JP6977990B2 - 軟骨基質分解酵素の産生抑制剤 - Google Patents
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本発明は、後述する一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群（以下、これらを総称して「本件化合物群」ということがある）から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤や、かかる軟骨基質分解酵素の産生抑制剤を含む、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善剤に関する。
変形性関節症は、関節軟骨の変性による疾患であり、軟骨組織炎症とも呼ばれる。変形性関節症は、加齢とともに、膝、股、手、脊椎等の様々な関節部位で発症し、関節の痛み、機能障害、歩行障害等の様々な症状を引き起こすため、中高年者の日常生活動作（ＡＤＬ）や生活の質（ＱＯＬ）を低下させる原因のひとつとなっている。平成２０年４月の厚生労働局の報告書によると、自覚症状を訴える人は約１０００万人、潜在的な患者数は約３０００万人であると推定されており、その数は社会の高齢化の進行に伴って増加することが予想される。
関節軟骨は、主にII型コラーゲンとアグリカン（プロテオグリカン）の２種類の軟骨基質から構成される。変形性関節症は、これら２種類の軟骨基質が、それぞれＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）−１３に代表されるマトリックスメタロプロテアーゼ（非特許文献１）、及びＡＤＡＭＴＳ（メタロプロテアーゼーディスインテグリン）−５を代表とするアグリカナーゼ（非特許文献２）の軟骨基質分解酵素によって、分解を受けることにより生じる。
軟骨基質分解酵素の産生を抑制するために、寒天、アガロース、アガロオリゴ糖等の化合物（特許文献１）や、イチョウ葉エキス、クミスクチンエキス、ビワ葉エキス、クサテツ（Matteuccia struthiopteris）の若芽（こごみ）等の植物（特許文献２、３）が利用されている。また、柿の果実（特許文献４）や、バラ科サクラ属植物の樹皮の抽出物（特許文献５）には、軟骨基質分解酵素の阻害活性を有することも報告されている。
一方、本発明者らは、本件化合物群が、エリスロポエチン発現増強効果（特許文献６）や、臓器線維化抑制効果（特許文献７）を有することを報告している。しかしながら、本件化合物群が、軟骨基質分解酵素の産生抑制効果を有することについては、これまで知られていなかった。
Billinghurst, R.C. et al., J. Clin. Invest. (1997) 99: 1534-1545.
Glasson, S.S. et al., Nature. (2005) 434: 644-648.
本発明の課題は、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を有効成分とする、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤や、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患（例えば、変形性関節症）の予防又は改善剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、後述する本件化合物群が、軟骨細胞における軟骨基質分解酵素の産生を、効果的に抑制する作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕以下の一般式（Ｉ０）；
［式中、Ｒ１はベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、一般式（II）；
［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
、及び、一般式（III）；
［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
〔２〕軟骨基質分解酵素が、ＭＭＰ１３（Matrix metalloproteinase 13）、ＡＤＡＭＴＳ４（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 4）、及びＡＤＡＭＴＳ５（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 5）から選択される１種又は２種以上のタンパク質である、上記〔１〕に記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
〔３〕化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその医薬的に許容される塩である、上記〔１〕又は〔２〕に記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
式（Ｉ−２）（実施例で後述する化合物＃５）；
〔４〕上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤を含む、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善剤。
〔１〕以下の一般式（Ｉ０）；
、一般式（II）；
、及び、一般式（III）；
で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
〔２〕軟骨基質分解酵素が、ＭＭＰ１３（Matrix metalloproteinase 13）、ＡＤＡＭＴＳ４（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 4）、及びＡＤＡＭＴＳ５（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 5）から選択される１種又は２種以上のタンパク質である、上記〔１〕に記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
〔３〕化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその医薬的に許容される塩である、上記〔１〕又は〔２〕に記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
式（Ｉ−２）（実施例で後述する化合物＃５）；
また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、軟骨基質分解酵素の産生増加を必要とする患者に投与する工程を備えた、前記患者における軟骨基質分解酵素の産生を増加する方法や、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、軟骨基質分解酵素の産生抑制における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）を必要とする対象に投与する工程を含む、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患を予防又は改善（治療）する方法や、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
本発明によると、軟骨細胞における軟骨基質分解酵素の産生を、効果的に抑制することができる。また、本発明は、比較的簡便かつ高収率で製造できる低分子化合物を、軟骨基質分解酵素の産生抑制の有効成分とするため、比較的簡便かつ安価に製造することができる上に、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患を有する患者に対しても、優れた予防又は改善（治療）効果が十分期待される。
本発明の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤は、「軟骨基質分解酵素の産生を抑制するため」という用途が限定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件抑制剤」ということがある）であり、本発明の軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善剤は、「軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患を予防又は改善するため」という用途が限定された、本件抑制剤を含有する剤（以下、「本件予防／改善剤」ということがある）であり、本件抑制剤や本件予防／改善剤は、それぞれの有効成分である本件化合物群を、単独で飲食品又は医薬品（製剤）として使用してもよいし、さらに添加剤を混合し、組成物の形態（飲食品組成物又は医薬組成物）として使用してもよい。かかる飲食品としては、例えば、健康食品（機能性食品、栄養補助食品、健康補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、サプリメント等）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）を挙げることができる。
本明細書において、「軟骨基質分解酵素」としては、軟骨基質、すなわち、軟骨細胞を取り囲み、軟骨を構成する細胞外基質を分解する分泌型又は非分泌型酵素であればよく、例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ１、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、ＡＤＡＭＴＳ８、ＡＤＡＭＴＳ９、ＡＤＡＭＴＳ１５を挙げることができ、これらの中でもＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５が好ましい。上記軟骨基質としては、例えば、I型コラーゲン、II型コラーゲン、III型コラーゲン、IV型コラーゲン、V型コラーゲン、VII型コラーゲン、IX型コラーゲン、X型コラーゲン、XI型コラーゲン、ゼラチン、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、プロテオグリカンを挙げることができる。これら具体的な軟骨基質分解酵素とその基質との対応関係は表１に示す。
本件化合物群に含まれる化合物の詳細な説明は以下に示す。
本発明の一態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、ベンゼン環が非置換若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基である。かかるベンゾイルメチル基のベンゼン環は、置換されていてもよく、置換されたものとしては、ベンゼン環上に１〜５の炭素数１〜７のアルキル基、１〜５の炭素数１〜７のアルコキシル基、１〜５のフッ素原子、又は１〜５の塩素原子、若しくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子を合わせて１〜５有するベンゾイルメチル基等を挙げることができる。ここで、炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基等を挙げることができる。
上記炭素数１〜７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基である。非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基及びこれらのフッ素化体を挙げることができ、好ましくは１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基であり、より好ましくは２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、及び４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、最も好ましくは４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基である。
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンであり、前記フェニル基はさらに１又は２以上のフェニル基で置換されていてもよい。フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンとは、ベンジル基、２−フェネチル基、シクロペンチルメチル基又は２−シクロペンチルエチル基である。１又は２以上のフェニル基が置換したベンジル基又は２−フェネチル基としては、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、３，５−ジフェニルベンジル基、２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチル基、及び２−（３，５−ジフェニルフェニル）−エチル基を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）におけるＲ１としては、２−フェネエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基及び２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基を好適に例示することができる。
上記一般式（Ｉ０）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４としては、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基 、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシル基（ＯＲ８で表される有機オキシ基において、Ｒ８がＣ１〜Ｃ７のアルキル基である場合）としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素、エトキシ基、フッ素、塩素である。
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
上記一般式（Ｉ０）の実施態様として下記の一般式（Ｉ）で表される化合物、及び、好ましくは、一般式（１）で表される化合物が例示される。
上記式（１）の化合物において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
式（１）におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
式（１）におけるＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基等を挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基を挙げることができる。上記炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基は、式（１）における炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基と同じである。また、上記Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルケニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等を挙げることができる。
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルキニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等を挙げることができる。
上記Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基がより好ましい。
上記Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましい。
上記Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ベンジル基がより好ましい。
前記式（１）で表される化合物の中でも、好ましくは、以下の式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）で表される化合物又はその塩である。
上記式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。
式（１）で表される化合物は、具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
上記化合物の中でも、好ましくは、以下の化合物である。
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が２，４−ジフルオロベンゾイルメチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃５を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４−フルオロベンゾイルメチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃４を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２１を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が２−シクロペンチルエチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃２４を表す。これら化合物の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃２、４、５、及び２０や、実施例で後述する化合物＃１７〜１９や、実施例で後述する化合物＃２２及び２３や、実施例で後述する化合物＃２５を挙げることができる。
上記一般式（II）におけるＸは、、炭素数４〜６の直鎖のアルキレン基、即ちブチレン−（ＣＨ２）４−、ペンチレン−（ＣＨ２）５−、ヘキシレン−（ＣＨ２）６−、又は炭素数４のエーテル基であり、炭素数４のエーテル基としては、メチレン−Ｏ−プロピレン基、エチレン−Ｏ−エチレン基、プロピレン−Ｏ−メチレン基を挙げることができ、ブチレン、ヘキシレン及びエチレン−Ｏ−エチレン基が好ましい。
上記一般式（II）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
上記一般式（II）におけるＸがブチレンであり、Ｒ６が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（II）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃１５を表す。化合物＃１５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃１３や、実施例で後述する化合物＃１４を挙げることができる。
上記一般式（III）におけるＲ７は、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基である
。鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン間は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及び３，５−ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５−ジメトキシベンジル基である。
。鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン間は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及び３，５−ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５−ジメトキシベンジル基である。
上記一般式（III）においてＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
上記一般式（III）におけるＡがインドールであり、Ｒ７が３，５−ジメトキシベンジ
ル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述
する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６〜３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
ル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述
する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６〜３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
本件化合物群から選択される化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
本件化合物群における医薬的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
本件化合物群から選択される化合物の合成方法は、以下に例示することができるが、これらの方法に限られず、一般的に知られている合成法を用いることができる。また、以下に示す化合物は、シグマ−アルドリッチ社、東京化成工業、和光純薬、関東化学等から入手することができる。また、反応溶媒、反応温度に関して、特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。反応は、通常、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。保護基は、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることできる。
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物は、置換若しくは非置換のベンゼンと置換若しくは非置換のインドールを出発物質として合成することができる。まず、置換若しくは非置換のベンゼンと無水マレイン酸とを、フリーデル−クラフツ反応を用いて、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸を合成する。このフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが用いられる。反応溶媒としては、塩素系の溶媒が好ましいが、出発物質の置換若しくは非置換のベンゼンを溶媒として用いることもできる。こうして得られた４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸と置換若しくは非置換のインドールとをマイケル反応させることにより、インドール酢酸のα位に置換若しくは非置換のベンゾイルオキシ基が置換した化合物を得て、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を構築することができる。このマイケル反応において、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸のカルボキシル基は保護されていても保護されていなくてもよく、通常は保護する必要はないが、保護する場合、用いられる保護基としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等を挙げることができる。一方、インドールの窒素原子も保護されていても保護されていなくてもよく、保護する場合はベンジル系の保護基が好ましく、アミド系の保護基は反応性を下げてしまうため好ましくない。また、マイケル反応は、反応系を加熱することで進行することもできるし、ルイス酸等の触媒を用いることもできる。一般式（Ｉ０）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（Ｉ０）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、１，３−ジフルオロベンゼン、無水マレイン酸及びインドールから実施例で後述する化合物＃５を合成することができる。
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法の他の態様としては、アルコールとインドール酢酸の保護体を出発原料として合成する方法を挙げることができる。アルコールの水酸基は、直接若しくは二段階の反応で、ヨウ素又は臭素へと変換することができる。直接変換する方法としては、これらに限られないが、アルコールに、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素（Ｉ２）を作用させてヨウ素（Ｉ・）を置換させる方法、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させて臭素を置換させる方法を挙げることができる。複数工程を経て合成する方法としては、アルコールをメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸エステルに誘導した後に、アルカリ金属のヨウ化物塩又はアルカリ金属の臭化物塩を反応させる方法を挙げることができる。こうして得られたハロゲン体にインドール酢酸の保護体から生じたα位のエノラートを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。インドール酢酸の保護基としては、カルボキシル基の保護としてメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等へ誘導化する方法が挙げられる。一方、インドール酢酸のアミン部位は、炭酸アミドとして保護することが好ましく、保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。こうして得られたインドール酢酸の保護体に塩基を作用させることでエノラートへと誘導し、生じたエノラートとハロゲン体とを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。この求核反応で用いることのできる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミドなどを挙げることができる。用いる塩基によって、使用できる溶媒は異なるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。また、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加は反応を促進する効果がある。こうして得られた保護体から保護基を除去することで、目的の化合物を得ることができる。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。具体的には、次式に示すように、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを出発物質として合成例で後述する化合物＃２１が合成できる。
本発明における式（１）で表される化合物は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることができる。例えば、以下に示すように（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸と式（７）で表されるインドール誘導体とをマイケル反応させることにより、式（１）で表される化合物を得ることができる。
（上記式（７）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。）
上記（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下に示すように１，３−ジフルオロベンゼンと無水マレイン酸とのフリーデル−クラフツ反応により合成することができる。かかるフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが好適に用いられる。
上記式（７）で表されるインドール誘導体は、市販品を用いることができる。市販のインドール誘導体としては、４−フルオロインドール、４−クロロインドール、４−ブロモインドール、６−フルオロインドール、６−クロロインドール、６−ブロモインドール、５−メチルインドール等を挙げることができる。
また、上記式（７）で表されるインドール誘導体は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることもできる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がハロゲン原子である場合、市販のインドールに、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基である場合、上述のように市販のインドールをハロゲン化した後、アルキルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、鈴木−宮浦カップリング反応等によって、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。さらに、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合、ブロモメタン、ブロモエタン等のＣ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキルと市販のインドールを反応させることにより、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。
上記のすべての有機反応は、それぞれ溶媒中で行うことができるが、溶媒は反応温度や反応物等によって適宜選択される。また、上記有機反応の反応温度は、用いる溶媒の沸点等の条件によって適宜選択される。上記有機反応で溶媒を用いる場合、得られた反応溶液を必要に応じて濃縮した後、残渣をそのまま次の反応に使用してもよく、適宜な後処理を行った後に、式（１）で表される化合物として用いてもよい。後処理の具体的な方法としては、抽出処理及び／又は晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製を挙げることができる。
上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法は、一般式（II）で示される化合物を合成するために用いることもできる。すなわち、一般式（II）で示される化合物は、上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、出発原料として用いられるアルコールやインドール酢酸の保護体の代わりに、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された直鎖のアミノアルコール又は鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールや、α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体を出発原料として用い、同様の方法で合成することができる。直鎖のアミノアルコール及び鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドへの変換は、定法により行うことができるが、通常炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いる。α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体は、上記の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、ハロゲン体をヨウ化メチルとしたときに得られる中間体であることは、当業者には容易に理解される。こうして調製した出発原料を用い、一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法と同様の方法で、一般式（II）で示される化合物を合成することができる。具体的には、次式に示すように、４−アミノブタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃１５が合成できる。
上記一般式（III）で示される化合物は、Ａがインドール又はナフタレンであるときに
共通して、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル又はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル及びα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル、又は７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１−ヨードブタンとα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
共通して、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル又はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル及びα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその医薬的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル、又は７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は医薬的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１−ヨードブタンとα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
同様に、出発物質として３，５−ジメトキシ臭化ベンジルと７−ヒドロキシ−３−インドール酢酸を用いて実施例で後述する化合物＃３５を合成できる。
本件化合物群としては、本願明細書の実施例において、その効果が具体的に示されている化合物＃５が好ましい。
本件抑制剤及び本件予防／改善剤の添加剤としては、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等の配合成分を例示することができる。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
本件抑制剤及び本件予防／改善剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができる。
本件抑制剤及び本件予防／改善剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ〜２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ〜２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３〜２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４〜２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２〜４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
本件化合物群は、後述する実施例において具体的に示すとおり、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ［Interleukin］−1β、ＩＬ−６、ＴＮＦ［Tumor necrosis factor］−α）の有無に関わらず、軟骨細胞における軟骨基質分解酵素の産生を、効果的に抑制する作用を有する。このため、本件化合物群を摂取することにより、軟骨において、炎症性サイトカインに起因しない軟骨基質分解酵素の産生や、炎症性サイトカインに起因する軟骨基質分解酵素の産生を抑制することにより、減少した軟骨基質を増加させることが十分期待される。
本明細書において、「軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患」としては、例えば、軟骨損傷、関節円板損傷、半月板損傷、変形性関節症、骨粗鬆症、肩関節周囲炎、軟骨形成異常症、軟骨骨形成不全、軟骨無形成症、軟骨発育不全、軟骨異栄養症、関節軟骨石灰化症、椎間板ヘルニア、骨軟化症、再発性多発性軟骨炎、軟骨欠損症、離断性骨軟骨炎、外傷による関節軟骨の損傷を挙げることができる。
本件抑制剤及び本件予防／改善剤としては、本件化合物群以外の、軟骨基質分解酵素の産生抑制成分を含むものであってもよいが、本件化合物群単独でも優れた軟骨基質分解酵素の産生抑制効果を発揮するため、本件化合物群以外の、軟骨基質分解酵素の産生抑制成分（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、植物由来の抽出物）を含まないものが好ましい。
以下に、一般式（Ｉ０）、（II）、及び（III）で表される化合物の合成例を記載する。
［化合物の合成］
以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
［化合物＃１の合成］
４−フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン（化合物＃１）は、インドールの代わりに４−クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
４−フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン（化合物＃１）は、インドールの代わりに４−クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
［化合物＃２及び化合物＃３の合成］
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−フェニル−ブタン（化合物＃３）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−フェニル−ブタン（化合物＃３）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
（化合物＃２）
［化合物＃４の合成］
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）
ｆｏｒ ３１２．１０３６ （Ｃ１８Ｈ１５ＦＮＯ３）.
［化合物＃５の合成］
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃５）
［化合物＃６の合成］
トランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
トランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃６）
４−フェニル−２−（１Ｈ−５−エトキシインドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃７）は、インドールの代わりに５−エトキシインドールを用いて、化合物＃２０と同様の方法で合成した。
化合物＃８、１３〜１５、１７〜１９、及び２１〜２５はＮ−メトキシカルボニルインドール酢酸メチルを鍵中間体として合成した。
１−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸 メチルエステル
インドール−３−酢酸（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そこに塩化アセチル（０．５ｍｌ，６．６８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、インドール−３−酢酸 メチルエステルを得た。（２．１４ｇ，収率９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．３，１３６．０，１２７．１，１２３．２，１２２．０，１１９．５，１１８．６，１１１．２，１０８．０，５１．９，３１．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，１７３０，１４５８，１４３５，１３３７，１１６４，１０９５，１０１１ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８９ ［Ｍ］＋．
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
インドール−３−酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ］＋．
インドール−３−酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ］＋．
化合物＃８及び９は、国際公開公報２０１０／０４５４５１号パンフレットに記載の方法に従って合成した。
［化合物＃８の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノール
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノール
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−1−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃９）は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノールの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメタノールを用いて、化合物＃８と同様の手法で合成した。
［化合物＃１０の合成］
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）
［化合物＃１１の合成］
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−｛Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］｝−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（５６．４ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４１．２ｍｇ，０．３５８ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４．０ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ，０．２８６ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（７６．１ｍｇ，収率６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２-３．５２（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４-２．１８（ｍ，７Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．２，１７１．５，１７０．８，１５１．１，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２３．０，１１９．４，１１８．９，１１５．２，6９．４，６８．４，５９．２，５３．８，５２．２，４８．２，３９．５，３９．２，３２．２，２７．８，２５．０，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）
［化合物＃１２の合成］
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステル
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステル
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）
［化合物＃１３の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン
α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルはKatayamaM, Kato Y, Marumo S. “Synthesis，absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2-（5,6-dichloro-3-indolyl）propionic acid： new dichloroindole auxins” Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，65（2），270-276
； 2001.に記載の方法に従って合成した。
； 2001.に記載の方法に従って合成した。
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）
［化合物＃１４の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）
［化合物＃１５の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）
［化合物＃１７の合成］
２−エチル−１−ヨードブタン
２−エチル−１−ヨードブタン
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）
［化合物＃１８の合成］
３−メチル−１−ヨードペンタン
３−メチル−１−ヨードペンタン
ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．１２ｍｇ，収率１１％）
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）
［化合物＃１９の合成］
２−メチル−１−ヨードペンタン
２−メチル−１−ヨードペンタン
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）
［化合物＃２０の合成］
４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸
（化合物＃２０）
４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸
（化合物＃２０）
ＩＲ：（ｎｅａｔ）：３４００，３０５５，１７１１，１６７７，１４５３ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２９４．１１４３［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２９４．１１３０（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３）．
［化合物＃２１の合成］
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）
［化合物＃２２の合成］
３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）
３５５［Ｍ］＋．
［化合物＃２３の合成］
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
ウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（２２８ｍｇ，収率５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．８，１５１．２，１４０．９，１３５．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１９．０，１１５．２，５３．７，５２．０，４１．８，３３．５；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ］＋．
α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）
［化合物＃２４の合成］
２−シクロペンチル−１−ヨードエタン
２−シクロペンチル−１−ヨードエタン
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−シクロペンチル−１−ヨードエタンを得た。（０．４６ｇ，収率８４％）
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
インドール３−酢酸メチルエステル（２．００ｇ,１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン３０ｍｌに溶かし、そこにテトラブチルアンモニウムヨージド（３０．０ｍｇ,０．
０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加え、０℃に冷却した。反応液にクロロギ酸メチル（１．９６ｇ,２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。(２．２６ｇ,収率８７％)：１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ３．７２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ １７１．１， １５１．１， １３５．２， １２９．９， １２４．６， １２３．８， １２２．８， １１８．９， １１５．０， １１３．８， ５３．５， ５１．９， ３０．６； ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ］＋
タン３０ｍｌに溶かし、そこにテトラブチルアンモニウムヨージド（３０．０ｍｇ,０．
０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加え、０℃に冷却した。反応液にクロロギ酸メチル（１．９６ｇ,２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。(２．２６ｇ,収率８７％)：１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００（ｓ， ３Ｈ）， ３．７２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ １７１．１， １５１．１， １３５．２， １２９．９， １２４．６， １２３．８， １２２．８， １１８．９， １１５．０， １１３．８， ５３．５， ５１．９， ３０．６； ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ］＋
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
ペンチル−１−ヨードエタン（２０４ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、０℃にし、水５ｍｌを加え、反応を停止させ、酢酸エチル５ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１５１ｍｇ，収率７２％）: １Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ｄ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ），７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），
３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．７７
（ｍ， ３Ｈ）， １．４８ −１．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：ｄ １７４．２， １５１．３， １３５．５， １２９．５， １２４．７， １２２．９， １１９．５， １１９．３， １１５．２， ５３．７， ５２．０， ４２．８， ３９．９，３４．１， ３２．６， ３２．５， ３１．４， ２５．１； ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ３４３ ［Ｍ］＋
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（化合物＃２４）
［化合物＃２５の合成］
シクロペンチルヨードメタン
シクロペンチルヨードメタン
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）
化合物＃２６〜３１は、Muro Fumihito et. al. “Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmeｔhoxy]cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist” Journal of Medicinal Chemistry, 52(24), 7974-7992; 2009.
に記載の方法に従って合成した。
に記載の方法に従って合成した。
［化合物＃２６の合成］
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
メチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化メチル（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１４０ｍｇ，収率６５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．９，１２７．７，１２１．７（２Ｃ），１１９．２６，１１８．９，１０９．３，１０６．８，５１．９，３２．７，３１．０．
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）
を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）を得た。（１０８ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ=７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．６，１３６．８，１２７．９，１２７．５，１２１．８，１１９．２，１１８．９，１０９．５，１０６．１，５３．７，３１．７．
［化合物＃２７の合成］
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
チルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化エチル（２４６ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した
。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−エチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３３ｍｇ，収率５８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ=７．３，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１６０．８，１３５．９，１２７．８，１２５．９，１２１．６，１１９．０，１０９．３，５１．９，４０．８，３１．１，１５．４．
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）
（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ=７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．３，１３６．８，１２９．０，１２７．１，１２２．０，１１９．８，１１９．４，１１０．１，１０８．１，４１．１，３１．９，１５．８．
［化合物＃２８の合成］
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステル
メチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化プロピル（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１３６ｍｇ，収率５６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．２，１２７．７０，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４７．９，３１．１，２３．５，１１．５．
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）
）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）を得た。（１０３ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（
ｔ，Ｊ=７．１，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ
，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７
．５，１３６．２，１２７．６，１２７．０，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２３．５，１１．５．
［化合物＃２９の合成］
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
メチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ブチル（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３７ｍｇ，収率５３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．２，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．７，５１．９，４６．０，３２．３，３１．１，２０．２，１３．７．
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）
を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）を得た。（１０４ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１
（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４，３Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２６．９，１２１．６１１９．１０，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．６，３１．７，２９．１，２０．２，１３．７．
［化合物＃３０の合成］
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステル
メチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘキシル（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４７ｍｇ，収率５１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１，（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ=８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．１，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４６．３，３１．４，３１．１，３０．２，２２．６，２２．５，１４．０．
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）
）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）を得た。（１０３ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ，３Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２７．６，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２９．２，２８．９，２７．０，２３．０，１４．０２．
［化合物＃３１の合成］
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
メチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘプチル（３５８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌
した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４８ｍｇ，収率４９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６９（３Ｈ，ｓ), ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）,７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），７．０８（１Ｈ，ｓ）,４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）,３．７７（２Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）．；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５７，１３６．１６，１２７．７０，１２６．６６，１２１．５４，１１８．９８，１１８．９８，１０９．４３，１０６．６４，５１．８９，４６．３１，３１．６７，３１．１１，３０．２４，２８．８９，２６．９６，２２．５５，１４．０２．
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）
）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）を得た。（１８０ｍｇ，収率９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．９６）， ７．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１７）， ７．２１ （１Ｈ,ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．７３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，７．２９），７．０８（１Ｈ,Ｓ）， ４．０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２５）， ３．７９ （２Ｈ,ｓ） １．８１ （２Ｈ,ｍ ） １．２９（８Ｈ,ｍ ） ０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．８３)；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．８１, １３６．１０, １２７．５５，１２６．８５，１２１．６２, １１９．１１, １１８．９４， １０９．４９，１０５．９１，５３．６３，４６．３２，３０．９９，２９．６８，２９．１６, ２６．６４,２２．４９, １３．９９．
化合物＃３３及び３４はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを鍵中間体として合成した。α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルはE.Tsuda et. al., “Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って合成した。
［化合物＃３３の合成］
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）
［化合物＃３４の合成］
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）
化合物＃３５〜３７は５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステルを鍵中間体として合成した。
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
［化合物＃３５の合成］
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）
［化合物＃３６の合成］
５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）
［化合物＃３６の合成］
５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）を得た。（１５．３ｍｇ，収率２７．２％）；融点１４７．０〜１４９．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．３，１５４．８，１３２．６，１２８．９，１２５．２，１１２．７，１１２．４，１０８．８，１０１．４，５５．８，３１．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９９６，２８５１，１７０５，１４５６，１１３７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２０５（７５％），１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２０５．０７３７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
［化合物＃３７の合成］
５−エトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−エトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）
ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２１９，２０５（４０％），１９０，１７４，１６２（７０％），１６０（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１９．０８８６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
［化合物＃３８の合成］
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）
［化合物＃３９の合成］
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）
［式（１）の化合物の合成］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−１））の合成
６−フルオロインドール（４８５ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（５０８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製した、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（４３３ｍｇ，収率５２％）を無色結晶で得た。
融点 210-214℃；
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.2, 1H),7.34 (d, J=2.0, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.92 (td, J=9.6, 2.4, 1H), 4.54 (dd, J=10.4, 4.0, 1H), 4.01 (ddd, J=18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, J=18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 195.18, 174.85, 166.28 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.42 JC-F (dd, 254, 13 Hz), 161.74, 159.4, 137.54 JC-F (d, 13 Hz), 133.47 JC-F(dd, 11,
3 Hz), 123.35 JC-F(d, 4Hz), 123.02 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 120.97 JC-F (d, 11 Hz),
113.51, 112.94 JC-F (dd, 10, 2 Hz) , 108.27 JC-F (d, 24 Hz), 105.59 JC-F (t, 27
Hz), 98.27 JC-F (d, 26 Hz), 46.68 JC-F (d, 7Hz) ,38.47;
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.2, 1H),7.34 (d, J=2.0, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.92 (td, J=9.6, 2.4, 1H), 4.54 (dd, J=10.4, 4.0, 1H), 4.01 (ddd, J=18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, J=18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 195.18, 174.85, 166.28 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.42 JC-F (dd, 254, 13 Hz), 161.74, 159.4, 137.54 JC-F (d, 13 Hz), 133.47 JC-F(dd, 11,
3 Hz), 123.35 JC-F(d, 4Hz), 123.02 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 120.97 JC-F (d, 11 Hz),
113.51, 112.94 JC-F (dd, 10, 2 Hz) , 108.27 JC-F (d, 24 Hz), 105.59 JC-F (t, 27
Hz), 98.27 JC-F (d, 26 Hz), 46.68 JC-F (d, 7Hz) ,38.47;
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−１））の合成
５−フルオロインドール（９２５ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９６９ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムと酢酸エチルから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１２２ｍｇ，収率７１％）を無色結晶で得た。
融点 207-208℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.34 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (dd, J=10.4, 2.8,
1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.93 (td, J=9.2 , 2.8, 1H), 4.52 (dd, J=10.4, 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.40 (td, 18.4, 3.6, 1H); 13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ 195.17, 174.86, 166.52 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.58 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 159.52, 157.21, 134.25, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.66 JC-F(d, 11 Hz), 123.01 JC-F (dd, 10, 4 Hz), 113.42 JC-F (d, 5 Hz), 113.28
JC-F(d, 10 Hz), 113.51 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.56 JC-F(d, 27 Hz), 105.61 JC-F
(t, 27 Hz), 104.65 JC-F (d, 24 Hz), 46.68 JC-F (d, 8Hz), 38.48；
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.34 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (dd, J=10.4, 2.8,
1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.93 (td, J=9.2 , 2.8, 1H), 4.52 (dd, J=10.4, 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.40 (td, 18.4, 3.6, 1H); 13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ 195.17, 174.86, 166.52 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.58 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 159.52, 157.21, 134.25, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.66 JC-F(d, 11 Hz), 123.01 JC-F (dd, 10, 4 Hz), 113.42 JC-F (d, 5 Hz), 113.28
JC-F(d, 10 Hz), 113.51 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.56 JC-F(d, 27 Hz), 105.61 JC-F
(t, 27 Hz), 104.65 JC-F (d, 24 Hz), 46.68 JC-F (d, 8Hz), 38.48；
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（５−１））の合成
７−クロロインドール（１０９４ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０１７ｍｇ，収率５４％）を無色結晶で得た。
融点 225-227℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (d, J=2.8, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.08 (t. J=7.6, 1H), 4.57 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.41 (td, 18.4, 3.6, 1H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ195.06, 74.67, 166.53, JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.63 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 134.45, 133.46 JC-F(dd, 11, 5 Hz), 129.25, 124.97, 122.98 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 121.91, 120.84, 119.03, 117.22, 114.73, 112.99 JC-F(dd, 21, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.71 JC-F (d, 8 Hz) , 38.50；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (d, J=2.8, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.08 (t. J=7.6, 1H), 4.57 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.41 (td, 18.4, 3.6, 1H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ195.06, 74.67, 166.53, JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.63 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 134.45, 133.46 JC-F(dd, 11, 5 Hz), 129.25, 124.97, 122.98 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 121.91, 120.84, 119.03, 117.22, 114.73, 112.99 JC-F(dd, 21, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.71 JC-F (d, 8 Hz) , 38.50；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−２））の合成
５−クロロインドール（１０００ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に、蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０８４ｍｇ，収率６３％）を淡黄色結晶で得た。
融点 236-239℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.02 (q, J=8.3, 1H), 7.80 (d, J=1.6,
1H), 7.44 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 4.54 (dd, J=10.4, 3.8, 1H), 4.01 (ddd, J=18.7, 10.7, 3.2, 1H), 3.41 (td, J=18.7, 3.2, 1H)；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.10, 174.76, 166.52 JC-F(dd, 253, 12Hz), 163.62 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 136.06, 133.44 JC-F(dd, 12, 4 Hz), 128.47, 125.62, 122.96 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.48, 119.33, 113.77, 113.12, 112.96 JC-F(dd, 22, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.72 JC-F (d, 8 Hz), 38.35；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.02 (q, J=8.3, 1H), 7.80 (d, J=1.6,
1H), 7.44 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 4.54 (dd, J=10.4, 3.8, 1H), 4.01 (ddd, J=18.7, 10.7, 3.2, 1H), 3.41 (td, J=18.7, 3.2, 1H)；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.10, 174.76, 166.52 JC-F(dd, 253, 12Hz), 163.62 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 136.06, 133.44 JC-F(dd, 12, 4 Hz), 128.47, 125.62, 122.96 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.48, 119.33, 113.77, 113.12, 112.96 JC-F(dd, 22, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.72 JC-F (d, 8 Hz), 38.35；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（２−１））の合成
４−クロロインドール（９０３ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（８４２ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した後、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（６０２ｍｇ，収率５１％）を無色結晶で得た。
融点 203-204℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.21〜7.03 (m, 4H), 4.57 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, 18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.28, 174.97, 166.55 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.62 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 137.646, 137.49, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.37, 123.70, 123.54, 123.05 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.39, 119.88, 119.79, 112.95 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 105.58 JC-F (t, 26 Hz), 46.95 JC-F (d, 8 Hz), 38.47；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.21〜7.03 (m, 4H), 4.57 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, 18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.28, 174.97, 166.55 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.62 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 137.646, 137.49, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.37, 123.70, 123.54, 123.05 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.39, 119.88, 119.79, 112.95 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 105.58 JC-F (t, 26 Hz), 46.95 JC-F (d, 8 Hz), 38.47；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−３））の合成
５−メチルインドール（１７１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
融点200-202℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.96 (d, J=6.8, 1H), 4.53 (dd, J=10.6, 3.6, 1H), 4.01 (ddd 18.8, 10.6, 3.2, 1H), 3.36 (td, 18.8, 3.2, 1H), 2.40 (s, 3H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.33, 175.08, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.49 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 136.01, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.59, 127.63, 124.02, 123.72, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 119.43, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.74, 112.03, 105.59 JC-F(t, 26 Hz), 47.01 JC-F(d, 7 Hz), 38.45, 21.64;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.96 (d, J=6.8, 1H), 4.53 (dd, J=10.6, 3.6, 1H), 4.01 (ddd 18.8, 10.6, 3.2, 1H), 3.36 (td, 18.8, 3.2, 1H), 2.40 (s, 3H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.33, 175.08, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.49 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 136.01, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.59, 127.63, 124.02, 123.72, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 119.43, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.74, 112.03, 105.59 JC-F(t, 26 Hz), 47.01 JC-F(d, 7 Hz), 38.45, 21.64;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（６−１））の合成
１−メチルインドール（２５１２ｍｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（２７１０ｍｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（３８９８ｍｇ，収率８９％）を無色結晶で得た。
融点 192-193℃
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H) , 7.37 (d, J=8.4, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.07 (t, J=7.6, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (td, 18.8, 3.6, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.22, 174.94, 166.52 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 163.57 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 138.08, 133.46 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.00, 127.79, 123.03 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.36, 120.07, 119.72, 112.94 JC-F(d, 22, 4 Hz), 112.33, 110.32, 105.60 JC-F(t, 27 Hz), 47.01 JC-F(d, 8 Hz), 38.36, 32.72;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H) , 7.37 (d, J=8.4, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.07 (t, J=7.6, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (td, 18.8, 3.6, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.22, 174.94, 166.52 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 163.57 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 138.08, 133.46 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.00, 127.79, 123.03 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.36, 120.07, 119.72, 112.94 JC-F(d, 22, 4 Hz), 112.33, 110.32, 105.60 JC-F(t, 27 Hz), 47.01 JC-F(d, 8 Hz), 38.36, 32.72;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸の（化合物（５−２））の合成
７−メトキシインドール（１０８３ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１０４１ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１４時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１７９ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
融点 181-183℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.26 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (d, J=2.8, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.8, 1H), 6.67 (d, J=7.8, 1H),
4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.6, 3.3, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36
(td, 18.6, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ1195.28, 174.98, 166.54 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.48 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 147.35, 133.44 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.81, 127.83, 123.22, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz) , 120.43, 113.76, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.7, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 102.52, 55.52, 46.97 JC-F(d, 8 Hz) , 38.59；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.26 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (d, J=2.8, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.8, 1H), 6.67 (d, J=7.8, 1H),
4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.6, 3.3, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36
(td, 18.6, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ1195.28, 174.98, 166.54 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.48 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 147.35, 133.44 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.81, 127.83, 123.22, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz) , 120.43, 113.76, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.7, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 102.52, 55.52, 46.97 JC-F(d, 8 Hz) , 38.59；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−４））の合成
５−メトキシインドール（１１６６ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１４７８ｍｇ，収率７５％）を無色結晶で得た。
融点 205-206℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 4.52 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (td, 18.6, 3.4, 1H；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.35, 175.03, 166.53, JC-F(dd, 253, 12 Hz), 163.61 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 154.84, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 132.72, 127.78, 124.22, 123.04 JC-F (dd, 12, 4 Hz), 112.95 JC-F (dd, 22, 4 Hz), 112.96, 112.68, 105.61 JC-F (t, 26 Hz), 101.58, 55.79, 46.9 JC-F(d, 8 Hz), 38.67；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 4.52 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (td, 18.6, 3.4, 1H；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.35, 175.03, 166.53, JC-F(dd, 253, 12 Hz), 163.61 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 154.84, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 132.72, 127.78, 124.22, 123.04 JC-F (dd, 12, 4 Hz), 112.95 JC-F (dd, 22, 4 Hz), 112.96, 112.68, 105.61 JC-F (t, 26 Hz), 101.58, 55.79, 46.9 JC-F(d, 8 Hz), 38.67；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−２））の合成
６−ベンジルオキシインドール（１２５５ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（７９５ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で９時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムから再結晶を行って、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（５３１ｍｇ，収率３３％）を淡黄色結晶で得た。
融点 177-178℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 10.0 4(s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8, 1H), 7.48 (d, J-7.6, 2H), 7.38 (t, J=7.2, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.0, 1H), 6.83 (dd, J=8.4 , 2.0, 1H), 4.51 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.01 (ddd, 18.1, 10.4, 3.3, 1H), 3.36 (td, 18.1, 3.3, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.29, 175.00, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.52 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 156.33, 138.85, 138.45, 133.45, JC-F (dd, 11, 4 Hz), 129.17, 128.37, 128.23, 123.01 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.49, 121.97, 120.54, 113.24,
113.06 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.73, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 96.89, 70.70, 46.94 JC-F(d, 8 Hz), 38.57；
FAB-MS m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 10.0 4(s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8, 1H), 7.48 (d, J-7.6, 2H), 7.38 (t, J=7.2, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.0, 1H), 6.83 (dd, J=8.4 , 2.0, 1H), 4.51 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.01 (ddd, 18.1, 10.4, 3.3, 1H), 3.36 (td, 18.1, 3.3, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.29, 175.00, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.52 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 156.33, 138.85, 138.45, 133.45, JC-F (dd, 11, 4 Hz), 129.17, 128.37, 128.23, 123.01 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.49, 121.97, 120.54, 113.24,
113.06 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.73, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 96.89, 70.70, 46.94 JC-F(d, 8 Hz), 38.57；
FAB-MS m/z = 436 [M+H]+
［参考例１］
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
本件化合物＃１〜１０の合成で用いた（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下のとおり合成した。すなわち、１，３−ジフルオロベンゼン（１３００ｍｇ，１１．３９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた後、無水マレイン酸（８９４ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、スターラーで撹拌した。撹拌しながら、無水塩化アルミニウム（２２７９ｍｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ投入して室温で６時間撹拌した。反応液を丸底フラスコの中の反応物を氷水（１００ｍＬ）に入れて反応を停止させた後、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回抽出操作をした後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を温浴中でベンゼンと少量のアセトンで再結晶させて精製したところ、淡黄色結晶の（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を収率４８％で得た。
融点 136.0〜139.0℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.72 (dd, J=15.6 , 3.6, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J=15.6, 2H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ187.13, 166.86 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 166.35, 163.33 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 139.95 JC-F(d, 7 Hz), 133.98 JC-F (dd, 66, 59 Hz), 132.91, 123.22 JC-F(d, 9 Hz), 113.33 JC-F(dd, 22 , 3 Hz), 105.76, JC-F (t, 22 Hz)
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.72 (dd, J=15.6 , 3.6, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J=15.6, 2H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ187.13, 166.86 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 166.35, 163.33 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 139.95 JC-F(d, 7 Hz), 133.98 JC-F (dd, 66, 59 Hz), 132.91, 123.22 JC-F(d, 9 Hz), 113.33 JC-F(dd, 22 , 3 Hz), 105.76, JC-F (t, 22 Hz)
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、軟骨細胞の培養は、２５ｃｍ２フラスコを使用し、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で行った。また、軟骨細胞の培養液として、α―ＭＥＮ（α-Modified Eagle Medium）（１×）（life technologies社製、REF:12571-063）５ｍＬに、１０％ウシ胎仔血清（foetal calf serum；ＦＣＳ）（life technologies社製、REF:26140-079）、１％ Insulin Transfellin Seline（life technologies社製、REF:41400-045）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン合剤（LONZA社製、REF:17-602E）を添加したものを用いた。
本件化合物群が軟骨基質分解酵素の産生抑制効果を有することの確認
［方法］
大腿骨頚部骨折に対し人工骨頭置換術を施行する際に摘出した６名分の大腿骨頭（男性３例、女性３例、平均年齢７６歳）から、それぞれ肉眼的に健常な部分の軟骨片を採取した。軟骨片を、１０％トリプシン／ＥＤＴＡで０．５時間、１ｍｇ／ｍＬヒアルロニダーゼで０．２５時間、及び１０ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼで１２〜１５時間順次処理し、軟骨細胞を単離した。その後、Ｔ２５フラスコ４つを用意し、軟骨細胞を０．５〜１．０×１０５個／ｍＬの濃度となるように、４種類の培養液（１０μＭのＴＮＦ−αを含む培養液［ＴＮＦ−α添加群］、１０μＭのＴＮＦ−α及び３μＭの化合物＃５を含む培養液［「ＴＮＦ−α＋化＃５添加群」］、３μＭの化合物＃５を含む培養液［化＃５添加群］、並びにＴＮＦ−α及び化合物＃５不含の培養液［対照群］）で調整し、それぞれのフラスコに添加し、コンフルエントになるまで培養した（約２１〜２８日間）。培養後の軟骨細胞を回収し、AllPrep DNA/RNA Mini（QIAGEN社製）にて全ＲＮＡを抽出及び精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、High Capacity cDNA Transcription Kit（Applied Biosystems社製）によりｃＤＮＡを調製した。３種類の軟骨基質分解酵素（ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ４、及びＡＤＡＭＴＳ５）遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、TaqMan Universal PCR Master MixII（Applied Biosystems社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）〜２）に示した条件で行い、検出した。なお、内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いた。
［方法］
大腿骨頚部骨折に対し人工骨頭置換術を施行する際に摘出した６名分の大腿骨頭（男性３例、女性３例、平均年齢７６歳）から、それぞれ肉眼的に健常な部分の軟骨片を採取した。軟骨片を、１０％トリプシン／ＥＤＴＡで０．５時間、１ｍｇ／ｍＬヒアルロニダーゼで０．２５時間、及び１０ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼで１２〜１５時間順次処理し、軟骨細胞を単離した。その後、Ｔ２５フラスコ４つを用意し、軟骨細胞を０．５〜１．０×１０５個／ｍＬの濃度となるように、４種類の培養液（１０μＭのＴＮＦ−αを含む培養液［ＴＮＦ−α添加群］、１０μＭのＴＮＦ−α及び３μＭの化合物＃５を含む培養液［「ＴＮＦ−α＋化＃５添加群」］、３μＭの化合物＃５を含む培養液［化＃５添加群］、並びにＴＮＦ−α及び化合物＃５不含の培養液［対照群］）で調整し、それぞれのフラスコに添加し、コンフルエントになるまで培養した（約２１〜２８日間）。培養後の軟骨細胞を回収し、AllPrep DNA/RNA Mini（QIAGEN社製）にて全ＲＮＡを抽出及び精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、High Capacity cDNA Transcription Kit（Applied Biosystems社製）によりｃＤＮＡを調製した。３種類の軟骨基質分解酵素（ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ４、及びＡＤＡＭＴＳ５）遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、TaqMan Universal PCR Master MixII（Applied Biosystems社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）〜２）に示した条件で行い、検出した。なお、内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いた。
１）５０℃、２分と、９５℃、１０分を１サイクル（ポリメラーゼの活性化）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（プライマーセット［フォワードプライマー及びリバースプライマー］によるｃＤＮＡの増幅）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（プライマーセット［フォワードプライマー及びリバースプライマー］によるｃＤＮＡの増幅）
上記３種類の軟骨基質分解酵素遺伝子及びＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡを増幅し、検出するためのプライマー及びプローブセットとして、Gene Expression Assay Mix（Applied Biosystems社製）を用いた（表２参照）。
Baselineソフトウェア(Applied Biosystems社製)を用いてＰＣＲ産物が一定量になるＰＣＲのサイクル数（threshold cycle；Ｃｔ値）を測定し、比較Ｃｔ法（デルタデルタＣｔ法）によりＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値を基準とした上記３種類の軟骨基質分解酵素遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値の相対値を求め、かかるＣｔ値の相対値から、上記上記３種類の軟骨基質分解酵素遺伝子のｃＤＮＡ（ｍＲＮＡ）の相対量を算出した（図１〜３の縦軸参照）。
［結果］
「化＃５添加群」の軟骨細胞における軟骨基質分解酵素３種（ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ４、及びＡＤＡＭＴＳ５）遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、「対照群」と比べ減少しており（図１〜３Ａ参照）、特にＡＤＡＭＴＳ５遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、有意に減少していた（図３Ａ参照）。また、「ＴＮＦ−α＋化＃５添加群」の軟骨細胞における上記軟骨基質分解酵素３種遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、「ＴＮＦ−α添加群」と比べ有意に減少していた（図１〜３Ｂ参照）。
これらの結果は、本件化合物群（化合物＃５）は、軟骨基質分解酵素の産生、具体的には、（炎症性サイトカイン［ＴＮＦ−α］非存在下での）通常の軟骨基質分解酵素の産生や、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α）存在下での軟骨基質分解酵素の産生、及び炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α）に起因する軟骨基質分解酵素の産生を抑制する効果を有することを示している。
「化＃５添加群」の軟骨細胞における軟骨基質分解酵素３種（ＭＭＰ１３、ＡＤＡＭＴＳ４、及びＡＤＡＭＴＳ５）遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、「対照群」と比べ減少しており（図１〜３Ａ参照）、特にＡＤＡＭＴＳ５遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、有意に減少していた（図３Ａ参照）。また、「ＴＮＦ−α＋化＃５添加群」の軟骨細胞における上記軟骨基質分解酵素３種遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、「ＴＮＦ−α添加群」と比べ有意に減少していた（図１〜３Ｂ参照）。
これらの結果は、本件化合物群（化合物＃５）は、軟骨基質分解酵素の産生、具体的には、（炎症性サイトカイン［ＴＮＦ−α］非存在下での）通常の軟骨基質分解酵素の産生や、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α）存在下での軟骨基質分解酵素の産生、及び炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α）に起因する軟骨基質分解酵素の産生を抑制する効果を有することを示している。
本発明は、変形性関節症等の軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善（治療）に資するものである。
Claims (2)
- 以下の式（Ｉ−２）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、軟骨基質分解酵素の産生抑制剤であって、前記軟骨基質分解酵素が、ＭＭＰ１３（Matrix metalloproteinase 13）、ＡＤＡＭＴＳ４（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 4）、及びＡＤＡＭＴＳ５（A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 5）から選択される１種又は２種以上のタンパク質である、前記軟骨基質分解酵素の産生抑制剤。
- 請求項１に記載の軟骨基質分解酵素の産生抑制剤を含む、軟骨基質の減少又は損傷に起因する症状若しくは疾患の予防又は改善剤。
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