JP2002521330A - ３−ヒドロキシアルカン酸オリゴマーの栄養的および治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 栄養組成物または治療組成物が、３−ヒドロキシ酸の直鎖状または環式オリゴマーおよび／または誘導体形態で、ケトン体源を提供することによって、哺乳動物の血液中のケトン体レベルを増加させるために提供される。３−ヒドロキシ酸は、アセトアセテートと共に投与される場合、３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオリゴマー以外の３−ヒドロキシ酸の直鎖オリゴマー、３−ヒドロキシ酸の環式オリゴマー、直鎖または環式オリゴマーのエステル、３−ヒドロキシ酪酸以外の３−ヒドロキシ酸のエステル、およびそれらの組み合わせの形態であり得る。オリゴマーとは一般に、３個以上のヒドロキシ酸のポリマーをいう。好ましい３−ヒドロキシ酸には、３−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシバレレート、３−ヒドロキシヘキサノエートおよび３−ヒドロキシヘプタノエートが挙げられる。奇数炭素の３−ヒドロキシ酸（例えば、３−ヒドロキシバレレート）のオリゴマーは、偶数の炭素を有する３−ヒドロキシ酸のオリゴマーより高いエネルギー含有量を有するため、利点を有する。環式オリゴマーは、数時間にわたってケトン体レベルを維持および／または制御するため、有利な特性を有する。組成物は、例えば栄養剤または栄養補助食品として経口的に投与されるか、または静脈内投与される。血中ケトン体レベルを上げることは、発作の抑制、代謝疾患の抑制、タンパク質異化の軽減、食欲の抑制、中心静脈栄養法、強心効果の増大、糖尿病およびインスリン抵抗状態の処置、神経変性障害の作用およびてんかんの処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、一般的に、ヒトおよび他の哺乳動物のケトンレベルの調節のための
栄養用および治療用組成物の分野内である。

【０００２】 ヒトまたは動物の身体におけるケトン体のレベルを増加させることが望ましい
、ヒトおよび動物の状態が多く存在する。例には、発作の制御、特定の代謝性障
害の処置、タンパク質異化の減少、減量時の食欲抑制、および非経口の栄養摂取
が挙げられる。

【０００３】 てんかん患者の発作制御のために、多くの処置が存在する。抗発作医薬が普及
している；しかし、これらは、必ずしも効果的であるとは限らず、所望でない副
作用を引き起こし得る。ケトン誘発食は、今世紀の変わり目から使用されている
が、抗発作医薬の開発についての好意は失われている。ケトン誘発食は、最近、
特定の形態のてんかんならびに他の医学的状態の処置について新たな興味を引き
寄せている。典型的には、注意深く制御され、医者が管理する食餌は、脂肪カロ
リーが非常に高く、炭水化物が低い。食餌療法は、エネルギーを得るために炭水
化物の代わりに脂肪を代謝させることを身体に強い、それによって血中のアセト
アセテートおよびＤ−３−ヒドロキシブチレートのレベルを上昇させる。これら
の化合物は、「ケトン体」と呼ばれ、従って、用語「ケトン体生成（ケトン誘発
）（ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ）」は、食餌療法を説明するために使用される。

【０００４】 ケトン誘発食の作用の正確なメカニズムは、十分には分かっていないが、ケト
ン体の上昇した血液レベルは、発作を防ぐのに役立つ鎮静作用を有すると考えら
れる。しかし、この目的に有効であるために、患者は食餌療法を厳しく守らなけ
ればならない。ビタミンおよびミネラル補助食品が、食餌を栄養的に完全にする
ために食餌中に含まれる。なぜなら、この食餌は、脂肪が非常に高く、タンパク
質は低く、炭水化物をほぼ除去することを必要とするからである。各患者の食餌
は、患者の年齢、大きさ、および活性のレベルに基づいて数学的に計算される。
患者は、１〜２年の間、規則通りに食餌療法に従い、この時点で、患者は、徐々
に普通の食餌に戻される。食餌療法は、てんかんの子供に特に効果的であること
が見出されている。大きな欠点は、食餌があまり口に合わず、患者のコンプライ
アンスは、患者の一部およびその家族に完全な義務を要求する。さらに、この食
餌の高い脂肪含量は、アテローム性硬化症などの血管疾患の危険を増加させ得る
。

【０００５】 特定の食餌療法は、ある人が、例えば、手術の前または肥満症由来の合併症の
ために、というような健康の理由のために至急に体重の減少を必要とする場合に
も使用される。この場合、医者は、その人のカロリー摂取を非常に制限する食餌
療法を処方し得る。カロリー摂取量が減少すると、身体はエネルギーを得るため
に貯蔵の蓄えを代謝することが強いられる。身体は、脂肪および骨格組織（例え
ば、筋肉およびタンパク質）からエネルギーを導き得る。しかし、タンパク質よ
りも脂肪組織が使用されることが好ましい。なぜなら、タンパク質の分解（すな
わち「異化」）は、筋萎縮、免疫抑制、および低下した創傷治癒を望ましくなく
生じ得る。ヒドロキシ酪酸を用いる食餌補助は、低エネルギーの食餌の被験体に
おいてタンパク質異化を減少することが示された（ＰａｗａｎおよびＳｅｍｐｌ
ｅ、Ｌａｎｃｅｔ ８：１５（１９８３））。３−ヒドロキシブチレートが食欲
を有利に抑制することも報告されている。

【０００６】 完全非経口栄養法（「ＴＰＮ」）は、腸管不全の場合のように、経口的に食べ
物を摂取することができない患者に栄養素を提供するために使用される。この状
態の通常の原因には、胃腸管の炎症性障害（例えば、クローン病）、放射線腸炎
、および壊死した腸または疾患を患っている腸の外科的切断に由来する短腸が挙
げられる。約２２，０００人の外来患者および１５０，０００人の入院患者が、
米国だけでＴＰＮを現在受けている（ＰＲ Ｎｅｗｓｗｉｒｅ：Ｏｒｐｈａｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔ、１９９５年６月９日）。患者は、
典型的には濃縮脂肪乳濁液である栄養素を、静脈に直接受ける。栄養組成物は、
例えば、Ｃｈａｎｇらの米国特許第４，５６３，３５４号；ＥＰ ０３２１４２
８ Ａ１；Ｗｒｅｔｌｉｎｄらの米国特許第５，０９３，０４４号；ＰＣＴ Ｗ
Ｏ ８８／０８３０１；ＰＣＴ ＷＯ９０／０２５４８；ＰＣＴ ＷＯ ９０／
０２５４９；およびＰＣＴ ＷＯ ９０／１１７５３に記載される。しかし、脂
肪乳濁液を用いる非経口的な処置は、カテーテル閉塞、高脂肪血、血小板障害、
脂肪過負荷症候群（ｆａｔ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および脂
肪塞栓症のような深刻な副作用を有し得る（Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒｓら、Ｊ．Ｎｕ
ｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６：１１１−１８（１９９５））。従って、長期間の静
脈給食に使用され得る、高エネルギー、水溶性栄養素を開発することは、非常に
利益がある。

【０００７】 大体において、ケトン抗体のＲ−３−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセ
テート（これらはヒト血清の天然成分である）は、脂肪乳濁液の代わりに静脈摂
取のために使用され得る。これらの化合物は、長期の飢餓の間および糖尿病性ケ
トアシドーシスを除いて、末梢組織の良い燃料（ｆｕｅｌ）であり、最終的に二
酸化炭素に酸化される。不運なことに、これらの酸の形態でのこれらの化合物の
投与は、静脈に刺激を引き起こし得、ナトリウム塩としての化合物の注入は、危
険なナトリウムの過負荷となり得る（Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒｓら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．６：１１１−１８（１９９５））。これらの問題を解決するた
めに、研究者らは、塩基性アミノ酸塩を有するＲ−３−ヒドロキシブチレートの
投与を調査した（Ｂｅｙｌｏｔら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ２２：１０９１
−９８（１９９４）：Ｌａｍｍｅｒａｎｔら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄ
ｉｏｌ．１７：４２１−３３（１９８５））。しかし、このような処置は、血液
脳関門を横切るアミノ酸の輸送を妨害し得、そして／または患者の肝臓または腎
臓の病理に干渉し得る（Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ
．６：１１１−１８（１９９５））。他は、ケトン体に対する塩の比を減少させ
るために、栄養素として３−ヒドロキシ酪酸オリゴマーのナトリウム塩の使用を
記載している（Ｈｉｒａｉｄｅらの日本特許第９４，３２１，７７８号）。

【０００８】 栄養素としてケトン体を使用する別のアプローチは、アセトアセテートのグリ
セロールモノエステルの合成に焦点が当てられており、これは、血漿および組織
中でグリセロールおよびアセトアセテートに加水分解される（Ｂｉｒｋｈａｈｎ
およびＢｏｒｄｅｒ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．３１：４３６−４１（１
９７８）；Ｂｉｒｋｈａｈａｎら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１０９：１１６８−７４（１
９７９））。この組成物は、大量のナトリウム負荷のない、大量のケトン体をの
投与を提供する最初のものであった。

【０００９】 研究者らはまた、ケトン体への前駆体の使用を調査している。例えば、Ｒ，Ｓ
−１，３−ブタンジオールは、水溶性前駆体であり、これは肝臓でＲ，Ｓ−３−
ヒドロキシブチレートに代謝される（Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒｓら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．６：１１１−１８（１９９５））。しかし、このジオールは、
静脈栄養素としての使用に適切ではない。なぜなら、このジオールは、オスモル
当たりのカロリー密度が低く、肝臓でのジオールの酸化は、［ＮＡＤＨ］／［Ｎ
ＡＤ⁺］比を著しく増加し、これはアルコール性低血糖を誘発し得る。これらの
問題に取り組むための１つの努力は、Ｒ，Ｓ−１，３−ブタンジオールのアセト
アセテートを使用することに焦点が当てられており、その結果、エステラーゼに
よって遊離されるアセトアセテートがこのジオールの酸化によって肝臓で生成さ
れる還元等価物を捕捉し得る（Ｄｅｓｒｏｃｈｅｒｓら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．６：１１１−１８（１９９５））。

【００１０】 ケトン体レベルを調節することはまた、食肉産業のための動物の生産において
有用である。Ｓｔａｈｌｙの米国特許第４，３２９，３５９号および第４，４２
３，０７２号は、生まれたてのブタの代謝の安定性を改善するために、妊娠中の
雌ブタにジヒドロキシアルカノールおよびトリグリセリドを給食することを開示
する。これらの組成物は、雌ブタにおけるケトン体を増加するために機能する。
次いで、ケトン体は、胎盤を通って移動され、発育中の胎仔に補助的なエネルギ
ー源を提供する。

【００１１】 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ＬｔｄによるＰＣＴ
ＷＯ ９８／４１２００およびＰＣＴ ＷＯ ９８／４１２０１は、栄養および
治療組成物中に、アセトアセテートと、ポリＤ−β−ヒドロキシブチレートまた
はそのエステルまたはオリゴマー、ならびに／あるいは代謝前駆体またはその塩
とを組み合わせた使用が開示され、これは、心臓の効率を増加するため、糖尿病
およびインシュリン抵抗性状態の処置のため、および神経変性障害およびてんか
んの効果の処置のために、血液中のケトン体のレベルを上昇させる。これらの適
用は、ケトンレベルがこれらの障害を処置するために上昇され得るメカニズムを
提供するが、有用な化合物の数は、アセトアセテートと、Ｄ−β−ヒドロキシブ
チレートの前駆体、またはオリゴマー、またはエステルのいずれかとの組み合わ
せに限定される。

【００１２】 従って、経口または非経口投与に適した、ヒトおよび他の動物の身体における
ケトンレベルを上昇させるための改善された組成物または代替の組成物を提供す
ることが、本発明の目的である。

【００１３】 より良いまたはより長いバイオアベイラビリティを有するか、あるいは異なる
代謝生成物を有する組成物を提供し、そして発作制御、代謝病制御、タンパク質
異化の減少、食欲の抑制、非経口の栄養素、心臓効率の増加、糖尿病の処置、神
経変性障害またはヒトおよび他の動物のケトンレベルに影響する状態もしくはそ
のケトンレベルによって生じる状態の効果の処置のために、それらの使用方法を
提供することが本発明のさらなる目的である。

【００１４】 （発明の要旨） 栄養または治療組成物は、３−ヒドロキシ酸の直線または環状オリゴマーおよ
び／あるいは誘導体の形態でケトン体源を提供することによって、哺乳動物にお
けるケトン体レベルを増加させるために提供される。３−ヒドロキシ酸は、アセ
トアセテート、３−ヒドロキシ酸の環状オリゴマー、直線または環状オリゴマー
のエステル、３−ヒドロキシ酪酸以外の３−ヒドロキシ酸のエステル、およびそ
の組み合わせと合わせて投与される場合、３−ヒドロキシ酪酸の直線ホモオリゴ
マー以外の３−ヒドロキシ酸の直線オリゴマーの形態であり得る。オリゴマーは
、一般的に、３個以上のヒドロキシ酸のポリマーを示す。好ましい３−ヒドロキ
酸には、３−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシバレレート（ｈｙｄｒｏｘ
ｙｖａｌｅｒａｔｅ）、３−ヒドロキシヘキサノエート、および３−ヒドロキシ
ヘプタノエートが挙げられる。３−ヒドロキシバレレートのような奇数の炭素数
の３−ヒドロキシ酸のオリゴマーは、偶数の炭素を有する３−ヒドロキシ酸のオ
リゴマーよりもより高いエネルギー含量を有するので有利である。環状オリゴマ
ーは、ある期間の時間に渡って維持されたそして／または制御されたケトン血液
レベルを生じるので、有利な性質を有する。

【００１５】 この組成物は、経口的に（例えば、栄養用または食餌用補助食品として）、あ
るいは静脈的に投与され得る。血液ケトンレベルを増加させることは、発作制御
、代謝病制御、タンパク質異化の減少、食欲の抑制、非経口の栄養素、心臓効率
の増加、糖尿病およびインシュリン抵抗性状態の処置、ならびに神経変性障害お
よびてんかんの効果の処置に有用である。

【００１６】 （発明の詳細な説明） 特定のヒドロキシ酸、誘導体、オリゴマーおよびそのエステルは、哺乳類の血
中ケトン体レベルを調節するために、ケトン体の供給源を提供し得、そして生物
学的に産生されるポリヒドロキシアルカノエートは、これらのヒドロキシ酸のた
めの優れた供給源であることが発見された。これらのオリゴマーおよび／または
３−ヒドロキシ酸の誘導体は、ケトンレベルを上昇させるための公知の方法およ
び組成物に関係する欠点のない、多くの栄養および治療組成物を生成するために
容易に適合され得る。

【００１７】 （Ｉ．３−ヒドロキシ酸の栄養および治療組成物） 組成物には、３−ヒドロキシ酸、その直鎖または環状オリゴマー、３−ヒドロ
キシ酸またはオリゴマーのエステル、３−ヒドロキシ酸の誘導体およびその組合
わせが挙げられる。１つの好ましい実施態様において、この組成物は、３、４ま
たは５個のモノマーサブユニットを含むＲ−３−ヒドロキシ酸の環状マクロライ
ドを含有する。好ましい３−ヒドロキシ酸には、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒド
ロキシ吉草酸、３−ヒドロキシヘキサン酸および３−ヒドロキシヘプタン酸が挙
げられる。好ましいオリゴマーの長さは、その誘導体が、モノマーの持続放出に
おいて適切な消化速度を有するような長さであるべきである。別の好ましい実施
態様において、環状三量体（トリオライド）は、他の環状オリゴライドまたは直
鎖エステルおよび／または両方の混合物との組合わせで、使用される。

【００１８】 ３−ヒドロキシ酸に対する一般式は以下：

【００１９】

【化１】 であり、ここで、 Ｒ₁は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオ
ールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンから選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテ
ル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒
素置換された基、および／または酸素置換された基から独立して選択され、 Ｒ₄は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエー
テル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換された基、
および／または酸素置換された基から選択され、 さらに、Ｒ₄が水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₃は直接Ｒ₄に結合され得、
そしてＲ₄はメチルであり得る。

【００２０】 以下の定義が、本明細書を通して使用され得る。

【００２１】 用語「アルキル」は、Ｃ_2-15直鎖、分枝または環状のアルキル基を指す。

【００２２】 用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合をさらに含む分枝また
は直鎖Ｃ₂〜Ｃ₇₇₍₁₅₎炭化水素を指す。

【００２３】 用語「アリール」は、１つ以上の芳香環を含む基を指す。アリール基は、非置
換であり得るか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロおよびニトロから独立して選択
される置換基で置換され得る。

【００２４】 用語「アリールアルキル」は、アリール基が付加されるアルキル基（上で定義
されたような）を指す。

【００２５】 用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が、非炭素原子（例えば、酸
素、窒素、硫黄など）で置換されるアルキル基（上で定義されたような）を指す
。

【００２６】 用語「ヘテロアリール」は、芳香環中の原子の少なくも１つは炭素ではない、
１つ以上の芳香環を含む基を指す。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、
あるいはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロおよびニトロから独立して選択される置換基で
置換され得る。

【００２７】 用語「チオール」は、ＲＳＨを指し、ここでＲは、アルキル、アルケニル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（上で定義
されたような）を指す。

【００２８】 用語「ジスルフィド」は、硫黄−硫黄結合を含む基を指す。

【００２９】 用語「エーテル」は、Ｃ−Ｏ−Ｃユニットを含む基を指す。

【００３０】 （ヒドロキシ酸オリゴマー） １つの好ましい実施態様において、組成物は、５〜１０個の炭素原子を有する
３−ヒドロキシ酸の直鎖オリゴマーを含む。本明細書中で使用される場合、用語
「オリゴマー」は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満の、好ましくは約１０００ｇ／ｍ
ｏｌ未満の重量平均分子量を有するか、または約１００個未満のモノマーサブユ
ニットを有するポリマーを意味する。代表的な例には、３−ヒドロキシバレレー
ト、３−ヒドロキシヘキサノエート、３−ヒドロキシへプタノエート、３−ヒド
ロキシオクタノエートおよびそれらの組合わせが挙げられる。本明細書で使用さ
れる場合、ホモオリゴマーは１種類のタイプの３−ヒドロキシ酸のみを含み、一
方、オリゴマーは１種類以上の３−ヒドロキシ酸を含むホモオリゴマーまたはヘ
テロオリゴマーのいずれかを指し得る。

【００３１】 別の好ましい実施態様において、組成物は、奇数個の炭素を有する３−ヒドロ
キシ酸を含み、この３−ヒドロキシ酸は、偶数個の炭素を有する３−ヒドロキシ
酸よりも高いカロリー値を有する。例えば、３−ヒドロキシバレレートのオリゴ
マーエステル（単独、または他のヒドロキシアルカノエートと混合される）は、
奇数個に数えら得るヒドロキシ酸、３−ヒドロキシバレレートを誘導するために
、使用され得る。

【００３２】 さらなる別の好ましい実施態様において、組成物は、４〜１０個の炭素原子の
３−ヒドロキシ酸を含む、３−ヒドロキシアルカン酸の環状オリゴマーまたは３
−ヒドロキシアルカノエートオリゴマーエステルを含む。このヒドロキシ酸は、
エステル形態の消化または代謝の結果、遊離される。ヒドロキシ酸をエステル形
態で提供することによって、これらの組生物は、ヒドロキシ酸の酸または塩形態
での送達によって引き起こされる複雑化を排除し得る。

【００３３】 以下の実施例によって説明されるように、環状オリゴマーは、ケトン体レベル
が、摂取後少なくとも数時間の長期間に渡って高いままに保たれるという利点を
有する。例えば、３−ヒドロキシブチレートのトリオライドのような環状３−ヒ
ドロキシブチレートのエステルは、ケトン体の持続放出を提供し得る。モノマー
の徐放は、ケトン体（例えば、３−ヒドロキシブチレート）のより一定したレベ
ルを、長期間に渡って身体に提供するので、徐放は先行技術の組成物を超す主要
な利点を提供する。この放出プロフィールは、特定のケトン体濃度を維持するた
めに必要とされる投薬頻度を減少させ、これは、この物質を投与することが困難
である睡眠中のような期間の間で特に重要である。

【００３４】 （誘導ヒドロキシ酸） ＰＨＡのファミリーは側鎖置換基を変化させた非常に多くのヒドロキシ酸を含
むので、３−ヒドロキシ酸のタイプの賢明な選択は、ｐｃｒ酸基準の発熱密度（
ｃａｌｏｒｉｃ ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｎ ａ ｐｃｒ ａｃｉｄ）を増加させる
か、または奇数の鎖長を有する酸を提供する手段を提供する。好ましい誘導体は
、上記の式のＲ基がエチルまたはメチルであるようなものである。

【００３５】 （３−ヒドロキシ酸またはオリゴマーのエステル） 組成物はまた、３−ヒドロキシ酸のエステルあるいは直鎖または環状３−ヒド
ロキシ酸オリゴマーのいずれかのエステルを含み得る。別の好ましい実施態様に
おいて、組成物は、例えば１，３−ブタンジオールへのエステル結合で終結した
Ｒ−３ヒドロキシアルカノエートオリゴマーを含む。オリゴマーの長さは、好ま
しくは、誘導体が静脈投与において適切である溶解度を有するような長さである
。この１，３−ブタンジオールは、ヒドロキシ酸オリゴマーに、第１級アルコー
ル、第２級アルコールおよび／または両方の混合物によって結合され得る。続く
オリゴマーエステル、非Ｒ−３ヒドロキシユニットの非経口（例えば、静脈）投
与は、それがオリゴマーエステルから放出された後、身体内で、容易に受容され
、そして代謝されるべきである。

【００３６】 好ましくは、ヒドロキシ酸オリゴマーはまた、所望される物理的および栄養特
性（例えば、水溶解性およびカロリー給付（ｃａｌｏｒｉｆｉｃ ｂｅｎｅｆｉ
ｔ ｂａｓｉｓ））を含むように選択される。

【００３７】 （ヒドロキシ酸組成物の供給源） ヒドロキシ酸およびヒドロキシ酸オリゴマーの有用な供給源は、細菌貯蔵ポリ
エステル、ポリヒドロキシアルカノエートのファミリーであり、これらは、多く
の微生物によって細胞間に蓄積され得る。ポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシアルカ
ノエート］（ＰＨＡ）は、再生可能資源から製造され、広範囲の工業的かつ生物
医学的な応用における、生分解性かつ生体適合性の熱可塑性物質である（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ＆Ｐｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ２６：３８−４４（１９９６）
）。

【００３８】 近年、ＰＨＡ生体高分子は、単一のホモポリマー、ポリ−３−ヒドロキシブチ
レート（ＰＨＢ）であると本来考えられたものから、広い種類の異なるモノマー
組成を有するポリエステルのクラスへと脱却してきている。現在のところ、約１
００種の異なるモノマーがＰＨＡ高分子に組み込まれてきた（Ｓｔｅｉｎｂｕｃ
ｈｅｌ＆Ｖａｌｅｎｔｉｎ，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．１２８
：２１９−２８（１９９５））。本明細書に記載されるように、これらの天然ポ
リエステルは、栄養および治療用途のために適切な誘導体へ転換され得る。

【００３９】 （ヒドロキシ酸オリゴマーおよび誘導体を製造するための方法） 本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体を調製するための代表
的な方法には、以下が挙げられる：ポリヒドロキシアルカノエートのオリゴマー
誘導体への直接分解；３−ヒドロキシアルカノエートの環状オリゴマーの開環；
ヒドロキシアルカノエートまたはその誘導体の重合；そして末端ヒドロキシアル
カノエートの単位の修飾とともに開始するか、または終了する、ヒドロキシアル
カノエートオリゴマーの段階合成。このような合成は、当該分野で公知の方法を
使用して容易に実施され得る。アルコールへのエステル結合で終了されるヒドロ
キシ酸オリゴマーの合成に関する本方法の好ましい実施態様において、プロセス
は以下を包含し得る：アルコールを用いるポリヒドロキシアルカノエートの直接
分解；アルコールを用いるヒドロキシアルカノエートの環状オリゴマーの開環；
および、アルコールによる末端ヒドロキシアルカノエート単位のエステル化で開
始するか、または終了する、ヒドロキシアルカノエートオリゴマーの段階合成。
このような合成は、当該分野に公知の方法を使用して実施され得る。

【００４０】 （Ｒ）−３−ヒドロキシブチル酸の環状オリゴライドは、多数の公知の方法に
よって調製され得る。例えば、これらの方法は、Ｓｅｅｂａｃｈら、Ａｎｇｅｗ
．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｎｇ．Ｅｄ．、４：４３４−３５（１９９２）；Ｓｅｅ
ｂａｃｈら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．７１：１５５−６７（１９８８）
；Ｓｅｅｂａｃｈら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、７２：１７０４−１７
（１９８９）；およびＭｕｅｌｌｅｒら、Ｃｈｉｍａ４５：３７６（１９９１）
に記載される。これらの方法は、細菌から誘導したポリエステル、ポリ−（Ｒ）
−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）からの変換、または成分の酸（Ｒ）−３
−ヒドロキシブチレートまたはそのエステルからのマクロライド形成を包含する
。大半の直接経路は、酸触媒条件下でのＰＨＢの直鎖オリゴマーと環状オリゴマ
ーの混合物への分解である。オリゴライドおよびオリゴマーは、従来の洗浄、抽
出、および蒸留工程によって粗混合物から単離され得、精製物質を得る。

【００４１】 （ＩＩ．栄養摂取および調食組成物） これらの組成物は、腸内または非経口的な投与（例えば、組成物を適切な送達
ビヒクルと合せることによって）に適合され得る。腸内投与に関して、組成物は
、例えば、食餌補給として食物または飲料に添加され得る。あるいは、これらの
組成物は、非経口的に（例えば、注射用の生理食塩水溶液に溶解することによっ
て）送達され得る。遺伝子操作技術を技術を使用すると、植物は適切な３−ヒド
ロキシ酸または３−ヒドロキシ酸のオリゴマーを発現するように操作され得る。
適切な手段および方法は、ＭｅｔａｂｏｌｉｘによるＷＯ９７／１５６８１およ
びＰＣＴ／ＵＳ９９／０４９９９に記載される。

【００４２】 ヒドロキシ酸処方物は、単独で、乾燥またはパウダー形態で、キャリア中の溶
液（例えば、水、ノーマルセーライン、またはリン酸緩衝化生理食塩水）で投与
され得るか、あるいは、血中ケトンを高める他の物質（例えば、単独あるいはタ
ンパク質または炭水化物と組み合せた、遊離脂肪酸、トリグリセリド）と混合さ
れ得る。伝統的なケトン誘発食（例えば、Ｍａｒｒｉｏｔｔ Ｃｏｒｐ．Ｈｅａ
ｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｄｉｅｔ Ｍａｎ
ｕａｌ，Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｕｇｕｓｔ １９８７によって推奨される食餌）は
、合わせた炭水化物およびタンパク質１ｇに対して３：１〜４：１ｇの脂肪を含
む。脂肪は代謝されて３−ヒドロキシ酸およびアセトアセテートを生じるので、
所望のレベルは、少なくとも約１〜２ｍＭから最大約７．５ｍＭまで（肥満個体
の長期の空腹の間に達成される）の範囲であるが、範囲は０．３〜２０ｍＭであ
り得、３−ヒドロキシ酸を含有する組成物が処方されて、伝統的なケトン誘発食
の値と同様の値を得、この収量は３−ヒドロキシ酸が直接投与される場合により
有効であることが見て分かる。

【００４３】 これらの組成物は、実施例で例証されるように肉または炭水化物と混合され得
、好ましくは、炭水化物もしくはタンパク質の量に対して過剰量の３−ヒドロキ
シ酸を維持する。

【００４４】 （ＩＩＩ．組成物の適用） 本明細書中に記載される組成物は、種々の栄養および治療用途に容易に使用さ
れ得る。当業者は、投与のための適切なヒドロキシ酸オリゴマーまたは誘導体、
ならびにその量を容易に選択し得る。使用される特定の組成物は、（特定の患者
に必要とされる）標的ケトン血中レベルならびに投与経路および投与頻度に依存
する。すべての場合において、これらの化合物の消化および代謝は、有利にケト
ン体の徐放を提供する。

【００４５】 本明細書中に記載される組成物の代表的な使用は、以下に規定される： 本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体を使用して、ケトーシ
スを維持することが可能であると同時に、ケトン誘発食の欠点を克服する。これ
らの化合物の正常な摂取および代謝の間に、ケトン体（例えば、３−ヒドロキシ
ブチレートおよびアセトアセテート）は血中に放出される。ケトン体の血中レベ
ルは、ケトーシスの実施、および発作（これは、例えば、癲癇に関連する）の減
少に必要なレベルで維持され得る。本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴ
マー誘導体はまた、タンパク質の異化を減少し、かつ食欲抑制を提供するために
必要なレベルでケトン体の血中レベルを維持するために投与され得、その結果、
体重減少に役立つ。

【００４６】 したがって、これらのケトン体生成化合物の食餌への添加は、ケトン誘発食の
いくつかの効果を模倣するように機能する。得られる好ましい血中レベルは、３
−ヒドロキシ酸が２〜３ｍＭの範囲である。ケトン体のカロリー値は、１ｇの脂
肪あたり約１．５ｇのケトン（１．５ｇ ｏｆ ｋｅｔｏｎｅ／ｅｇ ｏｆ ｆ
ａｔ）である。本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体は、身体
に養分を提供するために必要なレベルでケトン体の血中レベルを維持するように
、哺乳動物、典型的にはヒトに非経口的に投与され得る。これらの組成物は、経
口的に食物を摂取できないか、またはそうでなければ完全経口栄養法を必要とす
る患者に特に有用であるべきである。これらの組成物は、長期静脈内供給に適し
た高エネルギー水溶性養分を提供するように処方され得る。

【００４７】 本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体は、代謝障害（例えば
、インスリン欠乏、またはインスリン抵抗状態）によって引き起こされる欠乏を
克服するために必要なレベルで、ケトン体の血中レベルを維持するように投与さ
れ得る。本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体は、インスリン
抵抗（インスリン抵抗において、正常なインスリンのシグナル伝達経路は障害さ
れる）および心臓（液圧作用（ｈｙｄｒａｕｌｉｃ ｗｏｒｋ））効率が代謝的
理由に起因して減少する状態を処置するための必要なレベルで、ケトン体の血中
レベルを維持するように投与され得、ＰＣＴ ＷＯ９８／４１２００およびＰＣ
Ｔ ＷＯ９８／４１２０１（これらは、本明細書中で参考として援用される）に
記載される。

【００４８】 本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体はまた、種々の神経変
性疾患（特に、神経毒プラーク（例えば、アミロイドプラーク）を含む疾患）を
処置するために必要なレベルで、ケトン体の血中レベルを維持するように、哺乳
動物、典型的にはヒトに投与され得る。本明細書中に記載される組成物が処置の
際に役立ち得る、神経変性疾患の例には、以下が挙げられる：アルツハイマー病
、ピック病関連前頭側頭骨変性疾患、血管性痴呆、レーヴィ体型の老年痴呆、前
頭萎縮を伴う振せん麻痺（パーキンソン症候群）の痴呆、進行性核上性麻痺およ
び皮質基底（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ）の変性、ダウン症候群関連アルツハイ
マー病、重症筋無力症および筋ジストロフィー。例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｌｔｄ．，によるＰＣＴ ＷＯ９８／４１２０
０およびＰＣＴ ＷＯ９８／４１２０１を参照のこと。これは、上昇したレベル
のケトン体が、細胞のエネルギー生成を高めることによって少なくとも部分的に
、神経細胞の機能および増殖を向上し得ることを開示する。神経変性疾患の処置
のための好ましいケトン血中レベルは、食餌療法または発作に対するレベルより
も高く、より典型的には、７．５ｍＭの範囲である。

【００４９】 （家畜用補給エネルギー源） 本明細書中に記載されるヒドロキシ酸オリゴマー誘導体は、補給エネルギー源
を提供し、かつ生まれたての動物の代謝安定性をできる限り向上させるために、
動物（例えば、ブタ、特に妊娠中の雌ブタ）に投与され得る。例えば、妊娠中の
雌ブタにおけるケトン体レベルを上昇させることによって、ケトン体は胎盤を越
えて移動され、補給エネルギー源を発育中の胎仔に提供する。

【００５０】 本明細中に記載される組成物および方法は、以下の制限しない実施例によって
さらに説明される。

【００５１】 （実施例１： （Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−１，５，９−ト
リオキサドデカ−２，６，１０−トリオン、すなわち、（Ｒ）−３−ヒドロキシ
酪酸のトリオライド（ｔｒｉｏｌｉｄｅ）の調製） ＰＨＢ（２０ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｇ）および濃硫酸
（５ｍＬ）を含有するジオキサン（７００ｍＬ）に溶解した。４日間還流した後
に、この反応は、トリオライドへの転換を４０％達成した（ガスクロマトグラフ
ィー（ＧＣ）分析により決定した）（ＲｉｉｓおよびＭａｉ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ ４４５：２８５〜８９（１９９８））。この反応混合物を室
温まで冷却し、そして重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。ジオキサンを
、ロータリーエバポレーターにより除去した。その残渣を酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてオイルになるまで濃縮した。減圧蒸留
により、純粋なトリオライド（４ｇ）を得た。

【００５２】 （実施例２： ３−ヒドロキシアルカン酸オリゴライドの、腸内栄養としての
使用） 雑種犬（２１ｋｇ）を一晩絶食させ、そしてゼラチン中のトリオライド（（Ｒ
，Ｒ，Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−１，５，９−トリオキサドデカ−２，
６，１０−トリオン、１０ｇ）の経口ボーラスを与えた。この量のトリオライド
は、一日のカロリー所要量の５％と等価である。血液サンプルを、０、１５、３
０、４５、および６０分、ならびにその後の３０分ごとに、合計６時間にわたっ
て採取した。

【００５３】 この血液サンプルを、グルコースについて酵素アッセイによって分析し、そし
てアセトアセテートおよび３−ヒドロキシブチレートについてＧＣ−質量分析（
ＧＣ−ＭＳ）アッセイによって分析した。図１に示すように、９０分以内で、３
−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテートの血中濃度は、０．３ｍＭおよ
び０．０５ｍＭに達し、そして血液中の全ケトン体は、０．３６ｍＭであった。
４時間後以降は、全ケトン体濃度は、０．２４ｍＭに上昇したままであった。血
液中のグルコース濃度は、この実験中に、６．５ｍＭから５ｍＭまで低下した。

【００５４】 これらの結果は、３−ヒドロキシアルカン酸オリゴライドの経口投与が、血液
中のケトン体濃度を増大させ得ることを示す。重大な知見は、ケトン体濃度が投
薬後の数時間は上昇したままであることであり、このことは、トリオライドがケ
トン体の遅い放出に有用であることを実証する。

【００５５】 （実施例３： ３−ヒドロキシアルカン酸オリゴライドの、腸内栄養としての
使用） 雑種犬（２５．５ｋｇ）を一晩絶食させ、そして肉（１１１ｇ）とトリオライ
ド（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４，８，１２−トリメチル−１，５，９−トリオキサドデ
カ−２，６，１０−トリオン、２３．５ｇ）との混合物を与えた。この量のトリ
オライドは、一日のカロリー所要量の１０％と等価である。同じ量の肉およびト
リオライドを、０、１２０、３６０および５４０分の時点で与えた。血液サンプ
ルを、一定の間隔で１２時間にわたって採取した。

【００５６】 この実験を通して、このイヌは、窮迫；異常な（ｕｎｕｓｕａｌ）振舞い；ま
たは下痢、吐き気、嘔吐、もしくは頻尿などの異常な（ａｂｎｏｒｍａｌ）身体
機能の兆候を示さなかった。血液サンプルを、アセトアセテートおよび３−ヒド
ロキシブチレートについて分析した。３０分以内に、３−ヒドロキシブチレート
およびアセトアセテートの濃度は、それぞれ０．８５ｍＭおよび０．１５ｍＭに
達した。血液中の全ケトン体は、１．０ｍＭであった。トリオライドの３回目の
投与の後は、全ケトン体濃度は上昇したままであり、約０．６ｍＭで一定であっ
た。血液中のグルコース濃度は、正常な範囲である３．１〜５．９ｍＭのままで
あった。他の臨床化学プロフィールは、この実験を通して正常なままであった。
翌朝までに、血液中のケトン体濃度は、正常値である０．０２ｍＭに戻った。

【００５７】 これらの結果は、トリオライドがイヌによって消化され、その結果として血中
ケトン体濃度が上昇して維持されることを示す。重要なことに、このケトン体濃
度は、難治性癲癇の栄養処置において使用されるケトン誘発食によって達成され
る範囲内である。さらに、トリオライドがイヌによって十分に受容されることが
わかった。このイヌは、窮迫の兆候を示さず、そして臨床化学パラメータの動揺
を示さなかった。これらの結果は、トリオライドがケトン体の遅い放出に有用で
あることを、さらに実証する。

【００５８】 （実施例４： アルキルエステル末端を有する３−ヒドロキシアルカノエート
オリゴマーの合成） オリゴマー（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを、メチル（Ｒ）−３−ヒドロ
キシブチレートの縮合反応によって調製した。具体的には、メチル（Ｒ）−３−
ヒドロキシブチレート（２５０μｌ）を、ジブチルスズオキシド（２ｍｇ）と共
に、１１０℃で７２時間加熱した。この反応バイアルは、これによってメタノー
ルの除去が可能であるように、大気に対して解放したままにした。冷却後、この
反応系は結晶（白色固体物質）を形成し、これをメタノールで洗浄し、そして空
気乾燥させた。ＮＭＲ分析は、約１，７００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するオリゴ
マー（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートの形成を示した。ゲル電気泳動クロマト
グラフィー（ＧＰＣ）分析により、約２，０００ｇ／ｍｏｌのＭｗを確認した。
ＮＭＲ分析はまた、末端メチルエステルの存在を実証した。

【００５９】 （実施例５： ブタンジオールエステル末端を有する３−ヒドロキシアルカノ
エートオリゴマーの合成） オリゴマー（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートブタンジオールエステルを、微
生物ポリエステルであるポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］と、１，３
−ブタンジオールとの、制御されたエステル交換反応により、調製した。具体的
には、ＰＨＢ（１０ｇ、Ｍｗ６００，０００）を、２００ｍＬのジオキサンおよ
び１，３−ブタンジオール（２．１ｍＬ）に、加熱して溶解した。溶解後、この
反応混合物を冷却し、そして濃硫酸（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応
混合物を４８時間加熱還流した。サンプルを周期的に取り出し、そして水中に沈
殿させた。６時間後、９５％の生成物を回収した。この生成物は、ＧＰＣ分析に
よれば、４，３００ＤａのＭｗを有した。４５時間後、５２％の生成物を回収し
た。この生成物は、ＧＰＣ分析によれば、２，０００ＤａのＭｗを有した。ＮＭ
Ｒ分析は、約１，０００ｇ／ｍｏｌの３−ヒドロキシブチレートオリゴマーを示
し、そして末端１，３−ブタンジオールエステルの存在を実証した。

【００６０】 （実施例６： ３−ヒドロキシアルカノエートオリゴマーの合成） オリゴマー（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレートを、微生物ポリエステルである
ポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］の制御された加水分解により、調製
した。具体的には、ＰＨＢ（１５０ｇ）を、２Ｌの氷酢酸に、加熱して溶解した
。水（３５０ｍｌ）を、粘性の溶液が単一の相を形成するまで、ゆっくりと添加
した。この反応混合物を、１８時間加熱還流した。約５５℃まで冷却した後に、
この混合物を、手早く撹拌しながら９Ｌの水に添加した。白色沈殿を回収し、水
で洗浄して、乾燥後に９２ｇの３−ヒドロキシブチレートオリゴマーを得た。Ｎ
ＭＲ分析は、末端がクロトン化していない、約１，０００ｇ／ｍｏｌの３−ヒド
ロキシブチレートオリゴマーを示した。ＧＰＣ分析により、１，０００ｇ／ｍｏ
ｌの分子量を確認した。

【００６１】 塩酸を添加したことを除き、同様の手順を使用して、より分子量の小さい（約
２００ｇ／ｍｏｌ）３−ヒドロキシブチレートオリゴマーを生成した。オリゴマ
ー（Ｒ）−３−ヒドロキシバレレートを、同じアプローチを使用して、ポリ（３
−ヒドロキシバレレート）（これは、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｖｉｏｌａｃ
ｅｕｍ（Ｓｔｅｉｎｂｕｃｈｅｌら、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌ．３９：４４３〜４９（１９９３））を使用する醗酵により得られ
得る）から調製し得る。

【００６２】 （実施例７： ３−ヒドロキシアルカン酸オリゴマーの、腸内栄養としての使
用） Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、市販のラットの餌を１０日間にわた
って与え、次いで、デンプンからのカロリー７５％、カゼインとして２０％、お
よびポリ不飽和油として５％、ならびに鉱物混合物および肝臓抽出物補給を含有
する、コントロール食に切り換えた。１５日後、２グループのラットに、３−ヒ
ドロキシブチレートオリゴマーからのカロリー２５％を含有する実験食を与えた
。２つの異なるオリゴマー（短いものと中程度のもの、それぞれ２００ｇ／ｍｏ
ｌまたは１０００ｇ／ｍｏｌのいずれかの分子量を有する）を使用した。コント
ロールグループには、オリゴマーを含まないコントロール食を続けた。

【００６３】 各ラットの体重を毎日測定した。尿試料を毎日収集し、そして３−ヒドロキシ
ブチレートについて、ＧＣ−ＭＳにより分析した。実験食における５日後、これ
らのラットを安楽死させ、血液試料を収集して、３−ヒドロキシブチレートおよ
びアセトアセテートについて、ＧＣ−ＭＳにより分析した。

【００６４】 コントロールグループの体重は、この実験を通して均等に増加し、そして中程
度のＨＢオリゴマーを含有する実験食を与えたラットの体重もまた増加した。短
いＨＢを含有する実験食を与えたラットの体重は、この実験食を続ける間にわず
かに減少した。

【００６５】 安楽死のときに収集したラットの血漿中の、ケトン体の濃度を、ＧＣ−ＭＳに
より測定した。コントロールグループは、３−ヒドロキシブチレートおよびアセ
トアセテートの、正常な濃度（それぞれ０．０７ｍＭおよび０．０２ｍＭ）を示
した。短いＨＢオリゴマーを与えたラットは、それぞれ０．６５ｍＭおよび０．
０５ｍＭの、３−ヒドロキシブチレート濃度およびアセトアセテート濃度であっ
たが、一方で中程度のオリゴマーを与えたラットは、それぞれ０．１５ｍＭおよ
び０．０４ｍＭの濃度であった。これらの結果は、３−ヒドロキシブチレートオ
リゴマーを与えたラットにおいては、その血液中で、ケトン体のレベルが増加し
たことを示す。

【００６６】 短いオリゴマーおよび中程度のオリゴマーを与えたラットの尿中の、３−ヒド
ロキシブチレートの濃度は、ＧＣ−ＭＳにより、それぞれ約３．５ｍＭおよび１
．０ｍＭであることが決定された。３−ヒドロキシブチレートは、コントロール
ラットの尿中では、検出不可能であった。これらの結果は、３−ヒドロキシブチ
レートオリゴマーの経口投与が、血液中および尿中でのケトン体濃度を増加させ
ることを示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、１日のカロリー要求量の５％で単回経口ボーラスのトリオライドが与
えられたイヌからの全血漿ケトン体（ｎｍ）の、Ｒ−ＢＨＢ（四角）、アセトア
セテート（菱形、対照）、および全ケトン体（三角）における、時間（分）に対
するグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月１７日（２０００．７．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】 （Ｉ．３−ヒドロキシ酸の栄養および治療組成物） 組成物は、以下の形態の３−ヒドロキシ酸を含む：（ａ）３−ヒドロキシ酪酸
の直鎖ホモオリゴマー以外の、３−ヒドロキシ酸の直鎖オリゴマー（アセトアセ
テートとの組合わせで投与される場合）、（ｂ）３−ヒドロキシ酸の環状オリゴ
マー、（ｃ）３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオリゴマー以外の直鎖または環状オ
リゴマーのエステル（アセトアセテートとの組合わせで投与される場合）、（ｄ
）３−ヒドロキシ酪酸以外の３−ヒドロキシ酸のエステル（アセトアセテートと
の組合わせで投与される場合）、および（ｅ）それらの組合わせ。１つの好まし
い実施態様において、この組成物は、３、４または５個のモノマーサブユニット
を含むＲ−３−ヒドロキシ酸の環状マクロライドを含有する。好ましい３−ヒド
ロキシ酸には、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシヘ
キサン酸および３−ヒドロキシヘプタン酸が挙げられる。好ましいオリゴマーの
長さは、その誘導体が、モノマーの持続放出において適切な消化速度を有するよ
うな長さであるべきである。別の好ましい実施態様において、環状三量体（トリ
オライド）は、他の環状オリゴライドまたは直鎖エステルおよび／または両方の
混合物との組合わせで、使用される。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】 ３−ヒドロキシ酸に対する一般式は以下：

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】

【化１】 であり、ここで、 Ｒ₁は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオ
ールエーテル、アミン、アミド、ハロゲンから選択され、 Ｒ₂およびＲ₃は、水素、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテ
ル、チオールエーテル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒
素置換された基、および／または酸素置換された基から独立して選択され、 Ｒ₄は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、チオール、ジスルフィド、エーテル、チオールエー
テル、アミン、アミド、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、窒素置換された基、
および／または酸素置換された基から選択され、 さらに、Ｒ₄が水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₃は直接Ｒ₄に結合され得、
そしてＲ₄はメチルであり得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/28 25/28 43/00 43/00 １１１ １１１ (72)発明者 ウイリアムズ， サイモン エフ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01770， シャーボーン， ディアフィー ルド ロード 28 (72)発明者 ゾング， ルファ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02168， クインシー， ボウワー ロー ド 15 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA02 MA03 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA06 ZA16 ZA22 ZA40 ZA94 ZB21 ZC35 ZC52 4C206 AA01 AA02 DA07 DB01 DB03 MA03 MA72 MA75 NA14 ZA01 ZA16 ZA22 ZA40 ZA94 ZB21 ZC35 ZC52 【要約の続き】 および／または制御するため、有利な特性を有する。組 成物は、例えば栄養剤または栄養補助食品として経口的 に投与されるか、または静脈内投与される。血中ケトン 体レベルを上げることは、発作の抑制、代謝疾患の抑 制、タンパク質異化の軽減、食欲の抑制、中心静脈栄養 法、強心効果の増大、糖尿病およびインスリン抵抗状態 の処置、神経変性障害の作用およびてんかんの処置に有 用である。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物において、血液ケトン体レベルを調節するために、
   有効量および生体適合量の３−ヒドロキシ酸を含有する、栄養または治療食物組
   成物であって、ここで該３−ヒドロキシ酸は、以下： ａ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオ
   リゴマー以外の３−ヒドロキシ酸の直鎖オリゴマー、 ｂ）３−ヒドロキシ酸の環式オリゴマー、 ｃ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸以外の３−ヒ
   ドロキシ酸のエステル、 ｄ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオ
   リゴマー以外の３−ヒドロキシ酸の直鎖および環式オリゴマーのエステル、なら
   びに ｅ）それらの組み合わせ、からなる群から選択される形態である、組成物。
2. 【請求項２】 前記ヒドロキシ酸が塩ではない、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記３−ヒドロキシ酸が環式オリゴマーである、請求項１に
   記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記３−ヒドロキシ酸が３−ヒドロキシ酪酸である、請求項
   ３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記３−ヒドロキシ酸が、３−ヒドロキシバレレート、３−
   ヒドロキシヘキサノエート、３−ヒドロキシヘプタノエート、３−ヒドロキシオ
   クタノエートおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に
   記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記３−ヒドロキシ酸エステルが環式エステルである、請求
   項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記環式エステルが３−ヒドロキシブチレートのトリオライ
   ド（ｔｒｉｏｌｉｄｅ）である、請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記環式オリゴマーが、３、４または５個のモノマーサブユ
   ニットを含有するＲ−３−ヒドロキシ酸の環式マクロライドを含む、請求項３に
   記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記３−ヒドロキシ酸が、３−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロ
   キシ吉草酸、３−ヒドロキシヘキサン酸、３−ヒドロキシヘプタン酸およびそれ
   らの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記３−ヒドロキシ酸オリゴマーが、エステル結合で終結
    したＲ−３−ヒドロキシアルカン酸オリゴマーを含む、請求項１に記載の組成物
    。
11. 【請求項１１】 前記オリゴマーが１，３−ブタンジオールで終結する、請
    求項１０に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物への静脈内投与に適切な処方物中の、請求項１に
    記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記３−ヒドロキシ酸が植物または細菌バイオマスに由来
    する、請求項１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 経口摂取用の食物処方物中の、請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 家畜への投与のための食物処方物中の、請求項１４に記載
    の組成物。
16. 【請求項１６】 哺乳動物において、血液ケトンレベルを調節する方法であ
    って、該方法は、該哺乳動物に、有効量および生体適合量の３−ヒドロキシ酸を
    含有する、有効量の栄養または治療食物組成物を投与し、哺乳動物の血液ケトン
    体レベルを調節する工程を包含し、ここで、該３−ヒドロキシ酸は、以下： ａ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオ
    リゴマー以外の３−ヒドロキシ酸の直鎖オリゴマー、 ｂ）３−ヒドロキシ酸の環式オリゴマー、 ｃ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸以外の３−ヒ
    ドロキシ酸のエステル、 ｄ）アセトアセテートと組み合わせられた、３−ヒドロキシ酪酸の直鎖ホモオ
    リゴマー以外の３−ヒドロキシ酸の直鎖および環式オリゴマーのエステル、なら
    びに ｅ）それらの組み合わせ、からなる群から選択される形態である、方法。
17. 【請求項１７】 前記血液ケトンレベルが発作を制御するのに有効である、
    請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記血液ケトンレベルが、ケトン体の合成および代謝に関
    与する代謝疾患を制御するのに有効である、請求項１６に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記血液ケトンレベルが、前記哺乳動物においてタンパク
    質異化を軽減し、そして／または食欲を抑えるのに有効である、請求項１６に記
    載の方法。
20. 【請求項２０】 前記血液ケトンレベルが、前記哺乳動物の強心効果を高め
    るのに有効である、請求項１６に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記血液ケトンレベルが、糖尿病および他のインスリン抵
    抗状態、神経変性障害ならびにてんかんからなる群から選択される疾患を処置す
    るのに有効である、請求項１６に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ピック病関連前
    頭側頭骨変性、血管性痴呆、レーヴィ体型の老人性痴呆、前頭萎縮を伴う振せん
    麻痺の痴呆、進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群関連
    アルツハイマー、重症筋無力症ならびに筋ジストロフィーからなる群から選択さ
    れる、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記哺乳動物がヒトまたは家畜動物である、請求項１６に
    記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記組成物が非経口的に投与される、請求項１６に記載の
    方法。
25. 【請求項２５】 前記組成物が食物組成物または栄養組成物として経口的に
    投与される、請求項１６に記載の方法。