CN108778269B - 包含烟碱酰胺核糖苷和尿石素的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，包含：a)烟碱酰胺核糖苷和b)为式(I)化合物或其盐的尿石素：式(I)其中：A、B、C和D各自独立地选自H和OH；W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且Z选自H和OH。所述组合物适用作药剂，例如用于处理与肌肉有关的病理病况、神经变性病和/或线粒体疾病。

Description

包含烟碱酰胺核糖苷和尿石素的组合物
本发明涉及尿石素和烟碱酰胺核糖苷，具体地说尿石素A和烟碱酰胺核糖苷的营养和医疗配制物。配制物尤其适用于同时增强线粒体自噬和线粒体的生物合成以促进理想线粒体功能。
背景技术
尿石素已经被建议用作与不足的线粒体活性相关的多种病况的处理剂，包括肥胖症、降低的代谢速率、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂质血症、神经变性病、认知障碍、情绪障碍、应激和焦虑病症；用于体重管理，或提高肌肉性能或精神性能。参见WO2012/088519(Amazentis SA)。在WO2007/127263(加州大学董事会(The Regents oftheUniversity of California))中，描述使用尿石素用于处理各种肿瘤疾病。
国际专利公开WO2014/004902(衍生自申请PCT/US2013/48310)公开提高在细胞中的自噬(具体来说包括线粒体自噬)的方法，包含使细胞与有效量的尿石素或其药学上可接受的盐接触，由此提高在细胞中的自噬(具体来说包括线粒体自噬)。施用可针对患有选自以下的疾病或病况的受试者：代谢应激、心血管疾病、内皮细胞功能障碍、少肌症、肌肉退行性疾病、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝脏或肌肉损伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、皮肤老化、发炎性肠病、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、年龄相关性黄斑变性、线粒体疾病(包括例如由于线粒体疾病的生长缓慢、肌肉协调损失、肌肉无力、视觉问题、听觉问题、心脏病、肝病、肾病、肠胃病症、呼吸道病症、神经问题、自主功能不全有时不能学习和痴呆)、肌肉疾病；癌症、认知障碍、应激和情绪障碍。
具体来说，尿石素已经被建议用作与肌肉有关的病理病况的处理剂。与肌肉有关的病理病况包括肌病和神经肌肉疾病。这类病况的实例包括杜氏肌营养不良、急性少肌症，例如肌肉萎缩和/或恶病质，例如与烧伤、卧床休息、肢体固定或严重的胸部、腹部、颈部和/或骨科手术相关联的，肌肉萎缩性侧索硬化和多发性硬化症。与年龄有关的肌肉损失为尤其普遍的病况。由于长期固定的恶病质或其它疾病(例如癌症)为通常通过不良肌肉性能表征的其它病况。
有效的肌肉功能和身体性能对于健康个体以及患有疾病的那些个体(尤其老年人)在所有年龄时具有高品质的生活是重要的。改善的肌肉性能引起运动员的特别关注。举例来说，肌肉收缩强度的提高、肌肉收缩幅度的提高或刺激与收缩之间的肌肉反应时间的缩短对个体，尤其是运动员，全部有益处。对于患有与年龄有关的肌肉功能衰退(包括肌肉损失/消瘦)的老年人或患有恶病质肌肉萎缩的个体，肌肉性能和身体性能的改善对于日常功能的基本方面(如行走速度和无辅助可行走的距离)是重要的。
烟碱酰胺核糖苷为维生素B3和在酵母中天然存在的NAD+的前体的形式。已知其诱导线粒体的生物合成，并且已推荐为对肌肉性能、代谢、神经保护、健康衰老和心脏血管健康具有益处(参见例如Chi和Sauve，《现代临床营养与代谢护理(Curr Opin Clin NutrMetab Care)》，2013，16，657-661和Canto等人，《细胞代谢(Cell Metabolism)》，2012，15，838-847)。
出人意料地，现在已发现，包含烟碱酰胺核糖苷和尿石素两者的组合物展现协同效应，这尚未被预测到。
发明内容
本发明提供一种组合物，包含：
a)烟碱酰胺核糖苷；和
b)式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001742216850000021
其中：
A、B、C和D各自独立地选自H和OH；
W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且
Z选自H和OH。
式(I)化合物为尿石素家族的成员；具体来说，式(I)化合物为尿石素A。本发明的组合物适用于处理与不足的线粒体活性和/或低的肌肉量或不良肌肉性能相关的疾病和病况，适用于增强肌肉生长和/或肌肉性能，并且用于如在下文陈述的各种其它目的。
本发明的组合物被发现用于改善肌肉性能和/或身体性能、改善肌肉功能、预防肌肉功能衰退、提高肌肉量和/或减少肌肉消瘦。肌肉性能的改善、改善肌肉功能、提高肌肉量和/或减少肌肉消瘦可作为医疗处理的一部分，或其可出于个人偏好(“生活方式”)或美观性原因。组合物可例如用于在衰老期间维持健康状态。组合物可用作膳食补充剂，用作功能性食品、功能性饮料、专业化营养产品或用作医疗食品或医疗营养产品。本发明的组合物可用作药剂。
本发明进一步提供本发明组合物以用于处理与肌肉有关的病理病况。本发明还提供一种处理受试者的与肌肉有关的病理病况的方法，包含向受试者施用有效量的本发明的组合物。本发明提供本发明的组合物以用于增强肌肉性能。本发明还提供一种通过向受试者施用有效量的本发明的组合物来增强肌肉性能的方法。
在本发明的处理中，尿石素和烟碱酰胺核糖苷作为单一组合物的一部分同时施用不是必需的。本发明还提供一种处理受试者的与肌肉有关的病理病况或增强受试者的肌肉功能的方法，包含向受试者施用有效量的尿石素(例如尿石素A)和有效量的烟碱酰胺核糖苷。尿石素和烟碱酰胺核糖苷可同时或分开一定时间间隔施用。本发明进一步提供一种包含用于这类方法的尿石素和烟碱酰胺核糖苷的试剂盒。尿石素和烟碱酰胺核糖苷可呈不同物理形式。
具体实施方式
烟碱酰胺核糖苷：
烟碱酰胺核糖苷为充当NAD+前体的维生素B3的吡啶一核苷形式。其结构在下式(II)中示出。
Figure BDA0001742216850000031
烟碱酰胺核糖苷通过酵母分泌并且在一些食品中作为痕量营养物存在。其可以补充剂形式(例如作为其氯化物盐，以商品名NIAGENTM通过Chromadex分配)获得。
尿石素：
尿石素为通过哺乳动物(包括人类)肠道微生物群在鞣花单宁和鞣花酸上的活动产生的代谢物。鞣花单宁和鞣花酸为通常存在于食品(如石榴、坚果和浆果)中的化合物。鞣花单宁在肠道自身中最低限度地吸收。尿石素为具有上文所示的代表性结构(I)的一类化合物。一些特别常见的尿石素的结构描述于下表中，参考结构(I)。
Figure BDA0001742216850000041
在实践中，对于商业规模的产物，合成尿石素是方便的。合成途径描述例如于WO2014/004902中。
用于本发明的组合物的特别合适的化合物为天然存在的尿石素。因此，Z优选地为OH并且W、X和Y优选地均为H。当W、X和Y均为H，并且A和B均为H，并且C、D和Z均为OH时，那么化合物为尿石素C。当W、X和Y均为H，并且A、B和C均为H，并且D和Z均为OH时，那么化合物为尿石素A。优选地，用于本发明配制物的尿石素为尿石素A、尿石素B、尿石素C。更优选地，用于本发明配制物的尿石素为尿石素A或尿石素B。最优选地，用于本发明配制物的尿石素为尿石素A。
Figure BDA0001742216850000042
还可提到异尿石素A和B。当W、X和Y均为H，并且A、B和C均为H，并且D和Z均为OH时，那么化合物为异尿石素A。当W、X、Y和Z均为H，并且A、B和D均为H，并且C为OH时，那么化合物为异尿石素B。
优选地，用于本发明的组合物的尿石素经微粉化。已发现微粉化的尿石素可比未微粉化的尿石素更快速并且更有效地溶解或悬浮。微粉化的尿石素的D50尺寸优选地低于100μm-也就是说，按质量计50％的尿石素的粒径尺寸低于100μm。更优选地，尿石素的D50尺寸低于75μm，例如低于50μm，例如低于25μm，例如低于20μm，例如低于10μm。更优选地，尿石素的D50在0.5-50μm的范围内，例如0.5到20μm，例如0.5到10μm，例如1到10μm。优选地，尿石素的D90尺寸低于100μm-也就是说，按质量计90％的尿石素的粒径尺寸低于100μm。更优选地，尿石素的D90尺寸低于75μm，例如低于50μm，例如低于25μm，例如低于20μm，例如低于15μm。优选地，尿石素的D90在5到100μm的范围内，例如5到50μm，例如5到20μm。微粉化可通过本领域中建立的方法来实现，例如可使用压缩力碾磨、锤磨、万向或针式碾磨、或喷射研磨(例如螺旋喷射研磨或流化床喷射研磨)。喷射研磨为尤其合适的。
剂量：
待服用的组合物的有效量将视受试者的施用方式、年龄、体重和一般健康状况而变化。如受试者的疾病状态、年龄和重量的因素可具重要性，并且可调整剂量方案以提供最佳反应。
常规烟碱酰胺核糖苷补充剂通常以一天250mg的水平服用，但是可以更高剂量服用。通过本发明的组合物提供的日剂量烟碱酰胺核糖苷可在20到5000mg的范围内，例如20到4000mg，例如200到4000mg，例如20到3000mg，例如20到2000mg，例如100到1000mg，例如100到800mg，例如200到600mg，例如200到400mg，例如200到300mg，例如250mg。烟碱酰胺核糖苷的日摄入量可提供为单份，或可划分成多份。
单位剂量可呈点心棒形式；重量为25到150g，例如40到100g的点心棒可含有必要量的烟碱酰胺核糖苷(如200到300mg的烟碱酰胺核糖苷，或上文所提到的另一个量)。单位剂量组合物可替代地呈饮品形式，例如提供于适合于单一剂量的体积(例如50到500ml，例如100到300ml)的容器(例如小袋或瓶)中。100到300ml的饮品可含有必要量的烟碱酰胺核糖苷。单位剂量组合物可替代地呈待重构成饮品的粉末形式，例如合适量的用于单一剂量的粉末(例如5g到10g的粉末，含有200到300mg的烟碱酰胺核糖苷)。100到500ml的重构饮品可含有必要量的烟碱酰胺核糖苷。如下文所提到，用于本发明的组合物可采用任何合适的物理形式。其可呈固体(例如片剂或棒状物)、半固体(例如软凝胶、胶囊(例如硬胶囊)或糖衣丸)、粉末或液体(包括乳液)形式。本发明的组合物可为营养组合物。本发明的组合物可为药物组合物。组合物可呈膳食补充剂形式，如功能性食品、功能性饮料，或如医疗食品或医疗营养产品。尿石素(例如尿石素A)组分的日摄入量通常在每天10mg到5g的范围内，例如每天20mg到2500mg，例如25mg到250mg，例如25mg到500mg，例如每天50mg到1500mg，例如250mg到2000mg，例如每天250mg到1500mg，例如每天50mg到1000mg，例如每天20mg到250mg，例如每天250mg到1000mg，例如每天500mg到1000mg，例如每天750mg到1000mg。在一个实施例中，服用一定量的组合物以提供在0.2mg/kg/天(毫克/千克/天)到大于约100mg/kg/天范围内的尿石素剂量。举例来说，尿石素的剂量可为0.2到100、0.2到50、0.2到25、0.2到10、0.2到7.5、0.2到5、0.25到100、0.25到25、0.25到25、0.25到10、0.25到7.5、0.25到5、0.5到50、0.5到25、0.5到20、0.5到15、0.5到10、0.5到7.5、0.5到5、0.75到50、0.75到25、0.75到20、0.75到15、0.75到10、0.75到7.5、0.75到5、1.0到50、1到25、1到20、1到15、1到10、1到7.5、1到5、2到50、2到25、2到20、2到15、2到10、2到7.5或2到5mg/kg/天。
单位剂量可呈点心棒形式：重量为25到150g(例如40到100g)的点心棒可含有必要量的尿石素。单位剂量组合物可替代地呈饮品形式，例如提供于适合于单一剂量的体积(例如100到300ml)的容器(例如小袋)中。50到500ml(例如100到300ml)的饮品可含有必要量的尿石素。提供本发明的组合物的饮品可以每ml 0.1到50mg(例如每ml 0.5到10mg，例如每ml1到5mg)的浓度含有尿石素。单位剂量可替代地呈一种或多种固体形式，如压缩片剂。单个压缩片剂可含有的尿石素剂量为例如25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。单位剂量可替代地呈一种或多种半固体剂量形式，如软凝胶或糊状物。单个软凝胶胶囊可含有的尿石素剂量为例如25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，例如250mg。
烟碱酰胺核糖苷组分和尿石素之间的重量比通常在500∶1到1∶250的范围内；例如400∶1到1∶250；例如300∶1到1∶250；例如300∶1到1∶100；例如200∶1到1∶100；例如200∶1到1∶75；例如200∶1到1∶50；例如200∶1到1∶25；例如50∶1到1∶20；例如25∶1到1∶15；例如10∶1到1∶10；例如5∶1到1∶8；例如5∶1到1∶5；例如3∶1到1∶5；例如1∶1到1∶8；例如1∶1到1∶5；例如1∶2到1∶6；例如1∶2到1∶5；例如1∶3到1∶4。比率还可为例如1∶3到5∶1；例如1∶1到8∶1；例如1∶1到5∶1；例如2∶1到6∶1；例如2∶1到5∶1；例如3∶1到4∶1。
本发明的组合物可因此含有20到5000mg的烟碱酰胺核糖苷和10mg到5g的尿石素；例如20到4000mg的烟碱酰胺核糖苷和10mg到5g的尿石素；例如20到3000mg的烟碱酰胺核糖苷和10mg到5g的尿石素；例如20到2000mg的烟碱酰胺核糖苷和10mg到5g的尿石素；例如150到3000mg的烟碱酰胺核糖苷和10mg到5g的尿石素；例如50mg到500mg烟碱酰胺核糖苷和50mg到500mg尿石素；例如250到2000mg的烟碱酰胺核糖苷和10到3000mg的尿石素；例如300到3000mg的烟碱酰胺核糖苷和10到3000mg的尿石素；例如200到600mg的烟碱酰胺核糖苷和20mg到2500mg的尿石素；例如250mg到2500mg的烟碱酰胺核糖苷和100mg到2000mg的尿石素；例如200到400mg的烟碱酰胺核糖苷和20mg到2500mg的尿石素；例如200到300mg的烟碱酰胺核糖苷和50mg到1000mg的尿石素；200到300mg的烟碱酰胺核糖苷和50mg到500mg的尿石素；200到300mg的烟碱酰胺核糖苷和100mg到500mg的尿石素。组合物可进一步含有例如蛋白质、碳水化合物、维生素和矿物质。
本文基于日剂量提到化合物的剂量。在许多情况下，当组合物已服用延长的时间段(例如2周或更久，例如4周或更久，例如6周或更多久，例如8周，例如12周或更久，例如16周或更久，例如20周或更久，例如24周或更久)时，本发明的组合物的有益作用大部分自身显现出来。
组合物的形式：
本发明的组合物可采取任何合适的物理形式。其可呈固体(例如片剂或棒状物)、半固体(例如软凝胶、胶囊(例如硬胶囊)或糖衣丸)、粉末或液体(包括乳液)形式。本发明的组合物可为营养组合物。本发明的组合物可为药物组合物。组合物可呈膳食补充剂形式，如功能性食品、功能性饮料，或如医疗食品或医疗营养产品。
片剂形式组合物可为任何合适的类型，并且其可含有所属领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供所需硬度、贮藏期限和味道以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。棒状物可为任何合适的类型，并且其可含有通常用于制备点心棒的成分。
半固体形式同样可含有所属领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供所需硬度、贮藏期限和味道以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。可提供半固体形式用于口服施用，或用于体表施用。
粉末通常用于供应营养和医疗组合物。粉末具有多个剂量可提供于单个容器中并且各种尺寸的剂量可从同一供应的容器中使用的优点。粉末通常具有良好的储存特性。粉末组合物还可含有所属领域中常规的赋形剂。赋形剂可例如提供贮藏期限、味道和防潮性以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。本发明可采取包含烟碱酰胺核糖苷组合物连同单独的含有尿石素的组合物(例如烟碱酰胺核糖苷粉末组合物连同含有尿石素的单独的固体或液体组合物)的试剂盒的形式。含有尿石素的固体或液体组合物(例如片剂或饮品，或本文所描述的其它形式)可与使用说明书连同烟碱酰胺核糖苷粉末一起提供。举例来说，烟碱酰胺核糖苷和尿石素两者可呈粉末状形式。
液体组合物可呈药品形式、呈饮品形式。液体配制物可为溶液、乳液、浆液或其它半液体。液体组合物中的赋形剂可例如提供贮藏期限、外观、味道和口感以使得组合物具有可接受的味道、有吸引力的外形和良好的储存稳定性。可提供液体组合物用于口服施用。可提供液体组合物用于体表涂抹，例如呈乳霜、软膏或乳液的形式。
对于一些用途，本发明的组合物还可呈适合于注射或静脉内施用的溶液的形式。
本发明的组合物中的额外组分：
根据本发明的组合物可含有除尿石素和烟碱酰胺核糖苷以外的额外组分。额外组分可为提供健康益处的化合物，例如选自维生素、矿物质、多不饱和脂肪酸、功能性氨基酸和其它化合物。
在维生素之中，具体来说可提到的是维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素B12和维生素K2。如本文所用，“维生素D”是指任何维生素D的已知形式，并且具体来说包括维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇)、维生素D前体、代谢物和其它类似物及其组合，以及维生素D的各种活性和非活性形式。举例来说，维生素D3可作为胆钙化醇以其未羟基化的非活性形式提供，或可作为骨化三醇以其羟基化的活性形式提供。
肌酸已描述为在处理肌肉病症方面具有有益作用。其可包括于本发明的组合物中。β-羟基-β-丁酸甲酯(HMB)已描述为在处理肌肉病症方面具有有益作用。其可包括于本发明的组合物中。
在矿物质之中，具体来说可提到的是钙盐(例如磷酸钙)、硒、锌盐、镁盐和铁盐。
对于多种肌肉生长和/或肌肉增强处理，提供某些特定氨基酸是有益的。举例来说，认为L-精氨酸、L-谷氨酰胺、赖氨酸和支链氨基酸是重要的。这些氨基酸有时被称为“功能性氨基酸”。本发明的组合物可包括一种或多种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)。本发明的组合物可包括L-精氨酸和L-谷氨酰胺中的一种或两种。本发明的组合物可包括赖氨酸。
本发明的药物组合物可包括额外医药学上活性化合物。举例来说，可包括他汀(statin)。本发明可提供为包含尿石素和烟碱酰胺核糖苷的组合物；和药学上活性化合物例如他汀的试剂盒。
本发明的组合物可包括一种或多种适用于线粒体的生物合成或处理粒线体病症的另外的试剂。这类化合物包括(但不限于)白藜芦醇、吡咯并喹啉醌、泛醌、萝卜硫素、辅酶Q10、染料木黄酮、羟基酪醇、槲皮素、L-肉碱、α-类脂酸和亚叶酸(例如如甲酰四氢叶酸)。
额外的化合物可进一步(或替代地)包括于本发明的组合物中，包括例如蕃茄碱、乌索酸、姜黄素、辣椒素、薄荷醇、三乙醇胺水杨酸酯和水杨酸甲酯。
在一些例示性实施例中，本公开的组合物除了烟碱酰胺核糖苷和尿石素之外可包含一种或多种额外的大量营养素，通常为蛋白质、脂肪或碳水化合物，或蛋白质、脂肪和碳水化合物中的两种或更多种。
通常用于制备食料和药品的类型的脂肪或油的任何合适来源可用于本发明的组合物。用于本文所描述的组合物的脂肪的合适来源的非限制性实例还包括多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)和其组合。
用于本文所描述的组合物的合适的碳水化合物或其来源的非限制性实例可包括麦芽糊精、水解或变性淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、来源于大米的碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖浆、木薯糊精、异麦芽酮糖、蔗糖酮糖醇、麦芽糖醇粉末、甘油、果寡糖、大豆纤维、玉米纤维、瓜尔豆胶、魔芋粉、聚葡萄糖、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇)和其组合。麦芽糊精、蔗糖和果糖为尤其优选的。
用于本文所描述的组合物的合适的蛋白质或其来源的非限制性实例可包括水解、部分水解或未水解的蛋白质或蛋白质来源。其可衍生自任何已知的或以其它方式合适的来源，如牛奶(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉类、鱼类)、谷类(例如大米、玉米)或蔬菜(例如大豆、豌豆)来源。可使用蛋白质的来源或类型的组合。蛋白质或其来源的非限制性实例包括完整豌豆蛋白质、完整豌豆蛋白质分离物、完整豌豆蛋白质浓缩物、乳蛋白分离物、乳蛋白浓缩物、酪蛋白蛋白质分离物、酪蛋白蛋白质浓缩物、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全牛乳、部分或完全脱脂牛奶、酸奶、大豆蛋白质分离物和大豆蛋白质浓缩物以及其组合。可使用蛋白质的来源或类型的组合。举例来说，已知希腊和冰岛风格的酸奶通常具有尤其高的蛋白质含量，这使得它们尤其适合用于本发明的配制物中。每100g用于本发明的组合物的酸奶可含有例如2到15g的蛋白质。特别优选的是具有高蛋白质含量的酸奶，例如每100g具有6到15g，例如每100g具有7到15g，例如每100g具有8到15g。任选地，还可将补充蛋白质添加到酸奶配制物中以提高配制物的蛋白质含量。本发明的酸奶可含有活培养物，如嗜热链球菌(S.thermophilus)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)或乳酸乳球菌(L.lactis)。
蛋白质、脂肪、碳水化合物和其它组分的总浓度或总量视既定用户的营养需求而变化。
本发明的组合物中的额外组分可为不向受试者提供健康益处的化合物，但替代地以某一其它方式改善组合物，例如如上文所提到的其味道、纹理或贮藏期限。本发明的组合物可因此进一步含有一种或多种选自以下的化合物：乳化剂、着色剂、防腐剂、胶、硬化剂、增稠剂、甜味剂和调味剂。
合适的乳化剂、着色剂、防腐剂、胶、硬化剂和增稠剂为制造乳液和其它半液体的领域中所熟知。举例来说，可使用防腐剂，如苯甲酸、山梨酸、磷酸、乳酸、乙酸、盐酸和其可溶性盐。
甜味剂可在本发明的组合物中尤其有益。可使用高浓度非营养性碳水化合物甜味剂，例如选自阿斯巴甜糖、蔗糖、安赛蜜钾、糖精、甜蜜素、甜菊、索马甜和其混合物。阿斯巴甜糖尤其合适。
调味剂可在本发明的组合物中尤其有益。在液体或半液体组合物中，可通过包含果酱或果泥来提供水果味道。典型的调味剂包括草莓、树莓、越桔、杏、石榴、桃、菠萝、柠檬、橙和苹果。一般而言，水果调味剂包括水果提取物、蜜饯或果泥，与任何甜味剂、淀粉、稳定剂、天然和/或人造调味剂、着色剂、防腐剂、水和柠檬酸或其它合适的酸的组合以控制pH。
对于口服制剂，组合物可单独或与恰当添加剂组合使用以制成片剂、粉末、颗粒或胶囊，例如与常规添加剂组合，如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂组合，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂组合，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂组合，如滑石或硬脂酸镁；以及如果需要，与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂组合。
组合物可通过将其在水性溶液或非水性溶剂(如植物或其它类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂肪族酸或丙二醇的酯)中；并且如果需要与常规添加剂(如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起溶解、悬浮或乳化而配制成液体制剂。组合物可用于经由吸入施用的气溶胶配制物中。其可通过与多种碱(如乳化碱或水溶性碱)混合制成栓剂。
可提供用于口服施用的单位剂型(如糖浆、酏剂和悬浮液)，其中每个剂量单位(例如茶匙、汤匙、片剂或胶囊)含有预定量的本发明的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在组合物中的本发明化合物，如在无菌水、标准盐水或另一种药学上可接受的载剂中的溶液，其中每个剂量单位(例如mL或L)含有预定量的本发明的组合物。
表1：代表性粉末组合物I：
组成 每100g
蛋白质 10-80g
碳水化合物 20-40g
脂肪 0-20g
多不饱和脂肪酸 0-5g
纤维 0-5g
维生素 0-100％的相应RDA
矿物质 0-100％的相应RDA
叶酸 0-1000μg
烟酸 0-100mg
肌酸 0-20g
烟碱酰胺核糖苷 0.025-5g
尿石素A 0.025-5g
表2：代表性粉末组合物II：
组成 每20g
维生素 0-100％的相应RDA
矿物质 0-100％的相应RDA
叶酸 0-1000μg
烟酸 0-100mg
肌酸 0-2g
赋形剂填充剂 0-4.5g
烟碱酰胺核糖苷 0.025-5g
尿石素A 0.025-5g
散装粉末通常具有告知受试者一份使用多少粉末的说明书。举例来说，散装粉末可供应于附有必要尺寸的勺的容器中以使正确量的粉末能被测量出。粉末可服用纯的，与食品混合，或添加到水或果汁以制成饮品。
表3：代表性饮品组合物I：
Figure BDA0001742216850000111
Figure BDA0001742216850000121
表4：代表性饮品组合物II：
组成 每30mL
维生素 0-100％的相应RDA
矿物质 0-100％的相应RDA
叶酸 0-500μg
烟酸 0-20mg
烟碱酰胺核糖苷 0.025-5g
尿石素A 10-5000mg
表5：代表性棒组合物I：
组成 每35g的棒
蛋白质 6.7g
碳水化合物 10-20g
脂肪 0-15g
多不饱和脂肪酸 2-6g
纤维 0-5g
烟酸 0-100mg
维生素 0-100％的相应RDA
矿物质 0-100％的相应RDA
L-肉碱 0-500mg
烟碱酰胺核糖苷 0.025-5g
尿石素A 10-5000mg
表6：代表性棒组合物II：
组成 每35g的棒
维生素 0-100％的相应RDA
矿物质 0-100％的相应RDA
烟酸 0-100mg
L-肉碱 0-500mg
烟碱酰胺核糖苷 0.025-5g
尿石素A 10-5000mg
表7：代表性酸奶组合物：
Figure BDA0001742216850000122
Figure BDA0001742216850000131
本发明的组合物可作为单一处理或更通常作为一系列处理服用。在一个实例中，受试者在锻炼前或在锻炼后服用一剂量。对于不能够锻炼的受试者，可例如每天一次、两次或三次或每周一次、两次、三次、四次、五次或六次服用一剂量的组合物。还应了解，化合物的有效剂量在特定疗程内可提高或减少。
处理：
本发明的组合物被发现用于改善肌肉性能、改善肌肉功能、预防肌肉功能衰退、提高肌肉量和/或减少肌肉消瘦。肌肉性能的改善、改善肌肉功能、提高肌肉量和/或减少肌肉消瘦可为医疗处理的一部分，或其可出于个人偏好(“生活方式”)或美观性原因，或作为营养或生理幸福的个人非处方管理的一部分。本发明的组合物可用作药剂。组合物可用作膳食补充剂，用作功能性食品、功能性饮料、专业化营养或用作医疗食品。
组合物被发现用于处理疾病和疾病状态。组合物被发现用于管理通过不良身体性能、受损的耐力和受损的肌肉功能表征的病况的健康个体的正常生理功能。本发明的组合物可改善患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的身体性能。本发明的组合物可改善身体性能，例如，包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人的健康个体的短期性能或长期性能。性能的此改善可通过走或跑一定距离花费的时间(例如在6分钟行走测试(MWT)期间改善的性能)、跑一定距离的改善的时间、根据国际身体活动问卷的提高的IPAQ得分、一定时间内的增加的数目个吊椅支架或经设计以测量身体性能的另一种测试来测量。
组合物还被发现用于管理和维持健康个体的正常生理功能(例如身体性能、耐力和肌肉功能)。
组合物还被发现用于管理引起改善的线粒体功能的营养状态。这在例如患有疾病或住院的人中是重要的，其中组合物不是为处理疾病而是作为营养补充剂施用。
本发明的组合物进一步提供耐力的改善。耐力是指在恒定工作量(通常在＜80％VO2最大的强度)下锻炼时疲劳的时间。本发明的组合物可改善患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的耐力。本发明的组合物可改善健康个体(包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人)的耐力。本发明提供一种在进行特定活动(例如，健身训练、步行、跑步、游泳或骑车)时延长达到疲劳的时间的方法。耐力的此改善可用客观测量值(例如速度、耗氧量或心率)评估，或其可为自己报告的测量值(例如，使用经验证的问卷)。
本发明进一步提供组合物以改善、维持或减少肌肉功能损失。本发明的组合物可改善、维持或减少患有疾病的个体(包括年轻个体和年老个体)的肌肉功能损失。本发明的组合物可改善、维持或减少健康个体(包括运动员、非运动员个体、久坐的个体和老年人)的肌肉功能损失。举例来说，本发明的组合物可改善、维持或减少衰弱或衰弱前期个体的肌肉功能损失。举例来说，本发明的组合物可增加肌肉强度，如通过进行身体活动(如锻炼例如，举重的能力提高或提高的手握力强度)来证明。此外，本发明的组合物可例如通过在正常肌肉功能、衰退的肌肉功能或受损的肌肉功能的情况中提高或维持肌肉量来改善肌肉结构。
本发明进一步提供组合物以改善身体性能或耐力，如由个体所感知。举例来说，通过在锻炼期间减少所感知的运动或努力或如使用自己报告的问卷判定的活性。
肌肉性能：
本发明的组合物适用于增强肌肉和/或身体性能。本发明因此提供用于增强肌肉和/或身体性能的本发明的组合物。本发明还通过向受试者施用有效量的本发明的组合物来提供增强肌肉和/或身体性能的方法。施用可为自我施用。
增强的肌肉性能可为一种或多种改善的肌肉功能、降低肌肉功能衰退、维持肌肉功能、改善肌肉强度、改善或维持肌耐力和改善肌肉恢复。
本发明的组合物可因此用于改善身体耐力(例如，进行身体任务(如锻炼、体力劳动、体育活动)的能力)、抑制或延迟身体疲劳、增强工作能力和耐力和减少肌肉疲劳的方法。
改善的肌肉功能可特别有利于患有由于与年龄有关的病况(例如少肌症和肌肉消瘦)的降低的肌肉功能的老年受试者。通过向久坐的、衰弱或衰弱前期的受试者施用本发明的组合物，本发明的组合物可用于增强肌肉性能。
肌肉性能可为体育性能，也就是，在参与体育活动时运动员表现的肌肉的能力。增强的体育性能、强度、速度和耐力通过肌肉收缩强度的提高、肌肉收缩幅度的提高或刺激和收缩之间的肌肉反应时间的缩短来测量。运动员是指以任何程度参与体育和在其进行时力图获得改善程度的强度、速度或耐力的个体，例如，健美者、骑自行车的人、长距离跑步者和短距离跑步者。增强的体育性能通过解决肌肉疲劳的能力、维持活性较长时间段和具有更有效的锻炼的能力来体现。
医疗处理：
本发明的组合物可用作药剂。本发明的组合物被发现用于处理与肌肉有关的病理病况。因此，本发明提供用于处理与肌肉有关的病理病况的本发明的组合物。本发明还提供一种处理受试者的与肌肉有关的病理病况的方法，包含向受试者施用有效量的本发明的组合物。与肌肉有关的病理病况包括通常影响健康个体的病况以及病理病况两者。在健康的人或受疾病影响的人中发现的这类肌肉病况包括：肌肉骨胳疾病或病症；恶病质；肌肉消瘦；肌病；年龄相关肌肉功能衰退；衰弱前期；衰弱；神经肌肉疾病，如杜兴氏肌营养不良和其它营养不良；肌肉减少症，例如，急性肌肉减少症；肌肉萎缩和/或恶病质，例如与烧伤、卧床休息、肢体固定或胸部、腹部和/或骨科手术相关联的肌肉萎缩和/或恶病质；多发性硬化症，例如其复发缓解型；和肌肉退行性疾病。
可用本发明的组合物处理的与年龄有关的病况的实例包括少肌症、衰弱前期、衰弱、吞咽困难或咽下困难和肌肉消瘦。一般来说，组合物改善与年龄有关的肌肉功能衰退相关联的线粒体功能和/或活动能力。
如上文所提到，本发明提供包含烟碱酰胺核糖苷和式(I)化合物或其盐的组合物，用作药剂。举例来说，药剂可用于处理选自以下组成的组的疾病或病况：代谢综合征、降低的代谢速率、代谢应激、心血管疾病、少肌症、肌肉退行性疾病、包涵体肌炎(例如偶发性包涵体肌炎)、杜氏肌营养不良、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发性肝损伤、药物诱发性渴求、贫血病症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、发炎性肠病、克罗恩氏病、肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑症、溃烂、肌肉萎缩性侧索硬化、线粒体疾病(包括例如由于线粒体疾病的生长缓慢、肌肉协调损失、肌肉无力、视觉问题、听觉问题、心脏病、肝病、肾病、肠胃病症、呼吸道病症、神经问题、自主功能不全有时不能学习和痴呆)。与线粒体功能障碍相关的另外的疾病包括：糖尿病和失聪(DAD)；利伯氏(Leber′s)遗传视神经病变(LHON)；Leigh综合征(亚急性硬化性脑病)；神经病变、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂(NARP)；肌神经性(myoneurogenic)肠胃脑病(MNGIE)；伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫症(MERRF)；线粒体肌病、脑肌病、乳酸酸中毒、中风类症状(MELAS)；和mtDNA消耗)和癌症、认知障碍、应激和情绪障碍；用于改善认知功能；用于体重管理；或提高肌肉或精神性能。本发明的组合物特别适合用于改善肌肉功能、肌肉强度耐力和肌肉恢复
具体来说，本发明提供组合物，用于处理选自以下组成的组的疾病或病况：代谢综合征、降低的代谢速率、代谢应激、心血管疾病、少肌症、衰弱前期、衰弱、肌肉退行性疾病、包涵体肌炎(例如偶发性包涵体肌炎)、杜氏肌营养不良、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝损伤、药物诱发性渴望、贫血病症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、发炎性肠病、克罗恩氏病、肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、焦虑症、溃烂、肌肉萎缩性侧索硬化和癌症、认知障碍、应激和情绪障碍；用于改善认知功能；用于体重管理；或提高肌肉或精神性能。
本发明进一步提供本发明的组合物，用于处理选自以下组成的组的疾病或病况：代谢应激、少肌症、肌肉退行性疾病、包涵体肌炎(例如偶发性包涵体肌炎)、杜氏肌营养不良、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝损伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、发炎性肠病、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化和癌症。
本发明进一步提供用于提高在细胞中的自噬或线粒体自噬的本发明的组合物。举例来说，自噬或线粒体自噬可在胚胎干细胞、诱导多能干细胞、成体干细胞、分化细胞、血细胞、造血细胞、上皮细胞、外分泌细胞、内分泌细胞、结缔组织细胞、脂肪细胞、骨细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、神经细胞、感觉细胞、心肌细胞、肝细胞、胃细胞、肠细胞、肺细胞、表皮(即皮肤)细胞(包括角化细胞和成纤维细胞)、肾细胞和生殖细胞中。因此其可例如处理或预防选自以下组成的组的疾病或病况：代谢综合征、降低的代谢速率、代谢应激、心血管疾病、少肌症、肌肉退行性疾病、包涵体肌炎(例如偶发性包涵体肌炎)、杜氏肌营养不良、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物诱发性肝损伤、药物诱发性渴望、贫血病症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、缺血性/再灌注性损伤、炎症、发炎性肠病、克罗恩氏病、肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病、高脂质血症、骨关节炎、神经变性病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、焦虑症、溃烂、肌肉萎缩性侧索硬化和癌症、认知障碍、应激和情绪障碍；或其可帮助体重管理，或提高肌肉或精神性能。
在神经变性病之中，具体来说可提到的是AIDS痴呆复合征、阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病(Alexander disease)、进行性脑灰质萎缩病(Alper′s disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏病(Batten disease)、牛脑海绵状病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底核退化症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、额颞叶型叶退化、亨廷顿氏病、甘乃迪氏病(Kennedy′s disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、莱姆病(Lymedisease)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、多发性硬化症、多发性系统萎缩症、神经性棘红细胞增多症、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease)、帕金森氏病、皮克氏病(Pick′s disease)、原发性脊髓侧索硬化、进行性核上麻痹、雷夫苏姆氏病(Refsumdisease，)、桑德霍夫氏病(Sandhoff disease)、弥漫性脱髓鞘硬化、脊髓小脑失调、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆综合征。在一个实施例中，神经变性病选自以下组成的组：阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病和帕金森氏病。在一个实施例中，神经变性病为阿尔茨海默氏病。
本发明的一方面为改善认知功能。在一个实施例中，认知功能选自以下组成的组：感知、记忆、注意、言语理解、言语产生、阅读理解、创建图像、学习和推理。在一个实施例中，认知功能选自以下组成的组：感知、记忆、注意和推理。在一个实施例中，认知功能为记忆。
本发明的一方面为处理应激诱导或应激相关的认知缺陷。本发明的一方面为处理情绪障碍。在一个实施例中，情绪障碍选自以下组成的组：抑郁、产后抑郁、轻郁症和躁郁症。在一个实施例中，情绪障碍为抑郁。在一个实施例中，情绪障碍为轻郁症。
本发明的一方面为处理应激诱导或应激相关的情绪障碍，例如轻郁症。本发明的一方面为处理焦虑症。在一个实施例中，焦虑症选自以下组成的组：广泛性焦虑症、恐慌症、广场恐怖症型恐慌症、广场恐怖症、社交焦虑症、强迫症和创伤后应激障碍。在一个实施例中，焦虑症为广泛性焦虑症。在一个实施例中，焦虑症为创伤后应激障碍。
本发明的一方面为处理应激诱导或应激相关的焦虑。
本发明的一方面为处理肌肉或神经肌肉疾病。在一个实施例中，肌肉或神经肌肉疾病为肌病。在一个实施例中，肌肉或神经肌肉疾病为少肌症。在一个实施例中，肌肉或神经肌肉疾病为肌营养不良。在一个实施例中，肌肉或神经肌肉疾病为杜氏肌营养不良。在一个实施例中，肌肉或神经肌肉疾病为包涵体肌炎，例如偶发性包涵体肌炎。
本发明的一方面为处理线粒体疾病。举例来说，受试者可需要处理由于线粒体疾病的肌肉协调损失、肌肉无力、视觉问题、听觉问题、心脏病、肝病、肾病、肠胃病症、呼吸道病症、神经问题、自主功能不全有时不能学习和痴呆。
本发明的一方面为增强肌肉性能。在一个实施例中，肌肉性能选自以下组成的组：强度、速度、耐力和恢复。在人类中，肌肉功能通常在生命的第三个十年期间开始随年龄而衰退；衰替通常在65岁之后加快。因此本发明的一方面为在衰老过程期间维持肌肉性能。肌肉性能的增强可为在体育营养中、在辅助健康衰老(例如45到65岁)中和在减慢年龄高于65岁(衰弱前期)的那些的肌肉衰退速率中的化合物的用途的一部分。
用途：
本发明的组合物还被发现用于处理特定病况的体外测试。
附图说明
图1示出实例6的结果，具体来说在用DMSO(对照)、UA、NR或UA和NR的组合处理48小时之后在C2C12成肌细胞中线粒体呼吸道亚基蛋白质的量化。图1A为表示在图1B上示出的带的强度的热度图。
图2、3和4示出实例7的结果。具体来说，图2表示在DMSO持续24小时、0.1μMUA持续24小时、1mM NR持续6小时或0.1μM UA持续24小时和1mM NR持续6小时之后，在C2C12成肌细胞中的线粒体呼吸道亚基和自噬基因表达结果。图3表示在DMSO持续24小时、1μM UA持续24小时、1mM NR持续6小时或1μM UA持续24小时和1mM NR持续6小时之后，在C2C12成肌细胞中的线粒体呼吸道亚基和自噬基因表达结果。图4表示在DMSO持续24小时、25μM UA持续24小时、1mM NR持续24小时或24μM UA和1mM NR持续24小时之后，在C2C12成肌细胞中的线粒体呼吸道亚基和自噬基因表达结果。
实例
以下实例说明本发明。
实例1：化合物
尿石素A如下制备：
从溴化物1和间苯二酚2开始亚两个步骤制备尿石素A(4)。获得呈浅黄色粉末状的纯化合物。
Figure BDA0001742216850000181
步骤1：
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸1(27.6g；119mmol；1.0当量)、间苯二酚2(26.3g；239mmol；2.0当量)和氢氧化钠(10.5g；263mmol；2.2当量)于水(120mL)中的混合物在回流下加热1小时。然后添加5％硫酸铜水溶液(3.88g的CuSO4·5H2O于50mL水中；15.5mmol；0.1当量)并且使混合物再回流30分钟。使混合物冷却到室温并且在布氏(Büchner)过滤器上过滤固体。用冷水洗涤残留物，得到浅红色固体，将其在热MeOH中磨碎。悬浮液在4℃下静置过夜。过滤所得沉淀并且用冷MeOH洗涤，得到呈淡褐色固体状的标题化合物3。
步骤2：
在0℃下，向3(10.0g；41mmol；1.0当量)于无水二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中逐滴添加三溴化硼于无水二氯甲烷中的1M溶液(11.93mL纯BBr3于110mL无水二氯甲烷中；124mmol；3.0当量)。混合物在0℃下静置1小时，并且随后使其升温到室温。在所述温度下搅拌溶液17小时。随后向混合物中充分地添加冰。黄色沉淀经过滤并且用冷水洗涤，得到黄色固体，使所述黄色固体在乙酸中加热到回流，持续3小时。迅速过滤热溶液并且相继用乙酸、乙醚洗涤沉淀，得到呈黄色固体状的标题化合物4。1H和13C NMR符合4的结构。
实例2：以健康衰老和与年龄有关的肌肉损失为目标的含有高蛋白质、烟碱酰胺核糖苷和尿石素A的粉末配方组合物
表8：
Figure BDA0001742216850000191
Figure BDA0001742216850000201
向受试者给予具有表8中示出的营养物概况的组合物以抵消年龄相关肌肉损失。
实例3：以在重症监护或医院环境中的固定的受试者为目标的含有烟碱酰胺核糖苷和尿石素A的肠内营养液体组合物
表9：
Figure BDA0001742216850000202
向在重症监护或医院环境中的固定的受试者给予具有在表9中示出的营养物概况的饮品组合物。
实例4：以在耐力训练期间追求最佳肌肉功能的活跃运动员为目标的含有烟碱酰胺核糖苷和尿石素A的谷物棒组合物
表10：
组成 每35g的棒
能量 600千卡
蛋白质 6.7g
碳水化合物 17.2g
脂肪 7.6g
多不饱和脂肪酸 3.8g
纤维 1.6g
烟酸 25mg
锌 2.5mg
钙 180mg
钠 25mg
钾 60mg
镁 80mg
L-肉碱 200mg
尿石素A 500mg
烟碱酰胺核糖苷 500mg
向在耐力期间追求最佳肌肉功能的活跃运动员给予具有在表10中示出的营养物概况的棒组合物。
实例5：酸奶组合物
表11：
营养值： 每100g
脂肪 0.2g
碳水化合物 3.7g
蛋白质 9.8g
维生素B2 0.18mg 13％的RDA
钙 95mg 12％的RDA
磷 170mg 24％的RDA
活的活性培养物
尿石素A 100mg、250mg、500mg、750mg或1000mg
烟碱酰胺核糖苷 250mg、500mg、1000mg、2000mg、3000mg
实例6：尿石素A和烟碱酰胺核糖苷对在肌肉细胞中的线粒体呼吸道亚基蛋白质的体外测试
在杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium；DMEM)中培养C2C12成肌细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清和50μg/mL庆大霉素。将尿石素A(UA)溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将呈三氟甲磺酸盐形式的烟碱酰胺核糖苷(NR)溶解于含重蒸馏水的1M储备溶液中。将十万个细胞在时间0小时接种在6孔板中。每个条件使用总共3个孔(每组n＝3)。将细胞在以下最终浓度下在2ml的体积中处理48小时的时间段：(a)DMSO 0.1％，(b)25μM UA，(c)0.1mM NR，(d)1mM NR，(e)25μM UA+0.1mMNR和(f)25μM UA+1mM NR。
在处理结束时，用含有蛋白酶(cOmpleteTM，罗氏(Roche))和磷酸酶抑制剂(PhosSTOPTM，罗氏)的细胞溶解缓冲液(#9803，Cell signalling)裂解细胞并且将细胞应用到Invitrogen
Figure BDA0001742216850000221
凝胶系统(双-三蛋白质凝胶-4-12％，赛默飞世尔科技(Thermo fisher Scientific))。检验线粒体呼吸道亚基的蛋白质水平，包括线粒体编码的细胞色素C氧化酶I(MTCO1)、琥珀酸脱氢酶复合物黄素蛋白亚基A(SDHA)和B(SDHB)、泛醇-细胞色素C还原酶核心蛋白II(UQCRC2)和ATP合成酶、H+转运、线粒体F1复合物、α亚基1(ATP5A)。持家蛋白质微管蛋白-α作为内参考物测量。蛋白质的检测使用Azure c300(Azurebiosystem)执行(图1B)。蛋白质印迹图像表示三个生物重复。实验重复至少2次。使用ImageJ软件量化带。使用GEN-E(博德研究所(Broad Institute))条件性格式化绘制带强度的热度图。对照DMSO值设定成一(图1A)。
如图1所示，UA在25μM下仅诱导SDHA(+54％)、SDHB(+10％)、UQCRC2(+26％)和MT-CO1(+14％)蛋白质水平提高，同时观察到ATP5A蛋白质水平没有改变。NR具有不同影响，其在测试浓度下不是剂量依赖性的。NR 0.1和1mM均导致SDHA提高+≈100％，SDHB没有改变，UQCRC2改变+≈10％并且MT-CO1改变-≈10％。NR在0.1mM下对ATP5A没有影响，而NR在1mM下将其降低20％。相比之下，UA和NR的组合提高所有蛋白质水平，并且比用单一化合物提高到较高程度。UA 25μM+NR 0.1mM将SDHA提高140％，将SDHB提高+18％，将UQCRC2提高+30％，将MT-CO1提高37％并且将ATP5A提高18％，而UA 25μM+NR 1mM将SDHA提高127％，将SDHB提高+34％，将UQCRC2提高+63％，将MT-CO1提高66％和将ATP5A提高33％。
这些结果示出UA和NR的组合对线粒体的生物合成具有协同效应，并且跨NR的若干浓度保留此效应。引起关注的是，当NR与UA组合时存在剂量依赖性作用，而在它在单独化合物的情况下并不如此。
实例7：尿石素A和烟碱酰胺核糖苷对在肌肉细胞中的线粒体的生物合成和自噬标志物表达的体外测试
在杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中培养C2C12成肌细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清和50μg/mL庆大霉素。将尿石素溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将呈三氟甲磺酸盐形式的烟碱酰胺核糖苷溶解于含重蒸馏水的1M储备溶液中。将十万个细胞在时间0小时接种在6孔板中。每个条件使用总共6个孔(每组n＝6)。
在第一批实验中，将细胞在2ml的体积中用以下处理：(a)DMSO 0.1％24小时，(b)0.1μM UA 24小时，(c)1μM UA 24小时，(d)1mM NR 6小时，(e)0.1μM UA 24小时和1mM NR 6小时，(f)1μM 24小时和1mM NR 6小时(图2和3)。
在第二批实验中，将细胞在2ml的体积中用以下处理：(a)DMSO 0.1％持续24小时，(b)25μM UA持续24，(d)1mM NR持续24小时，和(e)25μM UA和1mM NR持续24小时(图4)。
在处理结束时，使用TRIzol(英杰(Invitrogen))制备总RNA。使用QuantiTect逆转录试剂盒(凯杰(Qiagen))按照制造商的说明制备cDNA。RT-qPCR反应使用Light-Cycler系统(罗氏应用科学(Roche Applied Science))和具有指定的引物的qPCR超混合液(凯杰)执行(表12)。分析属于线粒体的生物合成路径(琥珀酸脱氢酶复合物黄素蛋白亚基A，SDHA；线粒体编码的细胞色素c氧化酶II，MT-CO2；ATP合成酶，H+运输，线粒体F1复合物，α亚基1，ATP5A和NADH：泛醌氧化还原酶亚基B2，NDUFB2)和自噬路径(自噬相关的5，ATG5；GABA A型受体相关的蛋白质类1，GABARAPL1和隔离体1，p62)的基因并且在持家基因肌动蛋白β(ACTB)和次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)内归一化。图2示出在0.1μM下的UA持续24小时与在1mM下的NR持续6小时的组合，而图3示出在1μM下的UA持续24小时与在1mM下的NR持续6小时的组合。图4示出在25μM下的UA与在1mM下的NR持续24小时的组合。条形图表示平均值±SEM。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001用于UA和NR的组合以及在单因素方差分析随后巴特勒特检验(Bartlett′s test)和邓奈特多重比较检验(Dunnett′s multiplecomparisons test)之后的其它处理之间的统计差。实验重复至少2次。
如图2和3所示，UA 0.1或1μm 24小时和NR 1mM 6小时的组合比仅用UA或仅用NR引起线粒体呼吸道亚基(图2A-C和图3A-C)和自噬基因(图2D-E和3D-E)显著更高提高。同样地，UA 25μM和NR 1 mM持续24小时的组合比仅用UA或仅用NR诱导显著更多的线粒体的生物合成(图4A-C)和自噬基因(图4D-E)。这些结果示出UA和NR的组合对线粒体的生物合成和自噬具有协同效应，并且跨若干浓度的UA和NR的若干处理时序保留此效应。这些结果是出人意料的，因为线粒体的生物合成和自噬基因两者在尿石素A和烟碱酰胺核糖苷组合后上调。
用于RT-qPCR分析的引物为从在下表12中指定的参考文献已知的文献引物。
表12：
Figure BDA0001742216850000241
实例8a：尿石素A和烟碱酰胺核糖苷对在肌肉细胞中的自噬和线粒体的生物合成的体外测试
在杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中培养C2C12成肌细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、20％胎牛血清和50μg/mL庆大霉素。将尿石素溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将烟碱酰胺核糖苷溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将细胞在以下最终浓度下处理24小时时间段：50μM尿石素、1mM烟碱酰胺核糖苷或50μM尿石素和1mM烟碱酰胺核糖苷。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间段并且所述对照细胞充当未处理对照。
将人原发性骨骼肌细胞体外培养并且暴露于以下浓度24小时：50μM尿石素、1mM烟碱酰胺核糖苷或50μM尿石素和1mM烟碱酰胺核糖苷。使人骨胳成肌细胞在DMEM加2％马血清中生长。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间段并且所述对照细胞充当未处理对照。
在处理结束时，从细胞中提取RNA并且转化成用于qPCR分析的cDNA。分析属于NAD+合成路径(Nampt)、线粒体的生物合成路径(Pgc1α、Sirt1、Nrf1、Tfam、Mrps5)、线粒体呼吸链亚基(Ndufb5、Sdha、CytC、CoxIV、Atp5g1)、自噬路径(LC3B、Pik3c3、p62、Gabarapl1)和线粒体自噬路径(Parkin、PINK1)的基因并且在持家基因Actb和Hprt1内归一化。结果示出与烟碱酰胺核糖苷组合的尿石素A对属于NAD+合成路径、线粒体的生物合成和呼吸道亚基、自噬和线粒体自噬的基因的表达的影响。
另外，在处理结束时，用RIPA缓冲液裂解细胞并且将细胞应用到SDS-PAGE，并且检验自噬相关蛋白质(LC3-I和LC3-II、p62、AMPKa和p-AMPKa)、线粒体自噬相关的蛋白质(Parkin)、线粒体呼吸道亚基(MTCO1、NDUFS3、SDHA、SDHB、UQCRC2、ATP5A)的蛋白质水平。用于总蛋白质负载β-肌动蛋白的持家蛋白质作为内参考物测量。线粒体蛋白质VDAC1用作用于线粒体丰度的持家蛋白质。结果示出与烟碱酰胺核糖苷组合的尿石素A对在所讨论的细胞中自噬、线粒体自噬和线粒体丰度的水平的影响。
实例8b：尿石素A和烟碱酰胺核糖苷对在肌肉细胞中的呼吸能力的体外测试
在杜尔贝科氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中培养C2C12成肌细胞，所述培养基包括4.5g/L葡萄糖、20％胎牛血清和50μg/mL庆大霉素。将尿石素溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将烟碱酰胺核糖苷溶解于含DMSO的50mM储备溶液中。将细胞在以下最终浓度下处理24小时时间段：50μM尿石素、1mM烟碱酰胺核糖苷或50μM尿石素和1mM烟碱酰胺核糖苷。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间段并且所述对照细胞充当未处理对照。
将人原发性骨骼肌细胞体外培养并且暴露于以下浓度24小时：50μM尿石素、1mM烟碱酰胺核糖苷或50μM尿石素和1mM烟碱酰胺核糖苷。使人骨胳成肌细胞在DMEM加2％马血清中生长。用DMSO以等效最终浓度处理对照细胞相同时间段并且所述对照细胞充当未处理对照。
在处理结束时，通过测量基础耗氧量和随后以10μM的最终浓度添加解偶联剂羰基氰间氯苯肼(CCCP)测定呼吸能力。结果示出与烟碱酰胺核糖苷组合的尿石素A对在所讨论的细胞中呼吸能力的影响。
实例8c：对肌肉功能的实验试验
将等效于65岁到75岁老年人类的22月大C57BL/6J大龄小鼠用于衰老模型。小鼠用以下处理：(i)没有任何补充剂的饮食，(ii)补充有尿石素的饮食，(iii)补充有烟碱酰胺核糖苷的饮食；或(iv)补充有尿石素和烟碱酰胺核糖苷的饮食。除了补充剂之外，饮食含有蛋白质、脂肪、碳水化合物必需营养物、维生素和矿物质。
在用饮食处理结束时，称量并且收集肌肉。从细胞提取RNA并且转化成用于qPCR分析的cDNA。分析属于NAD+合成路径(Nampt)、线粒体的生物合成路径(Pgc1α、Sirt1、Nrf1、Tfam、Mrps5)、线粒体呼吸链亚基(Ndufb5、Sdha、CytC、CoxIV、Atp5g1)、自噬路径(LC3B、Pik3c3、p62、Gabarapl1)和线粒体自噬路径(Parkin、PINK1)的基因并且在持家基因Actb和Hprt1内归一化。结果示出与烟碱酰胺核糖苷组合的尿石素A对属于NAD+合成路径、线粒体的生物合成和呼吸道亚基、自噬和线粒体自噬的基因的表达的影响。

Claims (44)

1.一种组合物，包含：
a）烟碱酰胺核糖苷和
b）为式（I）化合物或其盐的尿石素：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
A、B、C和D各自独立地选自H和OH；
W、X和Y各自独立地选自H和OH；并且
Z选自H和OH。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式（I）化合物为尿石素A。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式（I）化合物为尿石素B。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其含有20 mg至5 g的烟碱酰胺核糖苷和10 mg至5 g的尿石素。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈固体、半固体、粉末或液体形式。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述固体形式选自片剂或棒状物。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述半固体形式是软凝胶、胶囊或糖衣丸。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述胶囊是硬胶囊。
9.根据权利要求5所述的组合物，其中所述液体是乳液。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，用作药剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，用作用于治疗与肌肉有关的病理病况、神经变性病和/或线粒体疾病的药剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉骨骼疾病或病症。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉消瘦。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌病。
15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是神经肌肉疾病。
16.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是少肌症。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉萎缩和/或恶病质。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述神经肌肉疾病选自包涵体肌炎和杜氏肌营养不良。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述包涵体肌炎是偶发性包涵体肌炎。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中所述少肌症是急性少肌症。
21.根据权利要求17所述的组合物，其中所述肌肉萎缩和/或恶病质是与烧伤、卧床休息、肢体固定或严重的胸部、腹部和/或骨科手术相关联的肌肉萎缩和/或恶病质。
22.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与肌肉有关的病理病况、神经变性病和/或线粒体疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉骨骼疾病或病症。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉消瘦。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌病。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是神经肌肉疾病。
27.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是少肌症。
28.根据权利要求22所述的用途，其中所述与肌肉有关的病理病况是肌肉萎缩和/或恶病质。
29.根据权利要求26所述的用途，其中所述神经肌肉疾病选自包涵体肌炎和杜氏肌营养不良。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述包涵体肌炎是偶发性包涵体肌炎。
31.根据权利要求27所述的用途，其中所述少肌症是急性少肌症。
32.根据权利要求28所述的用途，其中所述肌肉萎缩和/或恶病质是与烧伤、卧床休息、肢体固定或严重的胸部、腹部和/或骨科手术相关联的肌肉萎缩和/或恶病质。
33.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于维持肌肉或身体性能、预防肌肉或身体性能的衰退或增强肌肉或身体性能。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述受试者遭受与年龄有关的肌肉功能衰退、身体疲劳、肌肉疲劳，和/或所述受试者为衰弱或衰弱前期的。
35.根据权利要求33所述的用途，其中所述受试者遭受少肌症。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述少肌症是与年龄有关的少肌症。
37.根据权利要求33所述的用途，其中所述受试者遭受与年龄有关的肌肉消瘦。
38.根据权利要求33所述的用途，其中所述受试者遭受少肌肥胖症。
39.根据权利要求33所述的用途，其中所述受试者遭受与年龄有关的吞咽困难或咽下困难。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的用途，其中所述受试者为衰弱或衰弱前期或久坐的。
41.尿石素和烟碱酰胺核糖苷在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者的与肌肉有关的病理病况、神经变性病和/或线粒体疾病或增强受试者的肌肉功能。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述尿石素是尿石素A。
43.一种试剂盒，包含尿石素和烟碱酰胺核糖苷。
44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述尿石素是尿石素A。
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