WO2017072816A1 - 臓器線維化疾患の治療剤 - Google Patents

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WO2017072816A1
WO2017072816A1 PCT/JP2015/005455 JP2015005455W WO2017072816A1 WO 2017072816 A1 WO2017072816 A1 WO 2017072816A1 JP 2015005455 W JP2015005455 W JP 2015005455W WO 2017072816 A1 WO2017072816 A1 WO 2017072816A1
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compound
fibrosis
mmol
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阿部　高明
謙一郎 林
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国立大学法人東北大学
学校法人加計学園
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for organ fibrosis disease.
  • the kidney maintains the homeostasis of the body by regulating the concentration of fluid components through excretion and reabsorption, and also functions as an endocrine organ that produces and secretes physiologically active substances such as active vitamin D, erythropoietin, and renin It is an extremely important organ.
  • various pathological conditions are caused, resulting in a wide variety of kidney diseases.
  • these kidney diseases are nephropathy closely related to diabetes, obesity and lipid metabolism abnormalities, especially diabetic nephropathy whose primary disease is diabetes is strictly controlled after the diagnosis of nephropathy.
  • Renal diseases are roughly classified into chronic renal failure, acute renal failure, and nephrotic syndrome, depending on the symptoms, but all renal diseases are accompanied by renal fibrosis and finally end-stage renal failure.
  • chronic decrease in renal function is closely related to the progression of renal fibrosis, and it is considered that the suppression of the progression of renal fibrosis leads to the suppression of the progression of chronic renal failure.
  • Patent Document 2 discloses an indole acetic acid derivative having an erythropoietin production promoting effect and the like.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for organ fibrosis that can effectively suppress (prevent) organ fibrosis such as renal fibrosis.
  • the inventors of the present invention may sometimes be abbreviated as “the compound of the present invention” and the pharmaceutically acceptable salts thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention” if necessary). ) Has an excellent inhibitory effect on organ fibrosis such as renal fibrosis, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides (1) the following general formula (I);
  • R 1 is an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 7 carbon atoms, a benzoylmethyl group substituted with fluorine and / or chlorine, unsubstituted or substituted with fluorine.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen substituted at positions 4, 5, 6 and / or 7 of indole, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 7 carbon atoms, fluorine and chlorine; 3 is OH, a group selected from any one of the oR 4, NHR 4 and NR 4 R 5, R 4 and R 5 are the same or different, substituted or unsubstituted a 1 to 4 carbon atoms A kill group.
  • Compounds of general formula (II) Compounds of general formula (II);
  • R 6 is hydrogen or a methyl group
  • X is an alkylene group having 4 to 6 carbon atoms, or an ether group having 4 carbon atoms
  • R 3 is OH, OR 4 , NHR 4 and NR 4 R 5
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • general formula (III)
  • A represents an indole or naphthalene
  • the 3-position and the 5-position of the indole are acid group and R 7 O is respectively substituted
  • A is naphthalene, 1-naphthalene
  • An acetic acid group and R 7 O are substituted at positions 7 and 7, respectively
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group
  • the benzene ring of the benzyl group has 1 or 2 or more carbon atoms
  • R 3 is a group selected from any one of OH, OR 4 , NHR 4 and NR 4 R 5 ;
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for organ fibrosis disease comprising two or more compounds.
  • the present invention also provides the therapeutic agent according to (1) above, wherein (2) the compound is a compound represented by formula (I), (3) R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carbon The benzoylmethyl group having a benzene ring substituted with 1 to 5 groups of the same or different kinds selected from the group consisting of an alkoxyl group of formulas 1 to 4 and a fluorine atom and a chlorine atom, according to (2) above.
  • R 2 is hydrogen, or (5) any one of (1) to (4) above wherein R 3 is OH
  • R 3 is OH
  • the compound (6) has the following formulas (I-1), (I-2), (I-3-1), (I-3-2), (I-3-3), (I-3-4), (III-1-1), (III-1-2), (III-1-3), (III-1-4), (III-2-1), or ( III-2-2) (compounds # 5, 21, 22, 23, 24, 25, 35, 36, 37, 38, 33, and 34 described later in the examples) or pharmaceuticals thereof It is related with the therapeutic agent as described in said (1) which is a salt acceptable.
  • the present invention also relates to (1) above, wherein the compound (7) is a compound represented by formula (I-1) or formula (III-1-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the organ is a kidney
  • the organ fibrosis disease is renal fibrosis disease, brain fiber (1) to (7) above, which are a fibrosis disease, a pulmonary fibrosis disease, a liver fibrosis disease, a cardiac fibrosis disease, an intestinal fibrosis disease, a pancreatic fibrosis disease, a bone fibrosis disease, or a skin fibrosis disease
  • the therapeutic agent according to any one of the above, or (10)
  • a method for treating an organ fibrosis disease by administering one or more compounds selected from the present compound group to an organ fibrosis disease patient,
  • One or more compounds selected from the present compound group for use as therapeutic agents for fibrotic diseases, or one selected from the present compound group for use in the treatment of organ fibrosis diseases Or the use of 1 type, or 2 or more types of compounds selected from this compound group for manufacturing the therapeutic agent of 2 or more types of compounds and organ fibrosis disease can be mentioned.
  • an organ fibrosis inhibitor containing one or more compounds selected from the present compound group are required to suppress organ fibrosis.
  • the present compound for use as a method for treating diseases caused by organ fibrosis or organ function deterioration, organ damage, etc., or as an organ fibrosis inhibitor One or more compounds selected from the group, or selected from the present compound group for use in the treatment of diseases such as organ function deterioration or organ damage resulting from or associated with organ fibrosis
  • One or two or more compounds to be used, and one or more compounds selected from the present compound group for producing an organ fibrosis inhibitor can be mentioned.
  • organ fibrosis such as renal fibrosis can be effectively suppressed (prevented), diseases involving renal fibrosis (for example, the following diseases involving renal fibrosis; acute renal failure, Renal failure such as chronic renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, gout kidney, renal edema, renal tumor, Kidney ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, cystic kidney, nephrosis, diabetic nephropathy, peritoneal fibrosis, acute glomerulonephritis, minimal change nephritis, chronic glomerulonephritis, nephrosclerosis, membranoproliferative nephritis Mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative
  • “*” indicates that there is a statistically significant difference (P ⁇ 0.05) between each group by Dunnett's test.
  • the therapeutic agent of the present invention has an action of suppressing or preventing the accumulation of fibrous substances such as collagen (organ fibrosis) when the organ functions for some reason or is damaged.
  • organ include brain, lung, liver, kidney, heart, intestine (large intestine, small intestine, colon, etc.), pancreas, bone (bone marrow), skin, etc.
  • kidney is preferable. It can be illustrated.
  • the therapeutic agent of the present invention is not particularly limited as long as it contains one or more compounds selected from the present compound group (the present compound) as an active ingredient. Detailed explanation is given below.
  • R 1 in the general formula (I) is an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 7 carbon atoms, fluorine and / or chlorine.
  • Benzoylmethyl group The benzene ring of the benzoylmethyl group may be substituted. Examples of the substituted benzene ring include 1 to 5 alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms having 1 to 5 carbon atoms on the benzene ring.
  • alkoxyl groups From the group consisting of 7 alkoxyl groups, 1 to 5 fluorine atoms, or 1 to 5 chlorine atoms, or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxyl groups having 1 to 4 carbon atoms, fluorine atoms and chlorine atoms
  • alkoxyl groups having 1 to 4 carbon atoms alkoxyl groups having 1 to 4 carbon atoms, fluorine atoms and chlorine atoms
  • examples thereof include a benzoylmethyl group having 1 to 5 groups of the same or different selected.
  • the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms includes methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methyl Pentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3 -Dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1-ethylbutyl group, 2-
  • alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, 1- Methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxyl group, n-hexyl Oxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3 -Dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbuty Xyl group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1-ethyl
  • R 1 in the general formula (I) is a linear or branched alkyl group having 4 to 6 carbon atoms which is unsubstituted or substituted with fluorine.
  • Examples of an unsubstituted or fluorine-substituted chain or branched alkyl group having 4 to 6 carbon atoms include an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, 1 -Methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1 -Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-di
  • R 1 in the general formula (I) is methylene or ethylene substituted with a phenyl group or a cyclopentyl group, and the phenyl group is further substituted with one or more phenyl groups.
  • Methylene or ethylene substituted with a phenyl group or a cyclopentyl group is a benzyl group, a 2-phenethyl group, a cyclopentylmethyl group, or a 2-cyclopentylethyl group.
  • Examples of the benzyl group or 2-phenethyl group substituted with one or more phenyl groups include 3-phenylbenzyl group, 4-phenylbenzyl group, 3,5-diphenylbenzyl group, 2- (1,1′-biphenyl- Mention may be made of 3-yl) -ethyl, 2- (1,1′-biphenyl-4-yl) -ethyl and 2- (3,5-diphenylphenyl) -ethyl.
  • R 1 in the general formula (I) include a 2-phenethyl group, a cyclopentylmethyl group, a 2-cyclopentylethyl group, and a 2- (1,1′-biphenyl-3-yl) -ethyl group. Can do.
  • R 2 in the above general formula (I) is a group which may be substituted at positions 4, 5, 6, 7 of the indole skeleton, and may be substituted one or more at each substitution position.
  • R 2 include hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 7 carbon atoms, fluorine, and chlorine.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • alkoxyl group 7 examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, 1-methylbutoxy group, 2 -Methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxyl group, n-hexyloxy group, 1- Methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 1, 1,2-trimethylpropoxy group, 1-ethylbutoxy group, 2-ethyl
  • R 4 and R 5 in the general formula (I) are the same or different and are substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, R 4 and R Examples include pyrrolidine in which 5 is combined with nitrogen, and those substituted by methoxy group, phenyl group, fluorine and chlorine, preferably methyl group, monochloromethyl group, ethyl group, 2-methoxyethyl Group, 2,2,2-trichloroethyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, methoxyethyl group, isopropyl group, hexafluoroisopropyl group, and pyrrol
  • formula (I) In formula to compounds represent compounds # 24, which will be described later in the Examples.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (I) include compounds # 2, 4, 5, and 20 described later in the examples, and compound # 17 described later in the examples. To 19, compounds # 22 and 23 described later in the examples, and compound # 25 described later in the examples.
  • X in the general formula (II) is a linear alkylene group having 4 to 6 carbon atoms, that is, butylene- (CH 2 ) 4 —, pentylene- (CH 2 ) 5 —, hexylene- (CH 2 ) 6 —, Or an ether group having 4 carbon atoms, and examples of the ether group having 4 carbon atoms include methylene-O-propylene group, ethylene-O-ethylene group, propylene-O-methylene group, butylene, hexylene and ethylene. -O-ethylene group is preferred.
  • R 4 and R 5 in the general formula (II) are the same or different and are substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, R 4 and R Pyrrolidine in which 5 is combined with nitrogen, and those substituted by methoxy group, phenyl group, fluorine and chlorine, preferably methyl group, monochloromethyl group, ethyl group, 2,2, A 2-trichloromethyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group, a methoxyethyl group, an isopropyl group, a hexafluoroisopropyl group, and a pyrrolidine,
  • the compound represented by the general formula (II) represents the compound # 15 described later in the examples.
  • specific examples of the compound represented by formula (I) include compound # 13 described later in the examples and compound # 14 described later in the examples.
  • R 7 in the general formula (III) is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n- Pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, and 2,2-dimethylpropyl be able to.
  • the benzene group of the benzyl group may be substituted with one or two or more alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, and isopropyl group.
  • alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, n- A propoxy group and an isopropoxy group can be mentioned.
  • R 7 in the general formula (III) is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, and a 3,5-dimethoxybenzyl group, and more preferably 3,5-dimethoxybenzyl group. Dimethoxybenzyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, R 4 and R Pyrrolidine in which 5 is combined with nitrogen, and those substituted by methoxy group, phenyl group, fluorine and chlorine, preferably methyl group, monochloromethyl group, ethyl group, 2,2, A 2-trichloromethyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group, a methoxyethyl group, an isopropyl group, a hexafluoroisopropyl group, and a pyrrolidine, and more
  • an optically active compound can be used as an enantiomer, a racemate, or a mixture of enantiomers in any proportion, and when a plurality of asymmetric points are present, it may be used in a mixture of diastereomers in any proportion.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include metal salts formed from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine. , Organic salts generated from ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, procaine and the like.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the method described in Patent Document 2. Specifically, for example, the following compounds can be produced. Although the synthesis
  • the compound represented by the general formula (I) can be synthesized using a substituted or unsubstituted benzene and a substituted or unsubstituted indole as a starting material.
  • 4-aryl-4-oxo-2-butenoic acid is synthesized by using Friedel-Crafts reaction between substituted or unsubstituted benzene and maleic anhydride. This Friedel-Crafts reaction is carried out by using Lewis acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid or the like as a catalyst, and aluminum chloride is preferably used as the catalyst.
  • reaction solvent a chlorine-based solvent is preferable, but substituted or unsubstituted benzene as a starting material can also be used as a solvent.
  • the basic skeleton of the compound represented by the general formula (I) can be constructed.
  • the carboxyl group of 4-aryl-4-oxo-2-butenoic acid may or may not be protected, and usually does not need to be protected.
  • the group examples include methyl ester, tert-butyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester and tert-butyldimethylsilyl ester.
  • the nitrogen atom of the indole may be protected or unprotected, and in the case of protection, a benzyl-based protecting group is preferable, and an amide-based protecting group is not preferable because it reduces the reactivity.
  • the Michael reaction can proceed by heating the reaction system, or a catalyst such as Lewis acid can be used. After obtaining the skeleton of the compound represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I) can be synthesized by removing the protecting group if necessary.
  • carboxylic acid moiety can be appropriately esterified, amidated or pharmaceutically acceptable salt.
  • compound # 4 described later in Examples can be synthesized from fluorobenzene, maleic anhydride and indole.
  • a method of synthesizing using a protected form of alcohol and indoleacetic acid as starting materials can be mentioned.
  • the hydroxyl group of the alcohol can be converted to iodine or bromine directly or in a two-step reaction.
  • the direct conversion method is not limited to these, but a method in which triphenylphosphine, imidazole and iodine (I 2 ) are allowed to act on alcohol to replace iodine (I.), or triphenylphosphine and tetrabromide.
  • An example is a method in which bromine is substituted by the action of carbon.
  • a method of synthesizing through a plurality of steps a method of reacting an alkali metal iodide salt or an alkali metal bromide salt after derivatizing alcohol into a sulfonic acid ester such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • a sulfonic acid ester such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the basic skeleton of the compound represented by the general formula (I) can be obtained by nucleophilic reaction of the thus obtained halogen compound with the enolate at the ⁇ -position generated from the protected form of indoleacetic acid.
  • Examples of the protecting group for indole acetic acid include a method of derivatizing to a methyl ester, tert-butyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, tert-butyldimethylsilyl ester and the like for protecting the carboxyl group.
  • the amine moiety of indoleacetic acid is preferably protected as a carbonic acid amide, and examples of the protecting group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • a base is allowed to act on a protected form of indoleacetic acid thus obtained to give an enolate, and the resulting enolate and a halogen form are subjected to a nucleophilic reaction, whereby the basic skeleton of the compound represented by the general formula (I) is obtained.
  • the base that can be used in this nucleophilic reaction include carbonates of alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, methyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, etc.
  • Alkali metal amides such as alkyl lithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, and potassium hexamethyldisilazane.
  • solvent that can be used varies depending on the base used, an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) is preferred.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • Addition of hexamethylphosphoric triamide or the like has an effect of promoting the reaction.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group from the thus obtained protected body. Thereafter, the carboxylic acid moiety can be appropriately esterified, amidated or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above-described method for synthesizing the compound represented by the general formula (I) can also be used for synthesizing the compound represented by the general formula (II). That is, the compound represented by the general formula (II) has a tert-amino group instead of the protected alcohol or indoleacetic acid used as a starting material in the synthesis method of the compound represented by the general formula (I).
  • a straight-chain amino alcohol protected with butoxycarbonyl, a straight-chain amino alcohol having oxygen in the chain, or a protected form of indoleacetic acid substituted with a methyl group at the ⁇ -position is used as a starting material, and synthesized in the same manner. be able to.
  • Conversion of linear amino alcohol and linear amino alcohol having oxygen in the chain to tert-butoxycarbonylamide can be carried out by a conventional method, but usually di-tert-butyl carbonate is used.
  • a protected form of indoleacetic acid in which a methyl group is substituted at the ⁇ -position is an intermediate obtained when methyl iodide is used as the halogen in the synthesis method of the compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II) can be synthesized by the same method as the method for synthesizing the compound represented by the general formula (I). Specifically, as shown in the following formula, compound # 15 described later in Examples can be synthesized using 4-aminobutanol and 1-methoxycarbonyl-3-indoleacetic acid methyl ester as starting materials.
  • the compound represented by the above general formula (III) is commonly selected from 5-hydroxy-3-indole acetate or ⁇ - (7-hydroxy-1-naphthalenyl) -acetate. It can be synthesized as a starting material.
  • 5-hydroxy-3-indoleacetic acid ester and ⁇ - (7-hydroxy-1-naphthalenyl) -acetic acid ester can be obtained by esterifying the corresponding carboxylic acid, but 5-hydroxy-3-indoleacetic acid Has three active protons and ⁇ - (7-hydroxy-1-naphthalenyl) -acetic acid has two active protons, and the selectivity of the reaction becomes a problem.
  • esterification with alcohol used as a solvent can be synthesized with good selectivity by carrying out reaction under acidic conditions in dried alcohol.
  • reaction conditions for the esterification include commercially available hydrochloric acid / methanol and a method in which dried hydrochloric acid is blown into dehydrated alcohol. Acid chloride is dropped into the predried alcohol to generate an acid in the system. The method of making it preferable is. Thereafter, the carboxylic acid moiety can be appropriately esterified, amidated or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the basic skeleton of the compound represented by the general formula (III) can be constructed.
  • the base used in the reaction of 5-hydroxy-3-indole acetic acid ester or 7-hydroxy-1-naphthalenyl acetic acid ester with alkyl iodide or alkyl bromide include sodium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, Examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the reaction solvent is preferably an aprotic polar solvent such as DMF or THF.
  • the compound represented by the general formula (III) can be synthesized by removing the protective group if necessary. Thereafter, depending on the purpose, the carboxylic acid moiety can be appropriately esterified, amidated or pharmaceutically acceptable salt.
  • Compound # 34 described later in Examples can be synthesized using 1-iodobutane and ⁇ - (7-hydroxy-1-naphthalenyl) -acetic acid ethyl ester as starting materials.
  • compound # 35 described later in Examples can be synthesized using 3,5-dimethoxybenzyl bromide and 7-hydroxy-3-indoleacetic acid as starting materials.
  • the therapeutic agent of the present invention may be added to a pharmaceutically acceptable normal carrier, binder, stabilizer, excipient, diluent, pH buffer, disintegrant, isotonic agent, addition as necessary.
  • additives such as additives, coating agents, solubilizers, lubricants, lubricants, solubilizers, lubricants, flavors, sweeteners, solvents, gelling agents, and nutrients. be able to.
  • ingredients include water, saline, animal fats and oils, vegetable oils, lactose, starch, gelatin, crystalline cellulose, gum, talc, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyalkylene glycol, Polyvinyl alcohol and glycerin can be exemplified.
  • the synthesized compound has an inhibitory effect on organ fibrosis because non-human animals (mouse, rat, hamster, guinea pig, monkey, cow, pig, horse, rabbit, sheep, goat, cat, Dogs, etc.) and non-human animals that have induced organ fibrosis according to known methods, and confirmed that organ fibrosis is suppressed by analyzing using known molecular biological techniques
  • a renal fibrosis model mouse that induces renal fibrosis by ligating the ureters on one or both sides of the mouse was prepared according to the method described in the literature ⁇ Chaabane, W. et al.
  • Picro Staining methods such as Sirius red (Picrosirius Red) staining method, Elastica-Masson staining (EM) method, Masson trichrome staining (MTS) method, Hematoxylin and eosin staining (HE) method, Sirius red (Sirius red) staining method, etc.
  • a method for analyzing the expression of mRNA of a renal fibrosis marker gene such as fibronectin, collagen I, collagen III, and the expression of a protein translated from the mRNA using a known molecular biological technique
  • a renal fibrosis marker gene such as fibronectin, collagen I, collagen III
  • a protein translated from the mRNA using a known molecular biological technique can be mentioned.
  • Specific examples of methods for analyzing the expression of mRNA of the above-mentioned renal fibrosis marker gene include methods such as quantitative RT-PCR (Reverse-Transcription-Polymerase-Chain-Reaction) method, RT-PCR method, Southern blotting method, etc.
  • a reporter gene such as a GFP (Green Fluorescent Protein) gene, a luciferase gene is provided downstream of the renal fibrosis marker gene promoter.
  • GFP Green Fluorescent Protein
  • a luciferase gene is provided downstream of the renal fibrosis marker gene promoter.
  • Specific examples include a reporter assay method using the inserted plasmid and a mass spectrometry method.
  • oral administration in a dosage form such as powder, granule, tablet, capsule, syrup, suspension, etc.
  • injection of a dosage form such as solution, emulsion, suspension, etc.
  • parenteral administration by intranasal administration in the form of a spray is possible.
  • the dosage of the therapeutic agent of the present invention is appropriately determined according to age, weight, sex, symptom, drug sensitivity and the like. Usually, in the dosage range of 1 ⁇ g to 200 mg / day, preferably in the dosage range of 2 ⁇ g to 2000 ⁇ g / day, more preferably in the dosage range of 3 to 200 ⁇ g / day, still more preferably 4 to 20 ⁇ g / day.
  • the dose is administered once or multiple times per day (for example, 2 to 4 times) within the day dose range, but the dose may be adjusted according to the state of symptom improvement.
  • the therapeutic agent containing the compound of the present invention as an active ingredient is caused by organ fibrosis or decreased organ function or organ dysfunction caused by organ fibrosis. It can be used for the treatment (or prevention) of (organ fibrosis disease).
  • the above organ fibrosis disease is not particularly limited as long as it is caused by organ fibrosis or accompanied by organ fibrosis, resulting in a decrease in organ function or organ function disorder. Renal fibrosis disease, brain fibrosis A disease, lung fibrosis disease, liver fibrosis disease, heart fibrosis disease, intestinal fibrosis disease, pancreatic fibrosis disease, bone fibrosis disease, or skin fibrosis disease is preferred.
  • renal fibrosis diseases include the following diseases accompanied by renal fibrosis; acute renal failure, renal failure such as chronic renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, gout kidney, renal edema, renal tumor, renal ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, cystic kidney, nephrosis, diabetic nephropathy, peritoneum Fibrosis, acute glomerulonephritis, minimal change nephritis, chronic glomerulonephritis, nephrosclerosis, membranoproliferative nephritis, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, crescent-forming nephritis, rapid Examples include
  • Specific examples of the pulmonary fibrosis include the following diseases associated with pulmonary fibrosis: pulmonary fibrosis, pulmonary cyst fibrosis, etc.
  • Specific examples of the above-mentioned liver fibrosis diseases include the following diseases accompanied by liver fibrosis; hepatitis, cirrhosis and the like.
  • Specific examples of the above-mentioned heart fibrosis diseases include And the following diseases associated with heart fibrosis; myocardial infarction, heart failure, cardiomyopathy and the like.
  • intestinal fibrosis examples include the following diseases associated with intestinal fibrosis; Colitis, Crohn's disease and the like can be mentioned.
  • pancreatic fibrosis diseases include the following diseases accompanied by pancreatic fibrosis; pancreatic cyst fibrosis, acute / chronic pancreatitis and the like.
  • bone fibrosis disease specifically, , Each of the following diseases accompanied by bone fibrosis; primary myelofibrosis, progressive ossifying fibrodysplasia, osteoporosis, and the like.
  • skin fibrosis diseases include: Examples of the following diseases accompanied by skin fibrosis; diseases such as scleroderma and atopy.
  • organ fibrosis can be effectively suppressed.
  • 1 type, or 2 or more types of compounds selected from this compound group can be used significantly as a positive control in the screening method of the therapeutic agent of an organ fibrosis disease.
  • Synthetic raw materials, reaction reagents and the like used in the compound synthesis methods shown below are general commercial products. Moreover, when there is no description in particular regarding a reaction solvent and reaction temperature, reaction is normally performed with the solvent and temperature utilized for the reaction. The reaction is carried out under an atmosphere of argon or dried nitrogen.
  • Fluorobenzene (0.50 g, 5.21 mmol) is dissolved in dichloromethane (20 mL) under a nitrogen atmosphere in a 50 mL round bottom flask, and maleic anhydride (0.51 g, 5.20 mmol) and aluminum chloride (1.40 g, 10) are dissolved. .49 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid (10 mL) and extracted three times with ethyl acetate (40 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • 1,3-difluorobenzene (0.51 g, 4.47 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) under nitrogen, and maleic anhydride (0.43 g, 4.46 mmol) and aluminum chloride (1 .20 g, 9.01 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and stirred until it reached room temperature.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid (10 mL) and extracted three times with ethyl acetate (40 mL). The organic layer was washed with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • Indole-3-acetic acid methyl ester Indole-3-acetic acid (2.00 g, 11.42 mmol) was dissolved in methanol (40 ml), and acetyl chloride (0.5 ml, 6.688 mmol) was added dropwise thereto at room temperature. Stir for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed twice with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate.
  • Triphenylphosphine (2.56 g, 9.760 mmol) and imidazole (0.66 g, 9.694 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (2.47 g, 9.732 mmol) was added, Stir for 10 minutes. Thereto was added dropwise a solution of NN-tert-butoxycarbonyl-2- (4-piperidinyl) ethanol (1.49 g, 6.497 mmol) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (2.35 g, 8.96 mmol) and imidazole (0.61 g, 8.96 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (2.28 g, 8.98 mmol) was added, Stir for 10 minutes. Thereto was added dropwise a solution of N-tert-butoxycarbonyl-6-aminohexanol (1.3 g, 5.98 mmol) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Methyl ester is Katayama M, Kato Y, Marumo S. “Synthesis, absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2- (5,6-dichloro-3-indolyl) propionic acid: new dichloroindole auxins "Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 65 (2), 270-276;
  • Triphenylphosphine (2.87 g, 10.94 mmol) and imidazole (0.75 g, 11.02 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (2.78 g, 10.95 mmol) was added, Stir for 10 minutes. Thereto was added dropwise a solution of 2- (N-tert-butoxycarbonyl-2-aminoethoxy) -ethanol (1.5 g, 7.308 mmol) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (3.3 g, 12.58 mmol) and imidazole (0.86 g, 12.63 mmol) were dissolved in dichloromethane (15 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (3.2 g, 12.61 mmol) was added, Stir for 10 minutes. Thereto was added dropwise a solution of N-tert-butoxycarbonyl-4-amino-1-butanol (1.6 g, 8.454 mmol) in dichloromethane (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (1.93 g, 7.358 mmol) and imidazole (0.5 g, 7.344 mmol) were dissolved in dichloromethane (5.0 ml), stirred for 5 minutes, and then iodine (1.86 g, 7.328 mmol) was added. Added and stirred for 10 minutes.
  • a solution of 2-ethyl-1-butanol (0.5 g, 5.672 mmol) in dichloromethane (2.0 ml) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • the organic layer was washed twice with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to obtain 2-ethyl-1-iodobutane. (0.35 g, yield 34%)
  • Triphenylphosphine (1.93 g, 7.358 mmol) and imidazole (0.5 g, 7.344 mmol) were dissolved in dichloromethane (5.0 ml), stirred for 5 minutes, and then iodine (1.86 g, 7.328 mmol) was added. Added and stirred for 10 minutes.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (1.93 g, 7.358 mmol) and imidazole (0.5 g, 7.344 mmol) were dissolved in dichloromethane (5.0 ml), stirred for 5 minutes, and then iodine (1.86 g, 7.328 mmol) was added. Added and stirred for 10 minutes. Thereto was added dropwise a solution of 2-methyl-1-pentanol (0.5 g, 5.672 mmol) in dichloromethane (2.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • the organic layer was washed twice with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to obtain 2-methyl-1-iodopentane. (0.56 g, yield 54%)
  • Triphenylphosphine (1.1 g, 4.21 mmol) and imidazole (0.29 g, 4.21 mmol) were dissolved in dichloromethane (5.0 ml), stirred for 5 minutes, and then iodine (1.07 g, 4.21 mmol) was added. Added and stirred for 10 minutes.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • the organic layer was washed twice with saturated brine and dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to obtain 4,4,5,5,5-pentafluoro-1-iodopentane. (0.36 g, 45% yield)
  • reaction solution was filtered through Celite, neutralized by adding hydrochloric acid to the filtrate, and extracted three times with ethyl acetate (10 ml).
  • Triphenylphosphine (327 mg, 1.248 mmol) and imidazole (85.0 mg, 1.249 mmol) were dissolved in dichloromethane (3.0 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (317 mg, 1.248 mmol) was added and 10 minutes. Stir.
  • a solution of 3- (2-hydroxy-1-ethyl) -1,1'-biphenyl (165 mg, 0.832 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (1.03 g, 3.942 mmol) and imidazole (0.27 g, 3.937 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (1.0 g, 3.940 mmol) was added, Stir for 10 minutes.
  • a solution of 2-cyclopentyl-1-ethanol (0.3 g, 2.627 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise thereto and stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Triphenylphosphine (1.18 g, 4.491 mmol) and imidazole (0.31 g, 4.495 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 ml), stirred for 5 minutes, then iodine (1.14 g, 4.492 mmol) was added, Stir for 10 minutes.
  • a solution of cyclopentylmethanol (0.3 g, 2.995 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise thereto and stirred at room temperature for 2 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was filtered through Celite, and 5% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the filtrate to remove iodine.
  • Compound # 26-31 was prepared from Muro Fumihito et. Al. “Discovery of trans-4- [1-[[2,5-Dichloro-4- (1-methyl-3-indolylcarboxamido) phenyl] acetyl]-(4S) -methoxy- (2S) -pyrrolidinylmethhoxy] cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist ”Journal of Medicinal Chemistry, 52 (24), 7974-7992; 2009.
  • Renal fibrosis model mice treated with UUO were prepared according to the method described in the literature (Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15; 304 (4): F432-9.). That is, an 8-week-old male C57BL / 6 mouse (purchased from CLEA Japan) was anesthetized using three types of mixed anesthesia of medetomin hydrochloride, midazolam, and butorphanol tartrate, and a 1.5 cm incision was made from the back.
  • kidney was depicted, and one place on the left ureter was tied with 4-0 sterile thread (sterilized suture with a diameter of 0.15-0.199 mm) (UUO group). Further, as a control, sham operation without UUO treatment was performed (Sham group).
  • kidneys connected to the UUO-treated ureter were collected from the mice of the above two types of UUO administration groups (UUO compound # 35 administration group and UUO DMSO administration group).
  • One-sided kidneys were collected from mice of the Sham administration group (Sham compound # 35 administration group and Sham DMSO administration group), each was fixed with 10% neutral buffered formalin, and embedded in paraffin.
  • kidneys connected to the UUO-treated ureter were collected from the mice of the above two types of UUO administration groups (UUO compound # 35 administration group and UUO DMSO administration group).
  • One-sided kidneys were collected from mice in the Sham administration group (Sham compound # 35 administration group and Sham DMSO administration group), and each of them was stored frozen at ⁇ 80 ° C.
  • TaqMan Gene Expression Assay probe / primer set (Applied Biosystems) was used as a primer / probe set for amplifying and detecting cDNA of the three fibrosis marker genes (see Table 1).
  • renal tubules were stained using the hematoxylin-eosin staining (HE) method, renal tubules were markedly decreased in the renal fibrosis model mice (in the middle column [HE] in FIG. 1).
  • HE hematoxylin-eosin staining
  • renal fibrosis model mice administered with compound # 35 suppressed the increase in expression of the fibrosis markers (“UUO compound # 35 administration of [F4 / 80] in FIG. 2).
  • the compounds of the present invention have been shown to suppress organ fibrosis such as renal fibrosis and to suppress organ function deterioration and organ dysfunction associated with organ fibrosis such as renal fibrosis. .
  • a renal ischemia-reperfusion model mouse is a mouse causing fibrosis in the kidney by performing reperfusion after making the kidney ischemic by temporarily occluding the renal artery, and a reference (for example, Jang, HR et al. Transpl Immunol. 2009 Dec; 22 (1-2): 44-54. Etc.) or the like, the effect of the compound of the present invention on renal damage exhibited by animal models Can be confirmed.
  • experimental conditions such as a manufacturing method and an evaluation index can be changed as appropriate.
  • a test method described in a reference cited by the above-mentioned reference, and a test method in which the test method is appropriately changed can be used.
  • Renal fibrosis model mice treated with UUO are prepared according to the method described in the literature (Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15; 304 (4): F432-9.). That is, an 8-week-old male C57BL / 6 mouse (purchased from CLEA Japan) was anesthetized using three types of mixed anesthesia of medetomin hydrochloride, midazolam, and butorphanol tartrate, and a 1.5 cm incision was made from the back.
  • kidney is depicted, and the left ureter is tied with 4-0 sterile thread (sterilized suture with a diameter of 0.15-0.199 mm) (UUO group). Further, as a control, a sham operation not treated with UUO is performed (Sham group).
  • kidneys connected to the UUO-treated ureter were collected from the mice of the above two types of UUO administration groups (UUO compound # 5 administration group and UUO DMSO administration group).
  • One-sided kidneys were collected from mice of the Sham administration group (Sham compound # 5 administration group and Sham DMSO administration group), fixed with 10% neutral buffered formalin, and embedded in paraffin.
  • kidneys connected to the UUO-treated ureter were collected from the mice of the above two types of UUO administration groups (UUO compound # 5 administration group and UUO DMSO administration group).
  • One-sided kidneys are collected from mice in the Sham administration group (Sham compound # 5 administration group and Sham DMSO administration group), and each is frozen and stored at ⁇ 80 ° C.
  • Trizol reagent Invitrogen
  • Oligo (dT) primer was used, and Transcriptor first strand cDNA synthesis kit (Roche) was used.
  • quantitative PCR using Fast start universal probe master (Roche) is performed as follows: ) Perform detection under the conditions shown in The GAPDH gene is used as an internal standard.
  • TaqMan Gene Expression ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Assay probe / primer set (Applied Biosystems) is used as a primer / probe set for amplifying and detecting cDNA of the three fibrosis marker genes (see Table 1).
  • the present invention since organ fibrosis such as renal fibrosis can be suppressed and organ function deterioration and organ dysfunction associated with organ fibrosis such as renal fibrosis can be suppressed, the present invention It contributes to the development of therapeutic agents that delay the progression to the introduction of artificial dialysis due to disorders, and therapeutic agents that prevent the deterioration of organ dysfunction such as kidneys.

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Abstract

　本発明は、腎線維化等の臓器線維化を効果的に抑制（予防）できる臓器線維化疾患の治療剤を提供することを課題として、以下の一般式（Ｉ）、一般式（II）、及び、一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含むものを、臓器線維化疾患の治療剤とすることにより、上記課題を解決する。

Description

臓器線維化疾患の治療剤
　本発明は、臓器線維化疾患の治療剤に関する。
　腎臓は、排泄・再吸収を通して体液成分の濃度を調節することで生体の恒常性を保つとともに、活性型ビタミンＤ、エリスロポエチン、レニンなどの生理活性物質を産生・分泌する内分泌器官としての機能も持つ極めて重要な臓器である。このような重要な役割を担う腎臓の機能が障害を受けると、種々の病態が引き起こされ、多種多様の腎疾患が生じる。これら腎疾患の中には、糖尿病や肥満や脂質代謝異常と密接に関連した腎症も含まれ、特に、糖尿病を原疾患とする糖尿病性腎症は、腎症診断後は糖尿病のコントロールを厳密に行っても進展阻止が困難で、しかも腎不全に陥るケースが多く、また患者数も少なくない。
　腎臓が何らかの原因によってその機能が低下したり、障害を受けたときに、コラーゲン等の線維性が腎臓に蓄積すること（腎線維化）が知られている。腎疾患はその症状により、慢性腎不全、急性腎不全、及びネフローゼ症候群に大別されるが、全ての腎疾患は腎線維化を伴い、最終的には末期腎不全に到る。特に慢性的な腎機能の低下は、腎線維化の進行と深くかかわっており、腎線維化の進行抑制が慢性腎不全の進行抑制につながると考えられている。
　腎線維化を伴う疾患の患者数は年々増加するにも関わらず、根本的な治療法が見いだされていない。腎硬化症をはじめ腎線維化の進行と血圧の間には密接な関連があり、現在は初期にはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ＡＲＢ）等により全身の血圧を下げ、糸球体高血圧を是正する保存治療が行われている。また血管収縮因子を減少させると同時に血管拡張因子を増加させるバソペプチダーゼ阻害薬の使用も知られている（特許文献１）。
　特許文献２には、エリスロポエチン産生促進効果等を有するインドール酢酸誘導体等が開示されている。
特表２００５－５３３８１５号公報 国際公開第２０１４／０８０６４０号パンフレット
　本発明の課題は、腎線維化等の臓器線維化を効果的に抑制（予防）できる臓器線維化疾患の治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式で表される化合物及びその医薬的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）が、優れた腎線維化等の臓器線維化の抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、（１）以下の一般式（Ｉ）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１～７のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４～６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｒ２はインドールの４，５，６及び／又は７位に置換する水素、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素、塩素からなる群から選択され、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
一般式（II）の化合物；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４～６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及びに５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１～５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、臓器線維化疾患の治療剤に関する。
　また本発明は、（２）化合物が式（Ｉ）で表される化合物である、上記（１）に記載の治療剤や、（３）Ｒ１が、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同種又は異種の１～５個の基で置換されたベンゼン環を有するベンゾイルメチル基である、上記（２）に記載の治療剤や、（４）Ｒ２が水素である、上記（２）又は（３）に記載の治療剤や、（５）Ｒ３がＯＨである、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載の治療剤に関する。
　また本発明は、（６）化合物が、以下の式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－１）、（Ｉ－３－２）、（Ｉ－３－３）、（Ｉ－３－４）、（III－１－１）、（III－１－２）、（III－１－３）、（III－１－４）、（III－２－１）、又は（III－２－２）で表される化合物（それぞれ実施例で後述する化合物＃５、２１、２２、２３、２４、２５、３５、３６、３７、３８、３３、及び３４）若しくはそれらの医薬的に許容される塩である、上記（１）に記載の治療剤に関する。
式（Ｉ－１）（実施例で後述する化合物＃５）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
式（Ｉ－２）（実施例で後述する化合物＃２１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
式（Ｉ－３－１）（実施例で後述する化合物＃２２）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
式（Ｉ－３－２）（実施例で後述する化合物＃２３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
式（Ｉ－３－３）（実施例で後述する化合物＃２４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
式（Ｉ－３－４）（実施例で後述する化合物＃２５）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式（III－１－１）（実施例で後述する化合物＃３５）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
式（III－１－２）（実施例で後述する化合物＃３６）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
式（III－１－３）（実施例で後述する化合物＃３７）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
式（III－１－４）（実施例で後述する化合物＃３８）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
式（III－２－１）（実施例で後述する化合物＃３３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
式（III－２－２）（実施例で後述する化合物＃３４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また本発明は、（７）化合物が、式（Ｉ－１）又は式（III－１－１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩である、上記（１）に記載の治療剤や、（８）臓器が腎臓である、上記（１）～（７）のいずれか一項に記載の治療剤や、（９）臓器線維化疾患が、腎線維化疾患、脳線維化疾患、肺線維化疾患、肝臓線維化疾患、心臓線維化疾患、腸線維化疾患、膵臓線維化疾患、骨線維化疾患、又は皮膚線維化疾患である、上記（１）～（７）のいずれか一項に記載の治療剤や、（１０）腎線維化疾患が、腎線維化を伴う以下の各疾患；慢性腎不全、又は糖尿病性腎症である、上記（９）に記載の治療剤や、（１１）腎線維化疾患が、腎線維化を伴う以下の各疾患；急性尿細管壊死、腎臓虚血障害、又は腎臓虚血再灌流障害である、上記（９）に記載の治療剤に関する。
　また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、臓器線維化疾患患者に投与することにより、臓器線維化疾患を治療する方法や、臓器線維化疾患の治療剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、臓器線維化疾患の治療における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、臓器線維化疾患の治療剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
　また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む臓器線維化抑制剤や、かかる臓器線維化抑制剤を、臓器線維化の抑制を必要とする患者に投与することにより、臓器線維化に起因する、或いは臓器線維化に伴う臓器機能低下、臓器障害などの疾患を治療する方法や、臓器線維化抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、臓器線維化に起因する、或いは臓器線維化に伴う臓器機能低下、臓器障害などの疾患の治療における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、臓器線維化抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
　本発明によると、効果的に腎線維化等の臓器線維化を抑制（予防）することができるため、腎線維化を伴う疾患（例えば、以下の腎線維化を伴う各疾患；急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎、ネフローゼ、糖尿病性腎症、腹膜線維症、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等）の他、脳線維化を伴う疾患（例えば、以下の脳線維化を伴う各疾患；多発性硬化症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆等）、肺線維化を伴う疾患（例えば、以下の肺線維化を伴う各疾患；肺線維症、肺嚢胞線維症等）、肝臓線維化を伴う疾患（例えば、以下の肝臓線維化を伴う各疾患；肝炎、肝硬変等）、心臓線維化を伴う疾患（例えば、以下の心臓線維化を伴う各疾患；心筋梗塞、心不全、心筋症等）、腸線維化を伴う疾患（例えば、以下の腸線維化を伴う各疾患；潰瘍性大腸炎、クローン病等）、膵臓線維化を伴う疾患（例えば、以下の膵臓線維化を伴う各疾患；膵嚢胞線維症、急性・慢性膵炎等）、骨線維化を伴う疾患（例えば、以下の骨線維化を伴う各疾患；原発性骨髄線維症、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症等）、皮膚線維化を伴う疾患（例えば、以下の皮膚線維化を伴う各疾患；強皮症、アトピー等）などの臓器線維化疾患を予防又は治療することができる。
本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織を、３種類の染色法（エラスチカ・マッソン染色［ＥＭ］法、ヘマトキシリン・エオジン染色［ＨＥ］法、及びシリウスレッド［Sirius red］染色法）を用いて解析した結果を示す図である。 本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における線維化マーカー（αＳＭＡ）の発現を、ＤＡＢ染色法を用いて解析した結果を示す図である。 本発明の化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）のｍＲＮＡの発現を、定量ＰＣＲ法を用いて解析した結果を示す図である。縦軸には、ｍＲＮＡの相対発現レベルを示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝４～６］）。図中「＊」は、各群間でDunnett検定により統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示す。
　本発明の治療剤は、臓器が何らかの原因によってその機能が低下したり、障害を受けたときに、コラーゲン等の線維性が臓器に蓄積すること（臓器線維化）を抑制又は予防する作用を有し、ここで臓器としては、脳、肺、肝臓、腎臓、心臓、腸（大腸、小腸、結腸等）、膵臓、骨（骨髄）、皮膚等を挙げることができ、これらの中でも腎臓を好適に例示することができる。
　本発明の治療剤としては、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物（本発明化合物）を有効成分として含有するものであれば特に制限されるものではなく、本発明化合物の詳細な説明は以下に示す。
　本発明の一態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、ベンゼン環が非置換若しくは炭素数１～７のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基である。かかるベンゾイルメチル基のベンゼン環は、置換されていてもよく、置換されたものとしては、ベンゼン環上に１～５個の炭素数１～７のアルキル基、１～５個の炭素数１～７のアルコキシル基、１～５個のフッ素原子、又は１～５個の塩素原子、若しくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同種又は異種の１～５個の基を有するベンゾイルメチル基等を挙げることができる。ここで、炭素数１～７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－プロピルブチル基等を挙げることができる。
　上記炭素数１～７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシル基、ｎ－ヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、１－メチルヘキシルオキシ基、２－メチルヘキシルオキシ基、３－メチルヘキシルオキシ基、４－メチルヘキシルオキシ基、５－メチルヘキシルオキシ基、１－エチルペンチルオキシ基、２－エチルペンチルオキシ基、３－エチルペンチルオキシ基、４，４－ジメルペンチルオキシ基、１－プロピルブトキシ基等を挙げることができる。
　本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４～６のアルキル基である。非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４～６のアルキル基としては、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基及びこれらのフッ素化体を挙げることができ、好ましくは１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、５－メチルペンチル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル基、４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基、５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル基であり、より好ましくは２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、及び４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基であり、最も好ましくは４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基である。
　本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１は、フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンであり、前記フェニル基はさらに１又は２以上のフェニル基で置換されていてもよい。フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンとは、ベンジル基、２－フェネチル基、シクロペンチルメチル基又は２－シクロペンチルエチル基である。１又は２以上のフェニル基が置換したベンジル基又は２－フェネチル基としては、３－フェニルベンジル基、４－フェニルベンジル基、３，５－ジフェニルベンジル基、２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－エチル基、２－（１，１’－ビフェニル－４－イル）－エチル基、及び２－（３，５－ジフェニルフェニル）－エチル基を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）におけるＲ１としては、２－フェネエチル基、シクロペンチルメチル基、２－シクロペンチルエチル基及び２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－エチル基を好適に例示することができる。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ２は、インドール骨格の４，５，６，７位に置換していてもよい基であり、それぞれの置換位置に一つ又は複数置換していてもよい。Ｒ２としては、水素、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素、塩素を挙げることができる。炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができ、炭素数１～７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシル基、ｎ－ヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、１－メチルヘキシルオキシ基、２－メチルヘキシルオキシ基、３－メチルヘキシルオキシ基、４－メチルヘキシルオキシ基、５－メチルヘキシルオキシ基、１－エチルペンチルオキシ基、２－エチルペンチルオキシ基、３－エチルペンチルオキシ基、４，４－ジメルペンチルオキシ基、１－プロピルブトキシ基等を挙げることができ、好ましくは水素、エトキシ基、フッ素、塩素である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２－メトキシエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
　上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が４－フルオロベンゾイルメチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃４を表し、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が２，４－ジフルオロベンゾイルメチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃５を表し、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２１を表し、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１が２－シクロペンチルエチル基であり、Ｒ２が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２４を表す。これら化合物の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃２、４、５、及び２０や、実施例で後述する化合物＃１７～１９や、実施例で後述する化合物＃２２及び２３や、実施例で後述する化合物＃２５を挙げることができる。
　上記一般式（II）におけるＸは、炭素数４～６の直鎖のアルキレン基、即ちブチレン－（ＣＨ２）４－、ペンチレン－（ＣＨ２）５－、ヘキシレン－（ＣＨ２）６－、又は炭素数４のエーテル基であり、炭素数４のエーテル基としては、メチレン－Ｏ－プロピレン基、エチレン－Ｏ－エチレン基、プロピレン－Ｏ－メチレン基を挙げることができ、ブチレン、ヘキシレン及びエチレン－Ｏ－エチレン基が好ましい。
　上記一般式（II）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２－トリクロロメチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
　上記一般式（II）におけるＸがブチレンであり、Ｒ６が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（II）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃１５を表す。化合物＃１５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃１３や、実施例で後述する化合物＃１４を挙げることができる。
　上記一般式（III）におけるＲ７は、炭素数１～５のアルキル基又はベンジル基である。鎖状又は分枝状の炭素数１～５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、及び２，２－ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン間は１又は２以上の炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１～３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１～３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、及び３，５－ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５－ジメトキシベンジル基である。
　上記一般式（III）においてＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２－トリクロロメチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
　上記一般式（III）におけるＡがインドールであり、Ｒ７が３，５－ジメトキシベンジル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６～３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
　本発明化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
　本発明化合物における医薬的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
　本発明化合物は、例えば前記の特許文献２に記載の方法で製造することができる。具体的には、例えば、以下の化合物を製造することができる。本発明化合物の合成方法は、以下に例示することができるが、これらの方法に限られず、一般的に知られている合成法を用いることができる。また、以下に示す化合物は、シグマ－アルドリッチ社、東京化成工業、和光純薬、関東化学等から入手することができる。また、反応溶媒、反応温度に関して、特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。反応は、通常、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。保護基は、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることできる。
　上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、置換若しくは非置換のベンゼンと置換若しくは非置換のインドールを出発物質として合成することができる。まず、置換若しくは非置換のベンゼンと無水マレイン酸とを、フリーデル－クラフツ反応を用いて、４－アリール－４－オキソ－２－ブテン酸を合成する。このフリーデル－クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが用いられる。反応溶媒としては、塩素系の溶媒が好ましいが、出発物質の置換若しくは非置換のベンゼンを溶媒として用いることもできる。こうして得られた４－アリール－４－オキソ－２－ブテン酸と置換若しくは非置換のインドールとをマイケル反応させることにより、インドール酢酸のα位に置換若しくは非置換のベンゾイルオキシ基が置換した化合物を得て、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を構築することができる。このマイケル反応において、４－アリール－４－オキソ－２－ブテン酸のカルボキシル基は保護されていても保護されていなくてもよく、通常は保護する必要はないが、保護する場合、用いられる保護基としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、２，２，２－トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル等を挙げることができる。一方、インドールの窒素原子も保護されていても保護されていなくてもよく、保護する場合はベンジル系の保護基が好ましく、アミド系の保護基は反応性を下げてしまうため好ましくない。また、マイケル反応は、反応系を加熱することで進行することもできるし、ルイス酸等の触媒を用いることもできる。一般式（Ｉ）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（Ｉ）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、フルオロベンゼン、無水マレイン酸及びインドールから実施例で後述する化合物＃４を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　上記一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法の他の態様としては、アルコールとインドール酢酸の保護体を出発原料として合成する方法を挙げることができる。アルコールの水酸基は、直接若しくは二段階の反応で、ヨウ素又は臭素へと変換することができる。直接変換する方法としては、これらに限られないが、アルコールに、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素（Ｉ２）を作用させてヨウ素（Ｉ・）を置換させる方法、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させて臭素を置換させる方法を挙げることができる。複数工程を経て合成する方法としては、アルコールをメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸エステルに誘導した後に、アルカリ金属のヨウ化物塩又はアルカリ金属の臭化物塩を反応させる方法を挙げることができる。こうして得られたハロゲン体にインドール酢酸の保護体から生じたα位のエノラートを求核反応させることで、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。インドール酢酸の保護基としては、カルボキシル基の保護としてメチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、２，２，２－トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル等へ誘導化する方法が挙げられる。一方、インドール酢酸のアミン部位は、炭酸アミドとして保護することが好ましく、保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。こうして得られたインドール酢酸の保護体に塩基を作用させることでエノラートへと誘導し、生じたエノラートとハロゲン体とを求核反応させることで、一般式（Ｉ）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。この求核反応で用いることのできる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミドなどを挙げることができる。用いる塩基によって、使用できる溶媒は異なるが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。また、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加は反応を促進する効果がある。こうして得られた保護体から保護基を除去することで、目的の化合物を得ることができる。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。具体的には、次式に示すように、４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンタノールと１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃２１が合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　上述の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法は、一般式（II）で示される化合物を合成するために用いることもできる。すなわち、一般式（II）で示される化合物は、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法において、出発原料として用いられるアルコールやインドール酢酸の保護体の代わりに、アミノ基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルで保護された直鎖のアミノアルコール又は鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールや、α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体を出発原料として用い、同様の方法で合成することができる。直鎖のアミノアルコール及び鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミドへの変換は、定法により行うことができるが、通常炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルを用いる。α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体は、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法において、ハロゲン体をヨウ化メチルとしたときに得られる中間体であることは、当業者には容易に理解される。こうして調製した出発原料を用い、一般式（Ｉ）で示される化合物の合成方法と同様の方法で、一般式（II）で示される化合物を合成することができる。具体的には、次式に示すように、４－アミノブタノールと１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃１５が合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　上記一般式（III）で示される化合物は、Ａがインドール又はナフタレンであるときに共通して、５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸エステル又はα－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸エステル及びα－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸エステル、又は７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１－ヨードブタンとα－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　同様に、出発物質として３，５－ジメトキシ臭化ベンジルと７－ヒドロキシ－３－インドール酢酸を用いて実施例で後述する化合物＃３５を合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　また、本発明の治療剤は、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分がさらに添加されたものを例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
　合成した化合物が臓器線維化抑制効果を有することは、臓器線維化を自然に発症した非ヒト動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、サル、ウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ等）や、公知の方法にしたがって臓器線維化を誘導した非ヒト動物へ化合物を投与し、臓器線維化が抑制されることを公知の分子生物学的手法を用いて解析することにより確認することができ、例えば合成した化合物が腎線維化抑制効果を有することを確認する方法としては、マウスの片側又は両側の尿管を結さつすることによって腎線維化を誘導する腎線維化モデルマウスを、文献「Chaabane, W. et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.」に記載の方法にしたがって調製し、かかる腎線維化モデルマウスの腎組織を、ピクロシリウスレッド（Picrosirius Red）染色法、エラスチカ・マッソン染色（ＥＭ）法、マッソン・トリクローム染色（ＭＴＳ）法、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ）法、シリウスレッド（Sirius red）染色法等の染色法を用いて解析したり、フィブロネクチン、コラーゲンI、コラーゲンIII等の腎線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現や、かかるｍＲＮＡから翻訳されたタンパク質の発現を、公知の分子生物学的手法を用いて解析する方法を挙げることができる。上記腎線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現を解析する方法としては、例えば、定量ＲＴ－ＰＣＲ（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction）法、ＲＴ－ＰＣＲ法、サザンブロティング法などの方法を具体的に挙げることができ、また、上記腎線維化マーカータンパク質の発現を解析する方法としては、例えば、ウエスタンブロッティング法、腎線維化マーカー遺伝子プロモーターの下流にＧＦＰ（Green Fluorescent Protein）遺伝子、ルシフェラーゼ遺伝子等のレポーター遺伝子が挿入されたプラスミドを用いたレポーターアッセイ法、質量分析法などの方法を具体的に挙げることができる。
　本発明の治療剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液等の剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができる。
　本発明の治療剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ～２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ～２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３～２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４～２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２～４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
　本発明化合物は、優れた臓器線維化の抑制作用を有するため、本発明化合物を有効成分として含有する治療剤は、臓器線維化に起因する、或いは臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害（臓器線維化疾患）の治療（又は予防）のために用いることができる。
　上記臓器線維化疾患としては、臓器線維化に起因して、或いは臓器線維化に伴って臓器機能低下や臓器機能障害が生じた状態であれば特に制限されず、腎線維化疾患、脳線維化疾患、肺線維化疾患、肝臓線維化疾患、心臓線維化疾患、腸線維化疾患、膵臓線維化疾患、骨線維化疾患、又は皮膚線維化疾患が好ましい。上記腎線維化疾患としては、具体的には、以下の腎線維化を伴う各疾患；急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎、ネフローゼ、糖尿病性腎症、腹膜線維症、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等を挙げることができ、上記脳線維化疾患としては、具体的には、以下の脳線維化を伴う各疾患；多発性硬化症、脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆等を挙げることができ、上記肺線維化疾患としては、具体的には、以下の肺線維化を伴う各疾患；肺線維症、肺嚢胞線維症等を挙げることができ、上記肝臓線維化疾患としては、具体的には、以下の肝臓線維化を伴う各疾患；肝炎、肝硬変等を挙げることができ、上記心臓線維化疾患としては、具体的には、以下の心臓線維化を伴う各疾患；心筋梗塞、心不全、心筋症等を挙げることができ、上記腸線維化疾患としては、具体的には、以下の腸線維化を伴う各疾患；潰瘍性大腸炎、クローン病等を挙げることができ、上記膵臓線維化疾患としては、具体的には、以下の膵臓線維化を伴う各疾患；膵嚢胞線維症、急性・慢性膵炎等を挙げることができ、上記骨線維化疾患としては、具体的には、以下の骨線維化を伴う各疾患；原発性骨髄線維症、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症等の疾患を挙げることができ、上記皮膚線維化疾患としては、具体的には、以下の皮膚線維化を伴う各疾患；強皮症、アトピー等の疾患を挙げることができる。
　本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を用いると、臓器線維化を効果的に抑制することができる。このため、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物は、臓器線維化疾患の治療剤のスクリーニング方法において、ポジティブコントロールとして有意に用いることができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
　［化合物の合成］
　以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
　［化合物＃１の合成］
　４－フェニル－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃１）は、インドールの代わりに４－クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
　［化合物＃２の合成］
　４－（４－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃２）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
　［化合物＃４の合成］
トランス－４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でフルオロベンゼン（０．５０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、無水マレイン酸（０．５１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．４０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス－４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８－１１９．６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１８７．５，１７０．７，１６６．３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５５．５Ｈｚ），１３８．０，１３２．８（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝９．９Ｈｚ），１３１．６，１１６．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７２，１７０５，１６６５ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　３０ｍＬ丸底フラスコにトランス－４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．２６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃４）を得た。（０．１５ｇ，収率４７％）：融点１６１．６－１６６．６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　１９７．９６，１７５．６１，１６６．００（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５０．０Ｈｚ），１３７．１６，１３４．１１，１３１．９３（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝１０．０Ｈｚ），１２７．１５，１２４．１６，１２２．０７，１１９．９７，１１９．５３，１１６．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１２．７９，１１２．４２，４２．０３，３８．５７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９２５，１６７９ｃｍ－１；ＨＲＦＡＢ　ｍ／ｚ　３１２．１０２８［Ｍ＋Ｈ］＋，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　３１２．１０３６（Ｃ１８Ｈ１5ＦＮＯ３）. 
　［化合物＃５の合成］
トランス－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下で１，３－ジフルオロベンゼン（０．５１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．４３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、室温になるまで攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンで再結晶で精製を行いトランス－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８－１１９．６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（アセトン－ｄ６）：δ　７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，ＪＨ－Ｆ＝１５．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，ＪＨ－Ｆ＝１５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（アセトン－ｄ６）：δ　１８７．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２．６Ｈｚ），１６６．９（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５４．５，１２．３Ｈｚ），１６６．４，１６３．４（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５４．５，１２．９Ｈｚ），１４０．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝６．１Ｈｚ），１３４．０（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝１０．９，３．６Ｈｚ），１３３．０（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝１．６Ｈｚ），１２３．３（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝１２．４，３．６Ｈｚ），１１３．４（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２１．５，３．６Ｈｚ），１０５．８（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２７．３，２６．３Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１７，１６９７，１６６１ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　３０ｍＬ丸底フラスコにトランス－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸（０．３９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．４３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸を得た。（０．１５ｇ，収率５１％）：融点１８０．２－１８４．６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｆ＝１８．５，１０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｆ＝１８．５，６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　１９５．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），１７４．８，１６５．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５３．０，１３．４Ｈｚ），１６２．２（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝２５５．５，１３．４Ｈｚ），１３６．４，１３２．７（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝１０．８，４．１Ｈｚ），１２６．３，１２３．３，１２２．２（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝１２．３，３．６Ｈｚ），１２１．４，１１９．１，１１８．８，１１２．６（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２１．１，３．６Ｈｚ），１１１．９，１１１．８，１０５．４（ｄｄ，ＪＣ－Ｆ＝２６．１Ｈｚ），４５．６（ｄ，ＪＣ－Ｆ＝６．３Ｈｚ），３７．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９１９，１６７８ｃｍ－１；ＨＲＦＡＢ－ＭＳ　ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　３３０．０９１０　［Ｍ＋Ｈ］＋，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　３３０．０９４２　（Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２ＮＯ３）．
　［化合物＃６の合成］
トランス－４－（２，４－ジメチルフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でｍ－キシレン（１．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．９３ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（２．５１ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス－４－（２，４－ジメチルフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸を得た。（１．４９ｇ，収率７７％）：融点８５．４－８８．８℃；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　１９２．５，１７０．９，１４３．１，１４１．７，１３９．５，１３３．６，１３３．０，１３０．９，１３０．０，１２６．４，２１．５，２１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８６，１７０３，１６６７ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２，４－ジメチルフェニル）－２－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　３０ｍＬ丸底フラスコにトランス－４－（２，４－ジメチルフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸（０．５０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ－プロピルインドール（０．８５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）を用いて精製を行い４－（２，４－ジメチルフェニル）－２－（１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸を得た。（０．９８ｇ，収率６７％）：融点１３９－１４１℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ、２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１４．７，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　２００.９，１７９.７，１４２.３，１３８.９，１３６.３，１３４.１，１３２.８，１２９.１，１２６.７，１２６.２，１２６.１，１２１.７，１１９.４，１１９.２，１１０.６，１０９.５，４８.０，４４.０，３８.０，２３.４，２１.５，２１.３，１１.５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２８，２９２３，１７０７ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
　４－フェニル－２－（１Ｈ－５－エトキシインドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃７）は、インドールの代わりに５－エトキシインドールを用いて、化合物＃２０と同様の方法で合成した。
　化合物＃８、１３～１５、１７～１９、及び２１～２５はＮ－メトキシカルボニルインドール酢酸メチルを鍵中間体として合成した。
１－メトキシカルボニルインドール－３－酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
インドール－３－酢酸　メチルエステル
　インドール－３－酢酸（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そこに塩化アセチル（０．５ｍｌ，６．６８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、インドール－３－酢酸　メチルエステルを得た。（２．１４ｇ，収率９９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．３，１３６．０，１２７．１，１２３．２，１２２．０，１１９．５，１１８．６，１１１．２，１０８．０，５１．９，３１．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，１７３０，１４５８，１４３５，１３３７，１１６４，１０９５，１０１１ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　１８９［Ｍ］＋．
１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
　インドール－３－酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ－メトキシカルボニルインドール－３－酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２４７［Ｍ］＋．
　化合物＃８及び９は、国際公開公報２０１０／０４５４５１号パンフレットに記載の方法に従って合成した。
　［化合物＃８の合成］
２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－（４－ピペリジニル）エタノール（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（４－ピペリジニル）エタノールを得た。（１．６８ｇ，収率９５％）
２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－１－ヨウ化エタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６６ｇ，９．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．４７ｇ，９．７３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（４－ピペリジニル）エタノール（１．４９ｇ，６．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（４－ピペリジニル）－１－ヨウ化エタンを得た。（２．１３ｇ，収率９６％）
α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．１６ｍｌ，１．６ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－１－ヨウ化エタン（６８６ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α－２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－エチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（６２６ｍｇ，収率６８％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９－４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．０５－１．１９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．９，１６８．０，１５４．８，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１９．２，１１５．２，７９．１，５３．７，５３．０，５２．１，４８．９，４３．７，４２．７，３５．９，３４．３，３２．０，２９．５，２８．４；ＦＡＢ―ＭＳ：ｍ／ｚ　４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－[２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－エチル]－1－メトキシカルボニル－３
－インドール酢酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍLに滴下し、反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α－[２－（４－ピペリジニル）－エチル]－1－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸メチルエステル（７４．１ｍｇ）を得た。この（７４．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ)と塩化アセチル（１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍL）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=９：１)で精製し、α－[２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－エチル]－1－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸メチルエステルを得た。（５３．９ｍｇ, 収率６５％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７９（ｍ，２Ｈ)，３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ=１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．８，１６８．７，１５１．２，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２２．９，１１９．２，１１9.１，１１５．２，５３．７，５２．１，４６．６，４２．７，４１．７，３５．９，３４．２,３２．５，３１．６，２９．２，２１．４；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－エチル－３－インドール酢酸（化合物＃８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　α－２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－エチル－N－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（４８．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：２）で精製し、α－２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－エチル－３－インドール酢酸（化合物＃８）を得た。（２５．５ｍｇ，収率６５％：1Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），1．２２-１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３－１．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７８．８，１６９．３，１３６．２，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．５，１１９．１，１１３．３，１１１．４，４６．７，４３．１，４２．０，３５．７，３４．２，３２．５，３１．６，２９．７，２１．３；ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３４１０，１６９９，１４５４，１２７１ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
　α－２－（１－アセチル－４－ピペリジニル）－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃９）は、２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニル）エタノールの代わりにＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジニルメタノールを用いて、化合物＃８と同様の手法で合成した。
　［化合物＃１０の合成］
α－４－アミノブチル－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α－４－アミノブチル－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。
α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　α－４－アミノブチル－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４９３ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ－アセチル－Ｌ－プロリン（１１６ｍｇ，０．７３８ｍｍol）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（８５．０ｍｇ，０．７３９ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５２ｍｇ，０．７３７ｍｍol）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．５８９ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１０７ｍｇ，収率４９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０-３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６-２．４０（ｍ，９Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８
（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．８，１７１．０，１７０．８，１５１．１，１３５．３，１２９．２，１２４．６，１２２．９，１２２．８，１１９．２，１１９．１，１１５．０，５９．４，５３．６，５１．９，４８．１，４２．３，３８．９，３１．５，２９．０，２７．２，２４．８，２４．７，２２．３；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍol）をメタノール２ｍｌに溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１０）を得た。（６３．６ｍｇ，収率９４％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ　１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０-３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５-２．１４（ｍ，９Ｈ），１．３６-１．５０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１７５．８，１７２．１，１７０．３，１３７．３，１２７．５，１２３．３，１２１．９，１１９．７，１１９．３，１１４．１，１１２．０，６０．５，４８．３，４３．３，３９．２，３２．９，３２．５，２５．４，２５．１，２２．２；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００，１６３４，１４５６，１２４５cｍ-１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃１１の合成］
α－［２－（２－アミノエトキシ）－エチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  
　α－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（２－アミノエトキシエチル）］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ，３．９２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α－［２－（２－アミノエトキシ）－エチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（８０．０ｍｇ，収率７４％）
α－｛Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－［２－（２－アミノエトキシ）－エチル］｝－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　α－［２－（２－アミノエトキシ）－エチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ－アセチル－Ｌ－プロリン（５６．４ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（４１．２ｍｇ，０．３５８ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４．０ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ，０．２８６ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（７６．１ｍｇ，収率６７％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２-３．５２（ｍ，７Ｈ），２．３６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４-２．１８（ｍ，７Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７４．２，１７１．５，１７０．８，１５１．１，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２３．０，１１９．４，１１８．９，１１５．２，6９．４，６８．４，５９．２，５３．８，５２．２，４８．２，３９．５，３９．２，３２．２，２７．８，２５．０，２２．５；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４７４［Ｍ＋Ｈ］＋　．
α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－２－（２－アミノエトキシ）－１－エチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－Ｎ－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍol）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α－［Ｎ－（１－アセチルピロリジン－２－カルボニル）－４－アミノブチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１１）を得た。（３６．６ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ　８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８-３．７６（ｍ，８Ｈ），２．４６-２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８６-２．２２（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１７８．０，１７１．６，１７１．２，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１８．９，１１３．７，１１１．２，６９．３，６８．６，６０．０，４８．５，４１．２，３９．９，３３．７，２９．１，２４．８，２２．３；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３１７，１６３４，１４５６，１２４７，１１１９cｍ-１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃１２の合成］
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－（１－ナフチル）－酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　α－（１－ナフチル）－酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ，６７１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて－７８℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液，０．７５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヨードヘキサン（２７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下し、－７８℃で１時間攪拌した。反応液の温度を１５分間かけて０℃まで上昇させた後、溶液に５０ｍＬの水を加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで、２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－（１－ナフチル）－酢酸　メチルエステルを得た。（２７１ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１１（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．５４（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．７，１５５．９，１３５．３，１３３．８，１３１．３，１２８．８，１２７．５，１２６．１，１２５．４，１２５．３，１２４．６，１２２．８，７８．７，５１．８，４６．５，４０．３，３２．９，２９．７，２８．９，２８．２，２７．６，２６．３；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－（１－ナフチル）－酢酸（化合物＃１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－（１－ナフチル）－酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液（２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液：メタノール＝１：４，５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、減圧蒸留で、メタノールを除去した。この溶液に、水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－（１－ナフチル）－酢酸（化合物＃１２）を得た。（９０ｍｇ，収率９３％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１３（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．４６（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７９．０，１５６．０，１３５．１，１３３．９，１３１．６，１２８．９，１２７．７，１２６．２，１２５．５，１２５．４，１２４．９，１２３．１，７９．０，４６．６，４０．４，３２．７，２９．８，２９．０，２８．３，２７．７，２６．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１７０５，１４５７，１２６８，１０９９ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃１３の合成］
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　６－アミノ－１－ヘキサノール（１．０ｇ，８．５３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．８６ｇ，８．５２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノヘキサノールを得た。（１．８０ｇ，収率９７％）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヨードへキサン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．２８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノヘキサノール（１．３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヨードへキサンを得た。（１．６７ｇ，収率８６％）
α－メチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルはKatayama M, Kato Y, Marumo S. “Synthesis，absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2-（5,6-dichloro-3-indolyl）propionic acid： new dichloroindole auxins” Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，65（2），270-276； 2001.に記載の方法に従って合成した。
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－メチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　窒素雰囲気下、α－メチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８３．８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これをリチウム　ビストリメチルシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６９ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヨードへキサン（１０５ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－メチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（６８．６ｍｇ，収率４６％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．４３（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７６．３，１５５．９，１５１．３，１３５．８，１２８．６，１２４．９，１２４．５，１２２．８，１２２．０，１２０．０，１１５．２，７８．９，５３．７，５２．１，４５．５，４０．４，３７．２，２９．９，２９．５，２８．３，２６．５，２４．２，２２．５；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４６０［Ｍ］＋．
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル），α－メチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）に溶かした。そこに水（０．４ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６８g，３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトン＝８５：１５）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アミノ－１－ヘキシル）－α－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃１３）を得た。（４０．０ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８１．７，１５６．１，１３６．７，１２５．５，１２１．４，１２０．４，１１９．２，１１８．８，１１１．３，７９．１，４５．７，４０．５，３７．５，２９．７，２８．５，２６．５，２４．２，２２．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１５，３３３９，１６９９，１５１９，１４６０，１３６９，１２４９，１１７０ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃１４の合成］
２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　２－（２－アミノエトキシ）－エタノール（１．０ｇ，９．５１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．０７ｇ，９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－エタノールを得た。（１．７８ｇ，収率９１％）
２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－ヨードエタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．７８ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－エタノール（１．５ｇ，７．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－ヨードエタンを得た。（２．１９ｇ，収率９５％）
α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．０２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－ヨードエタン（６３７ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（６４５ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．８，１５５．９，１５１．２，１３５．４，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１８．８，１１５．２，７９．１，６９．８，６８．３，５２．７，５２．１，４０．３，３９．３，３２．２，２８．３；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－エチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α－［２－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アミノエトキシ）－１－エチル］－３－インドール酢酸（化合物＃１４）を得た。（７０．２ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７９．２，１５６．２，１３６．２，１２６．４，１２２．６，１２２．１，１１９．５，１１９．１，１１２．６，１１１．３，７９．４，６９．７，６８．５，４０．３，３９．７，３２．３，２８．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，３３３２，１６９９，１５２０，１４５８，１３６７，１２５２，１１６９，１１１９ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
　［化合物＃１５の合成］
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　４－アミノ－１－ブタノール（１．０ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．５３ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブタノールを得た。（１．８８ｇ，収率８９％）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ヨードブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　トリフェニルホスフィン（３．３ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８６ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３．２ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブタノール（１．６ｇ，８．４５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ヨードブタンを得た。（１．８３ｇ，収率７２％）
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（４００ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．４５ｇ，８．０８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．６２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ヨードブタン（４８４ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（３７３ｍｇ，収率５５％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．５３（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．９，１５５．９，１５１．２，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．０，１２２．９，１１９．２，１１５．２，７８．９，５３．６，５２．０，４２．５，４０．２，３１．７，２９．８，２８．３，２４．８；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノ－１－ブチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１５）を得た。（７１．８ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．４８（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７９．６，１５６．１，１３６．１，１２６．４，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１９．１，１１３．０，１１１．３，７９．３，４２．９，４０．３，３１．９，２９．７，２８．４，２４．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３７４７，１６９９，１５２０，１４５６，１３６７，１２５０，１１７０ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃１７の合成］
２－エチル－１－ヨードブタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２－エチル－１－ブタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２－エチル－１－ヨードブタンを得た。（０．３５ｇ，収率３４％）
α－（２－エチル－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２－エチル－１－ヨードブタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α－（２－エチル－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１０４ｍｇ，収率７８％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８２－０．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．３，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．７，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３８．０，３５．６，２５．１，２４．９，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１４５５，１３７７，１２５６，１１６４，１０８５ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３３１［Ｍ］＋．
α－（２－エチル－１－ブチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　α－（２－エチル－１－ブチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（２－エチル－１－ブチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１７）を得た。（５２．４ｍｇ，収率９６）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，５Ｈ），０．７８－０．８４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８１．１，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４０．６，３７．８，３５．９，２５．０，２５．０，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１４，１７０３，１４５８，１２９３，１０９８ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２６０［Ｍ＋Ｈ］＋　．
　［化合物＃１８の合成］
３－メチル－１－ヨードペンタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　トリフェニルホスフィン（１．９３g，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３－メチル－１－ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３－メチル－１－ヨードペンタンを得た。（０．１２ｍｇ，収率１１％）
α－（３－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３－メチル－１－ヨードペンタン（５１．５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、α－（３－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（２５．８ｍｇ，収率３９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．３９（ｍ，５Ｈ），０．８２－０．８７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．８，１２２．９，１１９．４，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．９，３４．４，３４．２，２９．８，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４１，１４５４，１３７８，１２５４，１０８４ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３３１［Ｍ］＋．
α－（３－メチル－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　α－（３－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（２０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（３－メチル－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１８）を得た。（１６．８ｍｇ，収率８９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．３６（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８０．４，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４３．２，３４．５，３４．３，３０．１，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５６，１２９４，１０９８ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ　２５９［Ｍ］＋　．
　［化合物＃１９の合成］
２－メチル－１－ヨードペンタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２－メチル－１－ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２－メチル－１－ヨードペンタンを得た。（０．５６ｇ，収率５４％）
α－（２－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２－メチル－１－ヨードペンタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α－（２－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１０１ｍｇ，収率７５％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．５０（ｍ，５Ｈ），０．８３－０．９７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．４，１５１．２，１３５．４，１２９．４，１２４．７，１２２．９，１２２．８，１１９．９，１１９．４，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３９．６，３９．３，３０．７，１９．８，１９．４，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７３，１２１７，１０８７ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３３１［Ｍ］＋．
α－（２－メチル－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　α－（２－メチル－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（２－メチル－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃１９）を得た。（５１．９ｍｇ，収率９５％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），１．６０－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．５１（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．９４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８０．９，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．３，１１１．２，４０．７，３９．９，３９．２，３０．３，１９．８，１９．４，１４．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１６９９，１４５７，１２９２，１０９９ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２５９［Ｍ］＋．
　［化合物＃２０の合成］
４－フェニル－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸　
（化合物＃２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　３０ｍＬ丸底フラスコにトランス－４－フェニル－４－オキソ－２－ブテン酸（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．７９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、ベンゼンから再結晶を行い、４－フェニル－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－ブタン酸（化合物＃２０）を得た。（１．２４ｇ，収率７５％）：融点１４９－１５０℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，dｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ），；ＩＲ：（ｎｅａｔ）：３４００，３０５５，１７１１，１６７７，１４５３ｃｍ－１；ＨＲＦＡＢ－ＭＳ　ｆｏｕｎｄ　ｍ／ｚ　２９４．１１４３　［Ｍ＋Ｈ］＋，　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２９４．１１３０　（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３）．
　［化合物＃２１の合成］
４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ヨードペンタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２９ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０７ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンタノール（０．５ｇ，２．８０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ヨードペンタンを得た。（０．３６ｇ，収率４５％）
α－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ヨードペンタン（８１．４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（５９．８ｍｇ，収率７３％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．５，１５１．３，１３５．５，１２９．１，１２５．０，１２３．１，１２３．１，１１９．２，１１８．６，１１５．３，５３．８，５２．２，４２．３，３１．４，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ　（ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７８，１２５７，１１９８ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４０７［Ｍ］＋．
α－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　α－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（５５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－１－ペンチル）－３－インドール酢酸（化合物＃２１）を得た。（４３．９ｍｇ，収率９７％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７９．９，１３６．２，１２６．２，１２２．４，１２２．４，１１９．９，１１９．１，１１２．５，１１１．４，４２．７，３１．５，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５９，１１９８ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３３５［Ｍ］＋．
　［化合物＃２２の合成］
３－（２－ヒドロキシ－１－エチル）－１，１’－ビフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　２－（３－ブロモフェニル）－１－エタノール（２００ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール（＝５：１）の混合溶媒（３．０ｍｌ）に溶かし、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ，１．９８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）　パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，５６．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、３－（２－ヒドロキシ－１－エチル）－１，１’－ビフェニルを得た。（１７２ｍｇ，収率８７％）
３－（２－ヨード－１－エチル）－１，１’－ビフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８５．０ｍｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３１７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３－（２－ヒドロキシ－１－エチル）－１，１’－ビフェニル（１６５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３－（２－ヨード－１－エチル）－１，１’－ビフェニルを得た。（１８５ｍｇ，収率７２％）
α－［２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，２９０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．３２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３－（２－ヨード－１－エチル）－１，１’－ビフェニル（９９．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α－［２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１３２ｍｇ、収率９６％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（Ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．８，１５１．２，１４１．４，１４１．３，１４１．１，１３５．５，１２９．３，１２８．８，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２７．１，１２４．９，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１８．９，１１５．２，５３．７，５２．１，４１．８，３３．７，３３．５；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　４２７［Ｍ］＋．
α－［２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－１－エチル］－３－インドール酢酸（化合物＃２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　α－［２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－１－エチル］－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－［２－（１，１’－ビフェニル－３－イル）－１－エチル］－３－インドール酢酸（化合物＃２２）を得た。（６０．３ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８０．３，１４１．８，１４１．３，１４１．２，１３６．１，１２８．８，１２８．７，１２７．４，１２７．４，１２７．２，１２６．４，１２４．９，１２２．４，１２２．３，１１９．８，１１９．３，１１２．９，１１１．３，４２．２，３３．８，３３．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，１６９９，１４５６，１２１６，１０９７ｃｍ－１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３５５［Ｍ］＋．
　［化合物＃２３の合成］
α－（２－フェニル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（３００ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．０９ｇ，６．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．２１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に１－ブロモ－２－フェニルエタン（２９２ｍｇ，１．５７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１０ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製し、α－（２－フェニル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（２２８ｍｇ，収率５４％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．８，１５１．２，１４０．９，１３５．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１９．０，１１５．２，５３．７，５２．０，４１．８，３３．５；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３５１［Ｍ］＋．
α－（２－フェニル－１－エチル）－３－インドール酢酸（化合物＃２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　α－（２－フェニル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（２－フェニル－１－エチル）－３－インドール酢酸（化合物＃２３）を得た。（８５．３ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１７５．４，１４２．４，１３７．２，１２８．８，１２８．７，１２７．２，１２６．２，１２３．２，１２１．８，１１９．４，１１９．２，１１３．６，１１１．８，４２．５，３４．９，３４．１；ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３４１６，１７００，１４５７，１２４６，１０９８ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
　［化合物＃２４の合成］
２－シクロペンチル－１－ヨードエタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ，３．９４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２７ｇ，３．９３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０ｇ，３．９４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２－シクロペンチル－１－エタノール（０．３ｇ，２．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２－シクロペンチル－１－ヨードエタンを得た。（０．４６ｇ，収率８４％）
α－（２－シクロペンチル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２－シクロペンチル－１－ヨードエタン（２０４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、α－（２－シクロペンチル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１５１ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８ (ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ),７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２H)，１．０４－１．０７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．５，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．８，３９．９，３４．１，３２．６，３２．５，３１．４，２５．１；ＥＩ－ＭＳ：ｍ/ｚ　３４３［Ｍ］＋．
α－（２－シクロペンチル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（化合物＃２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　α－（２－シクロペンチル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－（２－シクロペンチル－１－エチル）－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（化合物＃２４）を得た。（７８．５ｍｇ，収率９９％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１８０．７，１３６．１，１２６．５，１２２．２，１２２．０，１１９．５，１１９．２，１１３．４，１１１．２，４３．１，３９．９，３４．１，３２．５，３１．６，２５．１；ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３４１５，１７０３，１４５７，１３３９，１０９８ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
　［化合物＃２５の合成］
シクロペンチルヨードメタン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．４９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３１ｇ，４．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．１４ｇ，４．４９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにシクロペンチルメタノール（０．３ｇ，２．９９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シクロペンチルヨードメタンを得た。（０．５３ｇ，収率８４％）
α－シクロペンチルメチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　窒素雰囲気下、１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、－７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にシクロペンチルヨードメタン（１５３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）で精製し、α－シクロペンチルメチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１５３ｍｇ，収率７６％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７４．１，１５１．１，１３５．４，１２９．４，１２４．６，１２２．８，１１９．４，１１９．２，１１５．１，５３．６，５１．９，４１．７，３８．５，３７．９，３２．５，３２．３，２４．９；ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３２９［Ｍ］＋．
α－シクロペンチルメチル－３－インドール酢酸（化合物＃２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　α－シクロペンチルメチル－１－メトキシカルボニル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１００ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α－シクロペンチルメチル－３－インドール酢酸（化合物＃２５）を得た。（５８．３ｍｇ，収率７５％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）：δ　１７５．８，１３７．３，１２７．４，１２３．１，１２１．８，１１９．５，１１９．２，１１４．１，１１１．９，４２．４，３９．６，３８．７，３２．９，３２．９，２５．３，２５．３；ＩＲ　（ｎｅａｔ）：３４１８，１６９９，１４５６，１３３９，１０９７ｃｍ－１；ＦＡＢ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２５８［Ｍ+Ｈ］＋．
　化合物＃２６～３１は、Muro Fumihito et. al. “Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmeｔhoxy]cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist” Journal of Medicinal Chemistry, 52(24), 7974-7992; 2009.に記載の方法に従って合成した。
　［化合物＃２６の合成］
Ｎ－メチル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　３－インドール酢酸　メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化メチル（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ－メチル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１４０ｍｇ，収率６５％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１３６．９，１２７．７，１２１．７（２Ｃ），１１９．２６，１１８．９，１０９．３，１０６．８，５１．９，３２．７，３１．０．
Ｎ－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　Ｎ－メチル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃２６）を得た。（１０８ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．５９（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ=７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．６，１３６．８，１２７．９，１２７．５，１２１．８，１１９．２，１１８．９，１０９．５，１０６．１，５３．７，３１．７．
　［化合物＃２７の合成］
Ｎ－エチル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　３－インドール酢酸メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメ
チルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化エチル（２４６ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ－エチル－３－インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３３ｍｇ，収率５８％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ=７．３，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１６０．８，１３５．９，１２７．８，１２５．９，１２１．６，１１９．０，１０９．３，５１．９，４０．８，３１．１，１５．４．
Ｎ－エチル－３－インドール酢酸（化合物＃２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　Ｎ－メチル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－メチル－３－インドール酢酸（化合物＃２７）を得た。（１０８ｍｇ，収率９７％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ=７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．３，１３６．８，１２９．０，１２７．１，１２２．０，１１９．８，１１９．４，１１０．１，１０８．１，４１．１，３１．９，１５．８．
　［化合物＃２８の合成］
Ｎ－プロピル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　３－インドール酢酸　メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化プロピル（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ－プロピル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１３６ｍｇ，収率５６％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１３６．２，１２７．７０，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４７．９，３１．１，２３．５，１１．５．
Ｎ－プロピル－３－インドール酢酸（化合物＃２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　Ｎ－プロピル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－プロピル－３－インドール酢酸（化合物＃２８）を得た。（１０３ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ=７．１，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．５，１３６．２，１２７．６，１２７．０，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２３．５，１１．５．
　［化合物＃２９の合成］
Ｎ－ブチル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　３－インドール酢酸　メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ブチル（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ－ブチル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１３７ｍｇ，収率５３％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１３６．２，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．７，５１．９，４６．０，３２．３，３１．１，２０．２，１３．７．
Ｎ－ブチル－３－インドール酢酸（化合物＃２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　Ｎ－ブチル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－ブチル－３－インドール酢酸（化合物＃２９）を得た。（１０４ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４，３Ｈ）;１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７８．０，１３６．１，１２７．６，１２６．９，１２１．６１１９．１０，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．６，３１．７，２９．１，２０．２，１３．７．
　［化合物＃３０の合成］
Ｎ－ヘキシル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　３－インドール酢酸　メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘキシル（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ－ヘキシル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１４７ｍｇ，収率５１％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１，（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ=８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１３６．１，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４６．３，３１．４，３１．１，３０．２，２２．６，２２．５，１４．０．
Ｎ－ヘキシル－３－インドール酢酸（化合物＃３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　Ｎ－ヘキシル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－ヘキシル－３－インドール酢酸（化合物＃３０）を得た。（１０３ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ，３Ｈ）;１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７８．０，１３６．１，１２７．６，１２７．６，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２９．２，２８．９，２７．０，２３．０，１４．０２．
　［化合物＃３１の合成］
Ｎ－ヘプチル－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　３－インドール酢酸　メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘプチル（３５８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ－ヘプチル－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１４８ｍｇ，収率４９％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　３．６９（３Ｈ，ｓ), ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）,７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），７．０８（１Ｈ，ｓ）,４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）,３．７７（２Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）．；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５７，１３６．１６，１２７．７０，１２６．６６，１２１．５４，１１８．９８，１１８．９８，１０９．４３，１０６．６４，５１．８９，４６．３１，３１．６７，３１．１１，３０．２４，２８．８９，２６．９６，２２．５５，１４．０２．
Ｎ－ヘプチル－３－インドール酢酸（化合物＃３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　Ｎ－ヘプチル－３－インドール酢酸　メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ－ヘプチル－３－インドール酢酸（化合物＃３１）を得た。（１８０ｍｇ，収率９５％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．５９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．９６）， ７．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１７）， ７．２１ （１Ｈ,ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．７３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，７．２９），７．０８（１Ｈ,Ｓ）， ４．０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２５）， ３．７９ （２Ｈ,ｓ） １．８１ （２Ｈ,ｍ ） １．２９（８Ｈ,ｍ ） ０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．８３)；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．８１, １３６．１０, １２７．５５，１２６．８５，１２１．６２, １１９．１１, １１８．９４，　１０９．４９，１０５．９１，５３．６３，４６．３２，３０．９９，２９．６８，２９．１６, ２６．６４,２２．４９, １３．９９．
　化合物＃３３及び３４はα－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルを鍵中間体として合成した。α－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルはE.Tsuda et. al., “Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って合成した。
　［化合物＃３３の合成］
α－（７－ブトキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　α－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１－ヨードブタン（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α－（７－ブトキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルを無色オイルとして得た。（９２ｍｇ，収率８３％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４　（ｑ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），３．９７（ｓ、２Ｈ），１．８２（ｍ、２Ｈ），１．５３（ｍ、２Ｈ），１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７１．５、１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．３，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．６，６０．８，３９．５，３１．２，１９．２，１４．１，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：　２９５８，１７３３，１５１０，１４５９，１２１０，１１５６ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２８６．１５５６［Ｍ］＋；　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２８６．１５６９（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３），．
α－（７－ブトキシ－１－ナフタレニル）－酢酸（化合物＃３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　α－（７－ブトキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で1時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製しα－（７－ブトキシ－１－ナフタレニル）－酢酸（化合物＃３３）を得た。（６７ｍｇ，収率９８％）：融点１０２～１０４℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２７．９（２Ｃ），１２３．０，１１８．７，１０３．１，６７．７，３９．２，３１．２，１９．３，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２１，２９３１，１６９９，１４５７，１１３８ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２５８．１２６８［Ｍ］＋　，ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２５８．１２５６（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３）.
　［化合物＃３４の合成］
α－（７－ペントキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　α－（７－ヒドロキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１－ヨードペンタン（１１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α－（７－ペントキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステルを無色オイルとして得た。（１０３ｍｇ，収率８８％）：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１．００（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ=６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７１．５，１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．４，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．８，６０．８，３９．６，２８．９，２８．２，２２．４，１４．１，１４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６９，１７３４，１５０９，１４５９，１１６０ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　３００．１７２７［Ｍ］＋　，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ３００．１７２５ （Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３）.
α－（７－ペントキシ－１－ナフタレニル）－酢酸（化合物＃３４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　α－（７－ペントキシ－１－ナフタレニル）－酢酸　エチルエステル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製しα－（７－ペントキシ－１－ナフタレニル）－酢酸（化合物＃３４）を得た。（７５ｍｇ，収率９２％）：融点１０４～１０６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２３．０，１１８．７，１０３．１，６８．０，３９．１，２８．９，２８．２，２２．５，1４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１４，２９４５，１６８９，１４６３，１１６９ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２７２．１３７８［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２７２．１４１２　（Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３）．
　化合物＃３５～３７は５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステルを鍵中間体として合成した。
５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸１．００ｇをメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化アセチル１．０ｍｌをゆっりと滴下し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１．０５ｇ，収率９８％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２０（ｓ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．６，１４９．６，１３１．４，１２７．９，１２４．２，１１２．１，１１１．９，１０３．４，１０７．８，５２．０，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１１，３０００，２９５２，１７２８，１４５９，１４５９，１１５４ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２０５．０７６１［Ｍ］＋　，ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
　［化合物＃３５の合成］
５－（３，５－ジメトキシベンジルオキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（４２．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、そこに３，５－ジメトキシベンジルブロミド（８２．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいたヨウ化テトラＮ－ブチルアンモニウム（８３．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１３６．３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５－（３，５－ジメトキシベンジルオキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（８１．５ｍｇ，収率９４％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５，１６０．９（２Ｃ），１５３．２，１４０．０，１３１．４，１２４．０，１２７．５，１１３．０，１１１．９，１０７．９，１０５．２（２Ｃ），１０２．２，９９．８，７０．８，５５．３（２Ｃ），５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９６，２９４８，１７３４，１４４９，１１５９ｃｍ－１．
５－（３，５－ジメトキシベンジルオキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　５－（３，５－ジメトキシベンジルオキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル（８１．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、５－（３，５－ジメトキシベンジルオキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３５）を得た。（５５．２ｍｇ，収率１００％）；融点１４６．１～１４８．６℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（Ｓ，２Ｈ），３．７７（Ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．５，１６０．８（２Ｃ），１５３．３，１４０．０，１３１．４，１２７．５，１２４．１，１１３．１，１１２．０，１０７．４，１０５．３（２Ｃ），１０２．２，９９．９，７０．９，５５．３（２Ｃ），３１．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，２９５７，２９２６，１７０２，１４５８，１１５５ｃｍ－１
　［化合物＃３６の合成］
５－メトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（９９．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードメタン（２０６．２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２００．８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５－メトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た（５８．６ｍｇ，収率５５．２％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２２（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（s，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５，１５４．２，１３１．２，１２７．６，１２３．８，１１２．５，１１１．９，１０８．１，１００．６，５５．９，５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０３，２９５１，１７２９，１４８６，１２１３，１１５４ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２１９．０８８６［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
５－メトキシ－３－インドール酢酸（化合物＃３６）
　［化合物＃５の合成］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　５－メトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５－メトキシ－３－インドール酢酸（化合物＃３６）を得た。（１５．３ｍｇ，収率２７．２％）；融点１４７．０～１４９．８℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．３，１５４．８，１３２．６，１２８．９，１２５．２，１１２．７，１１２．４，１０８．８，１０１．４，５５．８，３１．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９９６，２８５１，１７０５，１４５６，１１３７ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２０５．０７３７［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
　［化合物＃３７の合成］
５－エトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（１０９．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードエタン（２４８．７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２２０．５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、８０度で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５－エトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１００．７ｍｇ，収率８１．２％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５，１５３．４，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．１，１０１．８，６４．２，５２．０，３１．２，１５．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０４，２９７８，１７２９，１４７４，１２１１，１１５４ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２３３．１０３４［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２３３．１０５２（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３）．
５－エトキシ－３－インドール酢酸（化合物＃３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　５－エトキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（９０．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１３．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５－エトキシ－３－インドール酢酸（化合物＃３７）を得た。（８３．８ｍｇ，収率９８．９％）；融点８６．０～９２．７℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ．Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．４，１５３．５，１３１．２，１２７．５，１２４．０，１１３．２，１１１．９，１０７．７，１０１．７，６４．２，３１．１，１５．０；ＩＲ（neat）：３３５４，３０６６，２９３０，１６９５，１４５７，１１１２ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２１９．０８８６［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
　［化合物＃３８の合成］
５－（１－プロポキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードプロパンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２１９．３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え室温２時間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５－（１－プロポキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（７８．６ｍｇ，収率６０．１％）；融点３８．６～４１．０℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，７０．４，５２．０，３１．２，２２．８，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，３０６１，２９６１，１６９５，１４５７，１１２６ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２４７．１２２５［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
５－（１－プロポキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　５－（１－プロポキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル（６４．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（９．３５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５－（１－プロポキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３８）を得た。（５９．３ｍｇ，収率９７．７％）；融点１３３．６～１３６．８℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７７．４，１５３．７，１３１．２，１２７．５，１２３．９，１１３．２，１１１．９，１０７．５，１０１．７，７０．４，３１．０，２２．８，１０．６，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２３３．１０４［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２３３．１０５２（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３）３．
　［化合物＃３９の合成］
５－（１－ブトキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　５－ヒドロキシ－３－インドール酢酸　メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードブタンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（１８４．２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５－（１－ブトキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステルを得た。（１４０．２ｍｇ，収率８０．５％）；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，６８．５，５１．９，３１．９，３１．２，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３３５５，２９５７，１６９４，１４５９，１１２７ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２６１．１３７０［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２６１．１３６５（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３）．
５－（１－ブトキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　５－（１－ブトキシ）－３－インドール酢酸　メチルエステル（９１．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３～４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５－（１－ブトキシ）－３－インドール酢酸（化合物＃３９）を得た。（４３．８ｍｇ，収率５１．０％）；融点１３７．８～１４１．１℃；１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７３．３，１５３．８，１３１．２，１２３．９，１１３．２，１１１．６，１０７．５，１０１．６，３１．６，２９．７，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ－１；ＨＲＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２４７．１１８９［Ｍ］＋　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
１．本発明の化合物が腎線維化抑制効果を有することの確認１
　本発明の化合物が腎線維化を抑制できるかどうかについて、マウスの片側の尿管を結さつすることによって腎線維化を誘導する腎線維化モデルマウスを用いて解析を行った。なお、かかる腎線維化モデルマウスは、片側の尿管を結さつする（unilateral ureteral obstruction；ＵＵＯ）処理によって尿流を阻害し、腎尿細管に伸展ストレスを加えることにより腎線維化を生じるマウスである（Chaabane, W. et al. Am J Physiol RenalPhysiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）。すべての実験手順は、東北大学医学部における動物実験のための倫理委員会により承諾を受けたものであり、また、実験動物の管理と使用に関するアメリカ国立衛生研究所の指針に従って行った。
１－１　［方法１：腎線維化モデルマウスの調製］
　ＵＵＯ処理による腎線維化モデルマウスは、文献（Chaabane, W. et al. Am J PhysiolRenal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）に記載の方法にしたがって調製した。すなわち、８週齢のオスのC57BL/6マウス（日本CLEA株式会社から購入）を、塩酸メデトミン、ミダゾラム、及び酒石酸ブトルファノールの３種混合麻酔を用いて麻酔処理し、背部より１．５ｃｍの切開を加え腎臓を描出し、左側尿管1か所を４－０滅菌糸（直径０．１５～０．１９９ｍｍの滅菌済縫合糸）で結さつした（ＵＵＯ群）。また、コントロールとしてＵＵＯ未処理の偽手術（sham operation）を行った（Sham群）。
１－２　［方法２：本発明の化合物の腎線維化モデルマウスへの投与］
　ＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前～ＵＵＯ処理後５日目まで化合物＃３５（２ｍｇ／日）を腹腔内に持続投与した（それぞれ、ＵＵＯ　化合物＃３５投与群［ｎ＝６］及びSham　＃３５投与群［ｎ＝４］）。また、コントロールとしてＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前～ＵＵＯ処理後５日目までＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２ｍｇ／日）溶液を腹腔内に持続投与した（それぞれ、ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群［ｎ＝６］及びSham　ＤＭＳＯ投与群［ｎ＝４］）。
１－３　［方法３：腎組織の染色法］
　ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ　化合物＃３５投与群、及びＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham　化合物＃３５投与群、及びSham　ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスして腎組織切片を作製し、３種類の染色法（エラスチカ・マッソン染色［ＥＭ］法、ヘマトキシリン・エオジン染色［ＨＥ］法、及びシリウスレッド［Sirius red］染色法）（図１参照）を用いて染色した。また、上記腎組織切片と、線維化マーカー（αＳＭＡ）に対する抗体（抗αＳＭＡ抗体［ＤＡＫＯ社製］）とを用い、定法にしたがってＤＡＢ（3,3'-diaminobenzidine）染色を行った（図２参照）。
１－４　［方法４：線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現解析］
　ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ　化合物＃３５投与群、及びＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham　化合物＃３５投与群、及びSham　ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを－８０℃で凍結保存した。凍結保存した腎臓を解凍し、ホモジナイズ処理した後、Trizol reagent(Invitrogen社製）にて全ＲＮＡを抽出・精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、Transcriptor first strand cDNAsynthesis kit（Roche社製）によりｃＤＮＡを調製した。３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）遺伝子のｍＲＮＡの発現量を検出するために、Fast start universal probe master（Roche社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）～２）に示した条件で行い、検出した。なお、内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いた。
１）９５℃、１０分を１サイクル（ポリメラーゼの活性化）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（「Forward Primer」及び「Reverse Primer」によるｃＤＮＡの増幅）
　上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡを増幅し、検出するためのプライマー・プローブセットとして、TaqMan Gene Expression Assayプローブ・プライマーセット（Applied　Biosystems社製）を用いた（表１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Baselineソフトウェア(Applied Biosystems社製)を用いてＰＣＲ産物が一定量になるＰＣＲのサイクル数（threshold cycle；Ｃｔ値）を測定し、比較Ｃｔ法（デルタデルタＣｔ法）によりＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値を基準とした上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値の相対値を求め、かかるＣｔ値の相対値から、上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡの相対量、すなわち上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの相対量を算出した（図３の縦軸参照）。
１－５　［結果１：本発明の化合物を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織の解析］
　上記［方法３：腎組織の染色法］の項目に記載の方法にしたがって、ＥＭ法により膠原線維を染色したところ、腎線維化モデルマウスでは、腎臓の線維化が認められたのに対して（図１の上段［ＥＭ］の「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham　ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、腎臓の線維化が抑制された（図１の上段［ＥＭ］の「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
　また、ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ）法を用いて腎尿細管を染色したところ、腎線維化モデルマウスでは、腎尿細管が顕著に減少したのに対して（図１の中段［ＨＥ］の「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham　ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、腎尿細管の減少が抑制された（図１の中段［ＨＥ］の「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
　さらに、シリウスレッド（Sirius red）染色法を用いて腎線維化に伴うコラーゲンを検出したところ、腎線維化モデルマウスでは、コラーゲンの集積が検出されたのに対して（図１の下段［Sirius red］の「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham　ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、コラーゲンの集積が抑制された（図１の下段［Sirius red］の「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
　以上の結果は、腎臓の組織レベルの解析から、化合物＃３５は腎線維化や腎尿細管の減少を抑制できることを示している。
１－６　［結果２：本発明の化合物を投与した腎線維化モデルマウスの腎組織における線維化マーカーの発現解析］
　上記［方法３：腎組織の染色法］の項目に記載の方法にしたがって、線維化マーカー（αＳＭＡ）の発現を解析したところ、腎線維化モデルマウスでは、上記線維化マーカーの発現増加が検出されたのに対して（図２の［Ｆ４/８０］の「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham　ＤＭＳＯ投与群」との比較や、図２の［αＳＭＡ］の「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」と、「Sham　ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、上記線維化マーカーの発現増加が抑制された（図２の［Ｆ４/８０］の「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較や、図４の下段［αＳＭＡ］の「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
　さらに、上記［方法４：線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現解析］の項目に記載の方法にしたがって、３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）遺伝子のｍＲＮＡの発現を解析したところ、腎線維化モデルマウスでは、上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現増加が検出されたのに対して（図３の各グラフの「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）、化合物＃３５を投与した腎線維化モデルマウスでは、上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現増加が抑制された（図３の各グラフの「ＵＵＯ　化合物＃３５投与群」と、「ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群」との比較）。
　以上の結果は、線維化マーカーの発現解析から、化合物＃３５は腎線維化を抑制できることを示している。
　結果を総合すると、本発明の化合物は、腎線維化等の臓器線維化を抑制することや、腎線維化等の臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害を抑制することを示している。
　２．本発明の化合物が腎線維化抑制効果を有することの確認２
　本発明の化合物が腎線維化を抑制できるかどうかについて、腎虚血再灌流モデルマウスを用いて解析を行うことができる。かかる腎線維化モデルマウスは、腎動脈を一時的に閉塞することによって腎臓を虚血状態とした後に再灌流を行うことにより腎臓に線維化を伴う障害をきたすマウスであり、参考文献（例えば、Jang, H.R. et al.Transpl Immunol. 2009 Dec;22(1-2):44-54.等）に記載された試験方法またはそれに準ずる方法により、動物モデルが示す腎障害に対する本発明の化合物の効果を確認することができる。なお、作製方法、評価指標等の実験条件は適宜変更することができる。また、上記の参考文献が引用する参考文献に記載の試験方法、さらにそれら試験方法を適宜条件変更した試験方法も用いることができる。
試験例１
１．本発明の化合物＃５が腎線維化抑制効果を有することの確認
　本発明の化合物が腎線維化を抑制できるかどうかについて、マウスの片側の尿管を結さつすることによって腎線維化を誘導する腎線維化モデルマウスを用いて解析を行う。なお、かかる腎線維化モデルマウスは、片側の尿管を結さつする（unilateral ureteral obstruction；ＵＵＯ）処理によって尿流を阻害し、腎尿細管に伸展ストレスを加えることにより腎線維化を生じるマウスである（Chaabane, W. et al. Am J Physiol RenalPhysiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）。すべての実験手順は、東北大学医学部における動物実験のための倫理委員会により承諾を受けたものであり、また、実験動物の管理と使用に関するアメリカ国立衛生研究所の指針に従って行う。
１－１　［方法１：腎線維化モデルマウスの調製］
　ＵＵＯ処理による腎線維化モデルマウスは、文献（Chaabane, W. et al. Am J PhysiolRenal Physiol. 2013 Feb 15;304(4):F432-9.）に記載の方法にしたがって調製する。すなわち、８週齢のオスのC57BL/6マウス（日本CLEA株式会社から購入）を、塩酸メデトミン、ミダゾラム、及び酒石酸ブトルファノールの３種混合麻酔を用いて麻酔処理し、背部より１．５ｃｍの切開を加え腎臓を描出し、左側尿管1か所を４－０滅菌糸（直径０．１５～０．１９９ｍｍの滅菌済縫合糸）で結さつする（ＵＵＯ群）。また、コントロールとしてＵＵＯ未処理の偽手術（sham operation）を行う（Sham群）。
１－２　［方法２：本発明の化合物の腎線維化モデルマウスへの投与］
　ＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前～ＵＵＯ処理後５日目まで化合物＃５（２ｍｇ／日）を腹腔内に持続投する（それぞれ、ＵＵＯ　化合物＃５投与群及びSham　＃５投与群）。また、コントロールとしてＵＵＯ群及びSham群のそれぞれのマウスに、浸透圧ミニポンプ(ALZET Pump Model No.1002、Alza社製)を用い、ＵＵＯ処理３日前～ＵＵＯ処理後５日目までＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２ｍｇ／日）溶液を腹腔内に持続投与する（それぞれ、ＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群及びSham　ＤＭＳＯ投与群）。
１－３　［方法３：腎組織の染色法］
　ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ　化合物＃５投与群、及びＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham　化合物＃５投与群、及びSham　ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスして腎組織切片を作製し、３種類の染色法（エラスチカ・マッソン染色［ＥＭ］法、ヘマトキシリン・エオジン染色［ＨＥ］法、及びシリウスレッド［Sirius red］染色法）（図１参照）を用いて染色する。また、上記腎組織切片と、線維化マーカー（αＳＭＡ）に対する抗体（抗αＳＭＡ抗体［ＤＡＫＯ社製］）とを用い、定法にしたがってＤＡＢ（3,3'-diaminobenzidine）染色を行う（図２参照）。
１－４　［方法４：線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの発現解析］
　ＵＵＯ処理後５日目に、上記２種類のＵＵＯ投与群（ＵＵＯ　化合物＃５投与群、及びＵＵＯ　ＤＭＳＯ投与群）のマウスからＵＵＯ処理した尿管とつながった腎臓を採取し、また、上記２種類のSham投与群（Sham　化合物＃５投与群、及びSham　ＤＭＳＯ投与群）のマウスから片側の腎臓を採取し、それぞれを－８０℃で凍結保存する。凍結保存した腎臓を解凍し、ホモジナイズ処理した後、Trizol reagent(Invitrogen社製）にて全ＲＮＡを抽出・精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、Transcriptor first strand cDNAsynthesis kit（Roche社製）によりｃＤＮＡを調製する。３種類の線維化マーカー（フィブロネクチン、コラーゲンI、及びコラーゲンIII）遺伝子のｍＲＮＡの発現量を検出するために、Fast start universal probe master（Roche社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）～２）に示した条件で行い、検出する。内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いる。
１）９５℃、１０分を１サイクル（ポリメラーゼの活性化）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（「Forward Primer」及び「Reverse Primer」によるｃＤＮＡの増幅）
　上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡを増幅し、検出するためのプライマー・プローブセットとして、TaqMan Gene Expression Assayプローブ・プライマーセット（Applied　Biosystems社製）を用いる（表１参照）。
　Baselineソフトウェア(Applied　Biosystems社製)を用いてＰＣＲ産物が一定量になるＰＣＲのサイクル数（threshold cycle；Ｃｔ値）を測定し、比較Ｃｔ法（デルタデルタＣｔ法）によりＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値を基準とした上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値の相対値を求め、かかるＣｔ値の相対値から、上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｃＤＮＡの相対量、すなわち上記３種類の線維化マーカー遺伝子のｍＲＮＡの相対量を算出することができる。
　上記試験から、化合物＃５が腎線維化抑制効果を有することを確認することができる。
　本発明によると、腎線維化等の臓器線維化を抑制することや、腎線維化等の臓器線維化に伴う臓器機能低下や臓器機能障害を抑制することができるので、本発明は、腎機能障害による人工透析導入への進行を遅らせる治療薬や、腎臓等の臓器機能障害の重症化を防止する治療薬の開発に資するものである。

Claims (9)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
    ［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１～７のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４～６のアルキル基、又はフェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンを表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｒ２はインドールの４，５，６及び／又は７位に置換する水素、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～７のアルコキシル基、フッ素、塩素からなる群から選択され、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
    、一般式（II）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
    ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４～６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
    、及び、一般式（III）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
    ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及びに５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１～５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１～４のアルキル基である。］
    で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、臓器線維化疾患の治療剤。
  2. 　化合物が式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１に記載の治療剤。
  3. 　Ｒ１が、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選ばれる同種又は異種の１～５個の基で置換されたベンゼン環を有するベンゾイルメチル基である、請求項２に記載の治療剤。
  4. 　Ｒ２が水素である、請求項２又は３に記載の治療剤。
  5. 　Ｒ３がＯＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療剤。
  6. 　化合物が、以下の式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－１）、（Ｉ－３－２）、（Ｉ－３－３）、（Ｉ－３－４）、（III－１－１）、（III－１－２）、（III－１－３）、（III－１－４）、（III－２－１）、又は（III－２－２）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の治療剤。
    式（Ｉ－１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
    式（Ｉ－２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
    式（Ｉ－３－１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
    式（Ｉ－３－２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
    式（Ｉ－３－３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
    式（Ｉ－３－４）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
    式（III－１－１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
    式（III－１－２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
    式（III－１－３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
    式（III－１－４）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
    式（III－２－１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
    式（III－２－２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
  7. 　化合物が、式（I－１）又は式（III－１－１）で表される化合物若しくはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の治療剤。
  8. 　臓器が腎臓である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤。
  9. 　臓器線維化疾患が、腎線維化疾患、脳線維化疾患、肺線維化疾患、肝臓線維化疾患、心臓線維化疾患、腸線維化疾患、膵臓線維化疾患、骨線維化疾患、又は皮膚線維化疾患である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤。
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