RU2659386C2 - Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза - Google Patents
Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2659386C2 RU2659386C2 RU2015136190A RU2015136190A RU2659386C2 RU 2659386 C2 RU2659386 C2 RU 2659386C2 RU 2015136190 A RU2015136190 A RU 2015136190A RU 2015136190 A RU2015136190 A RU 2015136190A RU 2659386 C2 RU2659386 C2 RU 2659386C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- beta
- salt
- acid
- medium chain
- Prior art date
Links
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- -1 beta-hydroxybutyrate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 49
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 49
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 26
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 21
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 18
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 12
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- NBPUSGBJDWCHKC-DFWYDOINSA-M sodium;(3s)-3-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].C[C@H](O)CC([O-])=O NBPUSGBJDWCHKC-DFWYDOINSA-M 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- CINYGFCEISABSR-UHFFFAOYSA-M potassium;3-hydroxybutanoate Chemical compound [K+].CC(O)CC([O-])=O CINYGFCEISABSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000020197 coconut milk Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- OXUQOKIBNYSTGF-UHFFFAOYSA-L calcium;3-hydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].CC(O)CC([O-])=O.CC(O)CC([O-])=O OXUQOKIBNYSTGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZIMQIJFHENOQDO-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-hydroxybutanoate Chemical compound [Mg+2].CC(O)CC([O-])=O.CC(O)CC([O-])=O ZIMQIJFHENOQDO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PGRNZHOQVAPMFX-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-oxopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N PGRNZHOQVAPMFX-WCCKRBBISA-N 0.000 claims description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 3
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- WLJUMPWVUPNXMF-UHFFFAOYSA-L calcium;3-hydroxy-3-methylbutanoate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(O)CC([O-])=O.CC(C)(O)CC([O-])=O WLJUMPWVUPNXMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)O OMSUIQOIVADKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 claims description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 3
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims 2
- QPQMKNGFJFUJNY-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O QPQMKNGFJFUJNY-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMYDGRIFARQXSJ-UHFFFAOYSA-M lithium;3-hydroxybutanoate Chemical compound [Li+].CC(O)CC([O-])=O RMYDGRIFARQXSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 133
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 76
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 76
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 48
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 abstract description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 abstract description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 abstract 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 41
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 38
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 34
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 33
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 29
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 14
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 14
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 14
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 11
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 3
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 235000021411 American diet Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 2
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRFTAZAXQPQHI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methylvaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)C(O)=O LVRFTAZAXQPQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical compound CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000005083 Zinc sulfide Substances 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 208000022323 alcoholic ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000020934 caloric restriction Nutrition 0.000 description 1
- 235000020827 calorie restriction Nutrition 0.000 description 1
- 235000021236 calorie-restricted diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020829 intermittent fasting Nutrition 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009323 psychological health Effects 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021580 ready-to-drink beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- NBPUSGBJDWCHKC-UHFFFAOYSA-M sodium 3-hydroxybutyrate Chemical compound [Na+].CC(O)CC([O-])=O NBPUSGBJDWCHKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021139 traditional diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052984 zinc sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- DRDVZXDWVBGGMH-UHFFFAOYSA-N zinc;sulfide Chemical compound [S-2].[Zn+2] DRDVZXDWVBGGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для индуцирования и поддержания пищевого кетоза, содержащую как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир в количестве от 5 до 50 г, а также как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата в количестве от 2 до 50 г, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата. Изобретение обеспечивает существенное улучшение показателей метаболических биомаркеров, связанных с резистентностью к инсулину, диабетом, снижением массы тела и физической работоспособностью в короткий период времени, приводит к статистически значимому повышению уровня кетонов в крови и снижению уровня глюкозы в крови, не оказывает негативного влияния на липидный профиль. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 пр., 6 табл., 14 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СООТВЕТСТВУЮЩУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая заявка представляет собой обычную заявку для предварительной патентной заявки в США №61/803,203 под названием «Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза», поданной 19 марта 2013 года, и предварительной патентной заявки США №61/926,664 под названием «Способы поддержания пищевого кетоза и его влияние на липидный профиль», поданной 13 января 2014 года, текст которых вводится в настоящий документ посредством ссылки на них.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКЕ
Настоящее изобретение было сделано при государственной поддержке в форме Гранта №N00014-13-1-0062, выданного Управлением военно-морских исследований при Министерстве обороны США. Правительство имеет определенные права на это изобретение.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится области применения предшественников кетоновых тел для быстрого повышения и поддержания уровня кетоновых тел в крови и к способам содействия переходу организма в состояние пищевого кетоза. Если говорить конкретно, предлагается использовать комбинацию среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) с минеральными солями бета-гидроксибутирата (βГБ) качестве простого и ускоренного способа индуцирования и поддержания пищевого кетоза.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пищевой или терапевтический кетоз - это физиологическое состояние, характеризующееся повышение уровня кетоновых тел в крови (как правило, выше 0,5 ммоль/л) вследствие соблюдение кетогенной диеты, ограничения потребления калорий, терапевтического голодания и (или) дополнения диеты предшественниками кетоновых тел. Кетоновые тела представляют собой альтернативные источники энергии как для периферических тканей, так и для центральной нервной систем. Два наиболее широко распространенных и с физиологической точки зрения наиболее значимых кетоновых тел - это ацетоацетат и β-гидроксибутират (βГБ), а третье кетоновое тело, ацетон, образуется в качестве побочного продукта при выдыхании воздуха из легких. При пищевом или терапевтическом кетозе организм продуцирует кетоновые тела на уровне 2-16 ммоль/л. Метаболизм кетоновых тел характеризуется противосудорожным эффектом, усилением обмена веществ в тканях головного мозга, нейропротективными, мышцесберегающими свойствами и повышением умственной и физической работоспособности. Подтвержденное научными данными повышение эффективности клеточного метаболизма, регулируемое посредством дополнения диеты добавками, содержащими кетоны, способно оказать благоприятное воздействие на физическое, умственное, психологическое здоровье, психологическую устойчивость военнослужащих во время боевых действий, а также способно оказать длительное воздействие на состояние здоровья с точки зрения возникновения распространенных предотвратимых заболеваний, таких как ожирение, нейродегенеративные заболевания, диабет и злокачественные новообразования.
В нормальных условиях соблюдения стандартного американского рациона питания головной мозг получает энергию для осуществления своих обменных процессов исключительно за счет метаболизма глюкозы. Несмотря на то, что масса головного мозга составляет только 2% массы тела, на него приходится 25% общего потребления глюкозы. В периоды ограничения доступа к глюкозе вследствие голодания, ограничения потребления калорий или углеводов, что происходит при соблюдении кетоновой диеты, кетоны способны заменить глюкозу и удовлетворить большинство потребностей головного мозга с точки зрения метаболической энергии (>50%). При углеводном голодании снижается доступность глюкозы, что приводит к смещению метаболизма в сторону бета-окисления жирных кислот и выработке кетоновых тел для поддержания энергетического гомеостаза.
К пищевым углеводам (углеводам) относятся простые сахара, например, столовый сахар (сахароза), и сложные углеводы (крахмал), содержащиеся в таких пищевых продуктах, как картофель и паста. За последние два столетия в западных странах уровень потребления углеводов и cахаров значительно повысился. При потреблении человеком cахаров и углеводов поджелудочная железа вырабатывает инсулин - гормон, с помощью которого сахара и углеводы преобразуются в глюкозу. Глюкоза в свою очередь используется организмом в качестве источника «топлива». В рационах питания большинства западных стран глюкоза - это основной источник энергии для организма.
В периоды голодания, чрезмерных физических нагрузок и (или) низкого потребления углеводов запасы глюкозы в организме стремительно расходуются и быстро истощаются. Невозможность восполнения запасов глюкозы по мере их истощения вынуждает организм обратиться к альтернативному способу выработки энергии - посредством образования кетоновых тел. Каждая клетка организма способна использовать кетоновые тела в качестве заместительного источника энергии для удовлетворения энергетических потребностей организма, в том числе потребностей головного мозга. При длительном голодании, например, уровень кетонов в крови повышается до 2-3 ммоль/л. Общепризнанным является тот факт, что при повышении уровня кетонов в крови до значений выше 0,5 ммоль/л сердце, головной мозг и периферические ткани начинают использовать кетоновые тела (бета-гидроксибутират и ацетоацетат) в качестве основного источника энергии. Такое состояние называют кетозом или «пищевым кетозом». Если не следует путать с диабетическим или алкогольным кетоацидозом, который характеризуется стремительным накоплением кетоновых тел и сопровождается снижением уровня pH крови. Диабетический кетоацидоз сопровождается отсутствием выработки инсулина, что происходит в больных диабетом 1-го типа. Кетоацидоз, как правило, приводит к повышению уровня кетонов в крови выше 25 ммоль/л в сочетании с нарушением обменных процессов и нарушением электролитного баланса.
При кетозе организм сжигает значительное количество жира для получения энергии. Это происходит за счет использования запасов жира в организме для создания водорастворимых кетоновых тел бета-гидроксибутирата (βГБ) и ацетоацетата (также известного под названием ацетилацетонат). Эти кетоновые тела затем используются организмом в качестве основного источника энергии.
Организм входит в состояние кетоза при отсутствии пищевого источника глюкозы или сахара и истощении его запасов гликогена. Это, как правило, происходит при голодании, физической нагрузке и (или) соблюдении кетогенной диеты с ограниченным потребление углеводов. После перехода в состояние кетоза организм начинает расщеплять жиры до жирных кислот и глицерина и преобразует жирные кислоты в молекулы ацетил-КоА, которые в конечном итоге преобразуются в печени в кетоновые тела. Другими словами, в процессе кетогенного метаболизма в печени организм использует в качестве основного источника энергии жиры, поступающие с пищей и хранящиеся в организме. Следовательно в состоянии кетоза может быть легко вызвано сокращение жировой массы тела посредством снижения потребления жиров с пищей и регулирования поступления углеводов до низких значений, достаточных для поддержания кетоза.
Влияние кетоза на умственную и физическую работоспособность
Результаты исследований работоспособности у крыс, мышей и людей свидетельствуют о улучшении двигательной функции, повышении выносливости и улучшении когнитивной функции при добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов. У крыс, получавших добавки с содержанием кетонов, достигнута устойчивая сердечно-легочная и неврологическая деятельность в экстремальных условиях окислительного стресса (гипероксии). Многие люди, соблюдающие кетогенную диету, сообщают о повышении ясности мышления, улучшении способности к выполнению нескольких задач и поддержании более благоприятного и уравновешенного настроения.
Кроме того, кетогенная диета оказывает благоприятное воздействие с точки зрения замедления старения и стабилизации настроения. Результаты проведенных недавно исследований на животных свидетельствуют о повышении работоспособности с точки зрения продолжительности периода сохранения выносливости, объема потребляемого кислорода, частоты сердечных сокращений, уровня лактата в крови и выработки энергии при повышении уровня кетонов.
Терапевтический кетоз и улучшение течения болезни
Установлено, что кетогенная диета эффективна при лечении нарушений, связанных с неподдающимися лекарственной терапии судорогами. Данный терапевтический способ хорошо применяется как у детей, так и у взрослых. Кетогенная диета используется для лечения не поддающихся купированию судорог у детей начиная с 1920-х гг. В настоящее время проводятся исследования по оценке этой диеты как средства лечения обширного перечня патологических состояний от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета II типа до злокачественных новообразования и неврологических нарушений, например, бокового амиотрофического склероз (БАС) и травматического повреждения головного мозга. Метаболические адаптации на фоне соблюдения кетогенной диеты приводят к улучшению функции митохондрий, снижению выработки активных форм кислорода (АФК), снижению воспаления и повышению активности нейротрофических факторов. На основании этого предлагается применять кетоны также для лечения травматического повреждения головного мозга. Кроме того, результаты некоторых исследований позволяют предположить, некоторые раковые клетки не способны существовать на кетонах, поэтому продолжается изучение применения терапевтического кетоза для лечения злокачественных новообразований.
В соответствии с изложенной информацией, диеты с потреблением среднецепочечных триглицеридов применялись для ослабления симптомов болезни Альцгеймера и деменции в рамках исследований по оценке влияния кетоза на когнитивную функцию и работоспособность, например, в рамках исследования Henderson, et al. (Патент США №8426468). Поскольку болезнь Альцгеймера характеризуется снижением нейронного метаболизма и снижением доступности глюкозы для нейронов, было высказано предположение о том, что повышение уровня кетоновых тел у таких пациентов обеспечивает нейроны альтернативным источником энергии. Липазы гидролизуют среднецепочечные триглицериды до среднецепочечных жирных кислот в двенадцатиперстной кишке, обеспечивая всасывание среднецепочечных жирных кислот, которые впоследствии окисляются в печени и образуют кетоновые тела. В качестве альтернативного варианта исследователи Henderson et al. предложили внутривенное введение среднецепочечных триглицеридов, среднецепочечных жирных кислот или кетоновых тел. Благодаря повышению уровня кетонов в крови нейроны получают дополнительную энергию в ситуациях, когда глюкоза оказывается для нейрона недоступна, например, при болезни Альцгеймера. Исследователь Henderson (Патент США №8124589) применял пероральные композиции среднецепочечных триглицеридов для лечения возрастных нарушений памяти, тем самым вызывая повышение уровня кетонов в крови. Исследователь Veech (Патент США №6323237) также сообщал о применении композиций с содержанием кетонов тел для лечения поражения нейронов и также установил пользу применения таких композиций с точки зрения повышения эффективности работы сердца, предоставления дополнительного источника энергии пациентам, страдающим диабетом и имеющим резистентность к инсулину. К таким композициям относятся эфиры и полимеры. Поскольку милоидные белки, отвечающие за развитие болезни Альцгеймера, блокируют пируватдегидрогеназу, которая участвует в метаболизме глюкозы, полезными источниками энергии становятся кетоновые тела, например, D-β-3-гидроксибутират, ацетоацетат и производные указанных соединений.
Кетогенные диеты и снижение массы тела
Кетогенная диета - это рацион питания с высоким потреблением жиров и низким потреблением углеводов при умеренном уровне потребления белков (приблизительно 1-2 г/кг). Классическая кетогенная диета заключается в строгом соблюдении схемы потребления 4 частей жиров на 1 часть белка при потреблении менее 25-50 г углеводов в сутки. Было высказано предположение о том, что оптимальным соотношением питательных макроэлементов для соблюдения кетогенной диеты является потребление 65-85% калорий из жиров, 10-20% калорий из белков и 5% калорий из углеводов.
Значительным преимуществом снижения массы тела при соблюдении кетогенной диеты является тот факт, что соблюдение кетогенной диеты может привести к сокращению жировых запасов организма при сохранении и защите мышечной массы. В рамках некоторых исследований высказывались предположения о том, что мышцесберегающие свойства кетогенной диеты приводят к улучшению физической работоспособности. Спортсмены, у которых поддерживается состояние пищевого кетоза, имеют пониженный уровень инсулина и более эффективно используют жирные кислоты и кетоны для выработки энергии, эффективно сохраняя при этом глюкозы в крови, благодаря чему оптимизируется и продлевается физическая и умственная работоспособность. Такое состояние называют «кето-адаптацией». Кето-адаптация происходит при адаптации организма к кетозу посредством наращивания необходимых для сжигания жиров ферментов, с целью приспособления организма к кетозу меняется уровень гормонов, сокращаются запасы гликогена в мышечной ткани и печени и уменьшается содержание воды в теле.
У людей, соблюдающих стандартный американский рацион питания, можно ожидать достижения пика окисления жиров при физической нагрузке с потребление 60-65% от их максимального потребления кислорода (VO2 макс); более высокие физические нагрузки вызывают затем истощение запасов гликогена. У людей в кето-адаптацией пропорционально чаще в качестве источника энергии используются жиры и кетоны (сберегающие гликоген), они способны к смещению пика VO2 к более высоким значениям и следовательно дольше сохраняют работоспособность. Для перехода к состоянию кето-адаптации (уровень кетонов в крови выше 0,5 ммоль/л), как правило, требуется от 1 до 2 недель строгого ограничения потребления углеводов (менее 25 г в сутки) и умеренного ограничения потребления белков (1 г/кг в сутки) при сбалансированном поступлении питательных макроэлементов из жиров. Устойчивое физиологическое снижение уровня глюкозы и инсулина необходимо для устойчивого образования кетонов в печени, что у большинства людей достигается достаточно непросто.
Исследователь Vlahakos (Патент США №6613356) предлагает композицию для снижения массы тела на основе ионов n-бутирата или родственных соединений. Масляная кислота стимулирует рецепторы желудка, создавая ощущение наполненности желудка и застоя в нем пищи. Таким образом, употребление предшественников масляной кислоты перед приемом пищи снижает количество потребляемой пищи. Результаты испытаний показали, что применение этих композиций привело к улучшению способности пациентов к выдерживанию интенсивных физических нагрузок, улучшению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии и снижению утомляемости.
Другим преимуществом снижения массы тела посредством соблюдения кетогенной диеты является факт снижения чувства голода при кетозе. В действительности, голод - это основной барьер, часто препятствующий соблюдению традиционной диеты с ограничением калорий.
Несмотря на множество благоприятных последствий соблюдения кетогенной диеты и поддержания состояния пищевого кетоза для здоровья, по-прежнему остаются значимые факторы, препятствующие ведению кетогенного образа жизни. Одним из таких факторов является сложность перехода в кетогенное состояние. Наиболее быстрым способом истощения запасов глюкозы в организме является голодание в сочетании с физическими нагрузками. Это физически и эмоционально трудно, даже для самых мотивированных и дисциплинированных людей.
Широко публикуются отдельные отчеты, в которых описаны трудности входа в состояние кетоза при использовании пищевого подхода. Характерный пример: сообщалось об отсутствии влияния на уровень кетонов в крови через четыре дня строгого соблюдения кетогенной диеты (80% жиров / 20% белков; 90% поддерживающих калорий, менее 15 грамм углеводов в сутки). Также соблюдение кетогенной недели характеризуется ощущением очень сильного голода без появления чувства сытости во время приема пищи до увеличения потребления углеводов до 100-200 г в сутки.
Возможность увеличения количества людей, способных оценить важные преимущества кетоза в значительной степени ограничены их способностью войти в состояние кетоза. Настоящее изобретение дает возможность для более широкому кругу людей быстро и просто входить в состояние кетоза и придерживаться кетогенного образа жизни без физиологических и эмоциональных трудностей, характерных для перехода к состоянию кетоза и его поддержания.
Кроме того, переход в состояние кетоза у многих людей вызывает сонливость, ощущение слабости и головокружения, это неприятное физиологическое и психическое состояние обычно называют «низкоуглеводным гриппом». Некоторые исследователи предполагают, что таким переходные симптомы могут сохраняться в течение двух-трех недель. При потреблении углеводов выше ограниченного количества незамедлительно происходит возврат к использованию глюкозы и переход к состоянию кетоза следует начинать заново.
Симптомы, сопровождающие переход с рациона питания с высоким содержанием сахара и углеводов к состояние кетоза, зависят от физиологических особенностей конкретного человека. Так, у некоторых людей при переходе в состояние кетоза возможно возникновение минимального дискомфорта. С другой стороны, однако, у некоторых людей эти симптомы могут достигать такой степени интенсивности, что могут показаться непреодолимым препятствием для входа в состояние кетоза и ощущения его благоприятного воздействия на здоровье, достижение которого возможно при поддержании состояния кетоза. Те или иные из указанных симптомов испытывают большинство людей, пытающих индуцировать кетоз через различные комбинации диеты, голодания и физической нагрузки.
Поскольку присутствие кетонов в крови можно без труда измерить посредством выполнения анализа мочи с помощью одной из нескольких коммерческих тест-полосок для определения кетонов, люди, стремящиеся перейти в состояние кетоза, могут с легкостью отслеживать свой прогресс. Как и люди, соблюдающие традиционную диету, могут самостоятельно определять массу тела и получать положительный настрой, отмечая снижение массы тела, так и те, кто стремится перейти в состояние кетоза, могут поощрять себя, измеряя уровень кетонов в крови. Однако для появления измеряемого повышения уровня кетонов в крови, обнаруживаемого с помощью анализа мочи, при переходе в состояние кетоза может потребоваться от нескольких дней до двух и более недель. Отсутствие измеряемого прогресса может стать еще одним препятствием при переходе в состояние кетоза.
Для соблюдения кетогенной диеты необходимо существенно сократить потребление всех сахаров и углеводов с пищей. Для тех, кто привык получать удовольствие при поедании тортов, конфет, хлеба и других некетогенных продуктов, необходимость модификации рациона питания может представлять дополнительное препятствие при переходе в состояние пищевого кетоза. При надлежащем информировании и заблаговременном планировании внедрение кетогенного рациона питания в домашних условиях для многих людей вполне возможно. Тем не менее, поскольку обеды в заведениях общественного питания для многих людей является элементом общественной жизни, для соблюдения кетогенной диеты в таких социальных условиях требуется дополнительное информирование, человек может быть помещен в неудобную социальную ситуацию. Что служит еще одним препятствием для повсеместного внедрения кетогенной диеты. Кроме того, в современном обществе принято много путешествовать. От заядлого путешественника при соблюдении кетогенной диеты, как правило, требуется либо возить необходимые продукты питания с собой, либо пытаться соблюдать кетогенную диету в условиях ограниченного (если таковые вообще есть) наличия кетогенных продуктов.
Высказывалось предположение о том, что упростить переход в состояние кетоза можно с помощью приема кетогенных пищевых продуктов медицинского назначения или экзогенных добавок с содержанием кетонов. Тем не менее, кетогенные жиры, например, масло с содержанием среднецепочечных триглицеридов (масло с содержанием СЦТ), как правило, недостаточно хорошо переносится желудочно-кишечной системой в тех количествах, необходимых для индуцирования кетоза. Кроме того, пероральное применение βГБ и ацетоацетата в форме свободной кислоты - дорогой и неэффективный способ достижения устойчивого кетоза. Предлагалось буферизировать βГБ в форме свободной кислоты солями натрия, однако это потенциально вызывает вредную перегрузку натрием и нарушение минерального баланса при терапевтическом уровне кетоза, а также в целом оказывает неэффективным при профилактике судорог у подопытных животных. Соли кетонов при сбалансированном потреблении минеральных веществ необходимы для профилактики перегрузки натрием, однако такие минеральные соли кетонов еще не разработаны или не представлены в продаже.
Высказывались соображения по поводу кетогенных диет, повышающих уровень общего холестерина и триглицеридов при снижении уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Этот липидный профиль является ключевым фактором прогнозирования состояния сердца: очаги атеросклероза, липидные полоски и фиброзные бляшки в аорте и коронарных артериях. Этот факт носит более ограничительный характер при применении кетогенной диеты для лечения взрослых пациентов. Исходя из широкого терапевтического потенциала соблюдения кетогенного образа жизни потребность в разработке пероральной добавки с содержанием кетонов, способной безопасно повысить уровень кетонов в крови до терапевтических значений пищевого кетоза без строго ограничения питания и сопутствующих побочных явлений как никогда высока.
Таким образом, необходимо создать композицию и разработать соответствующую схему лечения и способ поддержания соблюдения этой схемы, позволяющих быстро достичь у пациента состояния кетоза и поддерживать кетоз без воспринимаемого влияния или с незначительным влиянием на физиологическое и психическое состояние пациента.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кетогенная диета эффективна при повышении уровня кетонов в крови и потенциально имеет широкую область применения, однако для достижения преимуществ по этим показаниям указанную диету необходимо строго соблюдать. Настоящее изобретение предлагает стратегию повышения и поддержания уровня кетоновых тел в крови посредством применения новых комбинаций кетогенных добавок и обеспечивает быстрое и устойчивое повышение уровня кетонов в крови после однократного перорального применения. Изобретение основано на благоприятном воздействии устойчивого кетоза на метаболические и физиологические процессы (например, кето-адаптация), кетоны используются в качестве альтернативного источника энергии с целью улучшения обменных процессов, повышения физической работоспособности и содействия профилактике заболеваний.
Таким образом, раскрывается информация о композиции предшественников кетонов, в состав которой входит как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир, например, среднецепочечный триглицерид, и источник или предшественник β-гидроксибутирата. Существует множество источников кетонов и кетогенных предшественников. К не имеющим ограничительного характера примера соединений бета-гидроксибутирата относятся соли бета-гидроксибутирата, а именно натриевая соль бета-гидроксибутирата и аргининовая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата, литиевая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, лизиновая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, кератиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата, цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата, натриевая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата и комбинации солей. К не имеющим ограничительного характера примерам комбинации солей бета-гидроксибутирата относится натриевая соль бета-гидроксибутирата и аргининовая соль бета-гидроксибутирата, или натриевая соль бета-гидроксибутирата и калиевая соль бета-гидроксибутирата. К другим источникам кетона β-гидроксибутирата относится, без ограничения области изобретения, 1,3-бутандиол, этилацетоацетат и этил-бета-гидроксибутират. Соединения факультативно применяются в дозе от 2 до 50 грамм, от 5 до 30 грамм или от 10 до 20 грамм. Например, соединения кетона факультативно применяются в дозе 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48 или 50 грамм.
В некоторых вариантах изобретения в качестве соединение бета-гидроксибутирата используется гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, креатиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата. Соединение факультативно содержит рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.
Также предполагается, что дополнительные предшественник кетонов или добавки с содержанием кетонов могут быть использованы в комбинации с бета-гидроксибутиратом и среднецепочечными триглицеридами. К числу таких дополнительных предшественников кетонов и добавок с содержанием кетонов могут относится ацетоацетат, кетоновые эфиры и другие соединения, вызывающие повышение кетонов в крови.
Как отмечалось, многие субъекты, особенно женщины, испытывают сонливость, слабость и головокружение, это состояние часто называют «низкоуглеводным гриппом», оно вызывается отменой потребления глюкозы головным мозгом и истощением запасов минеральных веществ, особенной натрия и калия, в плазме крови при входе в состояние кетоза путем соблюдения кетогенной диеты. Указанные симптомы могут ослабляться или купироваться при достаточном поступлении натрия, калия, кальция и магния. Дополнительное применение минеральных веществ препятствует истощению запасов калия через почечно-надпочечниковый метаболический путь альдестерона. Таким образом, данное изобретение предполагает факультативное использование минеральных солей бета-гидроксибутирата (βГБ). Минеральные соли βГБ описаны выше и включают в себя, без ограничения области изобретения, калиевую соль βГБ, натриевую соль βГБ, кальциевую соль βГБ, магниевую соль βГБ, литиевую соль βГБ и все иные возможные нетоксичные минеральные соли βГБ. К органическим солям βГБ относятся, без ограничения области изобретения, соли органических оснований, например, аргининовая соль βГБ, лизиновая соль βГБ, гистидиновая соль βГБ, орнитиновая соль βГБ, кератиновая соль βГБ, агматиновая соль βГБ и цитруллиновая соль βГБ. Соли могут содержать рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.
К числу не имеющих ограничительного характера примеров и источников среднецепочечной жирной кислоты или ее эфира, например, среднецепочечного триглицерида, относится кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, каприловая кислота, изолированные среднецепочечные жирные кислоты, например, изолированная гексановая кислота, изолированная октановая кислота, изолированная декановая кислота, среднецепочечные триглицериды, либо очищенные, либо в естественном виде, например, кокосовое масло, и эфирные производные среднецепочечных жирных кислот, этоксилированный триглицерид еноновые производные триглицерида, альдегидные производные триглицеридов, производные моноглицерида и производные триглицеридов, а также соли среднецепочечных триглицеридов. К числу эфирных производных факультативно относятся производные алкиловых эфиров, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил и т.п. Масла могут быть подвергнуты распылительной сушке на твердую подложку, например, мальтодекстрин, для улучшения доставки продукта в форме порошка. Как минимум один среднецепочечный триглицерид факультативно применяется в дозе от 5 до 50 грамм, от 10 до 40 грамм или от 15 до 30 грамм. Пример, не имеющий ограничительного характера: среднецепочечный триглицерид вводится в дозе 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 40 грамм.
Композиция факультативно включает в себя как минимум одну нетоксичную минеральную соль. К числу не имеющих ограничительной силы примеров минералов относится Na, Mg, V, К, Cr, Mn, Со, Cu, Zn, As, Mo и Se, связанные с ионом хлора, сульфатом, йодом, бромом и другим известным в данной области ионом. Например, хлорид натрия, сульфид цинка, йодид калия.
Предшественников кетонов рекомендуется применять внутрь вместе с пищевыми субстратами, такими как свободные аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, электролиты и метаболические оптимизаторы, например, никотинамидадениндинуклеотид, растворимый убихинол, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, карнитин и (или) альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, тиамин, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам K, аспартам, ксантановая камедь или комбинация указанных компонентов. К примерам пищевых кофакторов, не имеющим ограничительного характера, относится R-альфа-липоевая кислота, ацетил-1-карнитин, кетоизокапроат, альфа-кетоглутарат, альфа-гидроксиизокапроат, креатин, аминокислоты с разветвленными цепями (лейцин, изолейцин, валин), бета-гидрокси-бета-метилбутират (ГМБ), витамины группы B, витамин C, растворимый убихинол и карнитин, которые улучшают функцию митохондрий. В некоторых вариантах используемая в качестве добавки смесь обеспечивает потребление не более 400 калорий в сутки.
Указанные композиции рекомендуется применять для снижения массы тела и лечения состояния, характеризующегося высоким уровнем глюкозы в крови, и диабета II типа, они способны улучшить общее состояние здоровья пользователя за короткий период времени. При другом варианте осуществления формула на основе соли βГБ / среднецепочечного триглицерида применяется для усиления снижения массы тела качестве тонизирующего средства для головного мозга, для повышения работоспособности спортсменов, улучшения профилактики заболеваний, связанных с нарушением метаболической функции, дефектом митохондрий и резистентностью к инсулину, в качестве дополнения к кетогенной диете, в качестве добавки для замедления старения и по другим показаниям, связанным с улучшением метаболических процессов. Композиция на основе комбинации βГБ/СЦТ факультативно применяется в виде смеси в соотношении от 1:1 до 1:2 для повышения уровня кетонов в крови до уровня, который считается соответствующим состоянию пищевого кетоза. Применять композицию можно как с ограничением рациона питания, так и без него. В некоторых вариантах пациенту рекомендуется соблюдать кетогенную диету, которая ограничивает потребление углеводов и белков, в течение периода применения композиции βГБ/СЦТ. В конкретных вариантах осуществления пациент ограничивает рацион питания до следующего соотношения: около 65% жиров, 25% белков и 10% углеводов. Терапевтический кетоз, достигаемый за счет описанного в настоящем документе изобретения, обеспечивает быструю и устойчивую кето-адаптацию в качестве метаболической терапии широкого круга метаболических нарушений и обеспечивает пищевую поддержку при терапевтическом голодании, снижении массы тела и повышении работоспособности. Таким образом, композиция факультативно применяется один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки для достижения и (или) поддержания состояния кетоза.
В рамках этого варианта осуществления изобретения предпочтительным способом введения смеси солей βГБ и масла с содержанием СЦТ является пероральный. Продукт может быть доставлен в форме порошковой смеси, готового у употреблению напитка, в виде твердых или мягких желатиновых капсул, сильно спрессованных таблеток, концентрированных гелей и других форм, известных специалистам в данной области. Предпочтительным способом доставки продукта является готовый к употреблению напиток, представляющий собой смесь натриевой и калиевой соли βГБ с порошком кокосового молока. pH напитка может быть скорректирован с помощью лимонной и (или) яблочной кислоты, возможно добавление искусственных подсластителей и ароматизаторов. Напиток должно пройти процедуру гомогенизации и пастеризации.
Поскольку добавки и способы, описанные в рамках настоящего изобретения, предназначены для повышения уровня кетонов в крови, субъект может придерживаться менее строгой диеты с последующим поддержанием состояния кетоза. Таким образом, при последовательном приеме добавки, предусмотренной настоящим изобретением, субъект может допустить случайное нарушение режима потребления углеводов или сахара без значительно нарушения кетогенного состояния. В действительности, поскольку настоящее изобретение предназначено для быстрого и простого перехода в состояние кетоза, если субъекту необходимо прервать соблюдение строгой кетогенной диеты на один или два дня, возврат в состояние кетоза может быть выполнен быстро и без возникновения неприятных симптомов, которые до настоящего времени препятствовали этому процессу.
При приеме добавок, описанных в рамках настоящего изобретения, измеримое повышение уровня кетонов в крови часто может наблюдаться в течение нескольких часов после приема добавки. Это особенно верно в случае соблюдения субъектом кетогенной диеты при приеме добавок. Таким образом, притом, что для достижения измеримого повышения уровня кетонов в крови при соблюдении только кетогенной диеты может потребоваться несколько недель, настоящее изобретение позволяет быстро повысить уровень кетонов в крови до измеримых значений, что может служить поощрением и мотивацией для тех, кто стремится перейти в состояние кетоза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Для более полного понимания сути изобретения следует привести ссылку на приведенное ниже подробное описание, сделанное в отношении прилагаемых графических материалов, а именно:
Фиг. 1 представляет собой график, изображающий сводные данные о среднем уровне βГБ в крови у человека, получившего соли βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), масло с содержанием СЦТ или комбинацию солей βГБ и масла с содержанием СЦТ через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после перорального введения.
Фиг. 2 представляет собой график, изображающий средние значения уровня βГБ после применения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) у мужчины с массой тела 70 кг, находящегося на голодании, один раз в сутки через 30, 60, 120, 240 и 480 минут после перорального введения.
Фиг. 3 представляет собой график, изображающий средние значения уровня βГБ и глюкозы в крови после применения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) у мужчины с массой тела 70 кг, находящегося на голодании, один раз в сутки через 30, 60, 120, 240 и 480 минут после применения.
Фиг. 4 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой неделе (перед применением) и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне общего холестерина между контрольной группой и любой из групп применения исследуемого вещества не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 5 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне ЛПВП между контрольной группой и любой из групп воздействия не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± SEM.
Фиг. 6 представляет собой график, подтверждающий отсутствие влияния добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на липидный профиль. На 0-ой и 4-ой неделе статистически значимых расхождений в уровне триглицеридов между контрольной группой и любой из групп воздействия не отмечалось. Статистический анализ выполнялся способом двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 7(А) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. (А) 0-ая неделя и (В) 1-ая неделя, добавки с содержанием кетонов вводились животным перорально в дозе из расчета 5 г/кг массы тела. У животных, которым вводили масло с содержанием СЦТ в монорежиме, отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови через 30 минут после введения, оно сохраняло СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов отмечалось через 4 часа. При введении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 8(А) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. На 2-й неделе (фиг. 8 (А)) и 3-й неделе (фиг. 8 (В)) в обеих группах (применение комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ и применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме) доза добавки с содержанием кетонов была увеличена до 10 г/кг массы тела. Статистически значимое повышение уровня кетонов в крови отмечалось через 30 минут и сохранялось в течение 12 часов, при этом в группе применения комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ пиковая концентрация отмечалась через 8 часов, а в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация отмечалась через 4 часа. При применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме статистически значимое повышение уровня кетонов в крови начиналось через 30 минут после введения добавки и сохранялось в течение 8 часов. При воздействии комбинацией соли βГБ/масла с содержанием СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов в крови происходило через 4 часа. При применении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 9 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень кетонов в крови у крыс. При добавлении в рацион питания добавок с содержанием кетонов отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови на протяжении 4 недель. На 4-ой неделе в обеих группах (применение комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ и применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме) доза добавки с содержанием кетонов была увеличена до 10 г/кг массы тела. Статистически значимое повышение уровня кетонов в крови отмечалось через 30 минут и сохранялось в течение 12 часов, при этом в группе применения комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ пиковая концентрация отмечалась через 8 часов, а в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация отмечалась через 4 часа. При применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме статистически значимое повышение уровня кетонов в крови начиналось через 30 минут после введения добавки и сохранялось в течение 8 часов. При воздействии комбинацией соли βГБ/масла с содержанием СЦТ статистически значимое повышение уровня кетонов в крови происходило через 4 часа. При применении соли βГБ в монорежиме статистически значимого повышения уровня кетонов не отмечалось. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 10(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на (А) 0-ой и (В) 1-ой неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 11(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на (А) 2-ой и (В) 3-ей неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 12 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы в крови у крыс на 4 неделе. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 13(A) и (В) представляют собой графики, отображающие влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов у крыс на (А) массу органов и (В) массу печени. На 4-ой неделе у крыс, получавших комбинацию соли βГБ и масла с содержанием СЦТ, и крыс, получавших соль βГБ в монорежиме, отмечалось статистически значимое снижение массы взятых для анализа образцов печени, тогда как у животных в группе применения масла с содержанием СЦТ в монорежиме отмечалось статистически значимое повышение массы печени. Двухфакторный дисперсионный анализ с использованием критерия апостериорного множественного сравнения Дуннета, результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Планки погрешностей соответствуют ± стандартной ошибке среднего (SEM).
Фиг. 14 представляет собой график, отображающий влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на изменение массы тела крыс.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
В приведенном ниже подробном описании предпочтительных вариантов осуществления приводится ссылка на прилагаемые графические материалы, которые являются частью данного текста и в которых представлен способ иллюстрации конкретных вариантов практического осуществления изобретения. Следует иметь в виду, что возможно использование иных вариантов осуществления и возможно внесение структурных изменений с отступлением от области, к которой относится изобретение.
Термины «около» и «приблизительно» рамках настоящего документа обозначают нахождение конкретного значения в допустимом интервале ошибки, что определяется специалистом в данной области и частично зависит от способа измерения или определения значения, то есть ограничений системы измерения, степени прецизионности, необходимой для конкретных целей, например, для фармацевтической формы. Например, термин «около» может означать в рамках 1 или более 1 стандартного отклонения, в соответствии с данной областью. Альтернативный вариант: термин «около» может означать интервал до 20%, предпочтительно до 10%, еще предпочтительнее до 5% и еще предпочтительнее до 1% от данного значения.
Значения концентрации, количества, растворимости и прочие числовые данные в рамках настоящего документа выражаются в формате интервала значений. Следует иметь в виду, что данный формат используется главным образом в целях удобства и краткости, и это положение следует толковать широко, с учетом не только тех числовых значений, которые прямо обозначены в качестве границ интервала, но также с учетом отдельны значений и подинтервалов, входящих в указанный интервал, как если бы такие числовые значения и подинтервалы были прямо указаны. Например, числовой диапазон «приблизительно от 1 приблизительно до 5» включает в себя не только явно выраженные значения «приблизительно от 1» и «приблизительно до 5», но также отдельные значения и подинтервалы, входящие в указанный интервал. Таким образом, указанный числовой интервал включает в себя такие отдельные значения, как 2, 3 и 4, и такие подинтервалы, как 1-3, 2-4, 3-5 и т.п. аналогичный принцип применяется к интервалам, обозначенным только одним числовым значением. Кроме того, подобное толкование следует применять независимо от описываемого интервала или характеристик.
В рамках настоящего документа термин «бета-гидроксибутират», также обозначаемых аббревиатурой βГБ, обозначает карбоновую кислоту с общей формулой СН3СН2ОНСН2СООН, которая может быть использована организмом пациента в качестве источника энергии при низком уровне глюкозы, эта кислота считается кетоновым телом. В рамках настоящего изобретения раскрывается информация о вариантах солей бета-гидроксибутирата.
В рамках настоящего документа термин «пациент» обозначает представителей царства животных, включая млекопитающих, включая, помимо прочего, приматов, в том числе людей, горилл и обезьян, грызунов, включая мышей, рыб, пресмыкающихся и птиц. Пациентом может быть любое животное, нуждающееся в терапии, лечении или профилактике. Термин «лечение», используемый только согласно этому определению, обозначает продолжение соблюдения описанной схемы до разрешения первопричиной заболевания, тогда как термин «терапия» обозначает применение схемы для облегчения одного или нескольких симптомов первопричинного заболевания. Термин «профилактика» обозначает применение описанной схемы для предотвращения возможных явлений, например, повышения уровня глюкозы или возникновения диабета. Термины «пациент» и «субъект» в рамках настоящего документа используются взаимозаменяемо.
Термин «кетоз» в рамках настоящего документа обозначает состояние, при котором уровень кетонов в крови повышает в диапазоне около 0,5-16 ммоль/л. Кетоз может улучшить функцию митохондрий, снизить выработку активных форм кислорода, снизить воспаление и повысить активность нейротрофических факторов.
Термин «кето-адаптация» в рамках настоящего документа относится к длительному пищевому кетозу (более 1 недели) с целью достижения устойчивого непатологического «легкого» или «терапевтического кетоза».
Термин «среднецепочечные триглицериды» (СЦТ) обозначает молекулы с главной цепью глицерина, прикрепленной к трем среднецепочечным жирным кислотам. Длина среднецепочечных жирных кислот составляет от 6 до 12 атомов углерода. Например, к числу жирных кислот относится каприловая кислота, известная также под названием октановая кислота, состоящая из 8 молекул углерода, и каприновая кислота, также известная под названием декановая кислота, состоящая из 10 молекул углерода.
Термин «применение» или «введение» используется для описания процесса доставки отдельных эфиров кетонов или солей бета-гидроксибутирата в любой комбинации с производными среднецепочечных жирных кислот в подвергающийся воздействию организм. Композиция может быть введена различными способами, включая, помимо прочего, пероральный, внутрижелудочный и парентеральный (внутривенный и внутриартериальный, а также иные способы парентерального введения). Каждое из указанных состояний легко поддается лечению путем использования иных способов введения солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами, производными или любой их комбинации для лечения заболевания или состояния.
Способ применения часто зависит от количества подлежащего введению соединения, количества доза и продолжительности лечения. В данной области осуществления изобретения введение доз действующего средства осуществляется многократно. Частота введения препарата зависит от множества факторов, например, интервал применения препарата относительно от предшествующих эпизодов применения препаратов, задачи лечения, то есть снижение массы тела или лечение злокачественного новообразования или неврологического заболевания, и т.п.. Продолжительность применения препарата, например, периода, в течение которого препарат применяется, зависит от множества факторов, включая ответ пациента, желаемый эффект лечения и т.п.
Количество действующего вещества, оказывающего воздействие, (например, вводимого) может варьировать под действием таких факторов, как степень восприимчивости субъекта воздействия, его возраста, пола и массы тела, его идиосинкразических реакций, дозиметрических показателей и т.п. Количество действующего вещества, описанного в настоящем документе, с выявляемой эффективностью также может варьировать в зависимости от факторов, связанных с измерительными приборами и пленкой. Оптимизация воздействия таких факторов на уровне данной области осуществляется надлежащим образом.
Термин «терапевтически эффективное количество» в рамках настоящего документа, таким образом, определяется в соответствии с установленными для данной области соображениями. Терапевтически эффективное количество отдельных солей бета-гидроксибутирата в комбинации со среднецепочечными триглицеридами, производными, или любых их комбинаций - это то количество, которое необходимо для обеспечения терапевтически эффективного результата в условиях in vivo. Количество солей бета-гидроксибутирата в комбинации со среднецепочечными триглицеридами, производными, или любых комбинаций солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или их производными должно быть эффективным для достижения ответа, то есть терапевтического кетоза. Согласно условиям настоящего изобретения подходящий размер однократной дозы - это доза, способная предотвратить у пациента появление симптома или ослабить его (снизить интенсивность или купировать) при применении один или несколько раз в течение соответствующего периода времени. В данной области соответствующий размер однократной дозы для системного применения может быть легко определен исходя из размера млекопитающего и способа введения.
Количество солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными зависит от скорости всасывания, распределения, метаболизма и экскреции солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными, конкретных солей бета-гидроксибутирата в сочетании со среднецепочечными триглицеридами или производными, способа введения и конкретного нарушения, подлежащего лечению, а также от иных факторов, установленных для данной области. Доза должна быть достаточной для достижения желаемого ответа, а именно терапевтического или профилактического ответа в отношении конкретного нарушения или состояния с учетом тяжести подлежащего ослаблению состояния. Соединения могут быть введены однократно либо могут быть разделены на дозы и введены с определенными временными интервалами. Следует иметь в виду, что схема введения может быть скорректирована в зависимости от индивидуальных потребностей и заключения специалиста, осуществляющего введение или надзор за введением используемых в рамках настоящего изобретения соединений.
Статистические сведения
Все данные представлены в формате среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM). Все расчеты выполнены с помощью программного обеспечения для статистического анализа GraphPad PRSIM™, версия 6.0а. Статистическую значимость результатов определяли по значению р<0,05. Все данные были сопоставлены с контрольными данными в соответствующие моменты времени с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с использованием критерия множественного сравнения Дуннета.
Изобретение, о котором идет речь в настоящем документе, представляет собой подробное описание неожиданного благоприятного воздействия комбинации среднецепочечных триглицеридов с солями βГБ на поддержание повышенного уровня кетоновых тел при пероральном применении у млекопитающих. Комбинация солей βГБ со среднецепочечными триглицеридами, информация о которой раскрываемся в настоящем документе, вызвало повышение уровня кетонов в крови с такой скоростью и до таких пиковых значений, которые не удавалось достигнуть при применении какого-либо компонента по отдельности. Неожиданным оказался тот факт, что по прошествии времени такое повышение уровня кетонов в крови сохраняется на более высоких значениях, чем это можно было прогнозировать исходя из совокупности данных о пероральном применении каждого из компонентов по отдельности. Применение комбинации среднецепочечных триглицеридов с солями βГБ позволяет снизить дозы компонентов в сравнении с применением отдельных компонентов и тем самым снизить их побочное действие и получить новый профиль содержания кетонов в крови.
Голодание может оказать благоприятное воздействие на состояние здоровья в различных аспектах, однако оно часто сопровождается дискомфорт по причине ощущения голода и недостаточности источника энергии (глюкозы) для надлежащего функционирования головного мозга и истощения запасов натрия и калия. Кроме того, оно может сопровождаться вредным по своим последствиям снижением мышечной массы тела. Данное изобретение позволяет снизить чувство голода, использовать альтернативный источник энергии для головного мозга (кетоны) и оказывает щадящее воздействие на белки, сохраняя таким образом скелетно-мышечную массу. Представленные ниже примеры служат доказательством того, что применение добавок с содержанием кетонов вызывает повышение и поддержание уровня βГБ в крови при сохранении низкого и контролируемого уровня глюкозы в крови.
Пример 1 - Мужчина с массой тела 100 кг
Все процедуры были выполнены в соответствии с рекомендациями Экспертного совета (ЭСО) Южно-Флоридского университета. Соли βГБ и масло с содержанием СЦТ давали добровольцам в качестве кетогенной пищевой добавки, в предварительно установленные моменты времени производили измерение уровня βГБ и (или) глюкозы в крови.
С целью определения динамики кетоза субъектам перорально вводили исследуемые вещества, а именно раствор солей βГБ (450 мл; 4%, приблизительно 18 г), масло с содержанием СЦТ (30 мл, приблизительно 30 г) или комбинацию раствора солей βГБ и масла с содержанием СЦТ. Концентрацию глюкозы и βГБ в крови определяли с помощью коммерческой системы отслеживания уровня глюкозы/кетонов (прибор для измерения уровня глюкозы и кетонов в крови Precision Xtra) в определенные моменты времени (через 0, 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после приема исследуемых веществ внутрь).
Испытуемому вводили раствор солей βГБ, содержащий 4% Na+/K+солей βГБ, масло с содержанием СЦТ или комбинацию 4%-ого раствора Na+/K+солей βГБ и масла с содержанием СЦТ. Через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения осуществлялся забор образцов крови. На 2-ой и 3-ий день субъект приходил в исследовательский центр за дополнительными добавками, и у него брали образцы крови по той же схеме, что и в 1-ый день. Уровень βГБ в крови определяли так, как описано выше. В результате применения раствора Na+/K+ солей βГБ было установлено, что пиковые концентрации βГБ в плазме крови достигались через 30-60 минут после введения раствора, данные представлены в Таблице 1 и на фиг. 1.
Таблица 1. Уровень βГБ в крови (ммоль/л) у мужчины массой тела 100 кг после перорального введения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), 30 мл масла с содержанием СЦТ или 11,1 г солей βГБ + 20 мл масла с содержанием СЦТ один раз в сутки с выполнением измерений через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение трех дней подряд.
При применении масла с содержанием СЦТ отмечалось небольшое повышение уровня βГБ. При применении солей βГБ повышение уровня βГБ носило более выраженный характер, что при применении масла с содержанием СЦТ в монорежиме. При применении комбинации солей βГБ повышение уровня βГБ носило еще более выраженный характер, чем при применении какой-либо из солей βГБ или какого-либо масла с содержанием СЦТ в монорежиме. Для сравнения, при применении раствора Na+/K+ солей βГБ и масла с содержанием СЦТ в монорежиме пиковая концентрация βГБ отмечалась через 60 минут, оставалась на достаточно высоких значения в течение 120 минут после введения, данные представлены в Таблицах 1 и 2 и на фиг. 1. Далее, при применении комбинации раствора Na+/K+ солей βГБ и масла с содержанием СЦТ повышение уровня βГБ в плазме крови носило существенно более выраженный характер, чем при применении солей βГБ или масла с содержанием СЦТ в монорежиме, что свидетельствует о наличии синергетического эффекта между комбинацией Na+/K+ соли βГБ и маслом с содержанием СЦТ. К 3-ему дню применение комбинации СЦТ и раствора Na+/K+ солей βГБ привело к повышению и поддержанию уровня βГБ в плазме крови через 120 минут после перорального приема добавки.
Таблица 2. Средний уровень βГБ в крови у мужчины с массой тела 100 кг на протяжении 3 дней после перорального применения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), масло с содержанием СЦТ или соли βГБ + масло с содержанием СЦТ один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения.
Раствор соли βГБ (разбавленный 4%-ный раствор βГБ) СЦТ (соотношение С8:С10 1:1)
Пример 2 - Мужчина с массой тела 7 0 кг
Испытуемого (мужчину с массой тела 70 кг) попросили воздержаться от приема пищи в течение трех дней, в течение этого периода один раз в сутки перорально вводили либо соли βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), либо масло с содержанием СЦТ, либо комбинацию соли βГБ + масло с содержанием СЦТ через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд. Через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут после введения брали образцы крови. Испытуемый приходил в исследовательский центр за дополнительными добавками, и у него брали образцы крови по той же схеме, что и в 1-ый день, как описано в Примере 1. Уровень βГБ определяли по схеме, описано в Примере 1. Применение комбинации масла с содержанием СЦТ и солей βГБ в течение указанных дней привело к повышению и поддержанию уровня βГБ после перорального введения добавки, что показано на фиг. 2. Интересен тот факт, что по мере применения добавки в период со 2-го по 3-ий день повышение уровня βГБ после введения добавки отмечалось быстрее и сохранялось значительно дольше, при этом пиковая концентрация βГБ, кА и в Примере 1, обнаруживалась через 60 минут после введения добавки, данные представлены в Таблице 3.
Таблица 3. Уровень βГБ в крови у мужчины с массой тела 70 кг после перорального введения солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ) один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд.
Уровень глюкозы в крови определялся по описанной выше схеме. Добавление в рацион питания добавок привело к небольшому снижению уровня глюкозы в плазме крови, при этом на протяжении периода применения добавок пиковых повышений уровня глюкозы не отмечалось, данные представлены на фиг. 3. После применения комбинации СЦТ и солей βГБ на протяжении всего анализируемого периода применения добавки наблюдался пониженный уровень глюкозы, при этом в каждый последующий день исходный уровень глюкозы был ниже, данные представлены в Таблице 4.
Таблица 4. Уровень глюкозы в крови мужчины с массой тела 70 кг после перорального применения либо солей βГБ (4%-ый раствор, содержащий 11 грамм натриевой соли βГБ и 7,1 грамм калиевой соли βГБ), либо масла с содержанием СЦТ, либо комбинации солей βГБ + масло с содержанием СЦТ один раз в сутки через 15, 30, 60, 120, 240 и 480 минут в течение 3 дней подряд.
Пример 3 - Лица, находящиеся на голодании
Комбинацию СЦТ и солей βГБ, описанную в примерах 1 и 2, перорально вводили лицам, находящимся на голодании, с целью ускорения индукции кетоза и исследования влияния добавления в рацион питания соответствующих добавок в условиях кратковременного строго ограничения калорий, кратковременного голодания или перемежающегося голодания {например, голодание через день). Калорийность добавки составляла не более 400 калорий в сутки, продолжительность применения различных вариантов ограничений питания и голодания составляла от 2 до 7 дней. Быстрая индукция кетоза сопровождалась повышением степени соблюдения калорийных ограничений и голодания, предположительно вследствие снижения выраженности голода и симптомов «отмены глюкозы» (например, спутанности сознания).
Ограничение потребляемых калорий и (или) голодание привело к существенному улучшению показателей метаболических биомаркеров, связанных с воспалением и инсулиновой резистентностью, что позволяет снизить массу тела и улучшить общее состояние здоровья за короткий период времени. Для субъектов с высоким уровнем глюкозы в крови или диабетом II типа это дополнение к рациону может оказаться особенно полезным, поскольку оно потенциально способно вызвать длительное улучшение чувствительности к инсулину и общего состояния обменных процессов (например, улучшение профилей глюкозы и липидов). Это изобретение рекомендуется для инициации и поддержания кетогенного образа жизни благодаря содействию быстрому переходу организма в состояние кетоза. Применение добавки в сочетании с голоданием повышает способность организма вызвать кетоз и сопровождается минимальным физическим и умственным дискомфортом и минимальным снижением мышечной массы тела.
Пример 4 - Взрослые самцы крыс линии Спрег-Доули
Подопытных крыс (n=74), 275-325 грамм, случайным образом распределили либо в контрольную группу (без добавления в рацион питания добавок), либо в одну из трех групп применения кетоновых предшественников: масла с содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) (МО), минеральной (Na+/K+) соли β-гидроксибутирата (βГБ) (SO) или комбинации SO+MO в соотношении 1:1 (SM). Минеральная соль кетона была разработана и синтезирована доктором Патриком Арнольдом из компании Prototype Nutrition. Масло с содержанием СЦТ фармацевтической чистоты было приобретено в компании Now Foods (Блумингдейл, штат Иллинойс). Комбинация SM была приготовлена в соотношении 1:1.
В рацион питания крыс ввели либо масло с содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) (МО), либо минеральную (Na+/K+) соль β-гидроксибутирата (βГБ) (SO), либо смесь SO+MO в соотношении 1:1 (SM), добавки принудительно вводили один раз в сутки в дозе 5 г/кг массы тела в период с 1-го по 14-ый дни, после чего в дозе 10 г/кг массы тела в период с 15-го по 28-ой дни. Добавки вводили ежедневно в период с 10.00 до 13.00 с целью исключения колебания показателей под действием обычного режима питания. В рамках данного исследования рацион питания ограничен не был.
Влияние добавления в рацион питания добавок с содержанием кетонов на уровень глюкозы, кетонов и липидов в крови:
Один раз в неделю животные в течение 4 часов находились на голодной выдержке перед введением соответствующей добавки с содержанием кетонов через внутрижелудочный зонд. Ограничение в приеме пищи в течение четырех часов применялось с целью исключения нормальных колебаний в уровне глюкозы и кетонов в крови по причине приема пищи. Из подкожной вены у подопытных животных брали образцы цельной крови (10 мкл) для анализа на определение уровня глюкозы и βГБ с помощью коммерческой системы отслеживания уровня глюкозы и кетонов Precision Xtra™ (Abbott Laboratories, Эбботт Парк, Иллинойс) через 0, 0,5, 1, 4, 8, и 12 часов после введения добавок с содержанием кетоновых предшественников либо до возврата уровня βГБ к исходному значению. В 0-ой день (0-ая неделя) и 28-ой день (4-ая неделя) были взяты образцы цельной крови (10 мкл) для определения общего уровня холестерина, ЛПВП и триглицеридов для определения липидного профиля с помощью коммерческого анализатора для определения уровня холестерина Cardio Chek™ местного производства (Polymer Technology Systems, Inc., Индианаполис, штат Индиана) в нулевой временной точке. Один раз в неделю для точного определения дозы животным с помощью весов Mittler Toledo SВ16001 измеряли массу тела.
Дополнение рациона питания добавками с содержанием кетонов не оказывает негативного влияния на липидный профиль
Результат измерений уровня общего холестерина и ЛПВП на 0-ой и 4-ой неделе свидетельствовали о снижении данных показателей во всех образцах, включая образцы, взятые в контрольной группе, данные представлены на фиг. 4 и 5. Согласно результатам анализа, указанные показатели во всех группах воздействия не обладали статистически значимым расхождением от показателей в контрольной группе после многократного применения добавок с содержанием кетонов в течение 4 недель. В контрольной группе, группе применения комбинации βГБ/СЦТ и группе применение соли βГБ в монорежиме на 4-й неделе отмечалось небольшое повышение уровня триглицеридов, незначительные изменения в показателях обнаруживались в образцах, взятых в группе применения СЦТ, данные представлены на фиг. 6. Тем не менее, после многократного применения добавок с содержанием кетонов в течение 4 недель ни один из показателей не обладал статистически значимым расхождением с результатами в контрольной группе.
Дополнение рациона питания добавками, содержащими кетоны, вызывает быстрое и устойчивое повышение уровня βГБ.
В рамках эксперимента, продолжающегося 28 дней, при применении добавок с кетонами отмечалось статистически значимое повышение уровня кетонов в крови в условиях отсутствия ограничений рациона питания, данные представлены на фиг. 7(А)-9. При применении добавок в дозе 5 г/кг в течение 1-14 дней в группе применения масла с содержанием СЦТ отмечалось быстрое повышение показателей приблизительно через интервал от 30 минут до одного часа, при этом максимальный эффект достигался через 60 минут, и статистически значимое повышение сохранялось в течение периода до 8 часов. На 2-ой и 3-ей неделях при повышении дозы СЦТ до 10 г/кг максимальный уровень βГБ отмечалась через 4 часа после введения с последующим снижением уровня βГБ, тем не менее, уровень βГБ по-прежнему оставалась повышенным по сравнению с показателями в контрольной группе, данные представлены на фиг. 8(А) и (В). На 4-ой неделе эксперимента в группе применения масла с содержанием СЦТ повышение уровня βГБ отмечалось на более ранних сроках, чем в предыдущие недели, при этом уровень βГБ продолжал повышаться через 30 минут после введения добавки и достигал пиковых значений через 1 час, данные представлены на фиг. 9. Тем не менее, уровень βГБ через 4 и 8 часов, по-видимому, был приблизительно такой же, что и уровень βГБ на 2-й и 3-й неделях.
При применении комбинации соли βГБ/масла с содержанием СЦТ в соотношении 1:1 (SM) в дозе 5 г/кг на 0-ой и 1-ой неделях отмечалось статистически значимое повышение показателей через 4 часа, однако уровень βГБ снижался и через 8 часов статистической значимостью не обладал. На 2-ой неделе SM вводили в дозе 10 г/кг, медленное повышение показателей отмечалось раньше и, как было установлено, обладало статистической значимостью, данные представлены на фиг. 8(А). Через 8 часов уровень βГБ был еще выше и превышал значения, полученные на 0-ой и 1-ой неделях, показатели были сходны с показателями в группе применения МО. На 3-ей неделе эксперимента в группе применения SM отмечалось повышение уровня βГБ уже через 30 минут после введения, однако оно носило менее выраженный характер, чем в группе применения МО, данные представлены на фиг. 8(B). Затем повышение уровня βГБ отмечалось через 1 и 4 часа, при этом в период с 0-ой по 3-ю недели в указанные моменты времени повышение данного показателя не носила выраженного характера, и уровень βГБ через 8 часов был слегка понижен. Тем не менее, в период с 30 минут до 8 часов после введения добавки отмечалось повышение уровня βГБ до статистически значимых значений. На 4-ой неделе применения добавки SM уровень βГБ был повышен через 8 часов, что сходно с показателями βГБ в группе применения добавки МО, данные представлены на фиг. 9.
В группе применения добавки SO ни в один из анализируемых моментов времени статистически значимого повышения не отмечалось. При увеличении дозы до 10 г/кг в контрольной группе, группах применения МО, SO и SM в течение периода с 14 по 28 день в группах применения МО и SM повышение показателя отмечалось через 30 минут и сохранялось на статистически значимом уровне в течение периода до 12 часов, при этом время достижения пика показателя в группе применения МО составляло 4 часа, а в группе применения SM составляло 8 часов. В группе применения SO ни в один из анализируемых моментов времени даже при увеличении дозы статистически значимого повышения не отмечалось.
Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов вызывает быстрое снижение уровня глюкозы в крови.
В группе применения SO статистически значимых расхождений в сравнении с результатами в контрольной группе на 0-ой неделе не отмечалось, тогда как в группах применения МО и SM через 4 часа после введения добавки отмечалось снижение уровня глюкозы, данные представлены на фиг. 10(А) и (В). Тем не менее, в группе применение SO на 1-ой неделе эксперимента снижение уровня глюкозы начиналось через 8 часов. На 2-ой неделе и далее при увеличении дозы добавки до 10 г/кг в группах применения SO, МО и SM пониженный уровень глюкозы отмечалась на протяжении периода начиная с 30 минут после введения до 8 часов, нормализация значений на уровне около показателей контрольной группы происходило через 12 часов, данные представлены на фиг. 11 и 12.
Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов влияет на массу органов:
По истечении 4 недель эксперимента крыс принудительно накормили в нулевой момент времени, после чего умертвили с помощью СО2 в период через 4-8 часов, который был установлен как период пикового повышения уровня βГБ. Извлекли головной мозг, легкие, печень, почки, селезенку и сердце и определили их массу с помощью портативных цифровых весов AWS-1000 1 кг (AWS, Чарлстон, штат Южная Каролина). Затем органы либо подвергались быстрой заморозке в жидкой азоте, либо направлялись на хранение в параформальдегиде для последующего анализа.
По истечении 4 недель извлекли печень каждой подопытной крысы и определили ее массу. В группе применения добавок SO и SM отмечалось статистически значимое снижением массы печени. В группе применения МО отмечалось статистически значимое увеличение массы печени, данные представлены на фиг. 13. Для других органов во всех трех группах применения предшественников кетонов статистически значимых изменений массы не отмечалось.
Добавление в рацион питания добавок с содержанием кетонов влияет на массу тела
Крысам ежедневно в течение 28 дней вводили SO, МО или SM по описанной выше схеме. Каждую неделю определяли массу тела животных. У крыс в группе применения SO, МО и SM увеличение массы тела было статистически значимо менее выраженным, чем у крыс в контрольной группе, данные представлены на фиг. 14. У животных в контрольной группе на протяжении одного месяца исследования увеличение массы тела продолжалось. Для сравнения, во всех группах применения добавок с содержанием кетонов отмечалось менее выраженное увеличение массы. В группах применения SO и SM увеличение массы было ниже в 2-3 раза. Ключевым результатом исследования является неожиданное ограничение прибавки массы в группе применения SM, поскольку количество βГБ и СЦТ в составе комбинации было значительно меньше, чем количество указанных ингредиентов, используемое в группе применения SO и МО. Такое влияние на увеличение массы тела, вероятно, обусловлено снижением аппетита, вызванным применением добавок, а не сокращение потребления как таковой добавки, поскольку при принудительном кормлении объем дозы контролируется.
Пример 5
В примере, не имеющем ограничительной силы, человек три раза в день употреблял 16 унций питьевого состава, содержащего перечисленные ниже ингредиенты.
Данные, представленные в настоящем документе, подтверждают эффективность применения уникальной комбинации бета-гидроксибутирата и среднецепочечных триглицеридов с целью формирования уникального профиля кетонов в крови, необходимого для входа в состояние терапевтического кетоза. Существует как минимум две группы, на состояние которых эта комбинация незамедлительно окажет благоприятное воздействие. Во-первых, кетоз окажет благоприятное влияние на состояние детей, страдающих эпилепсией, поскольку было доказано, что он приводит к сокращению судорог. Во-вторых, полезным окажется кетоз для людей, стремящихся снизить массу тела, подавить аппетит, повысить работоспособность, это состояние усилит достигнутые ими результаты. В обеих группах использование кетогенной диеты с ограничением потребления углеводов в качестве средства достижения кетоза ограничено ввиду затруднений, связанных с достижением достаточно высокого уровня кетонов в крови и его поддержанием в течение достаточно длительного периода времени. Медленный переход в состояние кетоза приводит к возникновению таких побочных явлений, как физический дистресс и снижение настроения. Кроме того, даже небольшое отклонение от кетогенной диеты вызывает отклонение уровня кетонов в крови, в результаты чего субъект быстро выходит из состояния кетоза. Представленные в настоящем документе данные свидетельствуют о том, что применение комбинации βГБ и СЦТ приводит к ускорению индукции кетоза, при более высоких пиковых значениях уровня кетонов в крови и более длительном поддержании кетоза, по сравнению с результатами применения этих компонентов по отдельности, тем самым преодолеваются недостатки существующего подхода.
Комбинация βГБ и СЦТ уникальна с той точки зрения, что она также препятствует возникновению осложнений, характерных для применения какого-либо из указанных веществ по отдельности. Потребление достаточного количества солей βГБ с целью быстрого входа в состояние кетоза и его поддержания приводит перегрузке натрием и нарушению электролитного баланса, вследствие чего эта стратегия не может быть применена на практике. Потребление достаточного количества СЦТ с целью входа в состояние кетоза и его поддержания приводят к развитию тяжелого желудочно-кишечного расстройства, вследствие чего эта стратегия также не может быть применена на практике. Представленные в настоящем документе данные свидетельствуют о сокращении количества обоих веществ в составе комбинации, что не только способствует повышению их переносимости, но и также позволяет получить уникальных профиль кетонов в крови, характеризующийся такими преимуществами, которые не наблюдаются при применении указанных компонентов в монорежиме.
В рамках предшествующего описания все документы, акты и раскрытая информация не являются признанием того факта, что документ, акт или информация в любом ее сочетании общедоступны, известны общественности, относятся к общедоступным сведениям в данной области или, как было известно, имели отношение к решению какой-либо проблемы в приоритетный момент времени.
Также следует иметь в виду, что приведенные ниже пункты формулы предназначены для описания всех общих и конкретных свойств описанного в настоящем документе изобретения, и касаются всех заявлений в отношении области, к которой, в зависимости от формулировки, указанное изобретение может, согласно этим заявлениям, относиться.
Claims (38)
1. Композиция для индуцирования и поддержания пищевого кетоза, содержащая
как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир в количестве от 5 до 50 г, а также как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата в количестве от 2 до 50 г, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата.
2. Композиция,по п. 1, в которую в качестве как минимум одного соединения бета-гидроксибутирата входит одно или несколько из перечисленных ниже веществ:
соль бета-гидроксибутирата, включающая в себя натриевую соль бета-гидроксибутирата, аргининовую соль бета-гидроксибутирата, калиевую соль бета-гидроксибутирата, кальциевую соль бета-гидроксибутирата, магниевую соль бета-гидроксибутирата, литиевую соль бета-гидроксибутирата, лизиновую соль бета-гидроксибутирата, гистидиновую соль бета-гидроксибутирата, орнитиновую соль бета-гидроксибутирата, креатиновую соль бета-гидроксибутирата, агматиновую соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновую соль бета-гидроксибутирата;
смесь солей, включающая в себя натриевую соль бета-гидроксибутирата, калиевую соль бета-гидроксибутирата, кальциевую соль бета-гидроксибутирата, магниевую соль бета-гидроксибутирата,
либо
комбинация соли бета-гидроксибутирата и 1,3-бутандиола, этилацетоацетата или этил-бета-гидроксибутирата, либо смесь соли и 1,3-бутандиола, смесь соли и этилацетата, или смесь соли и этил-бета-гидроксибутирата.
3. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно бета-гидроксисоединение содержит:
натриевую соль бета-гидроксибутирата, аргининовую соль бета-гидроксибутирата или их комбинацию либо
комбинацию натриевой соли бета-гидроксибутирата и калиевой соли бета-гидроксибутирата.
4. Композиция по п. 1, в которую в качестве как минимум одного соединения бета-гидроксибутирата входит гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, кератиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата или цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата.
5. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата представляет собой рацемический DL-бета-гидроксибутират или R-бета-гидроксибутират с одним изомером.
6. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутират содержится в количестве от 5 до 30 г.
7. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир выбраны из группы: среднецепочечные триглицериды, кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, пальмоядровое масло, изолированная капроновая кислота, изолированная октановая кислота или изолированная декановая кислота.
8. Композиция по п. 1, в которой как минимум один среднецепочечный триглицерид или его эфир содержится в количестве от 10 до 40 г.
9. Композиция по п. 1, также включающая как минимум одну нетоксичную минеральную соль.
10. Композиция по п. 1, также включающая как минимум один компонент, выбранный из группы, включающей в себя следующие вещества: аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, порошок кокосового молока, электролиты, никотинамидадениндинуклеотид, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам К, аспартам, ксантановая камедь и комбинации указанных компонентов.
11. Композиция по п. 1, в которой как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержится в количестве от 10 до 20 г.
12. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир содержится в количестве от 15 до 30 г.
13. Композиция по п. 1, в которой как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержатся в эффективном количестве для индуцирования кетоза у млекопитающих в течение как минимум 240 минут.
14. Способ достижения кетоза у млекопитающих, заключающийся в применении композиции, содержащей как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир, причем как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир применяется в количестве от 5 до 50 г один раз в сутки, и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата, причем как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата применяется в количестве от 2 до 50 г один раз в сутки.
15. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата выбрано из группы, включающей в себя следующие вещества: натриевая соль бета-гидроксибутирата, калиевая соль бета-гидроксибутирата, кальциевая соль бета-гидроксибутирата, магниевая соль бета-гидроксибутирата, аргининовая соль бета-гидроксибутирата, натриевая соль бета-гидроксибутирата и калиевая соль бета-гидроксибутирата, лизиновая соль бета-гидроксибутирата, гистидиновая соль бета-гидроксибутирата, орнитиновая соль бета-гидроксибутирата, креатиновая соль бета-гидроксибутирата, агматиновая соль бета-гидроксибутирата, цитруллиновая соль бета-гидроксибутирата и их комбинации.
16. Способ по п. 14, в котором как минимум одна среднецепочечная жирная кислота или ее эфир выбрана из группы, включающей в себя следующие вещества: кокосовое масло, порошок кокосового молока, фракционированное кокосовое масло, изолированная капроновая кислота, изолированная октановая кислота, изолированная декановая кислота, этоксилированный триглицерид, еноновые производные триглицеридов, альдегидные производные триглицеридов, производные моноглицеридов, производные диглицеридов, производные триглицеридов или алкиловых эфиров.
17. Способ по п. 14, далее включающий применение как минимум одного компонента, выбранного из группы, включающей в себя следующие вещества: аминокислоты, метаболиты аминокислот, витамины, минералы, порошок кокосового молока, электролиты, никотинамидадениндинуклеотид, тетрагидробиопетерин, альфа-кетоглутаровая кислота, альфа-липоевая кислота, пищевые кофакторы, кальциевая соль бета-метил-бета-гидроксибутират, альфа-кетоглутарат аргинина, натриевая соль R-альфа-липоевой кислоты, рибофлавин, ниацин, пиридоксин, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензоат натрия, сорбат калия, ацесульфам К, аспартам, ксантановая камедь и комбинации указанных компонентов.
18. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата представяет собой натриевую соль β-гидроксибутирата и калиевую соль β-гидроксибутирата и
как минимум одна смесь среднецепочечных триглицеридов и соли бета-гидроксибутирата находится в сооотношении 1:1 с солями β-гидроксибутирата и среднецепочечного триглицерида.
19. Способ по п. 14, в котором как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата содержит 11 г натриевой соли β-гидроксибутирата, 7,1 г калиевой соли β-гидроксибутирата и 26 г масла со среднецепочечными триглицеридами.
20. Способ по п. 14, в котором композиция применяется в течение периода от одной до двух недель и в котором способ также включает ограничение потребления пациентами углеводов и белков.
21. Способ по п. 14, в котором композиция применяется один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки в зависимости от потребности пациента.
22. Способ подавления аппетита и/или усиления снижения массы тела у млекопитающих, включающий применение композиции, содержащей как минимум одну среднецепочечную кислоту или ее эфир, причем как минимум одна среднецепочечная кислота или ее эфир применяется в количестве от 5 до 50 г один раз в сутки, и как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата, которое включает как минимум одну соль бета-гидроксибутирата, причем как минимум одно соединение бета-гидроксибутирата применяется в количестве от 2 до 50 г один раз в сутки.
23. Способ по п. 22, в котором млекопитающее является человеком.
24. Способ по п. 22, в котором композиция применяется один раз в сутки в течение от одной до двух недель, причем способ далее включает ограничение потребления пациентом углеводов и белков.
25. Способ по п. 22, в котором млекопитающее не является человеком.
26. Применение композиции, описанной в любом из пп. 1-10, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для достижения кетоза у млекопитающих.
27. Применение композиции по п. 26, где композиция применяется для подавления аппетита у млекопитающих.
28. Применение композиции по п. 26, где композиция применяется для усиления снижения массы тела у млекопитающих.
29. Применение композиции по любому из пп. 1-10 в качестве лекарственного средства для индуцирования и поддержания пищевого кетоза.
30. Применение композиции по любому из пп.1-10 с целью достижения кетоза у млекопитающих.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361803203P | 2013-03-19 | 2013-03-19 | |
US61/803,203 | 2013-03-19 | ||
US201461926664P | 2014-01-13 | 2014-01-13 | |
US61/926,664 | 2014-01-13 | ||
PCT/US2014/031237 WO2014153416A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-03-19 | Compositions and methods for producing elevated and sustained ketosis |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018120938A Division RU2018120938A (ru) | 2013-03-19 | 2014-03-19 | Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015136190A RU2015136190A (ru) | 2017-03-10 |
RU2659386C2 true RU2659386C2 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=51581503
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015136190A RU2659386C2 (ru) | 2013-03-19 | 2014-03-19 | Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза |
RU2018120938A RU2018120938A (ru) | 2013-03-19 | 2014-03-19 | Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018120938A RU2018120938A (ru) | 2013-03-19 | 2014-03-19 | Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9138420B2 (ru) |
EP (1) | EP2976073B1 (ru) |
JP (2) | JP6491189B2 (ru) |
KR (2) | KR102499654B1 (ru) |
CN (1) | CN105050594B (ru) |
AU (2) | AU2014236004B2 (ru) |
BR (1) | BR112015024186B1 (ru) |
CA (1) | CA2902603C (ru) |
CL (2) | CL2015002802A1 (ru) |
CR (1) | CR20150579A (ru) |
HK (1) | HK1216847A1 (ru) |
IL (2) | IL241316B (ru) |
MX (2) | MX371259B (ru) |
MY (1) | MY180761A (ru) |
NZ (1) | NZ711433A (ru) |
PE (1) | PE20151949A1 (ru) |
PH (1) | PH12015501966A1 (ru) |
RU (2) | RU2659386C2 (ru) |
SG (2) | SG11201506780RA (ru) |
WO (1) | WO2014153416A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201506387B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2769242C1 (ru) * | 2021-06-16 | 2022-03-29 | Александр Владимирович Чемоданов | Кетогенная композиция |
Families Citing this family (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2527940C (en) | 2003-06-03 | 2016-03-22 | Richard L. Veech | Nutritional supplements and therapeutic compositions comprising (r)-3-hydroxybutyrate derivatives |
US8642654B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-02-04 | Isis Innovation Limited | Hydroxybutyrate ester and medical use thereof |
EP2914251B1 (en) | 2012-11-05 | 2019-08-21 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
GB201304467D0 (en) | 2013-03-12 | 2013-04-24 | Tdeltas Ltd | Compound for use in protecting skin |
AU2014230120B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-21 | Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Process for producing (R)-3hydroxybutyl (R)-3hydroxybutyrate |
BR112015023190A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Univ Florida | regulação de câncer com o uso de compostos e/ou dieta naturais |
GB201314127D0 (en) * | 2013-08-07 | 2013-09-18 | Tdeltas Ltd | Ketone body and ketone body ester for reducing muscle breakdown |
US11406122B2 (en) * | 2014-04-02 | 2022-08-09 | University Of Southern California | Autoimmunity and multiple sclerosis treatment |
US11020372B2 (en) | 2015-03-24 | 2021-06-01 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Dietary and natural product management of negative side effects of cancer treatment |
KR20180014194A (ko) * | 2015-06-26 | 2018-02-07 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. | 천연 화합물 및/또는 식단을 사용하는 염증의 치료 방법 |
US10987340B2 (en) | 2015-07-24 | 2021-04-27 | Jesse Alexander Galinski | Composition and method for rapidly inducing an endogenous ketosis |
US10245243B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use |
US10596131B2 (en) | 2017-11-22 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US10596130B2 (en) | 2017-12-19 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the S-enantiomer and methods of use |
US10596129B2 (en) | 2017-11-22 | 2020-03-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US10973786B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions |
US10292952B2 (en) * | 2016-03-11 | 2019-05-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for maintaining or restoring electrolyte balance while producing elevated and sustained ketosis |
US11185518B2 (en) | 2017-12-19 | 2021-11-30 | Axcess Global Sciences, Llc | S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with S-enantiomer |
US11241403B2 (en) | 2016-03-11 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions and methods of use |
US11103470B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-08-31 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US10973792B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-04-13 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use |
US10736861B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-08-11 | Axcess Global Sciences, Llc | Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis |
US10245242B1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-racemic beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with the R-enantiomer and methods of use |
US20170266147A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Csilla Ari D'Agostino | Methods of increasing latency of anesthetic induction using ketone supplementation |
EP3463320A4 (en) * | 2016-03-21 | 2019-12-25 | University of South Florida | METHODS FOR IMPROVING MOTOR FUNCTION BY KETONE SUPPLEMENTATION |
WO2017165445A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Csilla Ari D'agostino | Administration of exogenous ketone to lower blood glucose |
US10376482B2 (en) | 2016-04-03 | 2019-08-13 | Franco Cavaleri | Butyrate and beta-hydroxybutyrate compositions |
WO2017184788A1 (en) * | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
EP3445358B1 (en) * | 2016-04-19 | 2023-11-15 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of dihydroberberine |
US11026929B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-06-08 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of berberine metabolites |
WO2017208217A2 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Aspi Ip Holder Llc | C5 ketone compositions, and related methods, for therapeutic and performance supplementation |
KR102519244B1 (ko) | 2016-06-07 | 2023-04-06 | 더 제이. 데이비드 글래드스톤 인스티튜트, 어 테스터멘터리 트러스트 이스타빌리쉬드 언더 더 윌 오브제이. 데이비드 글래드스톤 | 베타-히드록시부티레이트 및 부탄디올의 중쇄 지방산 에스테르 및 이것을 사용하는 조성물 및 이것을 사용하는 방법 |
US10588877B2 (en) | 2016-07-21 | 2020-03-17 | Savind, Inc. | Compositions comprising β-hydroxybutyric acid and salt, and methods of using the same |
JP6935994B2 (ja) * | 2016-08-19 | 2021-09-15 | 株式会社明治 | ケトン体生成促進用組成物 |
US20180057846A1 (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-01 | KetoneAid Inc. | Partially buffered free acid and/or ketone blend for rapid onset ketosis and metabolic therapy |
CA3036516A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | Abbott Laboratories | Ketogenic nutritional compositions |
WO2018081118A1 (en) * | 2016-10-24 | 2018-05-03 | University Of South Florida | Delaying latency to seizure by combinations of ketone supplements |
US20180177753A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Neuroenergy Ventures, Inc. | Glyceryl 3-hydroxybutyrates for migraine symptom management |
US9925164B1 (en) * | 2017-01-12 | 2018-03-27 | Neuroenergy Ventures, Inc. | Glyceryl 3-hydroxybutyrates for traumatic brain injury |
CN116759088A (zh) * | 2017-03-08 | 2023-09-15 | 雅培糖尿病护理公司 | 使用分析数据进行健康和营养监测和管理的系统和方法 |
EP3598897A4 (en) * | 2017-03-28 | 2021-01-13 | Lonza Solutions AG | WATER-SOLUBLE ANTIBACTERIAL COMPOSITION |
JP6968624B2 (ja) * | 2017-04-06 | 2021-11-17 | 株式会社明治 | ケトン食摂取量の管理方法 |
WO2018186481A1 (ja) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | 株式会社明治 | ケトン食の有効状態のモニタリング装置 |
CA3053663C (en) * | 2017-04-12 | 2021-09-07 | Franco CAVALERI | Butyrate and beta-hydroxybutyrate compositions and methods of use thereof |
CN107083406B (zh) * | 2017-05-27 | 2021-02-02 | 浙江华睿生物技术有限公司 | (r)-3-羟基丁酸的生产方法 |
GB201710229D0 (en) | 2017-06-27 | 2017-08-09 | Tdeltas Ltd | Compounds for new use |
CA3070453A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Buck Institute For Research On Aging | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same |
CN109394745A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种包含左旋肉碱和β-羟基丁酸化合物的组合物 |
US11760963B2 (en) | 2017-08-23 | 2023-09-19 | KetoneAid Inc. | Ketogenic beer and alcoholic beverage mixture containing non-racemic ethyl 3-hydroxybutyrate and/or 1,3 butanediol |
GB201715654D0 (en) * | 2017-09-27 | 2017-11-08 | Tdeltas Ltd | Method of treatment |
US20190119705A1 (en) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | KetoneAid Inc. | Substantially non-racemic ketone ester of beta hydroxybutyrate and production process thereof |
US11202769B2 (en) | 2017-11-22 | 2021-12-21 | Axcess Global Sciences, Llc | Ketone body esters of s-beta-hydroxybutyrate and/or s-1,3-butanediol for modifying metabolic function |
US10925843B2 (en) * | 2018-04-18 | 2021-02-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate |
US11596616B2 (en) | 2017-12-12 | 2023-03-07 | University Of South Florida | Compositions and methods for weight loss maintenance |
US11944598B2 (en) | 2017-12-19 | 2024-04-02 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing s-beta-hydroxybutyrate or non-racemic mixtures enriched with the s-enatiomer |
MX2020007008A (es) * | 2018-01-05 | 2021-04-28 | Texas Tech Univ Office Of Research Commercialization | COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO DE ß- HIDROXI-ß-METILBUTIRATO (HMB) ASOCIADO CON AYUNO INTERMITENTE. |
AU2019215105A1 (en) * | 2018-02-01 | 2020-08-13 | Pharma Cinq, Llc | Compositions and devices for systemic delivery of uridine |
US20200061023A1 (en) * | 2018-08-27 | 2020-02-27 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies |
US10512615B1 (en) | 2018-08-27 | 2019-12-24 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies |
US11241401B2 (en) * | 2020-02-06 | 2022-02-08 | Axcess Global Sciences, Llc | Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2023-11-07 | Axcess Global Sciences, Llc | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
US10980772B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-04-20 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering tetrahydrocannabinol and ketone bodies |
US11129802B2 (en) | 2018-08-27 | 2021-09-28 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for delivering cannabidiol and ketone bodies |
US11419836B2 (en) | 2019-02-13 | 2022-08-23 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions |
US11484542B2 (en) | 2018-05-30 | 2022-11-01 | Adam Slank | Specialized tongue spray containing gymnemic acid and exogenous ketones |
US20190373917A1 (en) * | 2018-06-07 | 2019-12-12 | Société des Produits Nestlé S.A. | Methods and compositions for increasing ketone bodies in animals |
CA3022995C (en) * | 2018-06-12 | 2019-10-15 | Ketofibe (9211-3133 Quebec Inc.) | Novel ketogenic compounds, compositions, methods and use thereof |
AU2019290926A1 (en) * | 2018-06-21 | 2020-11-19 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Compositions and methods using a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) precursor and at least one ketone or ketone precursor |
US20210322358A1 (en) * | 2018-08-27 | 2021-10-21 | Exerkine Corporation | Method for Treating Lysosomal Storage Disease |
US20200068939A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-05 | Jho Intellectual Property Holdings Llc | Nutritional compositions to increase and sustain blood ketone levels |
CN112955139A (zh) | 2018-09-25 | 2021-06-11 | 庞塞迪利昂健康特定活动公司 | 用于制备α-酮戊二酸钙的方法 |
JP2022504250A (ja) * | 2018-10-05 | 2022-01-13 | アンパサンド バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ケトンの経皮投与のための製剤および方法 |
WO2020092451A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, bete-hydroxybutyrate, cannabidiol, and related compounds in humans |
CN109480284A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-03-19 | 上海欣海生物科技有限公司 | 一种生酮食品及其制备方法 |
AU2019409543A1 (en) * | 2018-12-18 | 2021-05-20 | Société des Produits Nestlé S.A. | Mixed triglyceriges |
CN109734575A (zh) * | 2019-01-04 | 2019-05-10 | 上海欣海国际贸易有限公司 | 一种制备3-羟基丁酸氨基酸盐复合物的方法 |
CA3129541A1 (en) * | 2019-02-11 | 2020-08-20 | Axcess Global Sciences, Llc | Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use |
JP7448554B2 (ja) * | 2019-02-11 | 2024-03-12 | アクセス・グローバル・サイエンシーズ・エルエルシー | S-ベータ-ヒドロキシブチレート化合物およびs-エナンチオマー富化組成物 |
JP2022520560A (ja) * | 2019-02-11 | 2022-03-31 | アクセス・グローバル・サイエンシーズ・エルエルシー | ベータ-ヒドロキシブチレート混合塩-酸組成物および使用方法 |
JP7281927B2 (ja) * | 2019-03-14 | 2023-05-26 | 大阪瓦斯株式会社 | 心拍数低減剤 |
CA3129569A1 (en) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Thomas Weimbs | Methods and compositions for supporting renal health |
CA3130808A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Methods using medium chain triglycerides administered prior to a meal to decrease postprandial glucose from the meal |
WO2020193291A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Methods using administration of medium chain triglycerides (mct) prior to a meal to increase ketone production from the mcts |
WO2020249197A1 (de) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Ioi Oleo Gmbh | Verfahren zur herstellung von acylverkappten 3-hydroxycarbonsäuren sowie deren salzen und estern |
CN114008014B (zh) * | 2019-06-12 | 2024-03-22 | 凯托利皮克斯治疗有限责任公司 | 用于生产酰基封端的3-羟基羧酸的多元醇基酯的方法 |
US11950616B2 (en) | 2019-06-21 | 2024-04-09 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
US11033553B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-06-15 | Axcess Global Sciences, Llc | Non-vasoconstricting energy-promoting compositions containing ketone bodies |
US11915605B2 (en) | 2019-10-17 | 2024-02-27 | Nicolas Tzenios | Ketogenic diet recommendation to a user based on a blood low-density lipoprotein (LDL) level and a blood C-reactive protein level and/or a blood erythrocyte sedimentation rate (ESR) thereof |
US20230172891A1 (en) * | 2020-01-23 | 2023-06-08 | University Of South Florida | Prevention and treatment of effects of aging and age-associated disorders with ketone supplementation |
BR112022017809A2 (pt) | 2020-03-05 | 2023-01-10 | Vitanav Inc | Composição de ácido (d)-ss-hidroxibutírico, ácido (d)-ss-hidroxivalérico e (d)-1,3-butanodiol como suplemento nutricional e agente terapêutico |
EP4164407A1 (en) * | 2020-06-14 | 2023-04-19 | L-Nutra Inc. | An intermittent fasting bar/drink that maintains and extends the fasting state |
EP4175978A1 (en) * | 2020-07-02 | 2023-05-10 | Ponce de Leon Health Designated Activity Company | Compositions and methods for treating crp-mediated diseases |
US20220062216A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions and methods for increasing lean-to-fat mass ratio |
CN112137115A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-29 | 深圳市捷利康生物科技有限公司 | 具有增强免疫力功效的生酮营养粉及其制备方法 |
US20240180891A1 (en) * | 2020-12-22 | 2024-06-06 | Buck Institute For Research On Aging | Synergistic modulators of alpha-dicarbonyl detoxification and their use for inducing weight loss and the treatment of diabetic pathologies |
AU2021367387A1 (en) * | 2021-04-16 | 2022-11-03 | Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. | Low-lead and low-arsenic beta-hydroxybutyrate salts and methods for producing the same |
WO2022232106A1 (en) * | 2021-04-26 | 2022-11-03 | University Of South Florida | Methods for treating symptoms of kabuki syndrome |
BR112023024355A2 (pt) | 2021-06-28 | 2024-02-06 | Phb Ind S/A | Processo para produzir misturas opticamente ativas de (r)-3-hidroxibutirato e (r)-3-hidroxivalerato e método para tratar um indivíduo tendo uma doença metabólica |
WO2023112818A1 (ja) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | サントリーホールディングス株式会社 | 炭酸飲料及び炭酸飲料の炭酸感を増強する方法 |
AU2022417093A1 (en) * | 2021-12-14 | 2024-06-13 | Suntory Holdings Limited | Beverage containing 3-hydroxybutyric acid and lower aliphatic alcohol, and method for improving taste |
CN114306308A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-04-12 | 苏州麦轮生物科技有限公司 | 一种含有酮酯的营养补充剂及其应用 |
WO2023139357A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Today Inc. | Molecules, nutritional formulations, and methods of providing nutritional support |
JP7223193B1 (ja) | 2022-05-26 | 2023-02-15 | 大阪瓦斯株式会社 | 内臓脂肪低減剤およびその用途 |
CN115192603B (zh) * | 2022-07-06 | 2023-04-21 | 西北农林科技大学 | 锂盐在制备防治奶牛酮病制剂中的应用 |
CN115251375A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-11-01 | 珠海麦得发生物科技股份有限公司 | 一种(r)-3-羟基丁酸生酮产品及其制备方法 |
US11969430B1 (en) | 2023-03-10 | 2024-04-30 | Axcess Global Sciences, Llc | Compositions containing paraxanthine and beta-hydroxybutyrate or precursor for increasing neurological and physiological performance |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050129783A1 (en) * | 2001-04-19 | 2005-06-16 | Mccleary Edward L. | Composition and method for treatment of neurophysiological conditions and maintenance of neurophysiological health |
RU2345546C2 (ru) * | 2004-03-08 | 2009-02-10 | Банджи Оилс Инк. | Структурированные композиции на основе липидов и способы их применения, которые имеют свойства, улучшающие здоровье и питание |
US20100041751A1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-02-18 | Accera, Inc. | Method to Reduce Oxidative Damage and Improve Mitochondrial Efficiency |
EP2283834A2 (en) * | 1997-03-17 | 2011-02-16 | BTG International Limited | Therapeutic compositions comprising ketone bodies or their precursors |
WO2011101171A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Tdeltas Limited | Nutritional composition |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8803141L (sv) * | 1988-09-07 | 1990-03-08 | Kabivitrum Ab | Naeringsmedel foer maenniskor och djur |
US5654266A (en) * | 1992-02-10 | 1997-08-05 | Chen; Chung-Ho | Composition for tissues to sustain viability and biological functions in surgery and storage |
US20090253781A1 (en) | 2002-05-24 | 2009-10-08 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
US6316038B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
US6323237B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
JPH1160434A (ja) | 1997-08-12 | 1999-03-02 | Kanebo Ltd | 皮膚老化防止化粧料 |
EP1098655B1 (en) * | 1998-07-22 | 2004-11-24 | Metabolix, Inc. | Nutritional and therapeutic uses of 3-hydroxyalkanoate oligomers |
AU767238B2 (en) | 1998-09-15 | 2003-11-06 | Btg International Limited | Therapeutic compositions (II) |
TWI249401B (en) * | 1999-04-14 | 2006-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for improving ketosis |
DK1292294T3 (da) | 2000-05-01 | 2009-06-22 | Accera Inc | Anvendelse af mediumkæde-triglycerider til behandling og forebyggelse af Alzheimers sygdom |
US6613356B1 (en) | 2000-10-10 | 2003-09-02 | Victor Vlahakos | Weight loss medication and method |
GB0410266D0 (en) * | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Ketocytonyx Inc | Treatment of apoptosis |
GB0420856D0 (en) | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Ketocytonyx Inc | Cns modulators |
PT2001293T (pt) * | 2006-04-03 | 2018-11-28 | Accera Inc | Utilização de compostos cetogénicos para tratamento de comprometimento da memória associado à idade |
WO2008005818A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Stepan Co | Glyceride esters for the treatment of diseases associated with reduced neuronal metabolism of glucose |
BRPI0811052A2 (pt) * | 2007-04-12 | 2015-01-27 | Univ Minnesota | Composições de proteção de isquemia/reperfusão e métodos de uso. |
EP2240017B1 (en) * | 2008-01-04 | 2019-03-13 | Oxford University Innovation Limited | Ketone bodies and ketone body esters as blood lipid lowering agents |
GB201206192D0 (en) | 2012-04-05 | 2012-05-23 | Tdeltas Ltd | Ketone bodies and ketone body esters and for maintaining or improving muscle power output |
-
2014
- 2014-03-19 KR KR1020227001002A patent/KR102499654B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-19 MX MX2015013312A patent/MX371259B/es active IP Right Grant
- 2014-03-19 KR KR1020157025528A patent/KR20150130312A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-03-19 NZ NZ711433A patent/NZ711433A/en unknown
- 2014-03-19 CA CA2902603A patent/CA2902603C/en active Active
- 2014-03-19 BR BR112015024186-7A patent/BR112015024186B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-19 AU AU2014236004A patent/AU2014236004B2/en active Active
- 2014-03-19 RU RU2015136190A patent/RU2659386C2/ru active
- 2014-03-19 WO PCT/US2014/031237 patent/WO2014153416A1/en active Application Filing
- 2014-03-19 EP EP14770025.6A patent/EP2976073B1/en active Active
- 2014-03-19 JP JP2016504350A patent/JP6491189B2/ja active Active
- 2014-03-19 PE PE2015002047A patent/PE20151949A1/es unknown
- 2014-03-19 SG SG11201506780RA patent/SG11201506780RA/en unknown
- 2014-03-19 MY MYPI2015703228A patent/MY180761A/en unknown
- 2014-03-19 CN CN201480016818.0A patent/CN105050594B/zh active Active
- 2014-03-19 SG SG10201808690PA patent/SG10201808690PA/en unknown
- 2014-03-19 RU RU2018120938A patent/RU2018120938A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-08-08 US US14/455,385 patent/US9138420B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-01 ZA ZA2015/06387A patent/ZA201506387B/en unknown
- 2015-09-04 PH PH12015501966A patent/PH12015501966A1/en unknown
- 2015-09-08 IL IL241316A patent/IL241316B/en active IP Right Grant
- 2015-09-17 CL CL2015002802A patent/CL2015002802A1/es unknown
- 2015-09-17 MX MX2019010248A patent/MX2019010248A/es unknown
- 2015-09-21 US US14/860,092 patent/US9675577B2/en active Active
- 2015-10-19 CR CR20150579A patent/CR20150579A/es unknown
-
2016
- 2016-04-26 HK HK16104766.6A patent/HK1216847A1/zh unknown
-
2017
- 2017-06-01 US US15/610,668 patent/US10646462B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-17 CL CL2018000983A patent/CL2018000983A1/es unknown
- 2018-05-21 IL IL259502A patent/IL259502B/en not_active IP Right Cessation
- 2018-12-04 JP JP2018227049A patent/JP2019031578A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-25 AU AU2019200511A patent/AU2019200511A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-11 US US16/871,686 patent/US20200268701A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2283834A2 (en) * | 1997-03-17 | 2011-02-16 | BTG International Limited | Therapeutic compositions comprising ketone bodies or their precursors |
US20050129783A1 (en) * | 2001-04-19 | 2005-06-16 | Mccleary Edward L. | Composition and method for treatment of neurophysiological conditions and maintenance of neurophysiological health |
RU2345546C2 (ru) * | 2004-03-08 | 2009-02-10 | Банджи Оилс Инк. | Структурированные композиции на основе липидов и способы их применения, которые имеют свойства, улучшающие здоровье и питание |
US20100041751A1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-02-18 | Accera, Inc. | Method to Reduce Oxidative Damage and Improve Mitochondrial Efficiency |
WO2011101171A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Tdeltas Limited | Nutritional composition |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2769242C1 (ru) * | 2021-06-16 | 2022-03-29 | Александр Владимирович Чемоданов | Кетогенная композиция |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2659386C2 (ru) | Композиции и способы, используемые для повышения и поддержания кетоза | |
Prasad | Zinc: an antioxidant and anti-inflammatory agent: role of zinc in degenerative disorders of aging | |
JP2021504476A (ja) | 非ラセミ体のベータ−ヒドロキシブチレート化合物及びr−エナンチオマー富化組成物並びに使用方法 | |
KR100545630B1 (ko) | 필수 지방산과 생물활성 이황화물을 함유하는 치료 및식이요법 조성물 | |
CN111655244A (zh) | 非外消旋β-羟基丁酸化合物和富含S-对映异构体的组合物及使用方法 | |
ES2689700T3 (es) | Intervención nutricional para mejorar la función y resistencia muscular | |
EP2512236B1 (en) | Improved method of administering beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (hmb) | |
US20210023096A1 (en) | Nutritional Intervention for Improving Muscular Function and Strength | |
JP2008509213A (ja) | 糖尿病患者のための食物製品 | |
US20200129463A1 (en) | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, cannabidiol, and related compounds in humans | |
KR20110135986A (ko) | 당뇨병 요법을 지원하기 위한 α-케토산을 포함하는 식이 보충제 | |
Ramel et al. | Consumption of cod and weight loss in young overweight and obese adults on an energy reduced diet for 8-weeks | |
Delodder et al. | Incorporation and washout of n-3 PUFA after high dose intravenous and oral supplementation in healthy volunteers | |
CN116490181A (zh) | 在人中施用β-羟基丁酸和相关化合物用于治疗和/或预防呼吸道疾病 | |
US20210401812A1 (en) | Compositions for the prevention and treatment of metabolic syndrome | |
Lele | Ancient Indian insights and modern discoveries in nutrition, exercise and weight control | |
US20220362188A1 (en) | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, cannabidiol, and related compounds in humans | |
EP4257187A2 (en) | Composition for improving vascular endothelial function |