JPWO2019235455A1 - 精子の受精機能増強剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を有効成分とする、哺乳類精子の受精機能増強剤や、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を用いて、哺乳類精子の受精機能を増強する方法や、哺乳類受精卵を作製する方法を提供することにある。以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含むものを、哺乳類精子の受精機能増強剤とする。

Description

本発明は、哺乳類精子の受精機能増強剤、哺乳類精子の受精機能を増強する方法、及び哺乳類受精卵を作製する方法に関する。
日本においては、晩婚化や晩産化の影響により、４組に１組の夫婦が不妊の問題を抱えているといわれている。このため、人工授精（ＩＵＩ）による一般的な不妊治療の他、体外受精（ＩＶＦ）、顕微授精（ＩＣＳＩ）等の高度不妊治療（ＡＲＴ）の実施が増加傾向にある。
ＷＨＯ（世界保健機関）によると、不妊原因のうち、「男性のみ」に原因がある場合が２４％であり、男女双方に原因がある場合を加えると、約５０％のケースで男性が関係している。しかしながら、日本の不妊治療は女性側に偏っており、男性側の対策はほとんどなされていないのが現状である。
男性不妊の症例において運動能の低下した精子が確認され、その精子には突然変異を起こしたミトコンドリアゲノムが存在することが報告されている。また、ミトコンドリアゲノムに突然変異を導入したマウスを用いて、ミトコンドリアの機能低下が男性不妊に関連していることも報告されている（非特許文献１）。
一方、本発明者らは、後述する本件化合物群が、エリスロポエチン発現増強効果及びミトコンドリア病の治療効果（特許文献１）や、臓器線維化抑制効果（特許文献２）を有することを報告している。しかしながら、本件化合物群が、哺乳類精子の受精機能の増強効果を有することについては、これまで知られていなかった。
国際公開第２０１４／０８０６４０号パンフレット 特開２０１５−１８９６７０号公報
Nakada, K. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. (2006) 103:15148-15153.
本発明の課題は、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を有効成分とする、哺乳類精子の受精機能増強剤や、比較的簡便かつ安価に製造することができる低分子化合物を用いて、哺乳類精子の受精機能を増強する方法や、哺乳類受精卵を作製する方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、後述する本件化合物群が、受精機能が低下した哺乳類精子に対しても、効果的に受精機能を増強する作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、哺乳類精子の受精機能増強剤。
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
〔２〕化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、上記〔１〕に記載の受精機能増強剤。
式（Ｉ−２）；
Figure 2019235455
 〔３〕採取された少なくとも１つの哺乳類精子を、以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む生理的水溶液中に移す工程（ａ）を含む、哺乳類精子の受精機能の増強方法。
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
〔４〕化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、上記〔３〕に記載の増強方法。
式（Ｉ−２）；
Figure 2019235455
 〔５〕上記〔３〕又は〔４〕に記載の増強方法により得られた哺乳類精子を、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子を含む培養液中で培養する工程（ｂ−１）を含む、哺乳類受精卵の作製方法。
〔６〕採取された少なくとも１つの哺乳類精子と、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子とを、以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む培養液中で培養する工程（ｂ−２）を含む、哺乳類受精卵の作製方法。
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
〔７〕化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、上記〔６〕に記載の作製方法。
式（Ｉ−２）；
Figure 2019235455
また本発明の実施の他の形態として、哺乳類精子の受精機能増強剤として使用するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、哺乳類精子の受精機能増強における使用のための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物や、哺乳類精子の受精機能増強剤を製造するための、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物の使用を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、採取された少なくとも１つの哺乳類精子を、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む生理的水溶液中に移す工程（ａ）であって、前記哺乳類精子が非ヒト哺乳類精子である、工程（ａ）と、前記工程（ａ）で得られた非ヒト哺乳類精子を、排卵期の雌の非ヒト哺乳類子宮内に注入する（この過程を人工授精［ＩＵＩ］という）工程（ｐ−１）とを含む、前記雌の非ヒト哺乳類の受精効率及び／又は妊娠効率を上昇させる方法を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、採取された少なくとも１つの哺乳類精子を、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む生理的水溶液中に移す工程（ａ）であって、前記哺乳類精子がヒト精子である、工程（ａ）と、前記工程（ａ）で得られたヒト精子を、排卵期の女性の子宮内に注入する工程（ｐ−２）とを含む、前記女性の受精効率及び／又は妊娠効率を上昇させる方法を挙げることができる。
本発明によると、哺乳類精子の受精機能を効果的に増強することができ、男性側を原因とする不妊（男性不妊）治療において、低下した精子の受精機能を増強できるため、受精率や妊娠率の向上が期待される。さらに、本件化合物群は、比較的簡便かつ高収率で製造できる低分子化合物を、哺乳類精子の受精機能増強の有効成分とするため、比較的簡便かつ安価に製造することができる点でも優れている。
本発明の哺乳類精子の受精機能増強剤は、「哺乳類精子の受精機能を増強するため」という用途が限定された、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を有効成分として含有する剤（以下、「本件増強剤」ということがある）である。
本発明の哺乳類精子の受精機能の増強方法としては、採取された少なくとも１つの哺乳類精子を、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む生理的水溶液（以下、「本件化合物群含有生理的水溶液」ということがある）中に移す工程（ａ）を含む方法（以下、「本件増強方法」ということがある）であれば特に制限されず、工程（ａ）で得られた哺乳類精子を、受精又は媒精前に培養する工程（以下、「受精前／媒精前培養工程」ということがある）をさらに含む方法が好ましい。本件増強方法により得られた哺乳類精子は、インビトロでの媒精方法（例えば、体外受精による媒精）や、インビボでの媒精方法（例えば、人工授精）に用いることができる。このため、本件増強方法としては、工程（ａ）の後や、受精前／媒精前培養工程の後に得られた哺乳類精子を、顕微鏡下でガラスピペット（顕微授精用インジェクションピペット）等を用いて、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子内に注入する工程（以下、「顕微授精工程」ということがある）をさらに含むものであってもよい。
本発明の哺乳類受精卵の作製方法としては、本件増強方法により得られた哺乳類精子を、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子を含む培養液（以下、「哺乳類卵子含有培養液」ということがある）中で培養（体外受精［ＩＶＦ］による媒精）する工程（ｂ−１）を含む、インビトロでの方法（以下、「本件作製方法１」ということがある）や、採取された少なくとも１つの哺乳類精子と、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子とを、本件化合物群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む培養液（以下、「本件化合物群含有培養液」ということがある）中で培養（媒精）する工程（ｂ−２）を含む、インビトロでの方法（以下、「本件作製方法２」ということがある）であれば特に制限されず、その後受精の確認のために、哺乳類受精卵をインビトロで培養する工程も含んでもよい。本件作製方法１及び本件作製方法２は、哺乳類精子と、哺乳類卵子とが培養液中で自然に受精させる体外受精（いわゆる体外受精による媒精）により哺乳類受精卵を作製する方法であり、哺乳類精子を、顕微鏡下でガラスピペット（顕微授精用インジェクションピペット）等を用いて、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子内に注入する工程（顕微授精の工程）を含まない。
本件増強方法、本件作製方法１、及び本件作製方法２は、受精卵を女性の子宮に着床させる工程（胚移植［ＥＴ］）等のいわゆる医師による医療行為を含まない。
本明細書において、「哺乳類精子の受精機能が増強する」とは、哺乳類精子のミトコンドリア機能が上昇し、運動性（より具体的には前進運動性）が増強すること等の要因により、哺乳類卵子との受精率が上昇することを意味する。哺乳類精子の受精機能が増強する作用には、正常なレベルの受精機能がさらに増強する作用の他、低下した受精機能、例えば、健常者精子の前進運動率の下限値３２％（文献「ＷＨＯ精液検査ラボマニュアル第５版（世界保健機構刊行、高度生殖医療技術研究所訳、２０１０年）」参照）と比べ、低下した精子の前進運動率を増強し、受精機能を改善させる作用が含まれる。つまり、本件増強方法により、哺乳類精子の受精機能が増強した結果、体外受精（ＩＶＦ）の適応とされた不妊患者が、人工授精（ＩＵＩ）により妊娠できる可能性がある。また、近年ＡＹＡ（Adolescent and Young Adult）世代のがんサバイバーに対する妊孕性温存治療（がん生殖医療）が注目されているが、凍結融解操作には精子機能の低下が避けられない。上記「哺乳類精子の受精機能が増強する作用」には、こうしたがんサバイバーの凍結融解精子を利用した生殖補助医療における受精機能増強作用も含まれる。
上記哺乳類としては、ヒトや、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ等のウサギ目、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄目、イヌ、ネコ等のネコ目、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジー等の非ヒト霊長類などの非ヒト哺乳類を例示することができ、中でも、マウス、ブタ、ヒトを好適に例示することができる。
本件増強剤は、液体タイプと非液体タイプとに大別される。液体タイプ増強剤においては、本件化合物群を、溶媒（例えば、精子調整液等の生理的水溶液、培養液）に融解した液体を挙げることができる。また、非液体タイプ増強剤においては、ふつう上記溶媒に添加される紛体等の本件化合物群含有物として構成され、かかる非液体タイプ増強剤をそれぞれ生理的水溶液及び培養液に添加すると、液体タイプ増強剤である本件化合物群含有生理的水溶液及び本件化合物群含有培養液をそれぞれ調製することができる。
上記生理的水溶液としては、体液や細胞液の浸透圧とほぼ同じになるようにナトリウムやカリウムなどによって塩や糖濃度等調整した等張水溶液であれば特に制限されず、例えば、家畜等における精子調整液（精子洗浄濃縮用の密度勾配遠心用液）、例えば、Percoll液等；ヒトの生殖補助医療における精子調整液、例えば、SepaSperm（株式会社 北里コーポレーション、静岡、日本）、PureCeption（SAGE［登録商標］CooperSurgical,Inc.、コネチカット、米国）、Isolate（Irvine Scientific、カリフォルニア、米国）、SupraSperm（ORIGIO［登録商標］CooperSurgical,Inc.、コネチカット、米国）等；生理食塩水；リン酸緩衝化生理食塩水［ＰＢＳ］；トリス緩衝化生理食塩水［ＴＢＳ］；ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水；リンゲル液（乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液等）；５％グルコース水溶液；培養液；などを挙げることができ、本件増強方法において、哺乳類精子を受精又は媒精前に培養する場合、培養液が好ましく、本件増強方法において、哺乳類精子を受精又は媒精前に培養しない場合、精子調整液が好ましく、ヒトの生殖補助医療における精子調整液がより好ましい。本明細書において「等張」とは、浸透圧が２５０〜３８０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内であることを意味する。
上記培養液としては、哺乳類精子の生存・維持に適したものであればよく、例えば、ＴＹＨ培養液、ＨＴＦ培養液、ＫＳＯＭ培養液、Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ’ｓ ＰＢＳ培養液、Ｍ２培養液、ＰＢ１培養液、Ｈａｎｋｓ培養液、Ｈeｐeｓ-ＴＡＬＰ培養液、Ｈoｐｐe＆Ｐｉｔｔｓ培養液、ｍ−ＫＲＢ培養液、ＨＩＳ培養液、ＢＯ培養液、ｍＴＡＬＰ培養液、ｍＴ培養液、ＭＣＭ培養液、ＣＣＭ培養液、Ｋ−ＭＣＭ培養液、ＢＷＷ培養液、Ｗｈｉｔｔｅｎ培養液、ＢＭＯＣ培養液、Ｔ６培養液、ＨＴ６培養液、Ｂａｖｉｓｔｅｒ−ＴＡＬＰ培養液、ＳＯＦ培養液、Ｍｅｎｅｚｏ−Ｂ２培養液、Ｈａｍ’ｓ培養液、Ｍｅｄｉｕｍ１９９培養液、ＭＥＭ培養液、ｍＷＭ培養液等、ヒト胚専用の培養液、例えば、１０％の血漿タンパク質分画（血漿タンパク質分画［ＰＰＦ；plasma protein fraction］、ヒトアルブミン［ＨＡＳ；human albumin］、ＳＳＳ；serum substitute supplement［Irvine Scientific社製］等）を含むクリベージメディウム（SAGE［登録商標］Cleavage Medium CooperSurgical,Inc.、コネチカット、米国）、スパームウォッシングメディウム（Irvine Scientific、カリフォルニア、米国）、ファティリゼイション（ＨＴＦ）メディウム（SAGE In-Vitro Fertilization、コネチカット、米国）、Ferticult（登録商標）Sperm Washing Flushing Medium（FertiPro N.V.、ベールネム、ベルギー）、Insemination Medium、NI fertilization Medium（NAKA ivf medium, ナカメディカル、日本)等を挙げることができる。
本件増強剤としては、本件化合物群以外の、哺乳類精子の受精機能増強成分を含むものであってもよいが、本件化合物群単独でも優れた哺乳類精子の受精機能増強効果を発揮するため、本件化合物群以外の、哺乳類精子の受精機能増強成分（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、植物由来の抽出物）を含まないものが好ましい。
上記工程（ａ）において、哺乳類精子は、哺乳類精子含有液（例えば、精液、精子浮遊液）であっても、液体中に含まれない哺乳類精子それ自体であってもよく、これら哺乳類精子を、例えば、哺乳類精子の吸引が可能な内径を有するキャピラリー（ガラス製や合成樹脂製等の毛細管）又はポリプロピレン製マイクロピペットチップ内に吸引し、顕微鏡観察用容器上に載置又は接触させた滴状の本件化合物群含有生理的水溶液中に移す（混合又は注入する）ことができる。工程（ａ）後の哺乳類精子を、受精又は媒精前に培養する場合であって、生理的水溶液が培養液であるときは、通常、そのまま滴状の本件化合物群含有生理的水溶液を培養する。また、工程（ａ）後の哺乳類精子を、受精又は媒精前に培養若しくは洗浄濃縮する場合であって、生理的水溶液が培養液でないときは、哺乳類精子を、上述の操作によりキャピラリー又はポリプロピレン製マイクロピペットチップ内に吸引し、顕微鏡観察用容器上に載置又は接触させた滴状の本件化合物群含有培養液中か、あるいは、ガラス、高密度ポリプロピレン（ＰＰ）遠心分離用コニカルチューブ等に静置した本件化合物群含有培養液中に移（混合又は注入）し、当該滴状の本件化合物群含有培養液中で培養又は洗浄濃縮することが好ましい。本件増強方法により得られた、哺乳類精子を含む本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）は、哺乳類精子浮遊液として、そのまま、その後の工程（ｂ−１）における培養（体外受精による媒精）や、顕微授精工程に用いることができる。上記顕微授精工程において、採取された哺乳類卵子が、その周りに顆粒膜細胞（卵丘細胞）がついたもの（卵丘細胞−卵子複合体［ＣＯＣ；cumulus oocyte complex］）である場合、顆粒膜細胞を除去するため、ヒアルロニターゼで処理した哺乳類卵子が好ましい。上記顕微授精工程において、工程（ａ）又は受精前／媒精前培養工程後、哺乳類精子を含む滴状の本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）を、例えば、ＰＶＰ（polyvinylpyrrolidone）と混合した後、上述の操作によりガラスピペット（顕微授精用インジェクションピペット）内に吸引し、顕微操作用容器上に載置又は接触させた滴状の哺乳類卵子含有生理的水溶液中にて、哺乳類精子を哺乳類卵子へ顕微注入する。
上記工程（ｂ−１）において、本件増強方法により得られた哺乳類精子は、哺乳類精子含有液（例えば、精子浮遊液）であっても、液体中に含まれない哺乳類精子それ自体であってもよく、これら哺乳類精子を、例えば、上述の操作によりキャピラリー又はポリプロピレン製マイクロピペットチップ内に吸引し、顕微鏡観察用容器上に載置又は接触させた滴状の哺乳類卵子含有培養液中、あるいは媒精用培養皿内の哺乳類卵子含有培養液中に、適切な濃度（ヒトの場合、精子濃度が、好ましくは１０万〜４０万/ｍＬ）となるように移し（混合又は注入し）、当該本件化合物群含有培養液中で培養（媒精）する。また、上記工程（ｂ−２）において、例えば、採取された哺乳類精子及び哺乳類卵子を、上述の操作により別々に又は共にキャピラリー又はポリプロピレン製マイクロピペットチップ内に吸引し、顕微鏡観察用容器上に載置又は接触させた滴状の本件化合物群含有培養液中に、あるいは媒精用培養皿内の哺乳類卵子含有培養液中に、適切な濃度（ヒトの場合、精子濃度が、好ましくは１０万〜４０万/ｍＬ）となるように移し（混合又は注入し）、当該本件化合物群含有培養液中で培養（媒精）する。
上記滴状の本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）や、上記滴状又は媒精用培養皿内の哺乳類卵子含有生理的水溶液（培養液）は、培養中の液の蒸発を防ぐために、油で被覆することが好ましい。
哺乳類精子及び哺乳類卵子の培養温度は、通常約３０〜４０℃の範囲内であり、好ましくは約３７℃である。培養時のＣＯ２濃度は、通常約１〜１０％の範囲内であり、好ましくは約５％である。また、培養時の湿度は、通常約７０〜１００％の範囲内であり、好ましくは約９５〜１００％の範囲内である。また、培養時のＯ２濃度は、正常酸素濃度（例えば、１８〜２２％Ｏ２）であっても、低酸素濃度（例えば、０〜１０％Ｏ２）であってもよい。
上記油としては、動物、植物、鉱物等から単離され、常温で液体であり、且つ水と相分離する疎水性の物質であればよく、具体的には、ミネラルオイル（鉱物油）、シリコーンオイル、サラダ油、ココナッツ油を挙げることができ、これらの中でもミネラルオイルを好適に例示することができる。
上記顕微鏡観察用容器としては、その一部又は全部が透明性に優れ、位相差顕微鏡による観察が可能な素材からなる容器であれば特に制限されず、また、上記顕微操作用容器としては、その一部又は全部が透明性に優れ、顕微授精が可能な素材からなる容器であれば特に制限されず、これら容器としては、具体的には、ポリメチルメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルペンテン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ＡＢＳ樹脂、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレンテレフタレート、シクロオレフィンポリマー、フッ素樹脂、シリコン等の樹脂、それらの高分子化合物を含む共重合体又はその複合体を素材とする容器や、石英ガラス、パイレックス（登録商標）ガラス、ソーダガラス、ホウ酸ガラス、ケイ酸ガラス、ホウケイ酸ガラス等のガラス類又はその複合体を素材とする容器を挙げることができる。
上記顕微鏡観察用容器や顕微操作用容器の形状としては、例えば、フィルム（シート）形状、シャーレ（ディッシュ）形状、ウェルプレート形状、トレイ形状を挙げることができ、これらの中でもシャーレ（ディッシュ）形状を好適に例示することができる。
上記滴状の本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）の体積や、上記滴状の哺乳類卵子含有生理的水溶液（培養液）の体積は、通常１．０μＬ以上であり、好ましくは１０μＬ以上、より好ましくは３０μＬ以上であり、また、数が極めて少ない精子の存在を顕微鏡下で確認しやすくするという観点から、通常５００μＬ以下、好ましくは４００μＬ以下、より好ましくは３５０μＬ以下、さらに好ましくは３００μＬ以下である。したがって、上記滴状の本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）の体積や、上記滴状の哺乳類卵子含有生理的水溶液（培養液）の体積としては、通常１．０〜５００μＬの範囲内であり、好ましくは１０〜４００μＬの範囲内であり、より好ましくは１００〜３５０μＬの範囲内であり、さらに好ましくは１００〜３００μＬの範囲内である。ウェル形状の培養又は媒精皿を用いた場合の本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）の体積や、上記滴状の哺乳類卵子含有生理的水溶液（培養液）の体積としては、使用する培養又は媒精皿のメーカー推奨の体積が好ましい。
本明細書において、「少なくとも１つの哺乳類精子」とは、哺乳類精子の数が１以上であることを意味し、１つの哺乳類精子の他に、例えば、数が１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜５０、１〜１００等の範囲内の哺乳類精子も含まれる。
本明細書において、「少なくとも１つの哺乳類卵子」とは、哺乳類卵子の数が１以上であることを意味し、１つの哺乳類卵子の他に、例えば、数が１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６等の範囲内の哺乳類卵子も含まれる。
本件化合物群含有生理的水溶液（本件化合物群含有培養液）中の本件化合物群の濃度としては、哺乳類精子の受精機能増強効果が発揮される濃度であればよく、哺乳類の種類、哺乳類精子の濃度、哺乳類卵子の個数等によって異なるため、一概に特定することはできないが、例えば、０．０１〜１００μＭの範囲内であり、好ましくは０．０５〜５０μＭ、より好ましくは０．１〜１０μＭである。
本件増強方法において、哺乳類精子を培養する期間としては、哺乳類精子の受精機能増強効果が発揮される期間であればよく、哺乳類の種類、哺乳類精子の濃度、哺乳類卵子の個数等によって異なるため、一概に特定することはできないが、例えば、１分〜１２時間の範囲内であり、好ましくは５分〜６時間、より好ましくは１０分〜３時間、さらに好ましくは３０分〜２時間である。
本件作製方法１の工程（ｂ−１）において、本件増強方法により得られた哺乳類精子を、哺乳類卵子含有培養液中で培養（体外受精による媒精）する期間としては、受精が完了するのに十分な期間であればよく、哺乳類の種類、哺乳類精子の濃度、哺乳類卵子の個数等によって異なるため、一概に特定することはできないが、例えば、３〜２４時間の範囲内であり、好ましくは３〜１２時間又は１２〜２４時間、通常媒精１２〜１８時間後には受精していることを考慮すると（文献「Nagy ZP, et al. 1994 Human Reproduction 9, 1743-1748.」、「Zsolt P.Nagy et al. 1998 Human Reproduction 13, 1606-1612.」参照）、より好ましくは１２〜１８時間である。
本件作製方法２の工程（ｂ−２）において、哺乳類精子と哺乳類卵子とを、本件化合物群含有培養液中で培養（体外受精による媒精）する期間としては、哺乳類精子の受精機能増強効果が発揮され、かつ受精が完了するのに十分な期間であればよく、哺乳類の種類、哺乳類精子の濃度、哺乳類卵子の個数等によって異なるため、一概に特定することはできないが、例えば、３〜２４時間の範囲内であり、好ましくは３〜１２時間又は１２〜２４時間、通常媒精１２〜１８時間後には受精していることを考慮すると、より好ましくは１２〜１８時間である。
本件化合物群に含まれる化合物の詳細な説明は以下に示す。
本発明の一態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基である。かかる「ベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基」とは、ベンゾイルメチル基のベンゼン環を構成する炭素原子に結合する１個若しくは２個以上の水素原子が、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素原子及び／又は塩素原子によって置き換わっていることを意味する。したがって、置換されたベンゼン環とは、ベンゼン環を構成する炭素原子に結合する水素原子のうち１〜５個の水素原子が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素によって置き換えられたベンゼン環である。置換されたベンゼン環が２個以上の置換基を有する場合、当該置換基は同一であっても異なっていてもよい。例えば、１〜５個の炭素数１〜７のアルキル基で置換されたベンゼン環、１〜５個の炭素数１〜７のアルコキシル基で置換されたベンゼン環、１〜５個のフッ素原子で置換されたベンゼン環、又は１〜５個の塩素原子で置換されたベンゼン環を有するベンゾイルメチル基を挙げることができる。また、他の例として、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、フッ素原子及び塩素原子から選択された合計２〜５個の置換基で置換されたベンゼン環を有するベンゾイルメチル基を挙げることができる。ここで、炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基等を挙げることができる。
上記炭素数１〜７のアルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基である。非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基としては、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基及びこれらのフッ素化体を挙げることができ、好ましくは１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基であり、より好ましくは２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、及び４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、最も好ましくは４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基である。
本発明の他の態様において、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１は、フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンであり、前記フェニル基はさらに１又は２以上のフェニル基で置換されていてもよい。フェニル基若しくはシクロペンチル基が置換したメチレン又はエチレンとは、ベンジル基、２−フェネチル基、シクロペンチルメチル基又は２−シクロペンチルエチル基である。１又は２以上のフェニル基が置換したベンジル基又は２−フェネチル基としては、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、３，５−ジフェニルベンジル基、２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−エチル基、及び２−（３，５−ジフェニルフェニル）−エチル基を挙げることができる。上記一般式（Ｉ）におけるＲ１としては、２−フェネエチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基及び２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−エチル基を好適に例示することができる。
上記一般式（Ｉ０）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４としては、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を挙げることができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（プロパルギル基）、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基 、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等を挙げることができる。Ｃ１〜Ｃ７のアルコキシル基（ＯＲ８で表される有機オキシ基において、Ｒ８がＣ１〜Ｃ７のアルキル基である場合）としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシル基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、３−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、４，４−ジメルペンチルオキシ基、１−プロピルブトキシ基等を挙げることができる。好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素、エトキシ基、フッ素、塩素である。
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
上記一般式（Ｉ０）の実施態様として下記の一般式（Ｉ）で表される化合物、及び、好ましくは、一般式（１）で表される化合物が例示される。
Figure 2019235455
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
Figure 2019235455
 ［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、上記〔１〕で定義したとおりの意味を有する。］
上記式（１）の化合物において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
式（１）におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
式（１）におけるＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基等を挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい」の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基を挙げることができる。上記炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基は、式（１）における炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基と同じである。また、上記Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルケニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基等を挙げることができる。
式（１）におけるＣ２〜Ｃ６のアルキニル基とは、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基等を挙げることができる。
上記Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基が好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基がより好ましい。
上記Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましい。
上記Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ベンジル基がより好ましい。
前記式（１）で表される化合物の中でも、好ましくは、以下の式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）で表される化合物又はその塩である。
Figure 2019235455
上記式（２）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。
式（１）で表される化合物は、具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
Figure 2019235455
Figure 2019235455
Figure 2019235455
Figure 2019235455
Figure 2019235455
Figure 2019235455
上記化合物の中でも、好ましくは、以下の化合物である。
Figure 2019235455
Figure 2019235455
上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が２，４−ジフルオロベンゾイルメチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃５を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４−フルオロベンゾイルメチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃４を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃２１を表し、上記一般式（Ｉ０）におけるＲ１が２−シクロペンチルエチル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（Ｉ０）で表される化合物は、実施例で後述する化合物＃２４を表す。これら化合物の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃２、４、５、及び２０や、実施例で後述する化合物＃１７〜１９や、実施例で後述する化合物＃２２及び２３や、実施例で後述する化合物＃２５を挙げることができる。
上記一般式（II）におけるＸは、炭素数４〜６の直鎖のアルキレン基、即ちブチレン−（ＣＨ２）４−、ペンチレン−（ＣＨ２）５−、ヘキシレン−（ＣＨ２）６−、又は炭素数４のエーテル基であり、炭素数４のエーテル基としては、メチレン−Ｏ−プロピレン基、エチレン−Ｏ−エチレン基、プロピレン−Ｏ−メチレン基を挙げることができ、ブチレン、ヘキシレン及びエチレン−Ｏ−エチレン基が好ましい。
上記一般式（II）におけるＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
上記一般式（II）におけるＸがブチレンであり、Ｒ６が水素であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（II）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃１５を表す。化合物＃１５の他、一般式（Ｉ）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃１３や、実施例で後述する化合物＃１４を挙げることができる。
上記一般式（III）におけるＲ７は、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基である。鎖状又は分枝状の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、及び２，２−ジメチルプロピル基を挙げることができる。また、前記ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げることができる。上記一般式（III）におけるＲ７は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、及び３，５−ジメトキシベンジル基であり、より好ましくは３，５−ジメトキシベンジル基である。
上記一般式（III）においてＲ４及びＲ５は、同一又は異なって置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ４とＲ５が窒素と一緒になったピロリジンや、これらのメトキシ基、フェニル基、フッ素及び塩素により置換されたものを挙げることができ、好ましくは、メチル基、モノクロロメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、及びピロリジンであり、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
上記一般式（III）におけるＡがインドールであり、Ｒ７が３，５−ジメトキシベンジル基であり、かつＲ３がＯＨのとき、一般式（III）で表させる化合物は、実施例で後述する化合物＃３５を表す。化合物＃３５の他、一般式（Ｉ０）で表される化合物の中で具体的なものとしては、実施例で後述する化合物＃３６〜３８や、実施例で後述する化合物＃３３及び３４を挙げることができる。
本件化合物群から選択される化合物が不斉炭素原子及び軸不斉に係わる不斉点をもつとき、かかる化合物は、考えられ得るすべての光学異性体を含み、それら光学異性体は任意の比で使用することができる。例えば、ある光学活性化合物は、エナンチオマーでもラセミでも任意の割合のエナンチオマー混合物でも使用することができ、不斉点が複数存在するときは、任意の割合のジアステレオマー混合物で使用してもよい。
本件化合物群における生理学的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
本件化合物群から選択される化合物の合成方法は、以下に例示することができるが、これらの方法に限られず、一般的に知られている合成法を用いることができる。また、以下に示す化合物は、シグマ−アルドリッチ社、東京化成工業、和光純薬、関東化学等から入手することができる。また、反応溶媒、反応温度に関して、特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。反応は、通常、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる。保護基は、Green&Wuts, “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS” 3rded.John Wiley&Sons, Inc.を参照し、用いることできる。
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物は、置換若しくは非置換のベンゼンと置換若しくは非置換のインドールを出発物質として合成することができる。まず、置換若しくは非置換のベンゼンと無水マレイン酸とを、フリーデル−クラフツ反応を用いて、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸を合成する。このフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが用いられる。反応溶媒としては、塩素系の溶媒が好ましいが、出発物質の置換若しくは非置換のベンゼンを溶媒として用いることもできる。こうして得られた４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸と置換若しくは非置換のインドールとをマイケル反応させることにより、インドール酢酸のα位に置換若しくは非置換のベンゾイルオキシ基が置換した化合物を得て、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を構築することができる。このマイケル反応において、４−アリール−４−オキソ−２−ブテン酸のカルボキシル基は保護されていても保護されていなくてもよく、通常は保護する必要はないが、保護する場合、用いられる保護基としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等を挙げることができる。一方、インドールの窒素原子も保護されていても保護されていなくてもよく、保護する場合はベンジル系の保護基が好ましく、アミド系の保護基は反応性を下げてしまうため好ましくない。また、マイケル反応は、反応系を加熱することで進行することもできるし、ルイス酸等の触媒を用いることもできる。一般式（Ｉ０）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（Ｉ０）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は生理学的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、１，３−ジフルオロベンゼン、無水マレイン酸及びインドールから実施例で後述する化合物＃５を合成することができる。
Figure 2019235455
上記一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法の他の態様としては、アルコールとインドール酢酸の保護体を出発原料として合成する方法を挙げることができる。アルコールの水酸基は、直接若しくは二段階の反応で、ヨウ素又は臭素へと変換することができる。直接変換する方法としては、これらに限られないが、アルコールに、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素（Ｉ２）を作用させてヨウ素（Ｉ・）を置換させる方法、又はトリフェニルホスフィンと四臭化炭素を作用させて臭素を置換させる方法を挙げることができる。複数工程を経て合成する方法としては、アルコールをメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸エステルに誘導した後に、アルカリ金属のヨウ化物塩又はアルカリ金属の臭化物塩を反応させる方法を挙げることができる。こうして得られたハロゲン体にインドール酢酸の保護体から生じたα位のエノラートを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。インドール酢酸の保護基としては、カルボキシル基の保護としてメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル等へ誘導化する方法が挙げられる。一方、インドール酢酸のアミン部位は、炭酸アミドとして保護することが好ましく、保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。こうして得られたインドール酢酸の保護体に塩基を作用させることでエノラートへと誘導し、生じたエノラートとハロゲン体とを求核反応させることで、一般式（Ｉ０）で示される化合物の基本骨格を得ることができる。この求核反応で用いることのできる塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等のアルカリ金属アミドなどを挙げることができる。用いる塩基によって、使用できる溶媒は異なるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。また、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加は反応を促進する効果がある。こうして得られた保護体から保護基を除去することで、目的の化合物を得ることができる。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその生理学的に許容される塩とすることができる。具体的には、次式に示すように、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを出発物質として合成例で後述する化合物＃２１が合成できる。
Figure 2019235455
本発明における式（１）で表される化合物は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることができる。例えば、以下に示すように（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸と式（７）で表されるインドール誘導体とをマイケル反応させることにより、式（１）で表される化合物を得ることができる。
Figure 2019235455
（上記式（７）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、式（１）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５と同じ定義である。）
上記（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下に示すように１，３−ジフルオロベンゼンと無水マレイン酸とのフリーデル−クラフツ反応により合成することができる。かかるフリーデル−クラフツ反応は、ルイス酸、リン酸、ポリリン酸等を触媒として作用させることで行い、触媒として好適には塩化アルミニウムが好適に用いられる。
Figure 2019235455
上記式（７）で表されるインドール誘導体は、市販品を用いることができる。市販のインドール誘導体としては、４−フルオロインドール、４−クロロインドール、４−ブロモインドール、６−フルオロインドール、６−クロロインドール、６−ブロモインドール、５−メチルインドール等を挙げることができる。
また、上記式（７）で表されるインドール誘導体は、公知の有機化学反応を用いる有機合成手法によって得ることもできる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５がハロゲン原子である場合、市販のインドールに、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤を作用させることにより上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基である場合、上述のように市販のインドールをハロゲン化した後、アルキルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、鈴木−宮浦カップリング反応等によって、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。さらに、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６のアルキル基である場合、ブロモメタン、ブロモエタン等のＣ１〜Ｃ６のハロゲン化アルキルと市販のインドールを反応させることにより、上記式（７）で表されるインドール誘導体を得ることができる。
上記のすべての有機反応は、それぞれ溶媒中で行うことができるが、溶媒は反応温度や反応物等によって適宜選択される。また、上記有機反応の反応温度は、用いる溶媒の沸点等の条件によって適宜選択される。上記有機反応で溶媒を用いる場合、得られた反応溶液を必要に応じて濃縮した後、残渣をそのまま次の反応に使用してもよく、適宜な後処理を行った後に、式（１）で表される化合物として用いてもよい。後処理の具体的な方法としては、抽出処理及び／又は晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製を挙げることができる。
上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法は、一般式（II）で示される化合物を合成するために用いることもできる。すなわち、一般式（II）で示される化合物は、上述の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、出発原料として用いられるアルコールやインドール酢酸の保護体の代わりに、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された直鎖のアミノアルコール又は鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールや、α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体を出発原料として用い、同様の方法で合成することができる。直鎖のアミノアルコール及び鎖中に酸素を有する直鎖のアミノアルコールのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミドへの変換は、定法により行うことができるが、通常炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いる。α位にメチル基が置換したインドール酢酸の保護体は、上記の一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法において、ハロゲン体をヨウ化メチルとしたときに得られる中間体であることは、当業者には容易に理解される。こうして調製した出発原料を用い、一般式（Ｉ０）で示される化合物の合成方法と同様の方法で、一般式（II）で示される化合物を合成することができる。具体的には、次式に示すように、４−アミノブタノールと１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを出発物質として実施例で後述する化合物＃１５が合成できる。
Figure 2019235455
上記一般式（III）で示される化合物は、Ａがインドール又はナフタレンであるときに共通して、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル又はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルを出発原料として、合成することができる。５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル及びα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸エステルは、対応するカルボン酸をエステル化することによって得ることができるが、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸は活性プロトンを３つ、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸は活性プロトンを２つ有し、反応の選択性が問題となる。このため、これら化合物のアルコール部分を保護し、エステル化を行った後に、保護基を除去し、出発原料を得ることもできる。また、E.Tsuda et. al.,“Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って、α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを合成することもできる。その他にも、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステルの合成法として、乾燥させたアルコール中で酸性条件下反応を行うことにより、良好な選択性で、溶媒として用いたアルコールとのエステルを合成できる。前記エステル化の反応条件としては、市販の塩酸／メタノールや、脱水したアルコールに乾燥した塩酸を吹き込む方法を挙げることができるが、予備乾燥したアルコールに酸クロライドを滴下し、系中で酸を発生させる方法が好ましい。この後に、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又はその生理学的に許容される塩とすることができる。こうして準備した出発原料とヨウ化アルキル又は臭化アルキルとを反応させることで、一般式（III）で示される化合物の基本骨格を構築できる。これら５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸エステル、又は７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル酢酸エステルとヨウ化アルキル又は臭化アルキルとの反応に用いられる塩基としては、水素化ナトリウムや、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムといったアルカリ金属の炭酸塩が挙げられる。反応溶媒としては、ＤＭＦやＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。こうして、一般式（III）で示される化合物の骨格を得た後に、必要であれば保護基を除去することで、一般式（III）で示される化合物が合成できる。この後、目的に応じて、カルボン酸部分を適宜、エステル化、アミド化又は生理学的に許容される塩とすることもできる。具体的には、次式に示すように、出発物質として１−ヨードブタンとα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを用いて実施例で後述する化合物＃３４を合成できる。
Figure 2019235455
同様に、出発物質として３，５−ジメトキシ臭化ベンジルと７−ヒドロキシ−３−インドール酢酸を用いて実施例で後述する化合物＃３５を合成できる。
Figure 2019235455
本件化合物群としては、本願明細書の実施例において、その効果が具体的に示されている化合物＃５又は生理学的に許容される塩が好ましい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１．本件化合物群の合成
以下に示す化合物の合成方法に用いる合成原料、反応試薬等は一般的な市販品である。また、反応溶媒、反応温度に関して特に記載のない場合は、通常その反応に利用される溶媒、温度で反応が行われる。また、反応は、アルゴン若しくは乾燥させた窒素雰囲気下で行われる。
［化合物＃１の合成］
４−フェニル−２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン（化合物＃１）は、インドールの代わりに４−クロロインドールを用いて、後述する化合物＃２０の合成方法により合成した。
［化合物＃２及び化合物＃３の合成］
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２）及び３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−フェニル−ブタン（化合物＃３）は、Sayed,G. H. et al, “Synthesis and reactions of some β-aroyl-α-（indol-3-yl）propionic acids” Journal of the Chemical Society of Pakistan,7（4), 263-72； 1985の記載の方法に従って合成した。
（化合物＃２）
Figure 2019235455
［化合物＃４の合成］
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
Figure 2019235455
 ５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でフルオロベンゼン（０．５０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、無水マレイン酸（０．５１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．４０ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １８７．５，１７０．７，１６６．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５Ｈｚ），１３８．０，１３２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ），１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．９Ｈｚ），１３１．６，１１６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．１Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７２，１７０５，１６６５ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ １９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）
Figure 2019235455
 ３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．２６ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃４）を得た。（０．１５ｇ，収率４７％）：融点１６１．６−１６６．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １９７．９６，１７５．６１，１６６．００（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０．０Ｈｚ），１３７．１６，１３４．１１，１３１．９３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．０Ｈｚ），１２７．１５，１２４．１６，１２２．０７，１１９．９７，１１９．５３，１１６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ），１１２．７９，１１２．４２，４２．０３，３８．５７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９２５，１６７９ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３１２．１０２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ３１２．１０３６ （Ｃ１８Ｈ１５ＦＮＯ３）.
［化合物＃５の合成］
トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
Figure 2019235455
 ５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下で１，３−ジフルオロベンゼン（０．５１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．４３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌し、室温になるまで攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、ベンゼンで再結晶で精製を行いトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（０．５７ｇ，収率５６％）：融点１１４．８−１１９．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ １８７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ），１６６．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．３Ｈｚ），１６６．４，１６３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．５，１２．９Ｈｚ），１４０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．１Ｈｚ），１３４．０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．９，３．６Ｈｚ），１３３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．６Ｈｚ），１２３．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．４，３．６Ｈｚ），１１３．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．５，３．６Ｈｚ），１０５．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２７．３，２６．３Ｈｚ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９１７，１６９７，１６６１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃５）
Figure 2019235455
 ３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．３９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．４３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．１５ｇ，収率５１％）：融点１８０．２−１８４．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，１０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１８．５，６．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １９５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．１Ｈｚ），１７４．８，１６５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５３．０，１３．４Ｈｚ），１６２．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．５，１３．４Ｈｚ），１３６．４，１３２．７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．８，４．１Ｈｚ），１２６．３，１２３．３，１２２．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１２．３，３．６Ｈｚ），１２１．４，１１９．１，１１８．８，１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１，３．６Ｈｚ），１１１．９，１１１．８，１０５．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２６．１Ｈｚ），４５．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．３Ｈｚ），３７．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８２，２９１９，１６７８ｃｍ−１；ＨＲＦＡ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３３０．０９１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ， ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ ３３０．０９４２ （Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２ＮＯ３）．
［化合物＃６の合成］
トランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
Figure 2019235455
 ５０ｍＬ丸底フラスコに窒素充填下でｍ−キシレン（１．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、無水マレイン酸（０．９３ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（２．５１ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えｐＨ１にして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、再結晶（ベンゼン）により精製を行いトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を得た。（１．４９ｇ，収率７７％）：融点８５．４−８８．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １９２．５，１７０．９，１４３．１，１４１．７，１３９．５，１３３．６，１３３．０，１３０．９，１３０．０，１２６．４，２１．５，２１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８６，１７０３，１６６７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃６）
Figure 2019235455
 ３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（０．５０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）で溶解させ、Ｎ−プロピルインドール（０．８５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）加えて、８０℃で８時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）を用いて精製を行い４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸を得た。（０．９８ｇ，収率６７％）：融点１３９−１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ、２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝１４．７，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２００.９，１７９.７，１４２.３，１３８.９，１３６.３，１３４.１，１３２.８，１２９.１，１２６.７，１２６.２，１２６.１，１２１.７，１１９.４，１１９.２，１１０.６，１０９.５，４８.０，４４.０，３８.０，２３.４，２１.５，２１.３，１１.５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２８，２９２３，１７０７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
４−フェニル−２−（１Ｈ−５−エトキシインドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃７）は、インドールの代わりに５−エトキシインドールを用いて、化合物＃２０と同様の方法で合成した。
化合物＃８、１３〜１５、１７〜１９、及び２１〜２５はＮ−メトキシカルボニルインドール酢酸メチルを鍵中間体として合成した。
１−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 インドール−３−酢酸 メチルエステル
インドール−３−酢酸（２．００ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そこに塩化アセチル（０．５ｍｌ，６．６８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、インドール−３−酢酸 メチルエステルを得た。（２．１４ｇ，収率９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．３，１３６．０，１２７．１，１２３．２，１２２．０，１１９．５，１１８．６，１１１．２，１０８．０，５１．９，３１．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，１７３０，１４５８，１４３５，１３３７，１１６４，１０９５，１０１１ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８９ ［Ｍ］＋．
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
インドール−３−酢酸メチル（２．００ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、そこにヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ，３０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。反応液に塩化ギ酸メチル（１．９６ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、Ｎ−メトキシカルボニルインドール−３−酢酸メチルを得た。（２．２６ｇ，収率８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４６，１４５５，１３８２，１２５８，１１６４，１０８９，１０１８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ］＋．
化合物＃８及び９は、国際公開公報２０１０／０４５４５１号パンフレットに記載の方法に従って合成した。
［化合物＃８の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノール
Figure 2019235455
 ２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノールを得た。（１．６８ｇ，収率９５％）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６６ｇ，９．６９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．４７ｇ，９．７３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）エタノール（１．４９ｇ，６．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタンを得た。（２．１３ｇ，収率９６％）
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．１６ｍｌ，１．６ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−ヨウ化エタン（６８６ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−エチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（６２６ｍｇ，収率６８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．９，１６８．０，１５４．８，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１９．２，１１５．２，７９．１，５３．７，５３．０，５２．１，４８．９，４３．７，４２．７，３５．９，３４．３，３２．０，２９．５，２８．４；ＦＡＢ―ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル
Figure 2019235455
 α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶かし、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに滴下し、反応を停止させた。この溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−[２−（４−ピペリジニル）−エチル]−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステル（７４．１ｍｇ）を得た。この（７４．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ)と塩化アセチル（１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えて反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=９：１)で精製し、α−[２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル]−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（５３．９ｍｇ, 収率６５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，２Ｈ)，３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ=１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．１９（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７３．８，１６８．７，１５１．２，１３５．４，１２９．３，１２４．８，１２２．９，１１９．２，１１9.１，１１５．２，５３．７，５２．１，４６．６，４２．７，４１．７，３５．９，３４．２,３２．５，３１．６，２９．２，２１．４；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）
Figure 2019235455
 α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（４８．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝３：２）で精製し、α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃８）を得た。（２５．５ｍｇ，収率６５％：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），1．２２-１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．８，１６９．３，１３６．２，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．５，１１９．１，１１３．３，１１１．４，４６．７，４３．１，４２．０，３５．７，３４．２，３２．５，３１．６，２９．７，２１．３；ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４１０，１６９９，１４５４，１２７１ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−２−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃９）は、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）エタノールの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニルメタノールを用いて、化合物＃８と同様の手法で合成した。
［化合物＃１０の合成］
α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．２２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 α−４−アミノブチル−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４９３ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（１１６ｍｇ，０．７３８ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（８５．０ｍｇ，０．７３９ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５２ｍｇ，０．７３７ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７２．０ｍｇ，０．５８９ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１０７ｍｇ，収率４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１０-３．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６-２．４０（ｍ，９Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８
（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．８，１７１．０，１７０．８，１５１．１，１３５．３，１２９．２，１２４．６，１２２．９，１２２．８，１１９．２，１１９．１，１１５．０，５９．４，５３．６，５１．９，４８．１，４２．３，３８．９，３１．５，２９．０，２７．２，２４．８，２４．７，２２．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）
Figure 2019235455
 α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍol）をメタノール２ｍｌに溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１０）を得た。（６３．６ｍｇ，収率９４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０-３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５-２．１４（ｍ，９Ｈ），１．３６-１．５０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １７５．８，１７２．１，１７０．３，１３７．３，１２７．５，１２３．３，１２１．９，１１９．７，１１９．３，１１４．１，１１２．０，６０．５，４８．３，４３．３，３９．２，３２．９，３２．５，２５．４，２５．１，２２．２；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００，１６３４，１４５６，１２４５cｍ-１； ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１１の合成］
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 α−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−アミノエトキシエチル）］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ，３．９２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。５分後に反応液を飽和重曹水に滴下し、反応を停止させた。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去し、α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（８０．０ｍｇ，収率７４％）
α−｛Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］｝−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
α−［２−（２−アミノエトキシ）−エチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．２３９ｍｍol）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、そこにＮ−アセチル−Ｌ−プロリン（５６．４ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（４１．２ｍｇ，０．３５８ｍｍol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４．０ｍｇ，０．３５９ｍｍol）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５．０ｍｇ，０．２８６ｍｍol）を加え、室温で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝７：３）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（７６．１ｍｇ，収率６７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２-３．５２（ｍ，７Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４-２．１８（ｍ，７Ｈ），１．４９-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．２，１７１．５，１７０．８，１５１．１，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．１，１２３．０，１１９．４，１１８．９，１１５．２，6９．４，６８．４，５９．２，５３．８，５２．２，４８．２，３９．５，３９．２，３２．２，２７．８，２５．０，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）
Figure 2019235455
 α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−Ｎ−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍol）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［Ｎ−（１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−アミノブチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１１）を得た。（３６．６ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン-ｄ６）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１８-３．７６（ｍ，８Ｈ），２．４６-２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８６-２．２２（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １７８．０，１７１．６，１７１．２，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１８．９，１１３．７，１１１．２，６９．３，６８．６，６０．０，４８．５，４１．２，３９．９，３３．７，２９．１，２４．８，２２．３；ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３１７，１６３４，１４５６，１２４７，１１１９ｃｍ−１； ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１２の合成］
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ，６７１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液，０．７５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードヘキサン（２７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液の温度を１５分間かけて０℃まで上昇させた後、溶液に５０ｍＬの水を加えて、５０ｍＬの酢酸エチルで、２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステルを得た。（２７１ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１１（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．７，１５５．９，１３５．３，１３３．８，１３１．３，１２８．８，１２７．５，１２６．１，１２５．４，１２５．３，１２４．６，１２２．８，７８．７，５１．８，４６．５，４０．３，３２．９，２９．７，２８．９，２８．２，２７．６，２６．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）
Figure 2019235455
 α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液（２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液：メタノール＝１：４，５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、減圧蒸留で、メタノールを除去した。この溶液に、水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水処理して減圧乾固した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−（１−ナフチル）−酢酸（化合物＃１２）を得た。（９０ｍｇ，収率９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｄ，Ｊ=８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７９．０，１５６．０，１３５．１，１３３．９，１３１．６，１２８．９，１２７．７，１２６．２，１２５．５，１２５．４，１２４．９，１２３．１，７９．０，４６．６，４０．４，３２．７，２９．８，２９．０，２８．３，２７．７，２６．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１７０５，１４５７，１２６８，１０９９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１３の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキサノール
Figure 2019235455
 ６−アミノ−１−ヘキサノール（１．０ｇ，８．５３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ，８．５２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノールを得た。（１．８０ｇ，収率９７％）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６１ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．２８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキサノール（１．３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサンを得た。（１．６７ｇ，収率８６％）
α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルはKatayamaM, Kato Y, Marumo S. “Synthesis，absolute configuration and biological activity of both enantiomers of 2-（5,6-dichloro-3-indolyl）propionic acid： new dichloroindole auxins” Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，65（2），270-276； 2001.に記載の方法に従って合成した。
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８３．８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これをリチウム ビストリメチルシリルアミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６９ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヨードへキサン（１０５ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（６８．６ｍｇ，収率４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
８．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．４３（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７６．３，１５５．９，１５１．３，１３５．８，１２８．６，１２４．９，１２４．５，１２２．８，１２２．０，１２０．０，１１５．２，７８．９，５３．７，５２．１，４５．５，４０．４，３７．２，２９．９，２９．５，２８．３，２６．５，２４．２，２２．５；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ］＋．
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）
Figure 2019235455
 α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル），α−メチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍｌ）に溶かした。そこに水（０．４ｍｌ）、水酸化カリウム（１．６８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：アセトン＝８５：１５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノ−１−ヘキシル）−α−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃１３）を得た。（４０．０ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８１．７，１５６．１，１３６．７，１２５．５，１２１．４，１２０．４，１１９．２，１１８．８，１１１．３，７９．１，４５．７，４０．５，３７．５，２９．７，２８．５，２６．５，２４．２，２２．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１５，３３３９，１６９９，１５１９，１４６０，１３６９，１２４９，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１４の合成］
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール
Figure 2019235455
 ２−（２−アミノエトキシ）−エタノール（１．０ｇ，９．５１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０７ｇ，９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノールを得た。（１．７８ｇ，収率９１％）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（２．７８ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−エタノール（１．５ｇ，７．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタンを得た。（２．１９ｇ，収率９５％）
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（５００ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．８１ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（２．０２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−ヨードエタン（６３７ｍｇ，２．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（６４５ｍｇ，収率７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．８，１５５．９，１５１．２，１３５．４，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．２，１１８．８，１１５．２，７９．１，６９．８，６８．３，５２．７，５２．１，４０．３，３９．３，３２．２，２８．３；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）
Figure 2019235455
 α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、α−［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエトキシ）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃１４）を得た。（７０．２ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７９．２，１５６．２，１３６．２，１２６．４，１２２．６，１２２．１，１１９．５，１１９．１，１１２．６，１１１．３，７９．４，６９．７，６８．５，４０．３，３９．７，３２．３，２８．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，３３３２，１６９９，１５２０，１４５８，１３６７，１２５２，１１６９，１１１９ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
［化合物＃１５の合成］
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール
Figure 2019235455
 ４−アミノ−１−ブタノール（１．０ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、そこに炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノールを得た。（１．８８ｇ，収率８９％）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（３．３ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８６ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３．２ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブタノール（１．６ｇ，８．４５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタンを得た。（１．８３ｇ，収率７２％）
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（４００ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．４５ｇ，８．０８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．６２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ヨードブタン（４８４ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（３７３ｍｇ，収率５５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５３（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．９，１５５．９，１５１．２，１３５．５，１２９．３，１２４．８，１２３．０，１２２．９，１１９．２，１１５．２，７８．９，５３．６，５２．０，４２．５，４０．２，３１．７，２９．８，２８．３，２４．８；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）
Figure 2019235455
 α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノ−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１５）を得た。（７１．８ｍｇ，収率８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７９．６，１５６．１，１３６．１，１２６．４，１２２．３，１２２．０，１１９．４，１１９．１，１１３．０，１１１．３，７９．３，４２．９，４０．３，３１．９，２９．７，２８．４，２４．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３７４７，１６９９，１５２０，１４５６，１３６７，１２５０，１１７０ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１７の合成］
２−エチル−１−ヨードブタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−エチル−１−ブタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−エチル−１−ヨードブタンを得た。（０．３５ｇ，収率３４％）
α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−エチル−１−ヨードブタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１０４ｍｇ，収率７８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．３，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．７，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３８．０，３５．６，２５．１，２４．９，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１４５５，１３７７，１２５６，１１６４，１０８５ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１［Ｍ］＋．
α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）
Figure 2019235455
 α−（２−エチル−１−ブチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−エチル−１−ブチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１７）を得た。（５２．４ｍｇ，収率９６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．７８−０．８４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８１．１，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４０．６，３７．８，３５．９，２５．０，２５．０，１０．４，１０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１４，１７０３，１４５８，１２９３，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃１８の合成］
３−メチル−１−ヨードペンタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．９３g，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．１２ｍｇ，収率１１％）
α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−メチル−１−ヨードペンタン（５１．５ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２：１）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（２５．８ｍｇ，収率３９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．８７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．８，１２２．９，１１９．４，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．９，３４．４，３４．２，２９．８，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４１，１４５４，１３７８，１２５４，１０８４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１［Ｍ］＋．
α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）
Figure 2019235455
 α−（３−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（２０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（３−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１８）を得た。（１６．８ｍｇ，収率８９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８０．４，１３６．１，１２６．６，１２２．２，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．７，１１１．２，４３．２，３４．５，３４．３，３０．１，２９．２，１９．１，１１．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５６，１２９４，１０９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ］＋．
［化合物＃１９の合成］
２−メチル−１−ヨードペンタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５ｇ，７．３４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．８６ｇ，７．３２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−メチル−１−ペンタノール（０．５ｇ，５．６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−メチル−１−ヨードペンタンを得た。（０．５６ｇ，収率５４％）
α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，３６２ｍｇ，２．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−メチル−１−ヨードペンタン（８５．８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１０１ｍｇ，収率７５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．４，１５１．２，１３５．４，１２９．４，１２４．７，１２２．９，１２２．８，１１９．９，１１９．４，１１５．２，５３．７，５２．０，４０．４，３９．６，３９．３，３０．７，１９．８，１９．４，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７３，１２１７，１０８７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１［Ｍ］＋．
α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）
Figure 2019235455
 α−（２−メチル−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（７０．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−メチル−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃１９）を得た。（５１．９ｍｇ，収率９５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．７９−０．９４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８０．９，１３６．１，１２６．５，１２２．３，１２２．２，１１９．７，１１９．３，１１３．３，１１１．２，４０．７，３９．９，３９．２，３０．３，１９．８，１９．４，１４．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１７，１６９９，１４５７，１２９２，１０９９ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ］＋．
［化合物＃２０の合成］
４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸
（化合物＃２０）
Figure 2019235455
 ３０ｍＬ丸底フラスコにトランス−４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２５ｍＬ）で溶解させ、インドール（０．７９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌し、室温になるまで攪拌した。反応液を減圧留去し、ベンゼンから再結晶を行い、４−フェニル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブタン酸（化合物＃２０）を得た。（１．２４ｇ，収率７５％）：融点１４９−１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，dｄ，Ｊ＝１７．８，４．１Ｈｚ），；
ＩＲ：（ｎｅａｔ）：３４００，３０５５，１７１１，１６７７，１４５３ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２９４．１１４３［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２９４．１１３０（Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３）．
［化合物＃２１の合成］
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２９ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０７ｇ，４．２１１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンタノール（０．５ｇ，２．８０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタンを得た。（０．３６ｇ，収率４５％）
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（５０．０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１８１ｍｇ，１．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．３０ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ヨードペンタン（８１．４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（５９．８ｍｇ，収率７３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．５，１５１．３，１３５．５，１２９．１，１２５．０，１２３．１，１２３．１，１１９．２，１１８．６，１１５．３，５３．８，５２．２，４２．３，３１．４，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ （ｎｅａｔ）：１７３９，１４５６，１３７８，１２５７，１１９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７［Ｍ］＋．
α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）
Figure 2019235455
 α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（５５．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２１）を得た。（４３．９ｍｇ，収率９７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７９．９，１３６．２，１２６．２，１２２．４，１２２．４，１１９．９，１１９．１，１１２．５，１１１．４，４２．７，３１．５，３０．６，３０．３，３０．１，１８．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１８，１７０４，１４５９，１１９８ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５［Ｍ］＋．
［化合物＃２２の合成］
３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
Figure 2019235455
 ２−（３−ブロモフェニル）−１−エタノール（２００ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン：エタノール（＝５：１）の混合溶媒（３．０ｍｌ）に溶かし、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ，１．９８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，５６．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に塩酸を加えて中和し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１７２ｍｇ，収率８７％）
３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８５．０ｍｇ，１．２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（３１７ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに３−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（１６５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニルを得た。（１８５ｍｇ，収率７２％）
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，２９０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．３２ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に３−（２−ヨード−１−エチル）−１，１’−ビフェニル（９９．７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１３２ｍｇ、収率９６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（Ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．８，１５１．２，１４１．４，１４１．３，１４１．１，１３５．５，１２９．３，１２８．８，１２８．６，１２７．３，１２７．２，１２７．１，１２４．９，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１８．９，１１５．２，５３．７，５２．１，４１．８，３３．７，３３．５；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７［Ｍ］＋．
α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）
Figure 2019235455
 α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（８０．０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−［２−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−エチル］−３−インドール酢酸（化合物＃２２）を得た。（６０．３ｍｇ，収率９１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８０．３，１４１．８，１４１．３，１４１．２，１３６．１，１２８．８，１２８．７，１２７．４，１２７．４，１２７．２，１２６．４，１２４．９，１２２．４，１２２．３，１１９．８，１１９．３，１１２．９，１１１．３，４２．２，３３．８，３３．７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４２０，１６９９，１４５６，１２１６，１０９７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ
３５５［Ｍ］＋．
［化合物＃２３の合成］
α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（３００ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，１．０９ｇ，６．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（１．２１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に１−ブロモ−２−フェニルエタン（２９２ｍｇ，１．５７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（１０ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（２２８ｍｇ，収率５４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．８，１５１．２，１４０．９，１３５．４，１２９．３，１２８．４，１２８．３，１２６．０，１２４．８，１２３．１，１２２．９，１１９．３，１１９．０，１１５．２，５３．７，５２．０，４１．８，３３．５；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１［Ｍ］＋．
α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）
Figure 2019235455
 α−（２−フェニル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣで反終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−フェニル−１−エチル）−３−インドール酢酸（化合物＃２３）を得た。（８５．３ｍｇ，収率７２％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １７５．４，１４２．４，１３７．２，１２８．８，１２８．７，１２７．２，１２６．２，１２３．２，１２１．８，１１９．４，１１９．２，１１３．６，１１１．８，４２．５，３４．９，３４．１；ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４１６，１７００，１４５７，１２４６，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
［化合物＃２４の合成］
２−シクロペンチル−１−ヨードエタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ，３．９４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２７ｇ，３．９３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．０ｇ，３．９４０ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこに２−シクロペンチル−１−エタノール（０．３ｇ，２．６２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−シクロペンチル−１−ヨードエタンを得た。（０．４６ｇ，収率８４％）
１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
インドール３−酢酸メチルエステル（２．００ｇ,１０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、そこにテトラブチルアンモニウムヨージド（３０．０ｍｇ, ０．０８１ｍｍｏｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｍｌを加え、０℃に冷却した。反応液にクロロギ酸メチル（１．９６ｇ,２０．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え、反応を停止させた。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。(２．２６ｇ,収率８７％)：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）， ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．１，１５１．１，１３５．２，１２９．９，１２４．６，１２３．８，１２２．８，１１８．９，１１５．０，１１３．８，５３．５，５１．９，３０．６；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７［Ｍ］＋
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ)を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液に２−シクロペンチル−１−ヨードエタン（２０４ｍｇ，０．９１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１ｍｌ溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、０℃にし、水５ｍｌを加え、反応を停止させ、酢酸エチル５ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１５１ｍｇ，収率７２％）: １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４−１．０７（ｍ，２Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．２，１５１．３，１３５．５，１２９．５，１２４．７，１２２．９，１１９．５，１１９．３，１１５．２，５３．７，５２．０，４２．８，３９．９，３４．１，３２．６，３２．５，３１．４，２５．１；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ］＋
α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（化合物＃２４）
Figure 2019235455
 α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−（２−シクロペンチル−１−エチル）−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（化合物＃２４）を得た。（７８．５ｍｇ，収率９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １８０．７，１３６．１，１２６．５，１２２．２，１２２．０，１１９．５，１１９．２，１１３．４，１１１．２，４３．１，３９．９，３４．１，３２．５，３１．６，２５．１；ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４１５，１７０３，１４５７，１３３９，１０９８ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
［化合物＃２５の合成］
シクロペンチルヨードメタン
Figure 2019235455
 トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４．４９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３１ｇ，４．４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、５分撹拌した後、ヨウ素（１．１４ｇ，４．４９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。そこにシクロペンチルメタノール（０．３ｇ，２．９９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液をセライト濾過し、濾液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてヨウ素を除去した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、シクロペンチルヨードメタンを得た。（０．５３ｇ，収率８４％）
α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 窒素雰囲気下、１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ），ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，５４４ｍｇ，３．０３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の１．５Ｍシクロヘキサン溶液（０．６１ｍｌ，１．５ｅｑ）を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応液にシクロペンチルヨードメタン（１５３ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を一滴ずつゆっくり滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後０℃にし、水（５ｍｌ）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１）で精製し、α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１５３ｍｇ，収率７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．１７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７４．１，１５１．１，１３５．４，１２９．４，１２４．６，１２２．８，１１９．４，１１９．２，１１５．１，５３．６，５１．９，４１．７，３８．５，３７．９，３２．５，３２．３，２４．９；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ］＋．
α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）
Figure 2019235455
 α−シクロペンチルメチル−１−メトキシカルボニル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、そこに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、７０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、α−シクロペンチルメチル−３−インドール酢酸（化合物＃２５）を得た。（５８．３ｍｇ，収率７５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ １７５．８，１３７．３，１２７．４，１２３．１，１２１．８，１１９．５，１１９．２，１１４．１，１１１．９，４２．４，３９．６，３８．７，３２．９，３２．９，２５．３，２５．３；ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４１８，１６９９，１４５６，１３３９，１０９７ｃｍ−１；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物＃２６〜３１は、Muro Fumihito et. al. “Discovery of trans-4-[1-[[2,5-Dichloro-4-(1-methyl-3-indolylcarboxamido)phenyl]acetyl]-(4S)-methoxy-(2S)-pyrrolidinylmeｔhoxy]cyclohexanecarboxylic Acid: An Orally Active, Selective Very Late Antigen-4 Antagonist” Journal of Medicinal Chemistry, 52(24), 7974-7992; 2009.
に記載の方法に従って合成した。
［化合物＃２６の合成］
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸 メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化メチル（２２３ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４０ｍｇ，収率６５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=８．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．９，１２７．７，１２１．７（２Ｃ），１１９．２６，１１８．９，１０９．３，１０６．８，５１．９，３２．７，３１．０．
Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）
Figure 2019235455
 Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２６）を得た。（１０８ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ=７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．６，１３６．８，１２７．９，１２７．５，１２１．８，１１９．２，１１８．９，１０９．５，１０６．１，５３．７，３１．７．
［化合物＃２７の合成］
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化エチル（２４６ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−エチル−３−インドール酢酸メチルエステルを得た。（１３３ｍｇ，収率５８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=８．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１１（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ=７．３，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１６０．８，１３５．９，１２７．８，１２５．９，１２１．６，１１９．０，１０９．３，５１．９，４０．８，３１．１，１５．４．
Ｎ−エチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）
Figure 2019235455
 Ｎ−メチル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５９ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−インドール酢酸（化合物＃２７）を得た。（１０８ｍｇ，収率９７％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ=７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（q，Ｊ=７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．３，１３６．８，１２９．０，１２７．１，１２２．０，１１９．８，１１９．４，１１０．１，１０８．１，４１．１，３１．９，１５．８．
［化合物＃２８の合成］
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸 メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化プロピル（２６８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１３６ｍｇ，収率５６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ=８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）０．９３（ｔ，Ｊ=７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．２，１２７．７０，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４７．９，３１．１，２３．５，１１．５．
Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）
Figure 2019235455
 Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−プロピル−３−インドール酢酸（化合物＃２８）を得た。（１０３ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ=７．１，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．５，１３６．２，１２７．６，１２７．０，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２３．５，１１．５．
［化合物＃２９の合成］
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸 メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ブチル（２９０ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１３７ｍｇ，収率５３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ=８．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ=７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．２，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．７，５１．９，４６．０，３２．３，３１．１，２０．２，１３．７．
Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）
Figure 2019235455
 Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ブチル−３−インドール酢酸（化合物＃２９）を得た。（１０４ｍｇ，収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ=７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ=７．４，３Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２６．９，１２１．６１１９．１０，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．６，３１．７，２９．１，２０．２，１３．７．
［化合物＃３０の合成］
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸 メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘキシル（３３４ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４７ｍｇ，収率５１％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１，（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ=８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ=６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１３６．１，１２７．７，１２６．７，１２１．５，１１９．０，１１９．０，１０９．４，１０６．６，５１．９，４６．３，３１．４，３１．１，３０．２，２２．６，２２．５，１４．０．
Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）
Figure 2019235455
 Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘキシル−３−インドール酢酸（化合物＃３０）を得た。（１０３ｍｇ，収率９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ=７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ=７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（１Ｈ，ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ，３Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．０，１３６．１，１２７．６，１２７．６，１２１．６，１１９．１，１１９．０，１０９．５，１０６．０，５３．７，３１．７，２９．２，２８．９，２７．０，２３．０，１４．０２．
［化合物＃３１の合成］
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ３−インドール酢酸 メチルエステルを（２００ｍｇ，１．１ｍｍoｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加えた。この溶液に、ヨウ化ヘプチル（３５８ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４８ｍｇ，収率４９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６９（３Ｈ，ｓ), ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）,７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），７．０８（１Ｈ，ｓ）,４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）,３．７７（２Ｈ，ｓ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２９（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）．；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５７，１３６．１６，１２７．７０，１２６．６６，１２１．５４，１１８．９８，１１８．９８，１０９．４３，１０６．６４，５１．８９，４６．３１，３１．６７，３１．１１，３０．２４，２８．８９，２６．９６，２２．５５，１４．０２．
Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）
Figure 2019235455
 Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸 メチルエステル（１２０ｍｇ，０．５２ｍｍoｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−ヘプチル−３−インドール酢酸（化合物＃３１）を得た。（１８０ｍｇ，収率９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７．９６）， ７．３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．１７）， ７．２１ （１Ｈ,ｄｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．７３），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２１，７．２９），７．０８（１Ｈ,Ｓ）， ４．０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２５）， ３．７９ （２Ｈ,ｓ） １．８１ （２Ｈ,ｍ ） １．２９（８Ｈ,ｍ ） ０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６．８３)；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．８１, １３６．１０, １２７．５５，１２６．８５，１２１．６２, １１９．１１, １１８．９４， １０９．４９，１０５．９１，５３．６３，４６．３２，３０．９９，２９．６８，２９．１６, ２６．６４,２２．４９, １３．９９．
化合物＃３３及び３４はα−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを鍵中間体として合成した。α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルはE.Tsuda et. al., “Alkoxy-auxins are selective inhibitors of auxin transport mediated by PIN, ABCB, and AUX1 transporters” Journal of Biological Chemistry, 286(3), 2354-2364; 2011.に記載の方法に従って合成した。
［化合物＃３３の合成］
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
Figure 2019235455
 α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードブタン（１０７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを無色オイルとして得た。（９２ｍｇ，収率８３％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｑ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ），３．９７（ｓ、２Ｈ），１．８２（ｍ、２Ｈ），１．５３（ｍ、２Ｈ），１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．５、１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．３，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．６，６０．８，３９．５，３１．２，１９．２，１４．１，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９５８，１７３３，１５１０，１４５９，１２１０，１１５６ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ２８６．１５５６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２８６．１５６９（Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３）．
α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）
Figure 2019235455
 α−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で1時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確
認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製しα−（７−ブトキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３３）を得た。（６７ｍｇ，収率９８％）：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｑ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２７．９（２Ｃ），１２３．０，１１８．７，１０３．１，６７．７，３９．２，３１．２，１９．３，１３．８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０２１，２９３１，１６９９，１４５７，１１３８ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２５８．１２６８［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２５８．１２５６（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３）．
［化合物＃３４の合成］
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル
Figure 2019235455
 α−（７−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、１−ヨードペンタン（１１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸セシウム（１２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液に水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステルを無色オイルとして得た。（１０３ｍｇ，収率８８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．００（ｔ，Ｊ=７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ=６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．５，１５７．４，１３３．２，１３０．０，１２９．３，１２９．１，１２８．４，１２７．６，１２３．０，１１８．５，１０３．２，６７．８，６０．８，３９．６，２８．９，２８．２，２２．４，１４．１，１４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６９，１７３４，１５０９，１４５９，１１６０ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ３００．１７２７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ３００．１７２５ （Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３）．
α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）
Figure 2019235455
 α−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸 エチルエステル（９０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝２：２：１の混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製しα−（７−ペントキシ−１−ナフタレニル）−酢酸（化合物＃３４）を得た。（７５ｍｇ，収率９２％）：融点１０４〜１０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．６，１５７．６，１３３．２，１３０．２，１２９．１，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２３．０，１１８．７，１０３．１，６８．０，３９．１，２８．９，２８．２，２２．５，1４．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０１４，２９４５，１６８９，１４６３，１１６９ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２７２．１３７８［Ｍ］＋， ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２７２．１４１２ （Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３）．
化合物＃３５〜３７は５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステルを鍵中間体として合成した。
５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸１．００ｇをメタノール（２５ｍｌ）に溶かし、塩化アセチル１．０ｍｌをゆっりと滴下し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水溶液を加え反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１．０５ｇ，収率９８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０（ｓ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．６，１４９．６，１３１．４，１２７．９，１２４．２，１１２．１，１１１．９，１０３．４，１０７．８，５２．０，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１１，３０００，２９５２，１７２８，１４５９，１４５９，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２０５，１４６；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２０５．０７６１［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
［化合物＃３５の合成］
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（４２．９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、そこに３，５−ジメトキシベンジルブロミド（８２．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいたヨウ化テトラＮ−ブチルアンモニウム（８３．０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１３６．３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、飽和重曹水を加え反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（８１．５ｍｇ，収率９４％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．２，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５，１６０．９（２Ｃ），１５３．２，１４０．０，１３１．４，１２４．０，１２７．５，１１３．０，１１１．９，１０７．９，１０５．２（２Ｃ），１０２．２，９９．８，７０．８，５５．３（２Ｃ），５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９６，２９４８，１７３４，１４４９，１１５９ｃｍ−１．
５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）
Figure 2019235455
 ５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル（８１．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に溶かし、そこにメタノール（０．５ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、５−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３５）を得た。（５５．２ｍｇ，収率１００％）；融点１４６．１〜１４８．６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（Ｓ，２Ｈ），３．７７（Ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．５，１６０．８（２Ｃ），１５３．３，１４０．０，１３１．４，１２７．５，１２４．１，１１３．１，１１２．０，１０７．４，１０５．３（２Ｃ），１０２．２，９９．９，７０．９，５５．３（２Ｃ），３１．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０６，２９５７，２９２６，１７０２，１４５８，１１５５ｃｍ−１
［化合物＃３６の合成］
５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（９９．３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードメタン（２０６．２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２００．８ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌し、続いて、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た（５８．６ｍｇ，収率５５．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．８），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（s，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５，１５４．２，１３１．２，１２７．６，１２３．８，１１２．５，１１１．９，１０８．１，１００．６，５５．９，５１．９，３１．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０３，２９５１，１７２９，１４８６，１２１３，１１５４ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２１９，１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１９．０８８６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）
［化合物＃３６の合成］
Figure 2019235455
 ５−メトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（６０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−メトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３６）を得た。（１５．３ｍｇ，収率２７．２％）；融点１４７．０〜１４９．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．３，１５４．８，１３２．６，１２８．９，１２５．２，１１２．７，１１２．４，１０８．８，１０１．４，５５．８，３１．５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９９６，２８５１，１７０５，１４５６，１１３７ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２０５（７５％），１６０；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２０５．０７３７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２０５．０７３９（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３）．
［化合物＃３７の合成］
５−エトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（１０９．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードエタン（２４８．７４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２２０．５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、８０度で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１００．７ｍｇ，収率８１．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５，１５３．４，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．１，１０１．８，６４．２，５２．０，３１．２，１５．０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０４，２９７８，１７２９，１４７４，１２１１，１１５４ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２３３．１０３４［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２３３．１０５２（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３）．
５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）
Figure 2019235455
 ５−エトキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（９０．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１３．９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−エトキシ−３−インドール酢酸（化合物＃３７）を得た。（８３．８ｍｇ，収率９８．９％）；融点８６．０〜９２．７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ．Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．４，１５３．５，１３１．２，１２７．５，１２４．０，１１３．２，１１１．９，１０７．７，１０１．７，６４．２，３１．１，１５．０；ＩＲ（neat）：３３５４，３０６６，２９３０，１６９５，１４５７，１１１２ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２１９，２０５（４０％），１９０，１７４，１６２（７０％），１６０（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２１９．０８８６［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２１９．０８９５（Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３）．
［化合物＃３８の合成］
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードプロパンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（２１９．３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え室温２時間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（７８．６ｍｇ，収率６０．１％）；融点３８．６〜４１．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，７０．４，５２．０，３１．２，２２．８，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５５，３０６１，２９６１，１６９５，１４５７，１１２６ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２４７（７０％），１８８（３０％），１４９，１３１（７５％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２４７．１２２５［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）
Figure 2019235455
 ５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル（６４．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（９．３５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−プロポキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３８）を得た。（５９．３ｍｇ，収率９７．７％）；融点１３３．６〜１３６．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７７．４，１５３．７，１３１．２，１２７．５，１２３．９，１１３．２，１１１．９，１０７．５，１０１．７，７０．４，３１．０，２２．８，１０．６，１０．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２３３，１９１（５０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２３３．１０４３［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２３３．１０５２（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３）．
［化合物＃３９の合成］
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル
Figure 2019235455
 ５−ヒドロキシ−３−インドール酢酸 メチルエステル（１０８．４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、そこにヨードブタンを滴下し、別容器に取り分けておいた炭酸カリウム（１８４．２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、１０％重曹水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステルを得た。（１４０．２ｍｇ，収率８０．５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７２．５，１５３．６，１３１．２，１２７．６，１２３．７，１１３．０，１１１．８，１０８．０，１０１．７，６８．５，５１．９，３１．９，３１．２，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５５，２９５７，１６９４，１４５９，１１２７ｃｍ−１；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２６１．１３７［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２６１．１３６５（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３）．
５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）
Figure 2019235455
 ５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸 メチルエステル（９１．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、６Ｎ塩酸を加え酸性（ｐＨ＝３〜４）にし、溶媒を減圧留去した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、５−（１−ブトキシ）−３−インドール酢酸（化合物＃３９）を得た。（４３．８ｍｇ，収率５１．０％）；融点１３７．８〜１４１．１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７３．３，１５３．８，１３１．２，１２３．９，１１３．２，１１１．６，１０７．５，１０１．６，３１．６，２９．７，１９．３，１３．９；ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３４０７，２９５４，１７２８，１４５６，１２１３，１１６０ｃｍ−１；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ］＋ ２４７，１９１（６０％）；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｍ／ｚ ２４７．１１８９［Ｍ］＋，ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ２４７．１２０８（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３）．
［式（１）の化合物の合成］
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−１））の合成
Figure 2019235455
６−フルオロインドール（４８５ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（５０８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で精製した、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（４３３ｍｇ，収率５２％）を無色結晶で得た。
融点 210-214℃；
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.8, 5.2, 1H),7.34 (d, J=2.0, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.92 (td, J=9.6, 2.4, 1H), 4.54 (dd, J=10.4, 4.0, 1H), 4.01 (ddd, J=18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, J=18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, CDCl3) δ 195.18, 174.85, 166.28 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.42 JC-F (dd, 254, 13 Hz), 161.74, 159.4, 137.54 JC-F (d, 13 Hz), 133.47 JC-F(dd, 11,3 Hz), 123.35 JC-F(d, 4Hz), 123.02 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 120.97 JC-F (d, 11 Hz), 113.51, 112.94 JC-F (dd, 10, 2 Hz) , 108.27 JC-F (d, 24 Hz), 105.59 JC-F (t, 27 Hz), 98.27 JC-F (d, 26 Hz), 46.68 JC-F (d, 7Hz) ,38.47;
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−１））の合成
Figure 2019235455
５−フルオロインドール（９２５ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９６９ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムと酢酸エチルから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１２２ｍｇ，収率７１％）を無色結晶で得た。
融点 207-208℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.34 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.47 (dd, J=10.4, 2.8,1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 6.93 (td, J=9.2 , 2.8, 1H), 4.52 (dd, J=10.4, 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.40 (td, 18.4, 3.6, 1H); 13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ 195.17, 174.86, 166.52 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 163.58 JC-F(dd, 254, 13 Hz), 159.52, 157.21, 134.25, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.66 JC-F(d, 11 Hz), 123.01 JC-F (dd, 10, 4 Hz), 113.42 JC-F (d, 5 Hz), 113.28 JC-F(d, 10 Hz), 113.51 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.56 JC-F(d, 27 Hz), 105.61 JC-F (t, 27 Hz), 104.65 JC-F (d, 24 Hz), 46.68 JC-F (d, 8Hz), 38.48；
FAB-MS m/z = 348 [M+H]+
２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（５−１））の合成
Figure 2019235455
７−クロロインドール（１０９４ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０１７ｍｇ，収率５４％）を無色結晶で得た。
融点 225-227℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (d, J=2.8, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.08 (t. J=7.6, 1H), 4.57 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.03 (ddd, 18.4, 10.8, 3.6, 1H), 3.41 (td, 18.4, 3.6, 1H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ195.06, 74.67, 166.53, JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.63 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 134.45, 133.46 JC-F(dd, 11, 5 Hz), 129.25, 124.97, 122.98 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 121.91, 120.84, 119.03, 117.22, 114.73, 112.99 JC-F(dd, 21, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.71 JC-F (d, 8 Hz) , 38.50；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−２））の合成
Figure 2019235455
５−クロロインドール（１０００ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（９３５ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に、蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（１０８４ｍｇ，収率６３％）を淡黄色結晶で得た。
融点 236-239℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.02 (q, J=8.3, 1H), 7.80 (d, J=1.6,1H), 7.44 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 4.54 (dd, J=10.4, 3.8, 1H), 4.01 (ddd, J=18.7, 10.7, 3.2, 1H), 3.41 (td, J=18.7, 3.2, 1H)；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.10, 174.76, 166.52 JC-F(dd, 253, 12Hz), 163.62 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 136.06, 133.44 JC-F(dd, 12, 4 Hz), 128.47, 125.62, 122.96 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.48, 119.33, 113.77, 113.12, 112.96 JC-F(dd, 22, 3 Hz), 105.61 JC-F(t, 27 Hz), 46.72 JC-F (d, 8 Hz), 38.35；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（２−１））の合成
Figure 2019235455
４−クロロインドール（９０３ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（８４２ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した後、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（６０２ｍｇ，収率５１％）を無色結晶で得た。
融点 203-204℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 1H), 7.42 (d, J=8.0, 1H), 7.21〜7.03 (m, 4H), 4.57 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.8, 3.2, 1H), 3.38 (td, 18.8, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.28, 174.97, 166.55 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.62 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 137.646, 137.49, 133.46 JC-F (dd, 11, 4 Hz), 127.37, 123.70, 123.54, 123.05 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.39, 119.88, 119.79, 112.95 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 105.58 JC-F (t, 26 Hz), 46.95 JC-F (d, 8 Hz), 38.47；
FAB-MS m/z = 364 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−３））の合成
Figure 2019235455
５−メチルインドール（１７１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で７時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（２００ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
融点200-202℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.96 (d, J=6.8, 1H), 4.53 (dd, J=10.6, 3.6, 1H), 4.01 (ddd 18.8, 10.6, 3.2, 1H), 3.36 (td, 18.8, 3.2, 1H), 2.40 (s, 3H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.33, 175.08, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.49 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 136.01, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.59, 127.63, 124.02, 123.72, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz), 119.43, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.74, 112.03, 105.59 JC-F(t, 26 Hz), 47.01 JC-F(d, 7 Hz), 38.45, 21.64;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（６−１））の合成
Figure 2019235455
１−メチルインドール（２５１２ｍｇ，１９．１７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（２７１０ｍｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（３８９８ｍｇ，収率８９％）を無色結晶で得た。
融点 192-193℃
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H) , 7.37 (d, J=8.4, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.07 (t, J=7.6, 1H), 4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (td, 18.8, 3.6, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.22, 174.94, 166.52 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 163.57 JC-F(dd, 253, 13 Hz), 138.08, 133.46 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.00, 127.79, 123.03 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.36, 120.07, 119.72, 112.94 JC-F(d, 22, 4 Hz), 112.33, 110.32, 105.60 JC-F(t, 27 Hz), 47.01 JC-F(d, 8 Hz), 38.36, 32.72;
FAB-MS m/z = 344 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸の（化合物（５−２））の合成
Figure 2019235455
７−メトキシインドール（１０８３ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（１０４１ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１４時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１１７９ｍｇ，収率６７％）を無色結晶で得た。
融点 181-183℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.26 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0, 1H),7.28 (d, J=2.8, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.8, 1H), 6.67 (d, J=7.8, 1H),4.54 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.03 (ddd 18.8, 10.6, 3.3, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36(td, 18.6, 3.2, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ1195.28, 174.98, 166.54 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 163.48 JC-F(dd, 252, 12 Hz), 147.35, 133.44 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 128.81, 127.83, 123.22, 123.05 JC-F (dd, 13, 4 Hz) , 120.43, 113.76, 112.94 JC-F(dd, 22, 4 Hz), 112.7, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 102.52, 55.52, 46.97 JC-F(d, 8 Hz) , 38.59；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（化合物（３−４））の合成
Figure 2019235455
５−メトキシインドール（１１６６ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で１０時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、ベンゼンとアセトンから再結晶を行い、続いて、クロロホルムから再結晶を行って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタン酸（１４７８ｍｇ，収率７５％）を無色結晶で得た。
融点 205-206℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ10.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 4.52 (dd, J=10.8, 3.6, 1H), 4.00 (ddd, 18.8, 10.4, 3.4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (td, 18.6, 3.4, 1H；
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.35, 175.03, 166.53, JC-F(dd, 253, 12 Hz), 163.61 JC-F(dd, 253, 12 Hz), 154.84, 133.45 JC-F(dd, 11, 4 Hz), 132.72, 127.78, 124.22, 123.04 JC-F (dd, 12, 4 Hz), 112.95 JC-F (dd, 22, 4 Hz), 112.96, 112.68, 105.61 JC-F (t, 26 Hz), 101.58, 55.79, 46.9 JC-F(d, 8 Hz), 38.67；
FAB-MS m/z = 360 [M+H]+
２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（化合物（４−２））の合成
Figure 2019235455
６−ベンジルオキシインドール（１２５５ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた後、（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸（７９５ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン（２０ｍＬ）で溶解し、８０℃で９時間、加熱還流した。反応液に蒸留水（５０ｍＬ）を加えたのち、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮して得られた生成物を桐山ロートでろ過し、クロロホルムから再結晶を行って、２−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（５３１ｍｇ，収率３３％）を淡黄色結晶で得た。
融点 177-178℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 10.0 4(s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8, 1H), 7.48 (d, J-7.6, 2H), 7.38 (t, J=7.2, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=2.0, 1H), 6.83 (dd, J=8.4 , 2.0, 1H), 4.51 (dd, J=10.4 , 3.6, 1H), 4.01 (ddd, 18.1, 10.4, 3.3, 1H), 3.36 (td, 18.1, 3.3, 1H);
13C-NMR (100MHz, acetone-d6) δ195.29, 175.00, 166.54 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 163.52 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 156.33, 138.85, 138.45, 133.45, JC-F (dd, 11, 4 Hz), 129.17, 128.37, 128.23, 123.01 JC-F(dd, 13, 4 Hz), 122.49, 121.97, 120.54, 113.24,113.06 JC-F (dd, 21, 4 Hz), 110.73, 105.59 JC-F(t, 27 Hz), 96.89, 70.70, 46.94 JC-F(d, 8 Hz), 38.57；
FAB-MS m/z = 436 [M+H]+
［参考例１］
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸
Figure 2019235455
本件化合物＃１〜１０の合成で用いた（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸は、以下のとおり合成した。すなわち、１，３−ジフルオロベンゼン（１３００ｍｇ，１１．３９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた後、無水マレイン酸（８９４ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、スターラーで撹拌した。撹拌しながら、無水塩化アルミニウム（２２７９ｍｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ投入して室温で６時間撹拌した。反応液を丸底フラスコの中の反応物を氷水（１００ｍＬ）に入れて反応を停止させた後、水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で２回抽出操作をした後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮して固形物を得た。この固形物を温浴中でベンゼンと少量のアセトンで再結晶させて精製したところ、淡黄色結晶の（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を収率４８％で得た。
融点 136.0〜139.0℃；
1H-NMR(400MHz, acetone-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.72 (dd, J=15.6 , 3.6, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J=15.6, 2H);
13C-NMR(100MHz, acetone-d6) δ187.13, 166.86 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 166.35, 163.33 JC-F(dd, 254, 12 Hz), 139.95 JC-F(d, 7 Hz), 133.98 JC-F (dd, 66, 59 Hz), 132.91, 123.22 JC-F(d, 9 Hz), 113.33 JC-F(dd, 22 , 3 Hz), 105.76, JC-F (t, 22 Hz)
２．本件化合物群が哺乳類精子の受精機能増強効果を有することの確認
実施例１で合成した本件化合物群（化合物＃５）を用い、以下に示す方法に従って、哺乳類精子の受精機能増強効果を確認した。なお、精子の前培養及び媒精は、５％ＣＯ２／２０％Ｏ２、３７℃条件下で行った。
［方法］
〔１〕メスのＣ５７／Ｂ６マウスに、妊馬血清性腺刺激ホルモン（ＰＭＳＧ；pregnant mare serum gonadotropin）を腹腔内投与し、ＰＭＳＧ投与４８時間後にヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ；Human chorionic gonadotropin）することにより過排卵を誘起した。ｈＣＧ投与５〜１７時間後にマウスを安楽死させ、卵管を回収した。
〔２〕オスのＣ５７／Ｂ６マウスを安楽死させた後、精巣上体の尾部を摘出し、回収した。
〔３〕１００μＬの４種類の培養液（０．０００１％のＤＭＳＯを含む媒精用培養液［ＴＹＨ培養液、LSIメディエンス社製］、及び１μＭの化合物＃５を含むＴＹＨ培養液、並びに、１０μＭのＦＣＣＰ（Carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone）を含むＴＹＨ培養液、及び１０μＭのＦＣＣＰと１μＭの化合物＃５とを含むＴＹＨ培養液）からなる滴（ドロップ）をそれぞれ調製し、その上をミネラルオイル（シグマ−アルドリッチ社製）で覆った。上記回収した精巣上体の尾部を、上記ミネラルオイル中に移し、ピンセットで把持した状態で１ｍＬの２６Ｇ針付きツベルクリン用シリンジ（ニプロ社製）にて精巣上体管に傷をつけ、得られた精子塊を、ミネラルオイル中の上記４種類の培養液中にそれぞれ移し、媒精前の培養（前培養）を１時間行った。
〔４〕上記４種類の培養液中で前培養した精子３μＬを、マイクロピペッター（エッペンドルフ社製、ドイツ）を用いて、卵丘細胞−卵子複合体（ＣＯＣ；cumulus oocyte complex）を含むＴＹＨ培養液のドロップ２００μＬ中にそれぞれ移し、その上をミネラルオイル（シグマ−アルドリッチ社製）で覆い、媒精を行った。
〔５〕媒精２４〜２８時間後に２細胞期卵の有無を観察し、２細胞期卵が観察された場合、受精したと評価し、受精率を測定した。
［結果］
化合物＃５の溶媒であるＤＭＳＯを含むＴＹＨ培養液、すなわち、化合物＃５不含の培養液中で前培養した精子を用いて媒精を行うと、受精率４０％であったのに対して、化合物＃５含有培養液中で前培養した精子を用いて媒精を行うと、受精率は１００％であった（表１参照）。
この結果は、本件化合物群（化合物＃５）は、精子の受精機能を賦活化（増強）する作用を有することを示している。
Figure 2019235455
精子は、ミトコンドリアにより産生されるＡＴＰを使用して鞭毛による前進運動を行う。かかるミトコンドリア機能を阻害し、受精機能が低下した精子に対する本件化合物群（化合物＃５）の効果を検討した。
脱共役剤の１つであるＦＣＣＰを含む培養液中で前培養した精子を用いて媒精を行うと、受精率は３０％であり、ＦＣＣＰ不含の培養液中で前培養した精子を用いて媒精した場合の受精率（４７．４％）と比べ、低下することが確認された（表２参照）。一方、化合物＃５をＦＣＣＰ含有培養液中に添加し、かかる培養液中で精子を前培養すると、受精率は５０％まで回復することが示された（表２参照）。
この結果は、本件化合物群（化合物＃５）は、低下した精子の受精機能（例えば、ＡＴＰを利用した前進運動）を改善する作用を有することを示している。
Figure 2019235455
本発明は、不妊治療に資するものである。

Claims (7)

  1. 以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む、哺乳類精子の受精機能増強剤。
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
  2. 化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、請求項１に記載の受精機能増強剤。
    式（Ｉ−２）；
    Figure 2019235455
  3. 採取された少なくとも１つの哺乳類精子を、以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並びに、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む生理的水溶液中に移す工程（ａ）を含む、哺乳類精子の受精機能の増強方法。
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
  4. 化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、請求項３に記載の増強方法。
    式（Ｉ−２）；
    Figure 2019235455
  5. 請求項３又は４に記載の増強方法により得られた哺乳類精子を、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子を含む培養液中で培養する工程（ｂ−１）を含む、哺乳類受精卵の作製方法。
  6. 採取された少なくとも１つの哺乳類精子と、採取された少なくとも１つの哺乳類卵子とを、以下の一般式（Ｉ０）、一般式（II）、及び一般式（III）で表される化合物、並び
    に、Ｒ３がＯＨのときそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含む培養液中で培養する工程（ｂ−２）を含む、哺乳類受精卵の作製方法。
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ１は、ベンゼン環が非置換のベンゾイルメチル基であるか、あるいはベンゼン環が炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシル基、フッ素及び／又は塩素で置換されたベンゾイルメチル基；非置換若しくはフッ素で置換された鎖状又は分枝状の炭素数４〜６のアルキル基；又は、フェニル基若しくはシクロペンチル基で置換されたメチレン又はエチレン；を表し、前記フェニル基はさらに１以上のフェニル基で置換されていてもよく、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、ＯＲ８で表される有機オキシ基を表し、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基を表し、Ｚ５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ｒ６は水素又はメチル基であり、Ｘは炭素数４〜６のアルキレン基、若しくは炭素数４のエーテル基であり、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
    Figure 2019235455
     ［式中、Ａはインドール若しくはナフタレンを表し、Ａがインドールのとき、インドールの３位及び５位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ａがナフタレンのとき、ナフタレンの１位及び７位に、それぞれ酢酸基及びＲ７Ｏが置換されており、Ｒ７は炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表し、該ベンジル基のベンゼン環は１又は２以上の炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ３はＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＲ４及びＮＲ４Ｒ５のいずれか一つから選ばれる基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、置換若しくは非置換の炭素数１〜４のアルキル基である。］
  7. 化合物が、以下の式（Ｉ−２）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩である、請求項６に記載の作製方法。
    式（Ｉ−２）；
    Figure 2019235455
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