 유지, 글로빈 가수분해물, 난소화성 말토덱스트린, 대나무 잎 추출물, 식물성 유지 디글리세라이드, 정어리 정제 어유, 정제 오징어유 등과, '혈당 조절'로 기능성이 인정된 L-arabinose, nopal 추출물, 계피 추출 분말, 구아바 잎 추출물, 난소화성 말토덱스트린, 동결 건조 누에 분말, 마 주정 추출물, 바나바 잎 추출물, 상엽 추출물 등과, '피로 개선'으로 기능성이 인정된 발효 생성 아미노산 복합물, 헛개나무 과병 추출물, 홍경천 추출물 등과, '항스트레스'로 기능성이 인정된 L-테아닌, 아쉬아간다 추출물, 유단백가수분해물, 돌외 잎 추출물 등이 이러한 화합물 또는 추출물에 해당할 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 조팝나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 개선용 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, "고지혈증"이란 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 필요 이상으로 많아진 상태를 말하며, 고중성지방 혈증과 고콜레스테롤혈증을 포함하는 의미이다.
또 본 명세서에서, "고지혈증 개선"은 혈중 중성 지방의 농도를 낮추거나 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는 것을 의미한다.
본 발명의 항고지혈증 조성물에 있어서, 조팝나무 추출물의 의미, 그것의 유효량 등과 관련하여서는 상기 본 발명의 항비만 조성물과 관련하여 전술한 바가 그대로 유효하다.
본 발명의 항비만용 조성물과 고지혈증 개선용 조성물은 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구르트 등의 가공 유류, 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다.
또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 「건강기능식품에관한법률」에 따른 건강기능식품이거나, 한국 「식품위생법」의 식품공전(식약처 고시 「식품의 기준 및 규격」)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 「식품위생법」임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 「식품첨가물 기준 및 규격」)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위한 용도로 사용되는 것으로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다. 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충·보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.
약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 "대한민국약전"을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유, 에탄올, 그리세롤 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 희석제 등을 포함시킬 수 있다. 적절한 결합제로서는 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페리스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 글루코스, 옥수수 감미제, 소듐 알지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있고, 윤활제로서는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 초산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 그것의 마그네슘염과 칼슘염, 폴리데틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 붕해제로서는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄 검, 전분, 알긴산 또는 그것의 소듐 염 등을 들 수 있다. 또 희석제로서는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소비톨, 셀룰로스, 글라이신 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 수성 등장 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 담체로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 조팝나무 추출물을 이용한 항비만용 조성물과 항고지혈증 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 항비만용 조성물 등은 기능성 식품, 약품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1는 마우스 지방전구세포인 3T3-L1에 조팝나무 추출물을 농도별로 처리한 후 Oil Red O 시약으로 염색한 현미경 사진과 세포의 지방량을 정량한 결과이다.
도 2는 비만 동물모델 실험의 구성도이다.
도 3은 체중과 사료 섭취량을 측정한 결과이다.
도 4는 내장지방과 피하지방을 측정한 결과이다.
도 5는 혈중 중성지방을 측정한 결과이다.
도 6은 간 지방조직 염색 사진이다.
도 7은 간 조직의 지방세포의 크기를 촬영한 사진과 이를 그래프로 정량화한 결과이다.
도 8은 혈중 렙틴 농도를 측정한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 조팝나무 추출물의 제조
조팝나무(추출부위, 잎)은 증류수로 2~3회 수세한 뒤 물기를 제거한 뒤 열풍건조 한 다음 마쇄기로 갈아 분쇄하였다. 그 후 분쇄물에 증류수 1:10(w:v)의 비율로 첨가하여 80℃에서 3시간 동안 교반 추출하고, 추출액을 여과한 후 그 여과액을 감압농축 및 동결건조하여 조팝나무 추출물을 얻었다.
<실험예> 조팝나무 추출물의 비만 개선 활성 실험
<실험예 1> 지방세포 분화 억제 활성 실험
마우스 전구지방세포인 3T3-L1(ATCC CL-173)은 10 % BCS DMEM 배지를 넣고 37℃, 5% CO2 의 조건에서 배양하였다. 3T3-L1 전구지방세포를 24 well plate에 5×104/well의 세포수로 분주한 후 100% confluency 시점이 되면 2일 동안 더 유지시켰다. 전구지방세포는 MDI(0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (Calbiochem 410957), 1 uM dexamethasone (Calbiochem 265005), 1 ug/ml insulin(Sigma I9278))를 포함하는 10% FBS DMEM 배지로 지방세포 분화를 2일 동안 유도하였고, 배양 48 시간 후, 1 ug/ml insulin이 함유된 10% FBS DMEM으로 이틀 동안 배양하였다. 그 후 2일 마다 4일 동안 10% FBS DMEM 배양액으로 교체하였다. 지방세포 분화 유도 동안 실시예의 추출물을 50, 100 ㎍/ml의 농도로 각 배양액에 처리하였고, 분화가 완성되는 시점인 8일째에 지방세포 분화 정도를 관찰하였다. 지방세포 분화 정도는 Oil Red O 염색을 통해 1차적으로 현미경을 통해 확인하였고, 지방세포 염색 정도는 510 nm 흡광도에서 ELISA Reader (SPECTRAmax 340PC, Molecular Devices, USA)를 이용하여 세포의 분화된 지방량을 측정하였다. 결과는 농도별 3번 반복실험을 통하여 산출하였다.
결과를 도 1에 나타내었는데, 도 1을 참조하여 보면 조팝나무 추출물이 농도 의존적으로 지방전구세포의 지방세포로의 분화 억제 활성과 지방 축적 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.
<실험예 2> 비만 동물모델 실험
1. 실험 방법
1.1 고지방식이에 의한 비만 동물모델 제작
6주령 C57BL/6 마우스를 구입하여 체중이 높은 순으로 배열하고 군 간의 평균과 표준편차가 균등하게 되도록 군(n=10)을 분리한 후, 아래 표과 도 2에서와 같이, 대조군(HFD)에는 고지방식이(60% 지방 함유)를 급여하고 실험군(50, 100, 200, 400 MPK)에는 고지방식이와 상기 실시예의 시료를 함께 급여하였다. 고지방식이는 자유섭취하도록 하였고, 실시예 시료는 매일 존데를 이용하여 50, 100, 200, 400mg/kg의 농도로 6주간 경구투여 하였다. 정상군(ND)에 시료를 투여하지 않고 사료도 일반 사료를 급여하였다.
Figure PCTKR2019018338-appb-T000001
1.2 체중과 식이량 변화 측정
6주간 실험을 진행하며 체중과 사료섭취량은은 주 2회 측정하였다.
1.3 내장지방, 피하지방 촬영, 지방량 측정
6주간의 실험 기간 중 3주, 6주째에 모든 동물을 동물용 micro-CT (Inveon, Simens)를 이용하여 촬영하였다. 촬영된 이미지 파일을 이용하여 동물의 내장지방, 피하지방의 지방량을 정량 분석하였다.
1.4 혈중 중성지방 정량 분석
6주간 경구 투여 후 동물을 희생하여 복대동맥에서 혈액을 채취하였다. 채혈한 혈액은 분석을 위하여 원심분리기를 이용하여 3,000rpm으로 원심분리 하여 혈장을 분리하고 이를 혈액생화학분석기(Hitachi 7020, Japan)를 이용하여 혈중 중성지방을 측정하였다.
1.5 간 등 각 부위별 지방조직 염색, 지방조직 변화량과 지방세의 크기 측정
실험동물을 희생한 후 간(liver), 피하지방(subcutaneous fat), 부고환지방(epididymal fat), 복막하지방(peritoneal fat)을 각 부위별로 적출하였다. 이후 4% 포름알데히드(formaldehyde)로 7일 동안 고정시킨 후 고정된 조직은 다시 1×0.5cm의 크기로 다시 세분화하여 조직용 카세트(cassette)에 담아 티슈 프로세서(tissue processor)(Thermo scientific, USA)로 탈수, 투명, 파라핀화 과정을 거쳐 -20℃에서 보관 후, 마이크로톰(microtome)(Thermo scientific, USA)으로 파라핀블록을 4~5㎛의 두께로 자른 후 60℃ 히팅 플레이트(heating plate)에서 건조시켰다. 피부조직의 병변 측정을 위해 피부조직의 절편을 자일렌(xylene)으로 탈파라핀화를 시킨 후 탈파라핀화를 시킨 피부조직을 헤마톡실린/에어신(hematoxylin/eosin), 톨루딘 블루 O 용액(toluidine blue O solution)에 담가 각 조직세포를 염색하며 mount regent를 사용해 봉입한 후, 광학현미경으로 관찰하였다. 다음 톨루딘 블루 O(toluidine blue O)로 염색한 지방조직 슬라이드는 광학현미경으로 부위별로 지방조직의 크기를 측정하고 평균, 백분율 등을 산출하여 비교분석 하였다.
1.6 혈중 렙틴(Leptin) 분석
렙틴(Leptin)은 근육과 간에서 인슐린 민감성을 증대시키고 말초혈액에서 포도당 이용에 영향을 미친는 아디포카인의 일종으로 비만 상태에서는 렙틴의 저항성으로 인해 혈중 농도가 증가되어 있다(Nature 1998;392:398-401). 따라서 항비만 활성을 나타내는 물질은 혈중 렙틴의 농도를 감소시킨다.
본 실험에서는 혈중 렙틴을 ELISA를 이용하여 측정하였다. 구체적으로 항-렙틴 코팅 플레이드(anti-leptin/adiponectin coated plate)에, 1차 항체(primary antibody)인 비오틴 접합 항--렙틴(biotin-conjugated anti-leptin)과 혈장을 2시간 반응시켜 처리하고, 3번 세척 후 이차 항체인 HRP-접합 스트렙타비딘(HRP-conjugated streptavidin)을 넣은 후 1시간 반응 시켰다. 4번 세척 후 기질을 넣은 후 30 분간 반응시키고 정지 버퍼(stop buffer)를 넣어 반응을 정지한 후 ELISA reader 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준곡선(Standard curve)과 대비하여 렙틴을 정량하였다.
2. 실험 결과
1.1 체중과 식이량 변화 측정 결과
6주간 실험을 진행하며 체중과 사료섭취량은은 주 2회 측정하여 결과를 도 3에 나타내었다. 체중은 대조군에서 가장 높게 증가하였고, 실험군에서는 대조군에 비해 뚜렷하게 증가 정도가 낮았다. 아래의 표 2에 6주 동안 대조군에 대비 실험군의 체중 억제 정도를 백분율로 나타내었다. 식이량은 대조군과 실험군 간 특별한 차이를 보이지 않았다.
Figure PCTKR2019018338-appb-T000002
1.2 내장지방, 피하지방 촬영, 지방량 측정 결과
6주간의 시험 기간 동안 내장지방과 피하지방을 측정한 결과를 도 4에 나타내었다. 내장지방과 피하지방의 지방량 모두 대조군에 비해 실험군에서 투여량에 비례하여 뚜렷하게 감소하였다. 도 4의 하단 사진은 내장지방을 촬영한 사진이다.
1.3 혈중 중성지방 정량 분석
6주간 시험 기간 동안 혈중 중성지방을 측정한 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5를 참조하여 보면, 혈중 중성지방은 대조군 대비 모든 실험군에 뚜렷하게 낮게 나타났다.
1.4 간 등 각 부위별 지방조직 염색, 지방조직 변화량과 지방세의 크기 측정 결과
피하지방, 부고환지방, 복막하지방의 대조군 대비 지방 축적 억제율과 체지방률을, 각각 아래의 표 3 내지 표 5에 나타내었다. 피하지방, 부고환지방, 복막하지방 모두 투여량에 비례하여 감소함을 알 수 있다.
Figure PCTKR2019018338-appb-T000003
Figure PCTKR2019018338-appb-T000004
Figure PCTKR2019018338-appb-T000005
또 간의 지방조직 염색 사진을 도 6에 나타내었다. 간 조직에 있어서도 대조군 대비 실험군에서 투여량에 비례하여 지방조직이 감소함을 보여준다.
또 간 조직의 지방세포의 크기를 촬영한 사진과 이를 그래프로 정량화한 결과를 도 7에 나타내었다. 지방세포의 크기에 있어서도 대조군 대비 실험군에서 투여량에 비례하여 감소하였음을 보여준다.
1.5 혈중 렙틴(Leptin) 분석
결과를 도 8에 나타내었다. 도 8은 대조군 대비 실험군에서 투여량에 비례하여 혈중 렙틴의 농도가 감소하였음을 보여준다.

Claims (8)

  1. 조팝나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 항비만용 식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조팝나무 추출물은 조팝나무 잎을 추출 대상으로 하고 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 얻어진 것을 특징으로 하는 항비만용 식품 조성물.
  3. 조팝나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 항비만용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 조팝나무 추출물은 조팝나무 잎을 추출 대상으로 하고 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 얻어진 것을 특징으로 하는 항비만용 약제학적 조성물.
  5. 조팝나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 개선용 식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 조팝나무 추출물은 조팝나무 잎을 추출 대상으로 하고 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 얻어진 것을 특징으로 하는 고지혈증 개선용 식품 조성물.
  7. 조팝나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 개선용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조팝나무 추출물은 조팝나무 잎을 추출 대상으로 하고 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 얻어진 것을 특징으로 하는 고지혈증 개선용 약제학적 조성물.
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