CN102282145A - γ分泌酶调节剂 - Google Patents
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Abstract
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为γ分泌酶的调节剂的本发明所定义的A组或B组的新类别的杂环化合物，制备这种化合物的方法，含有一或多种这种化合物的药物组合物，制备包含一或多种这种化合物的药物制剂的方法，和使用这种化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善与中枢神经系统有关的一或多种疾病的方法。
Description
相关申请的参考
本申请要求美国临时申请61/114233(2008年11月13日申请)的权益。
发明领域
本发明涉及用作γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等等)的某些杂环化合物、含有该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物来治疗各种疾病的治疗方法，各种疾病包括中枢神经系统病症，例如，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，及与淀粉状蛋白沉积有关的其它疾病。它们尤其可用于降低淀粉状蛋白β(以下简称Aβ)的生成，可有效治疗由Aβ所引起的疾病，例如，阿尔茨海默和唐氏综合症。
发明背景
阿尔茨海默氏病是以神经元退化和损失以及形成衰老斑和神经原纤维变化为特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗限于症状疗法，该疗法使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表的症状改善剂，但防止该疾病发展的基本治疗还没有形成。为了产生阿尔茨海默氏病的基本治疗，需要开发控制病理病症发作的原因的方法。
Aβ蛋白，其是淀粉状前体蛋白(以下简称APP)的代谢物，人们认为其极大地涉及神经元的退化和损失以及失智病症的发作(例如，参见Klein WL等人的Proceeding National Academy of Science USA，Sep. 2，2003，100(18)，p. 10417-22)，说明了可逆性记忆丧失的分子基础。
Nitsch R M和16个其它人(Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease，Neuron，May 22，2003，38(4)，p. 547-554)说明了Aβ蛋白的主要组分是由40个氨基酸组成的Aβ40和在C端具有两个额外氨基酸的Aβ42。Aβ40和Aβ42倾向于团聚(例如，参见Jarrell J T等人The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, May 11,1993, 32(18), p. 4693-4697)和构成衰老斑的主要组分(例如，(Glenner GG等人Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16, 1984, 120(3), p. 885-90)。还参见Masters C L等人Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA, June 1985, 82(12), p. 4245-4249.)。
此外，众所周知，APP和presenelin基因的突变(可以在家族性阿尔茨海默氏病中观察到)增加了Aβ40和Aβ42的生成(例如，参见Gouras G K等人Intraneuronal Aβ142 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, January 2000, 156(1), p. 15-20。还参见Scheuner D等人Nature Medicine, August 1996, 2(8), p. 864-870; 和Forman M S等人Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry, Dec. 19, 1997, 272(51), p. 32247-32253.)。因此，期望可降低Aβ40和Aβ42生成的化合物能够作为控制阿尔茨海默氏病进展或预防该疾病的药剂。
当通过β分泌酶断裂APP并随后通过γ分泌酶碎裂(clipped)时，产生这些Aβs。由此，为了降低Aβs的生成的目的，已经尝试了形成γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂。已经已知的许多这些分泌酶抑制剂是肽或多肽模拟物，例如L-685,458。L-685,458(天冬氨酰基蛋白酶转移失效模拟物( stale mimic))是淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性的有效抑制剂(Biochemistry, Aug. 1, 2000, 39(30), p. 8698-8704)。
在与本发明的结合中，还使人感兴趣的是∶US 2007/0117798(Eisai，2007年5月24日公开)；US 2007/0117839(Eisai，2007年5月24日公开)；US 2006/0004013(Eisai，2006年1月5日公开)；WO 2005/110422(Boehringer Ingelheim，2005年11月24日公开)；WO 2006/045554(Cellzone AG，2006年5月4日公开)；WO 2004/110350(Neurogenetics，2004年12月23日公开)；WO 2004/071431(Myriad Genetics，2004年8月26日公开)；US 2005/0042284(Myriad Genetics，2005年2月23日公开)和WO 2006/001877(Myriad Genetics，2006年1月5日公开)。
还需要治疗与Aβ有关的疾病和病症的新的化合物、制剂、治疗和疗法。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或改善这种疾病和病症的化合物。
本发明概述
在本发明的许多实施方案中，本发明提供了作为γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等等)的新类别的杂环化合物、制备这种化合物的方法、包含一或多种这种化合物的药物组合物、制备包含一或多种这种化合物的药物制剂的方法和使用这种化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善与Aβ有关的一或多种疾病的方法。
本文使用的A组代表下面鉴定的化合物Q11，R4，T2，U2，W3，X2，Y3，Z2，Aa2，Ab2，Ac6，Af3，Ag4，Ah2，Ai2，Aj4，Ak2，Al2，Am3，Am4，An4，Ao5，Ap15，Aq7，Ar3，201-203，206-215，220-222，226-227，229，231，233和245-394。
本文使用的B组代表下面鉴定的化合物201-203，206-215，220-222，226-227，229，231，233和253-394。
本发明的化合物(A和B组)可以用作γ分泌酶调节剂，并可有效用于治疗和预防疾病，例如，阿尔茨海默氏病，轻度认知障碍(MCI), 唐氏综合症, 青光眼(Guo et.al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449(2007))，脑的淀粉样血管病，中风或痴呆(Frangione等人，Amyloid: J. Protein folding Disord. 8, suppl. 1, 36-42(2001)，小神经胶质细胞增生(microgliosis)和脑炎症(M P Lamber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-53(1998))，嗅觉功能丧失(Getchell等人Neurobiology of Aging, 663-673, 24, 2003)。
本发明提供了选自下列的化合物：A组的化合物或其可药用盐、酯、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了选自下列的化合物：A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。
本发明还提供了选自A组化合物的化合物。
本发明还提供了选自下列的化合物：B组的化合物或其可药用盐、酯、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了选自下列的化合物：B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物。
本发明还提供了选自B组化合物的化合物。
本发明进一步包括所有分离形式的本发明的化合物。
本发明还提供了纯的和分离形式的A或B组的化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和可药用载体。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和可药用载体。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。
本发明还提供了药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)B组的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。
式A或B的化合物可以用作γ分泌酶调节剂，并可有效用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症，例如，阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。
由此，本发明还提供了下列方法∶(1)调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法；(2)治疗一或多种神经变性疾病的方法；(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法；(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法；和(5)治疗唐氏综合症的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A组的化合物。
由此，本发明还提供了下列方法∶(1)调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法；(2)治疗一或多种神经变性疾病的方法；(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法；(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法；和(5)治疗唐氏综合症的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)式B的化合物。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。组合疗法涉及包括给予有效量的一或多种(例如一种)A组化合物和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括给予有效量的一或多种(例如一种)B组化合物和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。
本发明还提供了下列方法∶(1)治疗轻度认知障碍的方法；(2)治疗青光眼的方法；(3)治疗脑的淀粉样血管病的方法；(4)治疗中风的方法；(5)治疗痴呆的方法；(6)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法；(7)治疗脑炎症的方法；和(8)治疗嗅觉功能丧失的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)AI类化合物。
本发明还提供了下列方法∶(1)治疗轻度认知障碍的方法；(2)治疗青光眼的方法；(3)治疗脑的淀粉样血管病的方法；(4)治疗中风的方法；(5)治疗痴呆的方法；(6)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法；(7)治疗脑炎症的方法；和(8)治疗嗅觉功能丧失的方法；其中每个方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)B组化合物。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的A组化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如下所述)，A组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效治疗任何上述方法中提到的疾病或病症。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的B组化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如下所述)，BI组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效治疗任何上述方法中提到的疾病或病症。
详细说明
由此，本发明的一个实施方案涉及A组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及B组的化合物。
本发明的化合物可有效用于治疗中枢神经系统病症，例如，神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，及与淀粉状蛋白淀积有关的其它疾病。它们尤其可用于降低淀粉状蛋白β(以下简称Aβ)生成，可有效治疗由Aβ所引起的疾病，例如，阿尔茨海默和唐氏综合症。
由此，例如，本发明的化合物可用于治疗下列疾病或病症∶阿尔茨海默氏病，轻度认知障碍(MCI)，唐氏综合症，青光眼(Guo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 13444-13449(2007))，脑的淀粉样血管病，中风或痴呆(Frangione等人，Amyloid: J. Protein folding Disord. 8, suppl. 1, 36-42(2001)，小神经胶质细胞增生(microgliosis)和脑炎症(M P Lamber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-53(1998))，和嗅觉功能丧失(Getchell等人Neurobiology of Aging, 663-673, 24, 2003)。
本发明的另一个实施方案涉及化合物Q11。本发明的另一个实施方案涉及化合物R4。本发明的另一个实施方案涉及化合物U2。本发明的另一个实施方案涉及化合物W3。本发明的另一个实施方案涉及化合物X2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Y3。本发明的另一个实施方案涉及化合物Z2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aa2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ab2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ac6。本发明的另一个实施方案涉及化合物Af3。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ag4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ah2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ai2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aj4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ak2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Al2。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am3。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am4。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ao5。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ap15。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aq7。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ar3。本发明的另一个实施方案涉及化合物201。本发明的另一个实施方案涉及化合物202。本发明的另一个实施方案涉及化合物203。本发明的另一个实施方案涉及化合物206。本发明的另一个实施方案涉及化合物207。本发明的另一个实施方案涉及化合物208。本发明的另一个实施方案涉及化合物209。本发明的另一个实施方案涉及化合物210。本发明的另一个实施方案涉及化合物211。本发明的另一个实施方案涉及化合物212。本发明的另一个实施方案涉及化合物213。本发明的另一个实施方案涉及化合物214。本发明的另一个实施方案涉及化合物215。本发明的另一个实施方案涉及化合物220。本发明的另一个实施方案涉及化合物221。本发明的另一个实施方案涉及化合物222。本发明的另一个实施方案涉及化合物226。本发明的另一个实施方案涉及化合物227。本发明的另一个实施方案涉及化合物229。本发明的另一个实施方案涉及化合物231。本发明的另一个实施方案涉及化合物233。本发明的另一个实施方案涉及化合物245。本发明的另一个实施方案涉及化合物246。本发明的另一个实施方案涉及化合物247。本发明的另一个实施方案涉及化合物248。本发明的另一个实施方案涉及化合物249。本发明的另一个实施方案涉及化合物250。本发明的另一个实施方案涉及化合物251。本发明的另一个实施方案涉及化合物252。本发明的另一个实施方案涉及化合物253。本发明的另一个实施方案涉及化合物254。本发明的另一个实施方案涉及化合物255。本发明的另一个实施方案涉及化合物256。本发明的另一个实施方案涉及化合物257。本发明的另一个实施方案涉及化合物258。本发明的另一个实施方案涉及化合物259。本发明的另一个实施方案涉及化合物260。本发明的另一个实施方案涉及化合物261。本发明的另一个实施方案涉及化合物262。本发明的另一个实施方案涉及化合物263。本发明的另一个实施方案涉及化合物264。本发明的另一个实施方案涉及化合物265。本发明的另一个实施方案涉及化合物266。本发明的另一个实施方案涉及化合物267。本发明的另一个实施方案涉及化合物268。本发明的另一个实施方案涉及化合物269。本发明的另一个实施方案涉及化合物270。本发明的另一个实施方案涉及化合物271。本发明的另一个实施方案涉及化合物272。本发明的另一个实施方案涉及化合物273。本发明的另一个实施方案涉及化合物274。本发明的另一个实施方案涉及化合物275。本发明的另一个实施方案涉及化合物276。本发明的另一个实施方案涉及化合物277。本发明的另一个实施方案涉及化合物278。本发明的另一个实施方案涉及化合物279。本发明的另一个实施方案涉及化合物280。本发明的另一个实施方案涉及化合物281。本发明的另一个实施方案涉及化合物282。本发明的另一个实施方案涉及化合物283。本发明的另一个实施方案涉及化合物284。本发明的另一个实施方案涉及化合物285。本发明的另一个实施方案涉及化合物286。本发明的另一个实施方案涉及化合物287。本发明的另一个实施方案涉及化合物288。本发明的另一个实施方案涉及化合物289。本发明的另一个实施方案涉及化合物290。本发明的另一个实施方案涉及化合物291。本发明的另一个实施方案涉及化合物292。本发明的另一个实施方案涉及化合物293。本发明的另一个实施方案涉及化合物294。本发明的另一个实施方案涉及化合物295。本发明的另一个实施方案涉及化合物296。本发明的另一个实施方案涉及化合物297。本发明的另一个实施方案涉及化合物298。本发明的另一个实施方案涉及化合物299。本发明的另一个实施方案涉及化合物300。本发明的另一个实施方案涉及化合物301。本发明的另一个实施方案涉及化合物302。本发明的另一个实施方案涉及化合物303。本发明的另一个实施方案涉及化合物304。本发明的另一个实施方案涉及化合物305。本发明的另一个实施方案涉及化合物306。本发明的另一个实施方案涉及化合物307。本发明的另一个实施方案涉及化合物308。本发明的另一个实施方案涉及化合物309。本发明的另一个实施方案涉及化合物310。本发明的另一个实施方案涉及化合物311。本发明的另一个实施方案涉及化合物312。本发明的另一个实施方案涉及化合物313。本发明的另一个实施方案涉及化合物314。本发明的另一个实施方案涉及化合物315。本发明的另一个实施方案涉及化合物316。本发明的另一个实施方案涉及化合物317。本发明的另一个实施方案涉及化合物318。本发明的另一个实施方案涉及化合物319。本发明的另一个实施方案涉及化合物320。本发明的另一个实施方案涉及化合物321。本发明的另一个实施方案涉及化合物322。本发明的另一个实施方案涉及化合物323。本发明的另一个实施方案涉及化合物324。本发明的另一个实施方案涉及化合物325。本发明的另一个实施方案涉及化合物326。本发明的另一个实施方案涉及化合物327。本发明的另一个实施方案涉及化合物328。本发明的另一个实施方案涉及化合物329。本发明的另一个实施方案涉及化合物330。本发明的另一个实施方案涉及化合物331。本发明的另一个实施方案涉及化合物332。本发明的另一个实施方案涉及化合物333。本发明的另一个实施方案涉及化合物334。本发明的另一个实施方案涉及化合物335。本发明的另一个实施方案涉及化合物336。本发明的另一个实施方案涉及化合物337。本发明的另一个实施方案涉及化合物338。本发明的另一个实施方案涉及化合物339。本发明的另一个实施方案涉及化合物340。本发明的另一个实施方案涉及化合物341。本发明的另一个实施方案涉及化合物342。本发明的另一个实施方案涉及化合物343。本发明的另一个实施方案涉及化合物344。本发明的另一个实施方案涉及化合物345。本发明的另一个实施方案涉及化合物346。本发明的另一个实施方案涉及化合物347。本发明的另一个实施方案涉及化合物348。本发明的另一个实施方案涉及化合物349。本发明的另一个实施方案涉及化合物350。本发明的另一个实施方案涉及化合物351。本发明的另一个实施方案涉及化合物352。本发明的另一个实施方案涉及化合物353。本发明的另一个实施方案涉及化合物354。本发明的另一个实施方案涉及化合物355。本发明的另一个实施方案涉及化合物356。本发明的另一个实施方案涉及化合物357。本发明的另一个实施方案涉及化合物358。本发明的另一个实施方案涉及化合物359。本发明的另一个实施方案涉及化合物360。本发明的另一个实施方案涉及化合物361。本发明的另一个实施方案涉及化合物362。本发明的另一个实施方案涉及化合物363。本发明的另一个实施方案涉及化合物364。本发明的另一个实施方案涉及化合物365。本发明的另一个实施方案涉及化合物366。本发明的另一个实施方案涉及化合物367。本发明的另一个实施方案涉及化合物368。本发明的另一个实施方案涉及化合物369。本发明的另一个实施方案涉及化合物370。本发明的另一个实施方案涉及化合物371。本发明的另一个实施方案涉及化合物372。本发明的另一个实施方案涉及化合物373。本发明的另一个实施方案涉及化合物374。本发明的另一个实施方案涉及化合物375。本发明的另一个实施方案涉及化合物376。本发明的另一个实施方案涉及化合物377。本发明的另一个实施方案涉及化合物378。本发明的另一个实施方案涉及化合物379。本发明的另一个实施方案涉及化合物380。本发明的另一个实施方案涉及化合物381。本发明的另一个实施方案涉及化合物382。本发明的另一个实施方案涉及化合物383。本发明的另一个实施方案涉及化合物384。本发明的另一个实施方案涉及化合物385。本发明的另一个实施方案涉及化合物386。本发明的另一个实施方案涉及化合物387。本发明的另一个实施方案涉及化合物388。本发明的另一个实施方案涉及化合物389。本发明的另一个实施方案涉及化合物390。本发明的另一个实施方案涉及化合物391。本发明的另一个实施方案涉及化合物392。本发明的另一个实施方案涉及化合物393。本发明的另一个实施方案涉及化合物394。
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本发明的另一个实施方案涉及化合物Q11的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物R4的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物U2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物W3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物X2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Y3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Z2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aa2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ab2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ac6的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Af3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ag4的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ah2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ai2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aj4的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ak2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Al2的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Am4的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ao5的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ap15的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Aq7的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物Ar3的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物201的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物202的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物203的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物206的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物207的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物208的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物209的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物210的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物211的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物212的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物213的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物214的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物215的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物220的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物221的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物222的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物226的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物227的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物229的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物231的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物233的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物245的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物246的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物247的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物248的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物249的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物250的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物251的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物252的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物253的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物254的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物255的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物256的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物257的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物258的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物259的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物260的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物261的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物262的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物263的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物264的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物265的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物266的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物267的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物268的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物269的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物270的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物271的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物272的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物273的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物274的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物275的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物276的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物277的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物278的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物279的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物280的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物281的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物282的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物283的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物284的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物285的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物286的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物287的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物288的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物289的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物290的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物291的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物292的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物293的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物294的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物295的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物296的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物297的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物298的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物299的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物300的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物301的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物302的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物303的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物304的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物305的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物306的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物307的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物308的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物309的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物310的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物311的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物312的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物313的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物314的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物315的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物316的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物317的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物318的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物319的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物320的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物321的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物322的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物323的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物324的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物325的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物326的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物327的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物328的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物329的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物330的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物331的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物332的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物333的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物334的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物335的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物336的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物337的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物338的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物339的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物340的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物341的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物342的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物343的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物344的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物345的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物346的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物347的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物348的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物349的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物350的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物351的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物352的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物353的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物354的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物355的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物356的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物357的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物358的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物359的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物360的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物361的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物362的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物363的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物364的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物365的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物366的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物367的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物368的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物369的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物370的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物371的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物372的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物373的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物374的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物375的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物376的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物377的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物378的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物379的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物380的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物381的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物382的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物383的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物384的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物385的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物386的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物387的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物388的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物389的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物390的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物391的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物392的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物393的溶剂化物。本发明的另一个实施方案涉及化合物394的溶剂化物。
在下面的实施方案中，A和B组如上所述。
本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的可药用盐(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的可药用酯(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自A组化合物的化合物的溶剂化物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自纯的和分离形式的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自纯的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及选自分离形式的A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的可药用盐和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的可药用酯和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的溶剂化物和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。其它药学活性组分的实例包括但不局限于选自下列的药物：(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制γ-分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和治疗有效量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种BACE抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m1或m2拮抗剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Exelon(利凡斯的明)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Cognex(他克林)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的Tau激酶抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种APP配体和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种贝特类(例如氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种LXR激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种LRP类似物(mimics)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种烟碱样的受体激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种H3受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种hsp90抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及组合，即药物组合物，其包含可药用载体、有效(即治疗有效)数量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效(即治疗有效)数量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标提供)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物的组合。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正向别构调节剂或激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种PAI-1抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)和可药用载体。
选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)可以用作γ分泌酶调节剂，并且可有效用于治疗和预防疾病，例如，中枢神经系统病症(例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症)，轻度认知障碍，青光眼，脑淀粉样血管病，中风，痴呆，小神经胶质细胞增生(microgliosis)，脑炎症和嗅觉功能丧失。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的药物组合物，其中药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中枢神经系统病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的药物组合物，其中药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和治疗有效量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)数量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗青光眼的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗脑的淀粉样血管病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗中风的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗痴呆的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗脑炎症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括下列的方法：给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)。可以单独给予选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药物(即，各自以其自身的、分别的剂型给予)，或选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)可以在相同的剂型中与其它药物组合给予。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)的有效量与一或多种其它药学活性组分(例如药物)的有效量组合使用。其它药学活性组分(即药物)选自∶BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱样的乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，或ERK抑制剂)；抗Abeta疫苗；APP配体；上调胰岛素胆固醇降低剂的药剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP类似物(mimics)；烟碱样受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正向别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以降低神经炎症的消炎剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；和可以诱导Abeta流出(efflux)的药剂(例如凝溶胶蛋白)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效(即治疗有效)量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Exelon(利凡斯的明)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Cognex(他克林)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的Tau激酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种APP配体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种LXR激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种LRP类似物(mimics)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种烟碱样的受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种H3受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种hsp90抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正向别构调节剂或激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种PAI-1抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，和另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性，或(e)治疗轻度认知障碍，或(f)治疗青光眼，或(g)治疗脑的淀粉样血管病，或(h)治疗中风，或(i)治疗痴呆，或(j)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)，或(k)治疗脑炎症，或(l)治疗嗅觉功能丧失。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，选自A组化合物的化合物(在另一个实施方案中，化合物选自B组的化合物)和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
应该理解，本文使用的下列术语具有下列含义，除非另有陈述∶
“ADDP”是指1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶。
“DCM”是指二氯甲烷。
“(DHQ)2PHAL”是指
“DIAD”是指偶氮二羧酸二异丙基酯
“DIEA”是指二-异丙基乙基胺
“DMF”是指二甲基甲酰胺。
“EDCI”是指N-乙基-N'-二甲基氨基丙基碳二亚胺
“EtOAc”是指乙酸乙酯
“TEA”是指三乙胺
“TFA”是指三氟乙酸
“至少一种”是指一种或一种以上，例如，1、2或3种，或在另一个实施例中，是1或2种，或在另一个实施例中，是1种。
在使用本发明的化合物方面，“一或多种”是指使用一种或一种以上化合物，例如，1、2或3种，或在另一个实施例中，使用1或2种，或在另一个实施例中，使用1种。
“患者”包括人和动物两者。
“哺乳动物”是指人及其它温血动物。
应该注意，本文A或B组及其它式的化合物的碳可以用1至3个硅原子替换，只要满足所有的化合价要求即可。
“烷基”是指脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约1至大约20个碳原子。优选的烷基在链中含有大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约1至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，与直链烷基链相连接。“低级烷基”是指在链中具有大约1至大约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的烷基，或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，肟(例如，=N-OH)，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的烯基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选在链中具有大约2至大约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，与直链烯基链相连接。“低级烯基”是指链中具有大约2至大约6个碳原子，其可以是直链或支链基团。“烯基”可以是未取代的烯基，或任选被一个或多个取代基取代的烯基，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指通过从上面所定义的烷基上除去一个氢原子所得到的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪烃基团，其可以是直链或支链基团，并且在链中包含大约2至大约15个碳原子。优选的炔基在链中具有大约2至大约12个碳原子；且更优选在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，与直链炔基链相连接。“低级炔基”是指链中具有大约2至大约6个碳原子，其可以是直链或支链基团。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的炔基，或任选被一个或多个取代基取代的炔基，取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基“是指包含大约6至大约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选大约6至大约10个碳原子。芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子的芳族单环或多环环系，优选大约5至大约10个环原子，其中一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合形式)。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子形式存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括与上述芳基稠合的上述杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)，异
唑基，异噻唑基，
唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1,2,4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，酞嗪基，氧代吲哚基(oxindolyl)，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1,2,4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还是指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如先前所描述。优选的芳烷基包括低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”是指芳基-烷基-基团，其中烷基和芳基如先前所描述。优选的烷基芳基包括低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“环烷基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，优选大约5至大约10个碳原子。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基，降冰片基，金刚烷基等等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基，金刚烷基甲基等等。
“环烯基”是指包含大约3至大约10个碳原子的非芳族单环或多环系统，优选大约5至大约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如上所述。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚烷并-1,3-二烯基，等等。合适多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
“环系取代基”是指与芳族或非芳香环系统连接的取代基，例如，其替换环系上的合适的氢。环系取代基可以相同或不同，每个独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤代，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，杂环基，-O-C(O)-烷基，-O-C(O)-芳基，-O-C(O)-环烷基，-C(=N-CN)-NH2，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NH(烷基)，肟(例如，=N-OH)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可以是指能够同时替换环系上两个相邻碳原子上的两个合适氢的单个部分(每个碳上一个H)。这种部分的实例是亚甲二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-等等，其形成例如下列部分∶
“杂芳烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂芳基部分。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等等。
“杂环基”是指包含大约3至大约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，优选大约5至大约10个环原子，其中环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合形式)。没有相邻的氧和/或硫原子存在于环系中。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子形式存在。在杂环基环中，任何-NH可以被保护，例如，以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等等形式；还认为这种保护是本发明的一部分。“杂环基”可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，该环系取代基可以相同或不同，并且如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,4-二
烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺，内酯，等等。“杂环基”还可以是指其中单个部分(例如=O)同时取代环系上相同碳原子上的两个合适氢的杂环基环。这种部分的实例是吡咯烷酮∶
“杂环基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环基部分。合适杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等等。
“杂环烯基”是指包含大约3至大约10个环原子的非芳族单环或多环环系，优选大约5至大约10个环原子，其中环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫原子(单独或组合形式)，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻的氧和/或硫原子存在于环系中。优选的杂环烯基环含有大约5至大约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别以环原子形式存在。杂环烯基可以任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上所述。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2-二氢吡啶基，1,4-二氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，1,4,5,6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢
唑基，二氢
二唑基，二氢噻唑基，3,4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟代二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢噻吩基，二氢硫代吡喃基，等等。“杂环烯基”还可以是指单个部分(例如羰基)同时取代环系上相同碳原子上的两个合适氢的杂环烯基。这种部分的实例是吡咯烷酮∶
“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(上面所定义)与母体核连接的上述杂环烯基部分。
应注意，在本发明的含有杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。由此，例如，在下列环中∶
没有与标号2和5的碳直接连接的-OH。
也应注意，互变异构形式，例如，下列部分∶
和 
被认为其在本发明的某些实施方案中是等效的。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如先前所描述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分键合。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如先前所描述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基“是指H-C(O)-，烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如先前所描述。通过羰基与母体部分键合。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘酰。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所描述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所描述。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如先前所描述。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如先前所描述。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如先前所描述。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘基硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如先前所描述。合适芳烷基硫基的非限制性实例是苯甲硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳氧羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语“取代”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团取代，条件是，不超过在存在情况下的指定原子的正常化合价，而且该取代可导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合是容许的，只要这种组合形成稳定化合物即可。“稳定化合物”或“稳定结构”是指充分稳定的化合物，使得能保证从反应混合物中分离至有用纯度并且可以配制为有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指被所列举基团、原子团或部分任选取代。
术语化合物的“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程(例如反应混合物)或其天然源或其组合中分离之后的所述化合物的物理状态。由此，术语化合物的“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指用本文所描述或技术人员熟知的纯化方法或工艺(例如，色谱、重结晶等等)得到之后的所述化合物的物理状态，具有本文所描述或技术人员熟知的标准分析技术所表征的足够纯度。
也应注意，假定在本文的文字、反应路线、实施例和表中具有不饱和原子价的任何碳以及杂原子具有足够数目的氢原子，以便满足原子价。
当化合物中的官能团称为“保护”的官能团时，是指该基团是修饰形式，以便当化合物进行反应时，在保护位点消除不希望有的副反应。本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书可以辨别合适的保护基，例如T. W. Greene等人Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York。
在任何组成部分中(或在A或B组化合物中)，当任何变量(例如，芳基，杂环，R2，等等)出现一次以上时，在每次出现时它的定义与每次其它出现时的定义无关。
本文使用的术语“组合物”包括一种产品(该产品包含规定量的所列举的组分)，以及由规定量的所列举组分的组合所直接或间接得到的任何产品。
本文还包括本发明化合物的前体药物和溶剂化物。前体药物的讨论提供于下列中：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前体药物”是指可体内转化得到式(I)的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。转化可以通过各种机理(例如，代谢或化学过程)出现，例如，在血液中水解。前体药物的用途的讨论提供于下列中：T. Higuchi and W. Stella, “ Pro-drugs as Novel Delivery Systems, ” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
例如，如果A或B组的化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可以包括酯，其通过用例如下列基团取代酸基的氢原子而形成：(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基，等等。
类似地，如果A或B组的化合物含有醇官能团，则前体药物可以通过用例如下列基团取代醇基的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷基，芳基酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(该原子团由除去半缩醛式的碳水化合物的羟基而产生)，等等。
如果A或B组的化合物结合胺官能团，则前体药物可以通过用例如下列基团取代氨基中的氢原子而形成：R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基，Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
一或多种本发明的化合物可以存在未溶剂化形式以及与可药用溶剂(例如水，乙醇，等等)的溶剂化形式，本发明包括溶剂化和未溶剂化两种形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理性结合。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一或多种溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
一或多种本发明的化合物可以任选转变为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。由此，例如，M. Caira等人J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及用水来制备抗真菌氟康唑的溶剂化物。下面描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似制备：E. C. van Tonder等人AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12(2004); 和A. L. Bingham等人Chem. Commun., 603-604(2001)。典型的非限制性方法包括：在高于室温的温度下，将本发明的化合物溶解在目标数量的所需要的溶剂(有机物或水或其混合物)中，将该溶液以足够形成晶体的速度冷却，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如I.R.光谱，显示了溶剂化物(或水合物)形式的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”描述了有效抑制上述疾病，并由此产生目标治疗、改善、抑制或预防性效果的本发明的化合物或组合物的数量。
A或B组的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。关于本文的A或B组的化合物，应理解，包括其盐，除非另有陈述。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当A或B组的化合物含有碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)和一个酸性部分(例如但不局限于羧酸)二者时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文使用的术语“盐”范围之内。可药用(即，无毒的，生理学可接受的)盐是优选的盐，不过也可以使用其它盐。可以如下形成A或B组化合物的盐：例如，在介质中，例如，在盐可以沉淀的介质或水介质中，使A或B组化合物与适量的酸或碱进行反应，例如当量反应，而后冷冻干燥。
示范性的酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，等等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学使用的盐的酸在例如下面中进行了讨论：P. Stahl等人Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002)Zurich: Wiley-VCH; S. Berge等人Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986)-33 201-217; Anderson等人The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 以及 The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)。本文结合这些公开内容作为参考。
示范性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，与有机碱(例如，有机胺)例如二环己基胺、叔丁胺成的盐和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸成的盐，等等。可以用试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、二烃基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、十八烷基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等等将含有碱性氮的基团季铵化。
对本发明目的来说，所有的这种酸式盐和碱盐是在本发明范围内的可药用盐，并认为所有的酸和碱盐相当于相应化合物的游离形式。
本化合物的可药用酯包括下列种类∶(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基，正丙基，叔丁基，或正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯，和(5)单、二-或三磷酸酯。利用例如C1-20醇或其反应性的衍生物，或利用2,3-二(C6-24)酰基甘油，可以进一步将磷酸酯酯化。
A或B组化合物和其盐、溶剂化物、酯和前体药物可以以它们的互变异构形式存在(例如，酰胺、烯醇、酮或亚氨醚形式)。本文包括所有这种互变异构形式作为本发明的一部分。
A或B组化合物可以包含非对称或手性中心，并因此存在不同的立体异构形式。A或B组化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果A或B组化合物包括双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物包括在本发明范围内。
基于它们的物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。同样，A或B组的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，并且认为其是本发明的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映体。
还可能A或B组化合物可以存在不同的互变异构形式，并且所有这种形式包括在本发明范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。
本化合物的所有立体异构体(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯的立体异构体)(例如，几何异构体，旋光异构体等等)，例如，可以由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(即使在没有不对称碳的情况下也可以存在)，旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式，包括在本发明范围内，位置异构体也是如此(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果A或B组的化合物包括双键或稠环，则顺式-和反式-形式两者以及混合物包括在本发明范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内)。本发明化合物的单一的立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或可以是混合物，例如作为外消旋体，或与所有其它的或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等的用途同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
本发明还包括同位素示踪的本发明化合物，其与本文所列举的相同，但事实是，一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以结合进本发明化合物的同位素的例子包括下列的同位素：氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯和碘，分别例如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，36Cl和123I。
某些同位素示踪的本发明化合物(例如用3H和14C示踪)可有效用于化合物和/或底物组织分配试验中。氚化的(即3H)和碳14(即14C)同位素，由于它们制备容易性和可检测性，所以是尤其优选的。某些同位素示踪的本发明的化合物可有效用于医学成象目的。例如，用正电子发射同位素(例如11C或18F)示踪的那些可有效用于正电子发射层析成象(PET)，用γ射线发射同位素(例如123I)示踪的那些可有效用于单光子发射计算机断层照相(SPECT)。进一步的，用重同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。进一步的，用重同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。另外，在差向异构化出现的位点处的同位素取代可以减缓或降低差向异构过程，并由此使本化合物的更具活性或有效的形式保持更长时间。同位素示踪的本发明的化合物，尤其是含有具有更长半衰期(T1/2>1天)的同位素的那些化合物，通常可以按照与本文下面反应路线和/或实施例中公开的那些方法相似的下述方法来制备，用合适同位素示踪的试剂替代非同位素示踪的试剂。
A或B组化合物和其盐、溶剂化物、酯和前体药物的多晶型物包括在本发明范围内。
按照本发明的化合物可以具有药理学性能；尤其是，A或B组的化合物可以是γ分泌酶的调节剂(包括抑制剂，拮抗剂等等)。
更具体地说，A或B组的化合物可有效用于治疗中枢神经系统的各种病症，例如，包括但不限于：阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，色素性视网膜炎，脊髓性肌萎缩和小脑变性等等。
本发明的另一个方面是治疗患有中枢神经系统的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，该方法给予哺乳动物治疗有效量的至少一种A或B组的化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物。
A或B组化合物的优选剂量为大约0.001至500 mg/kg体重/天。A或B组化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物的尤其优选的剂量为大约0.01至25 mg/kg体重/天。
本发明的化合物还可以与一或多种上列的额外药剂组合使用(一起给予，或顺序给予)。
本发明的化合物还可以与一或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物组合使用(一起或顺序给予)。
如果配制为固定剂型，这种组合产品使用本文所描述剂量范围之内的本发明的化合物和在其剂量范围之内的其它药学活性剂或治疗。
相应地，在一个方面，本发明包括组合物，其包含适量的至少一种A或B组的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物，和适量的一或多种上列的额外药剂，其中化合物/治疗的量应该引起目标治疗效果。
本发明化合物的药理学性能可以被许多药理学试验所证实。某些试验随后在本文件中举例说明。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种A或B组的化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和至少一种可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及A或B组化合物的可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及A或B组化合物的可药用酯。
本发明的另一个实施方案涉及A或B组化合物的溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯式的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯式和分离形式的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的可药用盐和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的可药用酯和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的溶剂化物和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。其它药学活性组分的实例包括但不局限于选自下列的药物：(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制γ-分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种BACE抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)和可药用载体。
A或B组的化合物可以用作γ分泌酶调节剂，并可有效用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症，例如，阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。
由此，本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括给予有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和给予有效量的一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。可以单独地给予(即，各自以其固有的独立剂型)A或B组的化合物和其它药物，或A或BI组的化合物可以在相同的剂型中与其它药物组合。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中有效量的A或B组的化合物与有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分组合使用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效(即治疗有效)量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效量的一或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效量的一或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的Exelon(利凡斯的明)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的Cognex(他克林)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的Tau激酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种APP配体。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种LXR激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种LRP类似物(mimics)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种烟碱样受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种H3受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种hsp90抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正向别构调节剂或激动剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种PAI-1抑制剂。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效量的一或多种A或B组的化合物与有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂（例如凝溶胶蛋白）。
本发明还提供了治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明还提供了治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量的A或B组的化合物与有效量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明还提供了治疗轻度认知障碍的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗青光眼的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗脑的淀粉样血管病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗中风的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗痴呆的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗脑炎症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了治疗嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明还提供了组合物(即，药物组合物)，以组合形式，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂(例如，例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标获得)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。该药物组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的A或B组的化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，A或B组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明的另一个实施方案涉及分离形式的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯式的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及纯式和分离形式的A或B组的化合物。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物和可药用载体。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的可药用盐和可药用载体。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的可药用酯和可药用载体。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物的溶剂化物和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种(例如一种)其它药学活性组分(例如药物)和可药用载体。其它药学活性组分的实例包括但不局限于选自下列的药物：(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制γ-分泌酶的药物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种BACE抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的Exelon(利凡斯的明)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的Cognex(他克林)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的Tau激酶抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物和有效量的一或多种Tau激酶抑制剂(例如GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一种抗Abeta疫苗接种(自动免疫法)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种APP配体和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物和有效量的一或多种胆固醇降低药剂(例如他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀，和胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物和有效量的一或多种贝特类(例如氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种LXR激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种LRP类似物(mimics)和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种烟碱样受体激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种H3受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种hsp90抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正向别构调节剂或激动剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种可以降低神经炎症的消炎剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种PAI-1抑制剂和可药用载体。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含有效量的一或多种(例如一种)A或B组化合物和有效量的一或多种可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)和可药用载体。
A或B组的化合物可以用作γ分泌酶调节剂，并且可有效用于治疗和预防疾病，例如，中枢神经系统病症(例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症)，轻度认知障碍，青光眼，脑淀粉样血管病，中风，痴呆，小神经胶质细胞增生(microgliosis)，脑炎症和嗅觉功能丧失。
由此，本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等等)γ-分泌酶的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗一或多种神经变性疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗轻度认知障碍、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆、小神经胶质细胞增生(microgliosis)、脑炎症或嗅觉功能丧失的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即，治疗有效)量的A或B组的化合物。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括给予一或多种(例如一种)A或B组化合物和给予一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。A或B组的化合物和其它药物可以单独给予(即，各自以其固有的独立剂型给予)，或式(I)的化合物可以与其它药物在相同的剂型中组合。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中A或B组的化合物与有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分组合使用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；Exelon(利凡斯的明)； Cognex(他克林)； Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗Abeta疫苗；APP配体；可上调胰岛素的药剂胆固醇降低剂(例如，他汀类（statins）例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP类似物(mimics)；烟碱样受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正向别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以降低神经炎症的消炎剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；和可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)。
本发明还提供了下列组合疗法：(1)调节γ-分泌酶的组合疗法，或(2)治疗一或多种神经变性疾病的组合疗法，或(3)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积的组合疗法，或(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的组合疗法。该组合疗法涉及包括给予一或多种(例如一种)A或B组化合物和给予一或多种(例如一种)其它药物活性组分(例如药物)的方法。A或B组的化合物和其它药物可以单独给予(即，各自以其固有的独立剂型给予)，或A或B组的化合物可以与其它药物在相同的剂型中组合。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中A或B组的化合物与有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分组合使用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；Exelon(利凡斯的明)； Cognex(他克林)； Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗Abeta疫苗；APP配体；可上调胰岛素的药剂胆固醇降低剂(例如，他汀类（statins）例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP类似物(mimics)；烟碱样受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正向别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以降低神经炎症的消炎剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；和可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中A或B组的化合物与有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分组合使用：BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)，毒蕈碱拮抗剂(例如，m1激动剂或m2拮抗剂)，胆碱酯酶抑制剂(例如，乙酰基-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎剂；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；和胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)。
由此，本发明的其它实施方案涉及本文所描述的任一项治疗方法或抑制方法，其中A或B组的化合物与有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分组合使用：Exelon(利凡斯的明)；Cognex(他克林)；Tau激酶抑制剂(例如，GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，或ERK抑制剂)；抗Abeta疫苗；APP配体；可上调胰岛素的药剂胆固醇降低剂(例如，他汀类(statins)，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；贝特类(例如，氯贝特，氯贝胺，依托贝特和氯贝酸铝)；LXR激动剂；LRP类似物(mimics)；烟碱样受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱性受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正向别构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可以降低神经炎症的消炎剂；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；和可以诱导Abeta流出的药剂(例如凝溶胶蛋白)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量(即治疗有效)的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效(即治疗有效)量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效量(即治疗有效)的A或B组的化合物与有效(即治疗有效)量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：给予有效(即治疗有效)量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物，选自：与有效(即治疗有效)数量的一或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物的组合。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效(即治疗有效)数量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效(即治疗有效)数量的一或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，该方法包括：以组合形式，给予有效(即治疗有效)数量的A或B组的化合物与有效(即治疗有效)数量的一或多种BACE抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)数量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)数量的A或B组的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)数量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效(即治疗有效)数量的一或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，该方法包括：以组合形式，给予需要治疗的患者有效(即治疗有效)数量的A或B组的化合物与有效(即治疗有效)数量的一或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式提供)。
本发明的另一个实施方案涉及组合物(即，药物组合物)，以组合形式，其包含有效(即治疗有效)数量的一或多种(例如一种)A或B组的化合物与有效(即治疗有效)数量的一或多种选自胆碱酯酶抑制剂(例如，例如，(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐，即，多奈哌齐盐酸盐，可以以多奈哌齐盐酸盐的Aricept?商标形式获得)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。该药物组合物还包含可药用载体。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的一或多种(例如一种)A或B组的化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，A或B组化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明还提供了试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的选自A或B组化合物的化合物，另一个容器(即第二个容器)包含有效量的另一种药学活性组分(如上所述)，A或B组的化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织(例如脑)中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
胆碱酯酶抑制剂的实例是他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏(galantamine)，吡啶斯的明和新斯的明，优选他克林，多奈哌齐，利凡斯的明和加兰他敏(galantamine)。
本领域已知m1激动剂的实例。m2拮抗剂的实例在本领域也是已知的；尤其是，m2拮抗剂公开在美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255和6,458,812和WO 03/031412中，所有这些结合到本文中作为参考。
BACE抑制剂的实例包括在下列中所描述的那些∶06/02/2005公开的US2005/0119227(还参见02/24/2005公开的WO2005/016876)，02/24/2005公开的US2005/0043290(还参见02/17/2005公开的WO2005/014540)，06/30/2005公开的WO2005/058311(还参见03/29/2007公开的US2007/0072852)，05/25/2006公开的US2006/0111370(还参见06/22/2006公开的WO2006/065277)，美国申请系列11/710582(02/23/2007申请)，02/23/2006公开的US2006/0040994(还参见02/09/2006公开的WO2006/014762)，02/09/2006公开的WO2006/014944(还参见02/23/2006公开的US2006/0040948)，12/28/2006公开的WO2006/138266(还参见1/11/2007公开的US2007/0010667)，12/28/2006公开的WO2006/138265，12/28/2006公开的WO2006/138230，12/28/2006公开的WO2006/138195(还参见12/14/2006公开的US2006/0281729)，12/28/2006公开的WO2006/138264(还参见03/15/2007公开的US2007/0060575)，12/28/2006公开的WO2006/138192(还参见12/14/2006公开的US2006/0281730)，12/28/2006公开的WO2006/138217(还参见12/21/2006公开的US2006/0287294)，05/03/2007公开的US2007/0099898(还参见05/03/2007公开的WO2007/050721)，05/10/2007公开的WO2007/053506(还参见05/03/2007公开的US2007/099875)，美国申请系列11/759336(06/07/2007申请)，美国申请系列60/874362(12/12/2006申请)，和美国申请系列60/874419(12/12/2006申请)，本文结合每一个公开内容作为参考。
为了由本发明所描述化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含大约5至大约95%的活性组分。合适固体载体在本领域是已知的，例如，碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合于口服的固体剂型。可药用载体和制备各种组合物的方法的实例可以在下列中得到：A. Gennaro(ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例，可以提及肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或加入甜味剂和遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可以包括鼻内给予的溶液剂。
适合于吸入的气雾剂可以包括溶液剂和粉剂形式的固体，其可以与可药用载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。
还包括的是固体形式制剂，在使用之前不久，可以将其转化为液体形式制剂，用于口服或肠胃外给药。这种液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以透皮递送。透皮组合物可以是乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以包括在本领域用于这种目的的常规基质的透皮膜片中，或储存器类型中。
本发明的化合物还可以皮下递送。
优选，口服给予该化合物。
优选，药物制剂是单位剂型。在这种形式中，将制剂再分成含有合适数量活性组分的合适规格的单位剂量，例如，以便实现所需要目的的有效量。
在制剂的单位剂量中，可以改变或调节活性化合物的数量，从大约1 mg至大约100 mg，优选从大约1 mg至大约50 mg，更优选从大约1 mg至大约25 mg(按照具体应用)。
根据患者的要求和所治疗病症的严重程度，可以改变所使用的实际剂量。具体情况的合适给药方案的确定在本领域技术人员的知识范围之内。为方便起见，可以将总日剂量分开，并根据需要一天中以份额形式给予。
按照陪伴临床医师的判断，考虑例如患者的年龄、病症和体重以及所治疗症状的严重程度等因素，调节本发明化合物和/或其可药用盐的给予数量和频率。对于口服来说，典型的推荐日给药方案可以在大约1 mg/天至大约500 mg/天的范围，优选1 mg/天至200 mg/天(两个至四个分开剂量)。
本发明的另一个方面是试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种A或B组的化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的又一个方面是试剂盒，其包含适量的至少一种A或B组的化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和适量的至少一种上列的额外药剂，其中两种或多种组分的数量可以产生所需要的治疗效果。
通过下列说明性实施例来举例说明本文公开的发明，但不应该将其视为对本公开范围的限制。其它机理的途径和类似结构对本领域技术人员是显而易见的。
如果提供NMR数据，则在Varian VXR-200(200 MHz，1H)、Varian Gemini-300(300 MHz)或XL-400(400 MHz)上得到1H谱，并且由Me4Si的低场以ppm报道，括号中表明质子数目、多重性和偶合常数(赫兹)。如果提供LC/MS数据，则使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱(Altech platinum C18，3微米，33mm x 7mm ID；梯度流速∶0 min-10% CH3CN，5 min-95% CH3CN，7 min-95% CH3CN，7.5 min-10% CH3CN，9 min-终止)进行分析。得到所观察的母体离子。
方法Q
方法Q，步骤1
在KOtBu的存在下，Q1(R3=R4=Me)和Q2(R7=4-F-苯基)在THF中进行反应，后处理并纯化之后，得到化合物Q3(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤2
使用与L. Barboni和C. Lambertucci(J. Med. Chem. 2001，44，1576)相似的方法，Q3(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)转变为Q4(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)；
向氨基甲酸叔丁基酯(2.32 g，15.3 mmol)的2-丙醇(20 mL)搅拌溶液中顺序加入NaOH(604 mg)的水溶液(37 mL)、次氯酸叔丁酯(1.73 mL)和(DHQ)2PHAL(198 mg)的2-丙醇(17.3 mL)溶液。在室温下搅拌10分钟之后，加入4.95 mmol化合物Q3，而后加入K2OsO2(OH)4(73 mg)。在室温下搅拌7小时之后，通过在冰浴中冷却并加入饱和Na2SO3(49.5 mL)而将该反应后处理。进一步搅拌15分钟之后，用EtOAc提取反应混合物，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱分析(己烷-EtOAc)，得到Q4(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤3
向Q4(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)的THF溶液中加入N-羟基邻苯二酰亚胺、ADDP和三苯基膦。搅拌反应过夜，处理并纯化之后，得到化合物Q5(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤4
用TFA/DCM处理化合物Q5(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)，得到化合物Q6(R7=4-F-苯基，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤5
使用EDCI/TEA/DMF条件，化合物Q6与Q7(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)偶合，处理并纯化之后，得到Q8(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤6
用NaH在DMF中处理化合物Q8(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)，处理并纯化之后，得到Q9(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤7
用肼在甲醇中处理化合物Q9(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)，处理并纯化之后，得到化合物Q10(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)。
方法Q，步骤8
通过在乙醇中与P2O5一起回流，化合物Q10(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)转变为Q11(R7=4-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R3=R4=Me)。
使用与方法Q相似的方法，合成下列化合物。
方法R
方法R，步骤1
向2-氨基-1-(3,4,5-三氟苯基)乙醇(1 mmol)、酸R1(R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)，1.0 mmol)、HOBT(1.5 mmol)和DIEA(6 mmol)的无水DMF(5 mL)搅拌混合物中加入EDCI(1.5 mmol)。然后将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在高真空下蒸发DMF，将残余物接纳到EtOAc(100 mL)和饱和NaHCO3(30 mL)中。收集EtOAc层，用Na2SO4干燥。除去EtOAc之后，将残余物溶解在THF(10 mL)中。然后向该THF溶液中加入NaOMe(2 mmol，4.2 M，在MeOH中)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。而后，除去THF，并在EtOAc和水之间分配残余物。收集EtOAc层，用Na2SO4干燥。蒸发EtOAc之后，通过快速色谱纯化残余物，得到所需要的内酰胺R2(R6=R7=H，R3=3,4,5-三-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
1HNMR: δ(ppm)7.93(1H, bs), 7.81(1H, bs), 7.34-7.37(2H, m), 7.19(1H, d, J=6.8 Hz), 7.11(2H, m), 7.04(bs, 1H), 5.18(1H, bs), 3.97(3H, s), 3.94(1h, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.50(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 2.89(2H, m), 2.39(3H, s), 2.14(2H, m)。
方法R，步骤2
在氮气氛围中，将内酰胺R2(R6=R7=H，R3=3,4,5-三-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))，0.5 mmol)与PPh3(1 mmol)和N-羟基邻苯二酰亚胺(1 mmol)在无水THF(5 mL)中混合。然后将该混合物冷却至-10℃。然后滴加入DIAD(1 mmol)。将该混合物热至室温，并继续搅拌过夜。而后，除去THF，并将残余物接纳在EtOAc(50 mL)中。用NaHCO3(2X30 mL)进一步洗涤EtOAc层，而后用Na2SO4干燥。除去EtOAc之后，将残余物溶解在EtOH(10 mL)中。然后将NH2NH2(1 mmol)加入到该溶液中。进一步搅拌过夜之后，除去EtOH，并将残余物溶解在CH2Cl2(50 mL)中。用水和盐水连续地洗涤CH2Cl2层，然后用Na2SO4干燥。然后除去CH2Cl2，通过快速色谱纯化残余物，得到所需要的羟胺R3(R6=R7=H，R3=3,4,5-三-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
1HNMR, δ(ppm): 7.80(1H, bs), 7.71(1H, s), 7.23-7.25(1H, m), 7.01-7.1(3H, m), 6.92(1H, s), 5.45(2H, b), 4.90(1H, m), 3.85(3H, s), 3.80(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.26-3.38(2 H, m), 2.80(2H, m), 2.29(3H, s), 1.80-1.90(2H, m)。
方法R，步骤3
将羟胺R3(R6=R7=H，R3=3,4,5-三-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基)),10 mg)溶解在EtOH(1 mL)中。然后将该溶液加入到P2O5(30 mg)和EtOH(1 mL)的预混合的混合物中。然后将得到的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却之后，用CH2Cl2(50 mL)和水将其稀释。然后加入过量的K2CO3，将pH值调节至～9-10。然后收集有机层，用Na2SO4干燥。蒸发CH2Cl2之后，用快速色谱纯化残余物，得到所需要的最终产物R4(R6=R7=H，R3=3,4,5-三-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))。LCMS, 保留时间∶2.67 min. MS实测值：469.3.
1HNMR, δ(ppm): 7.68(1H, s), 7.47(1H, bs), 7.23(1H, d, J=10 Hz), 7.03(2H, m), 6.90-6.96(3H, m), 4.70(1H, dd, J=8.4 和 3.2 Hz), 3.83(3H, s), 3.19-3.47(4H, m), 2.73(2H, m), 2.28(3H, s), 1.91(2H, m)。
方法T
使用与方法R相似的方法合成化合物T1(R2=Me，R3=R6=H，R7=对-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))，使用与方法R相似的方法将T1转变为T2(R2=Me，R3=R6=H，R7=对-F-苯基，R10=3-MeO-苯基，R9=4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
使用与最后一行所列方法相似的方法，合成下列化合物。
使用与最后一行所列方法相似的方法，合成下列化合物。
方法U
将按照与方法R所描述方法类似的方法合成的U1(20 mg，R1=R2=H)的CH2Cl2溶液冷却至-10℃。然后向该溶液中加入BCl3(0.15 mL，1M，在己烷中)。然后将得到的混合物热至室温。在室温下继续搅拌2小时，而后通过加入水来猝灭反应。然后分离有机层，并除去。将水层碱化，并用CH2Cl2(3X20 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层。除去挥发物之后，利用快速色谱纯化残余物，得到所需要的目标物质U2(R1=R2=H)。LCMS: 实测值369.2(M++1). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz, δ): 7.82(1H, s), 7.54(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.4 Hz), 7.04-7.08(3H, m), 4.44(1H, d, J=11.5 Hz), 3.95-4.08(2H, m), 3.93(3H, s), 3.84(1H, d, J=12 Hz), 3.55(1H, m), 3.44(1H, m), 3.28(1H, m), 2.79-2.94(2H, m), 2.42(3H, s), 2.02(2H, m)。
方法V
方法V，步骤1∶
将按照方法U合成的V1(1g，2.72 mmol，R1=R2=H)、V2(919 mg，6.25 mmol)和PPh3(1.64g，6.26 mmol)的混合物溶解在无水THF(20 mL)中，并在氮气氛围中冷却至-10℃。然后将DIAD(1.26g，6.24 mmol)加入到该溶液中。将得到的混合物热至室温，并继续搅拌，直到分析说明起始醇完全消耗为止。然后通过用EtOAc(100 mL)和NaHCO3水溶液(30 mL)稀释来猝灭反应。进一步用水(30 mL)和盐水(25 mL)洗涤EtOAc层。而后，用Na2SO4干燥EtOAc层，除去所有挥发物，然后得到粗品。通过快速色谱纯化粗品，然后得到所需要的产物V3(R1=R2=H)。LCMS: 实测值：498(M++1). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz, δ): 7.85-7.88(2H, m), 7.69-7.75(3H, m), 7.39(1H, s), 7.20(1H, d, J=7.7 Hz), 6.87-7.00(3H, m), 7.25 91H, d, J=10.7 Hz), 4.10-4.15(1H, m), 3.89(1H, dd, J=10和4 Hz), 3.82(3H, s), 3.66(1H, dd, J=11.3和2.5 Hz), 3.54-3.61(1H, m), 3.49-3.52(1H, m), 3.14-3.19(2H, m), 2.66-2.81(2H, m), 2.29(3H, s), 1.85-1.93(2H, m)。
方法V，步骤2∶
向V3(1g，R1=R2=H)的EtOH(30mL)溶液中加入肼一水合物(0.3 g)。在室温下搅拌该混合物48小时。而后，将该溶液在100℃用mW加热5分钟。然后将反应混合物冷却至室温，并过滤。真空浓缩滤液，分离出粗品V4(R1=R2=H)。LCMS: 实测值：368(M++1)。
方法V，步骤3∶
将胺V4溶解在MeCN/THF(10 mg/1 mL，3/1)中。然后向此溶液中加入聚合物结合的EDC(3当量)，然后加入HOBT(1.5当量)和RCO2H(1.5当量，1M溶液，在DMF中)。在室温下摇动该悬浮液24小时。而后，加入聚合物结合的异氰酸酯(57 mg)和聚合物结合的三羟甲基氨基甲烷(trisamine)(42 mg)和额外的MeCN(0.5 mL)。进一步摇动该混合物24小时。然后过滤树脂。真空浓缩滤液，产生酰胺V5的库(library)(R1=R2=H)。
方法W
将按照与方法V所描述方法类似的方法合成的W1(50 mg，R1=R2=H)在干燥CH2Cl2中用Et3N和W2(1.5当量，n=1)处理。搅拌，直到没有起始原料剩余为止。进行水溶液处理，然后得到粗品混合物。然后将该粗品混合物溶解在干燥THF中，并加入NaOMe(2当量)。将得到的混合物进一步搅拌，直到分析说明没有剩余未环化的中间体为止。然后除去挥发物，并将残余物在CH2Cl2和水中分配。然后除去CH2Cl2，纯化残余物，得到所需要的产物W3(R1=R2=H，n=1)的甲酸盐。LCMS:实测值：436.2(M++1). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz, δ): 7.76(1H, s), 7.42(1H, bs), 7.21(1H, d, J=7.4 Hz), 6.91-6.99(3H, m), 4.08(1H, d, J=11.7 Hz), 3.83(3H, s), 3.37-3.69(7 H, m), 3.16-3.22(1H, m), 2.64-2.80(2H, m), 2.40(2H, t, J=8.6 Hz), 2.30(3H, s), 2.02-2.10(2H, m), 1.83-1.90(2H, m)。
方法X
将按照与方法V所描述方法类似的方法合成的胺X1(50 mg，R1=R2=H)、芳基硼酸(30 mg，Ar=苯基)和Cu(OAc)2(15 mg)与CH2Cl2(1 mL)混合。然后加入Et3N(0.1 mL)，并搅拌该混合物过夜。然后通过硅藻土过滤该混合物，除去所有的挥发物之后，通过HPLC纯化所得到的残余物，得到X2(R1=R2=H，Ar=苯基)TFA盐。LCMS: 实测值：444(M++1). 1H NMR(CD3OD, 400 MHz, δ): 9.18(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.1 Hz), 7.60(1H, s), 7.32(2H, m), 7.22(1H, d, J=8.4 Hz), 7.15(2H, t, J=8.7 Hz), 6.71(2H, d, J=7.6 Hz), 6.65(1H, t, J=7.6 Hz), 4.56(1H, d, J=11.0 Hz), 4.0-4.02(1H, m), 3.96(3H, s), 3.76-3.85(2H, m), 3.47-3.64(3H, m), 2.76-2.90(2H, m), 2.43(3H, s), 1.85-2.05(2H, m)。
方法Y
方法Y，步骤1∶
将草酰氯(6.79 mmol)溶解在CH2Cl2(15 mL)中，并冷却至-78℃。然后将DMSO(530 mg)加入到该溶液中。另外搅拌该混合物30分钟之后，然后加入按照与方法U所描述方法类似的方法合成的Y1(1g，R1=R2=R3=H)的CH2Cl2(10 mL)悬浮液。然后在此温度下将得到的混合物搅拌半小时，而后加入Et3N(690 mg)。将混合物加热至室温。该醛中间体Y2(R1=R2=R3=H)不用进一步纯化。
方法Y，步骤2∶
向上述得到的溶液(2 mL)中加入HNR4R5(2当量，R4=R5=Et)和过量的三乙酰氢硼化物。然后在室温下搅拌该混合物过夜。而后，用CH2Cl2稀释该混合物，然后用NaHCO3水溶液洗涤有机层。收集有机层，蒸干。然后通过反相HPLC纯化残余物，得到所需要的产物Y3(R1=R2=R3=H，R4=R5=Et)的甲酸盐。LCMS: 实测值：424. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz, δ): 7.84(1H, s), 7.41(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.6 Hz), 6.91-6.97(3H, m), 4.32(1H, d, J=10.4 Hz), 3.83(3H, s), 3.65(1H, d, J=11 Hz), 3.43-3.52(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 2.93-2.98(1H, m), 2.63-2.86(7H, m), 2.31(3H, s), 1.88(2H, m), 1.15(6H, t, J=6.8 Hz)。
方法Z
在-20℃，向醛Z1(20 mg，R1=R2=R3=H)(按照与方法Y所描述方法类似的方法合成)的无水THF溶液中加入R4M(R4M=4-Cl-苯基溴化镁)(0.3 mL，1M溶液，在THF中)。加热至室温之后，将该混合物猝灭。然后加入EtOAc和水。进一步洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥。除去EtOAc之后，通过制备TLC纯化残余物，得到Z2(R1=R2=R3=H，R4=4-Cl-苯基)两个非对映体。LCMS: 实测值：479.3(M+1)。
方法Aa
在0℃，向通过方法R得到的Aa1(20 mg，R1=R2=H，R3=3,4,5-三氟苯基)和N-碘代琥珀酰亚胺(2当量)的混合物中加入CF3SO3H(0.5 mL)。在此温度下将混合物搅拌10分钟。然后将混合物倒入冰冷的Na2S2O3溶液中。加入EtOAc，提取出产物。纯化之后，得到Aa2 (R1=R2=H，R3=3,4,5-三氟苯基)，.LCMS: 实测值：595. 1H NMR(CDCl3，400 MHz,δ): 8.00(1H, br), 7.74(1H, s), 7.31(1H, s), 6.92-7.01(4H, m), 4.26(1H, m), 4.08(2H, m), 3.83(3H, s), 3.07-3.16(2H, m), 2.55(2H, m), 2.39(3H, s), 1.88(2H, m)。
方法Ab
向Ab1(R1=R2=H，R3=3,4,5-三氟苯基)(45mg，0.096mmol)(按照与方法R所描述方法类似的方法合成)的1.5ml MeOH溶液中加入C/Pd(OH)2(10%，50mg)、2滴水，并在H2(1大气压)氛围中、在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH(5mL X 3)洗涤硅藻土。将所有的滤液合并，除去溶剂，得到Ab2(R1=R2=H，R3=3,4,5-三氟苯基，25mg，56%产率)。
MS(M+H)=471.5; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.53 to 1.60(m, 1H), 1.65 to 1.79(m, 2H), 1.87 to 1.95(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.78 to 2.84(m, 1H), 2.87 to 2.94(m, 2H), 2.98 to 3.03(m, 1H), 3.28 to 3.33(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.84 to 3.88(m, 1H), 4.02 to 4.06(m,1H), 4.15 to 4.17(m, 1H), 6.85 to 6.93(m, 4H), 7.14 to 7.17(d, J=8.23Hz, 1H), 7.64(s, 1H)。
方法Ac
方法Ac，步骤1∶
使用与方法R所描述条件类似的条件，由Ac1制备Ac2(R1=R2=R3=H)。
方法Ac，步骤2∶
在-30℃，在氮气氛中，将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.37 mL)慢慢地加入到Ac2(3.9 g，R1=R2=R3=H)和TEA(1.83 mL)的9.5 mL无水DCE搅拌溶液中。除去干冰浴之后，将反应混合物搅拌30分钟，并在60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用冰和碳酸氢钠水溶液的混合物淬灭，并用DCM提取。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发。在硅胶柱上纯化残余物，使用己烷和EtOAc，得到2.5 g(66%产率)Ac3(R1=R2=R3=H)。LCMS: 实测值：607.33(M+1)。
方法Ac，步骤3∶
在冰浴中，在0℃，将乙酰氯(28 mL)逐滴加入到甲醇(400 mL)中。然后，在0℃，慢慢地加入Ac3(4.3 g，R1=R2=R3=H)的100mL MeOH溶液。加入完毕后，除去冰浴，在室温搅拌反应溶液过夜。在冰浴中，用碳酸钠水溶液将反应混合物中和至pH7，真空浓缩。然后将得到的残余物溶解在DCM中，并后处理。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发。在硅胶柱上纯化残余物，使用DCM和含有0.5% NH4OH的MeOH，得到2.37 g(91%产率)Ac4(R1=R2=R3=H)。LCMS: 实测值：369.2(M+1)。
方法Ac，步骤4∶
在-78℃，在氮气氛中，将无水DMSO(0.3 mL)的3 mL无水DCM溶液逐滴加入到草酰氯(0.22 mL)的16 mL无水DCM溶液中。在-78℃搅拌反应混合物10分钟，并逐滴加入Ac4(4.7 g，R1=R2=R3=H)的3 mL无水DCM溶液。搅拌1.5小时之后，在-78℃加入TEA(1.2mL)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟，除去干冰浴之后，额外搅拌30分钟，通过用15mL饱和氯化钠水溶液稀释来进行猝灭，用DCM提取。用无水硫酸钠干燥有机相，得到765.3 mg Ac5(R1=R2=R3=H)，其不用进一步纯化就可以用于下一步。
方法Ac，步骤5∶
在-40℃，将0.5M R4M(R4M=3,5-二氟苯基溴化镁)的THF溶液逐滴加入到大力搅拌的Ac5(765.3 mg，R1=R2=R3=H)的2mL无水THF浆液中。在-40℃搅拌反应混合物30分钟，在室温搅拌2.5小时，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用DCM提取。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸发。将得到的残余物在快速硅胶柱上纯化，使用DCM和含有0.5% NH4OH的MeOH，得到210 mg(21%)Ac6(R1=R2=R3=H，R4=3,5-二氟苯基)的4个非对映体的混合物。通过手性分离得到纯非对映体，使用Phenomenex Lux Cellulose-1手性柱，使用己烷和2-丙醇，得到1.9 mg非对映体1；9.4 mg非对映体2；6.7 mg非对映体3和1.3 mg非对映体4。LCMS: 实测值：481(M+1)。
方法Af
在0℃，向醇Af1(1.46 g，3.96 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法U所描述方法类似的方法合成)的DCM(100 mL)溶液中分别加入Et3N(0.803 g，1.1 mL，7.93 mmol，2.0当量)和MsCl(0.817 g，0.55 mL，7.13 mmol，1.8当量)，并在此温度下搅拌反应混合物一小时，MS显示反应完毕。用水将其淬灭，分离水层，用DCM提取，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，产生Af2(1.65g，3.70 mmol，93%，R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3)δ: 8.00(s, 1 H); 7.42(s, 1H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-6.95(m, 3H), 4.40-4.32(m, 2H), 4.28-4.25(d, J=11.6 z, HzHz Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.69-3.46(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.84-2.62(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.98-1.82(m, 2H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 447.2。
在120℃，将Af2(0.226g，0.50 mmol，R1=R2=R3=H)、KI(0.252 g，1.52 mmol，3.0当量)和NaSO2CH3(0.155g，1.52 mmol，3.0当量)在DMF(5 mL)中加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用DCM提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至25%)，得到Af3(0.060g，0.14 mmol，产率29%，R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3)δ: 7.70(s, 1H); 7.40(s, 1H), 7.21(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90(m, 3H), 4.35(d, J=11.6 Hz, 1H), z, HzHz 3.90-3.96(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.84-3.76(m, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 3.32(dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.80-2.62(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.98-1.80(m, 2H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 431.2。
方法Ag
在80℃，将Ag1(1.42 g，3.18 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法Af所描述方法类似的方法合成)和Bu4NCN(1.280 g，4.77 mmol，1.5当量)在甲苯(100 mL)中搅拌1小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至20%)，得到Ag2(0.832 g，2.20mmol，产率69%，R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3)δ: 7.66(s, 1H); 7.38(s, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.86(m, 3H), 4.14(d, J=11.2 Hz, 1H), z, HzHz 3.79(s, 3H), 3.72(dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.22-3.1.4(m, 1H), 2.80-2.60(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.98-1.80(m, 2H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 378.2。
将Ag2(0.489g，1.30 mmol，R1=R2=R3=H)在浓HCl(15 mL)中回流搅拌过夜，并真空除去溶剂。至该粗品反应混合物的CH3OH(20 mL)溶液中慢慢地加入SOCl2(0.309 g，0.19 mL，2.60 mmol，2.0当量)，然后在50℃搅拌，直到反应完毕为止。真空除去溶剂，得到Ag3(R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3)δ: 7.74(s, 1H); 7.42(s, 1H), 7.14-7.08(m, 3H), 6.98-6.84(m, 3H), 4.15(d, J=11.6 Hz, 1H), z, HzHz 3.82(s, 3H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.18-3.04(m, 1H), 2.84-2.60(m, 4H), 2.30(m, 3H), 1.92-1.80(m, 2H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 411.2。
在-78℃，向Ag3(0.292 g，0.71 mmol，1.0当量，R1=R2=R3=H)的THF(10 mL)溶液中慢慢地加入LiHMDS(1.1 mL，1.1 mmol，1.5当量)，将其在此温度下搅拌30分钟，然后加入R4I(0.152 g，67 uL，1.07 mmol，1.5当量，R4=Me)的THF(1 mL)溶液。将该反应慢慢地加热至室温，并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至20%)，得到Ag4(0.173 g，0.41 mmol，产率57%，R1=R2=R3=H，R4=Me)的两个非对映体的混合物。利用主要异构体表示NMR数据。1H NMR(CDCl3)δ: 7.67(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.82(m, 6H), 4,25(dd, J=1.2, 11.2 Hz, 1H), 4.18-4.02(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.64-3.52(m, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.32-3.20(m, 1H), 3.16-3.00(m, 1H), 2.98-2.82(m, 1H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.90-1.76(m, 2H), 1.22(d, J=8.0 Hz, 3H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 425.2。
方法Ah
在室温，向Ah1(0.268 g，0.65 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法Ag所描述方法类似的方法合成)的THF(20 mL)溶液中逐滴加入R4M(R4M=MeMgBr，3.0M，在Et2O中，0.65 mL，1.96 mmol，3.0当量)，一旦TLC显示反应完毕后，将其用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc提取。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至20%)，得到Ah2(0.050 g，产率19%，R1=R2=R3=H，R4=Me)。1H NMR(CDCl3)δ: 7.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-6.88(m, 3H), 4.27(dd, J=1.6, 11.2 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.14-3.02(m, 1H), 2.78-2.62(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.94-1.78(m, 2H), 1.78-1.62(m, 1H), 1.30(s, 6H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 411.2。
方法Ai
将反应混合物回流搅拌4.5小时，按照与方法Af所描述方法类似的方法合成Ai1，除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至20%)，得到溴化物Ai2(1.03 g，2.39 mmol，产率57%，R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3)δ: 7.74(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.22(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90(m, 3H), 4.45(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.60(t, J=10.8 Hz, 1H), 3.50-3.42(m, 3H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.84-2.64(m, 2h), 2.31(s, 3H), 1.92-1.84(m, 2H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 433.2。
方法Aj
在-78℃，向(COCl)2(0.243 g，0.17 mL，1.91 mmol，2.2当量)的DCM(5 mL)溶液中慢慢地加入DMSO(0.150 g，0.14 mL，1.91 mmol，2.2当量))，并在此温度下搅拌30分钟。而后加入醇Aj1(0.332 g，0.87 mmol，R1=环丙基)(按照与方法R所描述方法类似的方法合成)的DCM(10 mL)溶液，在-78℃搅拌该反应混合物2小时，并用Et3N淬灭。将其加热至室温，用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。得到的醛Aj2不用任何纯化就可以用于下一步。
在-78℃，向CeCl3(0.643 g，2.61 mmol，3.0当量)的THF(10 mL)悬浮液中慢慢地加入格氏试剂(R2M=4-F-苯基溴化镁，2.0 M，在Et2O中，1.30 mL，2.61 mmol，3.0当量)，将其在此温度下搅拌45分钟，而后加入醛(0.87 mmol，1.0当量)的THF(10 mL)溶液。将该反应混合物慢慢地加热至室温，并在室温下搅拌过夜。将其冷却至0℃，用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc提取，用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。用柱色谱纯化粗品反应混合物(洗脱液∶CH3OH/EtOAc=0%至25%)，得到醇的非对映体Aj3的混合物(0.115g，0.24 mmol，产率25%，两步，R1=环丙基，R2=4-F-苯基)。
然后通过方法R，由Aj3得到Aj4。对于Aj4∶1H NMR(CDCl3)δ: 8.18(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.50(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38-7.20(m, 4H), 5.18(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.10-2.90(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.28-1.98(m, 2H), 1.34-1.20(m, 1H), 1.08-0.98(m, 1H), 0.88-0.60(m, 2H), 0.10-0.02(m, 1H). 电喷雾MS: 实测值∶[M+ H]: 473.3。
方法Ak
将Ak1(519.0 mg，1.20 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法Ag所描述方法类似的方法合成)的DMF(20.0 mL)溶液用2.0 M的HNR4R5的甲醇(0.720 mL，1.44 mmol，R4=H，R5=Et)溶液、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(460.1 mg，2.40 mmol)和1-羟基苯并三唑(324.0 mg，2.40 mmol)处理，而后逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.836 mL，4.80 mmol)。18小时之后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物，用EtOAc提取(3x)。用水(1x)、盐水(1x)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(0-25% MeOH/EtOAc)，而后通过反相色谱纯化。得到Ak2 TFA盐(43.7 mg，0.130 mmol，8.6%，R1=R2=R3=R4=H，R5=Et)。1H NMR(CD3OD 400 MHz)δ 7.60(m, 2H), 7.38(d, J=15.37 Hz, 2H), 7.23(d, J=7.32 Hz, 2H), 4.42(d, J=11.71 Hz, 1H), 4.13(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.21(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.14(m, 3H). LCMS: 实测值：424.2(M+1)。
方法Al
将Al1(300.0 mg，0.814 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法U所描述方法类似的方法合成)的甲苯(30.0 mL)溶液用R4OH(136.9 mg，1.22 mmol，R4=4-F-苯基)处理，三苯基膦(427.1 mg，1.62 mmol)在0.0℃冷却，然后逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.320 mL，1.62 mmol)，并加热至60.0℃，保持3小时。将反应混合物用EtOAc(150 mL)稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥粗品混合物，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(0-50% EtOAc/Hex)，而后通过反相色谱纯化，得到Al2 TFA盐(300.0 mg，0.648mmol，79.6%，R1=R2=R3=H，R4=4-F-苯基)。1H NMR(CD3OD 400 MHz)δ 7.59(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.22(m, 2H), 7.09(m, 4H), 4.62(d, J=10.98 Hz, 1H), 4.31(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.86(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.02(m, 2H).(m+H), m/z=462.5, 实测值：463.3。
方法Am
方法AM，步骤1∶
将Am1(300.0 mg，0.671 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法Af所描述方法类似的方法合成)的EtOH(50 mL)溶液分批地用R4SH(172.2 mg，1.34 mmol，R4=4-F-苯基)和KOH(56.54 mg，1.00 mmol)处理，并在70.0℃加热5小时。真空浓缩反应混合物，用EtOAc(150 mL)稀释，然后用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥粗品混合物，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(10-75% EtOAc/Hex)，得到Am2(256.3 mg，0.53 mmol，79.7%，R1=R2=R3=H，R4=4-F-苯基)。1H NMR(CDCl3 400 MHz)δ 7.70(s, 1H), 7.41(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.93(m, 3H), 4.38(d, J=11.71 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.63(d, J=10.98 Hz, 1H), 3.34(m, 1H), 3.19(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.84(m, 2H).(m+H), m/z=478.5, 实测值：479.3。
方法AM，步骤2∶
将Am2(251.6 mg，0.525 mmol，R1=R2=R3=H，R4=4-F-苯基)的CH2Cl2(60.0 mL)溶液用间氯过苯甲酸(353.4 mg，1.57 mmol)处理。1小时之后，用1:1比例的饱和NaHCO3水溶液(75mL)、饱和Na2S2O3(75mL)淬灭反应混合物，搅拌1小时。用CH2Cl2提取(3x)反应混合物，然后用1N NaOH和盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(0-30% MeOH/EtOAc)，得到Am4(4.3 mg，.0087 mmol，1.6%，R1=R2=R3=H，R4=4-F-苯基)∶ 1H NMR(CDCl3 400 MHz)δ 7.70(m, 3H), 7.26(m, 4H), 6.94(m, 3H), 4.59(d, J=10.98 Hz, 1H), 3.95(m, 4H), 3.76(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.78(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.91(m, 2H).(m+H), m/z=494.5, 实测值：495.5. 通过反相色谱进一步纯化残余物，得到Am3 TFA盐(15.8 mg，0.03 mmol，5.9%，R1=R2=R3=H，R4=4-F-苯基)。1H NMR(CD3OD 400 MHz)δ 8.09(m, 3H), 7.57(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.16(d, J=8.05 Hz, 1H), 4.49(d, J=10.98 Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 3.99(m, 5H), 3.72(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.91(m, 2H).(m+H), m/z=510.5, 实测值：511.3。
方法An
方法An，步骤1∶
将An1(1.12g，2.97 mmol，R1=R2=R3=H)(按照与方法Ag所描述方法类似的方法合成)的N,N-二甲基乙酰胺(30ml)溶液逐滴用(Me3Si)2S(0.93 mL，4.45 mmol)处理。7小时之后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物，用EtOAc提取(3x)。用水(1x)、盐水(1x)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(0-25% MeOH/EtOAc)，得到An2(410 mg，0.99mmol，33.6%，R1=R2=R3=H)。1H NMR(CDCl3 400 MHz)δ 7.65(s, 1H), 7.12(d, J=9.52 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 5.85(m, 1H), 4.13(d, J=10.98 Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.59(s, 1H), 3.47(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.81(m, 2H).(m+H), m/z=411.5, 实测值：412.4。
方法An，步骤2∶
将An2(170.0 mg，0.413 mmol，R1=R2=R3=H)的DMF(10.0 mL)溶液用An3(229.0 mg，1.24 mmol，R4=H，R5=叔丁基，X=Br)处理。1.5小时之后，用EtOAc(100 mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥残余物，真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到An4 TFA盐(40.2 mg，0.08 mmol，19.7%，R1=R2=R3=R4=H，R5=tBu)。1H NMR(CD3OD 400 MHz)δ 7.52(m, 1H), 7.42(d, J=8.05 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.23(d, J=10.98 Hz, 1H), 3.90(s, 4H), 3.71(m, 3H), 3.35(m, 6H), 3.16(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(m, 2H), 1.38(s, 9H).(m+H), m/z=491.6, 实测值：492.3。
方法Ao
方法A0，步骤1-3∶
在0℃，向R1M(3当量，60 mmol，R1=3,5-二氟苯基)的THF溶液中加入醛Ao2(20 mmol)的THF溶液，并在0℃将得到的溶液搅拌30分钟，而后加热至室温，额外搅拌30分钟。反应完毕后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，使用乙酸乙酯/己烷纯化，得到氨基醇Ao3(R1=3,5-二氟苯基)，产率80%。1H NMR(CDCl3)δ 7.31-7.19(m, 10H), 6.71(m, 3H), 4.69(d, 1H, J=6.3 Hz), 3.69(d, 2H, J=13 Hz), 3.47(d, 2H, J=13 Hz), 3.04(m 1H), 2.67(br-1H), 1.3(d, 3H, J=7Hz). 向氨基醇Ao3(R1=3,5-二氟苯基)的100 mL甲醇溶液中加入Pd/C(2克的10% Pd/C)，并将得到的溶液在氢气氛围中搅拌18小时或直到反应完成为止。通过硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩，得到Ao4(R1=3,5-二氟苯基)，其不用纯化就可以直接用于下一步。
方法Ao，步骤4-6
按照与方法R所描述方法类似的方法，将Ao4转变成Ao5(R1=3,5-二氟苯基)。1H NMR(CDCl3)δ 7.69(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.92(m, 4H), 6.8(m, 1H), 5.9(br-s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.48(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.01(d, 2H, 6.3 Hz)。
方法Ap
方法Ap，化合物Ap2∶
在氮气氛围中，用5分钟向配备加入漏斗并含有Ap1(302.7 g，1.65 mol)的DMF(2.5升)溶液的12升3颈圆底烧瓶中分批地加入K2CO3(905.3 g，6.55 mol)。然后用70分钟通过加入漏斗逐滴加入甲基碘，而后搅拌该混合物过夜。将反应混合物慢慢地倒入含有水(7升)和冰(3升)的搅拌混合物的XL提取器中。将得到的混合物用乙酸乙酯(1 x 6升，1 x 4升)提取，用水(1 x 4升)和盐水(1 x 2升)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到Ap2(344 g，97%)黄色针晶。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.80(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 3.99(s, 3H), 3.94(s, 3H)。
方法Ap，化合物Ap3∶
在氮气氛围中，向含有Ap2(95 g，0.45 mol)的MeOH(无水，1.3升)混合物的2升Parr瓶中加入兰尼镍浆液(在水(15 ml)中，与甲醇交换3次)。在Parr振荡器中，在45 psi下，将反应混合物氢化过夜。将该反应静置30分钟。倾析反应混合物的表层，过滤。用DCM(1升)稀释残余物，旋动5分钟，过滤，产生Ap3(>定量)类白色固体。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.52(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.21(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H)。
方法Ap，化合物Ap4∶
在0℃，向配备机械搅拌器、温度计、加入漏斗、氮气入口并含有Ap3(252 g，1.39 mol)的水(3.5升)悬浮液的12升3颈圆底烧瓶中加入H2SO4(20%体积，700 mL)。在0℃至3℃，用1小时慢慢地加入NaNO2(105.6 g，1.53 mol)的水(550 mL)溶液，并进一步搅拌反应混合物1小时。接下来，将脲(25 g，0.417 mol)分批地加入到反应混合物中，并搅拌15分钟。然后，用30分钟将KI(242.3 g，1.46 mol)的水(600 mL)溶液加入到该0℃反应混合物中。然后将反应混合物在55℃加热1.5小时。接下来，使用乙酸乙酯(4升)将反应混合物溶解，并将得到的溶液慢慢地倾倒入Na2S2O5(650 g)的冰水(4升)溶液中，用乙酸乙酯(2升)冲洗烧瓶，搅拌15分钟。分离得到的各层，用乙酸乙酯(2升)提取水相(pH～3)。用水(2升 x 2)、盐水(1升)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶塞纯化粗品(乙酸乙酯/己烷)，得到Ap4(370 g，91%)白色固体。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.83(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 3.93(s, 3H), 3.90(s, 3H)。
方法Ap，化合物Ap5∶
在室温下，向配备机械搅拌器、温度计、氮气入口并含有Ap4(270 g，0.925 mol)的THF(4升)溶液的12升3颈圆底烧瓶中分批地加入LiBH4(60.4 g，2.77 mol)。将反应混合物放置在冰浴中，并逐滴加入甲醇(135 mL)。加入完成之后，将冰浴除去，并将反应加热至65℃，保持1小时。然后将反应在冰浴中冷却，并倒入冰冷的饱和NH4Cl水溶液(2升)和乙酸乙酯(4升)的溶液中，而后用乙酸乙酯(2升)冲洗烧瓶。搅拌溶液15分钟，分离各层，用乙酸乙酯(4升)提取水层。将合并的有机层用水(2升 x 2)、盐水(1升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到Ap5(>定量)淡黄色油。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.70(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.64(d, 2H), 3.88(s, 3H)。
方法Ap，化合物Ap6∶
在-70℃，用30分钟向配备机械搅拌器、温度计、加入漏斗、氮气入口并含有(COCl)2(123.7 g，0.975 mol)的DCM(3.5升)溶液的12升3颈圆底烧瓶中加入DMSO(173 g，2.215 mol)的DCM(250 mL)溶液，并在-72℃额外搅拌30分钟。接下来，用1.5小时将Ap5(234 g，0.886 mol)的DCM(1升)溶液加入到反应溶液中，保持反应温度在-65℃和-70℃之间，而后在-70℃额外搅拌该反应溶液30分钟。接下来，用15分钟加入三乙胺(363 g，3.587 mol)，而后在-65℃额外搅拌反应混合物1小时。除去冷却浴，将反应混合物倒入充有冰水(3升)的提取器中，搅拌15分钟。分离各层，用DCM(2升)提取水层。将合并的有机层用HCl(1N，1.5升)、水(2升x 3)、盐水(1升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空干燥。用己烷(300 mL)研磨粗品，过滤，用己烷(100 mL x 2)洗涤，真空干燥，得到Ap6(212.7 g，92%)类白色固体。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.93(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 3.94(s, 3H)。
方法Ap，化合物Ap8∶
在氮气氛围中，向Ap7(50.0 g，0.152 mol)和Ap6(37.7 g，0.144 mol)的THF/EtOH(350 mL / 105 mL)室温溶液中加入LiOH*H2O(14.6 g，0.349 mol)。24小时后，用乙酸乙酯和水稀释反应，用乙酸乙酯提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗品，使用乙酸乙酯/己烷，得到黄色油。然后将该黄色油溶解在热己烷中，逐渐地冷却至室温，而后放入冰浴中。将得到的固体过滤，用冷己烷洗涤，得到Ap8(23.97 g，38%)白色固体。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.76(d, 1H), 7.52(s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.55(t, 2H), 2.61(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.53(s, 9H)。
方法Ap，化合物Ap9∶
用45分钟向配备加入漏斗和氮气入口并含有Ap8(23.97g，0.054 mol)的DCM(96 mL)10℃溶液的圆底烧瓶中逐滴加入三氟乙酸(48 mL)。加入完成之后，除去冷浴。3小时之后，真空浓缩反应，真空干燥，得到Ap9(20.94 g，>100%)类白色固体。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.79(t, 2H), 6.81(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 3.90(s, 3H), 3.59(t, 2H), 2.70(m, 2H), 2.05(m, 2H); MS(LCMS, M+1)381.0。
方法Ap，化合物Ap11∶
在氮气氛围中，向Ap9(20.94 g，0.055 mol)、Ap10(10.52 g，0.055 mol，R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)和HOBT(11.16 g，0.082 mol)的DMF(149 mL)室温溶液中加入二异丙基乙胺(58 mL，0.33 mol)，而后加入EDCI*HCl(19.51 g，0.10 mol)。16小时之后，用乙酸乙酯(1升)稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 300 mL)、水(2 x 200 mL)和盐水(1 x 100 mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，真空干燥，得到粗品Ap11(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)橙色油。MS(LCMS, M+1)554.0。
方法Ap，化合物Ap12∶
在氮气氛围中，向粗品Ap11(35.58 g，R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)的DMF(225 mL)室温溶液中分两份加入t-BuOK(8.8 g)。2.5小时之后，将反应混合物倾倒在冰-盐水中，而后用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，使用乙酸乙酯/甲醇/己烷，得到化合物Ap12(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.78(m, 2H), 6.97(t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 5.68(t, 1H), 4.14(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.78(m, 2H), 1.81(m, 2H); MS(LCMS, M+1)518.2。
方法Ap，化合物Ap13∶
使用与方法R步骤2相似的方法，合成化合物Ap13(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.82(s, 1H), 7.75(d, 1H), 6.93(t, 2H), 6.80(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.29(t, 1H), 4.13(d, 2H), 3.83(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.81(m, 2H), 1.86(m, 2H); MS(LCMS, M+1)533.2。
方法Ap，化合物Ap2:Ap14
使用与方法R步骤3相似的方法，合成化合物Ap14。 然后将纯化的化合物Ap14(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基)通过SFC拆分，使用OD-H柱。1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.73(d, 1H), 7.47(s, 1H), 6.98(t, 2H), 6.76(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.26(s, 1H), 4.03(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.80(m, 2H); MS(LCMS, M+1)515.0。
方法Ap，化合物Ap15∶
在氮气氛围中，向微波管瓶中加入化合物Ap14(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基，0.250 g，0.486 mmol)、Pd(PPh3)4(0.056 g，0.0486 mmol)、R4Bpin(R4Bpin=1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，0.303 g，1.46 mmol)、Na2CO3(0.155 g，1.46 mmol)的水(1.5 mL)和乙腈(3.5 mL)溶液。然后在高吸收下将该混合物在微波中加热至130℃，保持30分钟。然后将得到的混合物倾倒在冰-盐水中，而后用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，使用甲醇/氢氧化铵/DCM和MeOH/CHCl3，得到化合物Ap15(R1=R3=H，R2=3,4-5-三氟苯基，R4=4-(1-甲基-1H-吡唑)，0.109 g，48%)黄色固体。1HNMR(CDCl3， 400 MHz) δ 7.86(d, 2H), 7.51(m, 2H), 6.99(t, 3H), 6.91(s, 1H), 4.26(t, 1H), 4.03(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.76(m, 1H), 1.86(m, 2H); MS(LCMS, M+1)469.3。
方法Aq
(R1=R3=R4=H，R2=3,4,5-三氟苯基，R5=Me)
方法Aq，步骤1∶
将化合物Aq1(7 g)、propanepoxide(16 mL)和ZrCl4(0.27 g)的混合物在室温下搅拌过夜，而后通过硅藻土过滤。除去溶剂，用柱色谱纯化粗品残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq2(6 g)。
方法Aq，步骤2∶
在0℃，将NEt3(5.2 mL)加入到Aq2(6.77 g)的DCM(150 mL)溶液中，而后加入3,3-二甲基丙烯酰基氯(2.5 mL)。加入NaHCO3溶液，在2小时猝灭该反应。用DCM提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq3(4.3 g)。
方法Aq，步骤2∶
在室温下，将MeCHClCO2Cl(0.26 mL)加入到化合物Aq3(2.1 g)的MeOH(15 mL)溶液中。通过除去溶剂将该反应后处理3小时。用柱色谱纯化粗品残余物，用EtOAc/己烷洗脱，得到二醇(1.0 g)。在室温下，将该二醇(3.5 g)在THF(100 mL)中用N-羟基苯邻二甲酰亚胺(2.6 g)、1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶(5.33 g)和PBu3(5.1 mL)处理。将该混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤固体。将残余物接纳在EtOAc中，并用NaHCO3溶液处理。用EtOAc提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq4(3.0 g)。
方法Aq，步骤4∶
在室温下，将化合物Aq4(3.0 g)在MeOH/DCM(60 mL，1/1)中用NH2NH2.xH2O(1.07 mL)处理。搅拌混合物2小时，而后用DCM和NaHCO3溶液稀释。用DCM提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到羟基胺(1.6 g)。将该羟基胺溶解在EtOH(100 mL)中，并加入到P2O5(13.1 g)中。将得到的混合物在80℃搅拌过夜，而后冷却，并浓缩至20 mL。将残余物用EtOAc和NaOH溶液(10%)稀释。用EtOAc提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq5(1.5 g)。
方法Aq，步骤5∶
在-78℃，将化合物Aq5(1.9 g)在MeOH/DCM(150 mL，2/3)中用臭氧处理1小时。用O2清除过量的O3之后，加入Me2S(3.3 mL)，以便猝灭该反应。除去溶剂。将残余物用EtOAc和NaCl溶液(10%)稀释。用DCM提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq6(0.9 g)。
方法Aq，步骤6∶
将化合物Aq6(0.46 g)在ClCH2CH2Cl/MeCN(20 mL，1/1)中用PPh3.HBr(0.73 g)处理，并加热5小时，而后除去溶剂。将残余物接纳在THF/DMF(27.5 mL，10/1)中，并加入3-甲氧基-4-(1-(4-甲基吲唑基))苯甲醛(0.29 g)。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入LHMDS(4.5 mL，1.0 M，在THF中)。在0℃搅拌该混合物1小时，而后在室温搅拌1小时，而后加入NH4Cl，以便猝灭该反应。将残余物用EtOAc稀释。用EtOAc提取水层。用水、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Aq7(0.13 g)。
方法Ar
在室温下，将TFA(7.9 uL)加入到化合物Ar1(40 mg，R1=R3=H，R2=3,4,5-三氟苯基)(按照与方法R所描述方法类似的方法合成)和化合物Ar2(43.7 uL)的THF(1.2 mL)溶液中。搅拌该混合物过夜，而后除去溶剂。用Gilson反相HPLC纯化残余物，得到产物Ar3(38 mg，R1=R3=H，R2=3,4,5-三氟苯基)。LCMS(M + H)=602.3.
利用与“合成方法”栏中所表明方法相似的下列方法，合成下表中的化合物(253-394)。
试验∶
全细胞中的分泌酶反应和Ab分析∶ 在37℃，在100 ml含有10%胎牛血清的DMEM培养基中，用规定化合物处理过表达APP的HEK293细胞(具有Swedish和London突变)。在培养的最后，使用电化学发光(ECL)，基于夹心式免疫测定法，测定总的Aβ、Aβ40和Aβ42。使用抗体对TAG-W02和生物素-4G8测定总的Aβ，用抗体对TAG-G2-10和生物素-4G8鉴定Aβ40，同时用TAG-G2-11和生物素-4G8鉴定Aβ42。使用Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery)测定ECL信号。
Aβ特性的MS分析∶ 在条件确定的培养基中，使用表面增加的激光解吸/离子化(SELDI)质谱测定Aβ特性。用抗体W02涂渍的PS20 ProteinChip数组(array)培养条件确定的培养基。按照厂商说明书，在SELDI ProteinChip读数器(Bio-Rad)上读出数组(array)上所俘获的Aβ的质谱。
CSF Aβ分析∶ 使用上述MSD技术，测定大鼠CSF中的Aβ。使用抗体对Tag-G2-10和生物素-4G8，测定Aβ40，同时使用Tag-抗Aβ42(Meso Scale Discovery)和生物素-4G8，测定Aβ42。使用Sector Imager 2400(Meso Scale Discovery)测定ECL信号。
在Voyager-DE STR质谱仪(ABI，Framingham，MA)上进行Aβ的基质促进的激光解吸/离子化质谱(MALDI MS)分析。该仪器安装有脉冲氮激光器(337 nm)。用20 kV的加速电压，以线性模式获得质谱。在该研究中提供的每个谱代表256个激光点的平均值。为了制备样品-基质溶液，将1 μL免疫沉淀的Aβ样品与3μL饱和α-氰基-4-羟基肉桂酸溶液在0.1% TFA/乙腈中混合。然后将样品-基质溶液施加于样品板中，并在室温干燥，而后进行质谱分析。用牛胰岛素和ACTH(18-39片断（clip）)的混合物将所有的谱进行外部校准。
某些本发明的化合物具有在大约11.4 nM至大约20,000 nM范围内的Ab42 IC50值。
某些本发明的化合物具有在大约11.4 nM至大约97 nM范围内的Ab42 IC50值。
某些本发明的化合物具有在大约1至1222范围内的Ab全部/Ab42比例。
某些本发明的化合物具有在大约205至602范围内的Ab全部/Ab42比例。
虽然已经结合上面列出的具体实施方案描述了本发明，但许多备选方案、修饰及其它变体对本领域技术人员是显而易见的。所有这种备选方案、修饰和变体落在本发明的精神和范围之内。
Claims (14)
1.一种化合物，其选自下列的化合物：Q11，R4，T2，U2，W3，X2，Y3，Z2，Aa2，Ab2，Ac6，Af3，Ag4，Ah2，Ai2，Aj4，Ak2，Al2，Am3，Am4，An4，Ao5，Ap15，Aq7，Ar3，201-203，206-215，220-222，226-227，229，231，233和245-394，或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其选自下列化合物：Q11，R4，T2，U2，W3，X2，Y3，Z2，Aa2，Ab2，Ac6，Af3，Ag4，Ah2，Ai2，Aj4，Ak2，Al2，Am3，Am4，An4，Ao5，Ap15，Aq7，Ar3，201-203，206-215，220-222，226-227，229，231，233和245-394。
3.权利要求1的化合物的可药用盐。
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体和有效量的一或多种选自下列的其它药学活性药物∶(a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白(例如，淀粉状β蛋白)在神经组织中、其上或周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制γ-分泌酶的药物。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂。
7.一种药物组合物∶
(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体，或
(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种选自下列的其它药学活性药物∶ (a)可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，(b)可用于抑制淀粉状蛋白质(例如淀粉状β蛋白)在神经组织中、其上或其周围淀积的药物，(c)可用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)可用于抑制γ-分泌酶的药物，或
(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，
(4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的一或多种BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯和至少一种可药用载体和有效量的多奈哌齐盐酸盐，或
(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体和有效量的多奈哌齐盐酸盐。
8.下列的方法∶
(a)调节γ-分泌酶的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物；或(b)治疗一或多种神经变性疾病方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物；或(c)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或周围淀积的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物。
9.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物。
10.下列方法：(a)调节γ-分泌酶的方法，(b)治疗一或多种神经变性疾病的方法，(c)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或周围淀积的方法，或(d)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者∶
(1)有效量的权利要求1的化合物，和
(2)有效量的一或多种选自下列的其它药学活性组分∶BACE抑制剂，毒蕈碱拮抗剂，胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾体消炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌剂；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
11.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一或多种选自下列的化合物：Aβ抗体抑制剂，γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
12.治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物和有效量的一或多种BACE抑制剂。
13.下列的方法∶
(1)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶的组合物，或
(2)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或
(3)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶的组合物，或
(4)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或
(5)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的利凡斯的明的组合物，或
(6)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的他克林的组合物，或
(7)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的Tau激酶抑制剂的组合物，或
(8)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的Tau激酶抑制剂的组合物：GSK3beta抑制剂，cdk5抑制剂，ERK抑制剂，或
(9)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一种抗Abeta疫苗接种的组合，或
(10)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种APP配体的组合物，或
(11)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可上调胰岛素降解酶和/或脑啡肽酶(neprilysin)的药剂的组合物，或
(12)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆固醇降低剂的组合物，或
(13)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的胆固醇降低剂的组合物∶阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，西伐他汀和依泽替米贝，或
(14)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种贝特类的组合物，或
(15)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种选自下列的贝特类的组合物：氯贝特，氯贝胺，依托贝特，氯贝酸铝，或
(16)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种LXR激动剂的组合物，或
(17)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种LRP类似物(mimics）的组合物，或
(18)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂的组合物，或
(19)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种烟碱样受体激动剂的组合物，或
(20)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种H3受体拮抗剂的组合物，或
(21)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合物，或
(22)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种hsp90抑制剂的组合物，或
(23)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种m1毒蕈碱性受体激动剂的组合物，或
(24)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正向别构调节剂或激动剂的组合物，或
(25)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种mGluR2/3拮抗剂的组合物，或
(26)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可以减轻神经炎症的消炎剂的组合物，或
(27)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种前列腺素EP2受体拮抗剂的组合物，或
(28)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种PAI-1抑制剂的组合物，或
(29)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种可以诱导Abeta流出物的药剂的组合物，或
(30)治疗阿尔茨海默氏疾病的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的凝溶胶蛋白的组合物，或
(31)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(32)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物，或
(33)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂的组合物，或
(34)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或
(35)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的一或多种胆碱酯酶抑制剂的组合物
(37)治疗唐氏综合症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合物与有效量的多奈哌齐盐酸盐的组合物，或
(38)治疗轻度认知障碍的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(39)治疗青光眼的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(40)治疗脑的淀粉样血管病的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(41)治疗中风的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(42)本发明还提供了治疗痴呆的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(43)治疗小神经胶质细胞增生的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(44)治疗脑炎症的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物，或
(45)治疗嗅觉功能丧失的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的一或多种权利要求1的化合物。
14.一种试剂盒，其在单独的容器中、在单一包装中包括用于组合的药物组合物，其中一个容器包含有效量的、在可药用载体中的权利要求1的化合物，另一个容器包含有效量的另一种药学活性组分，权利要求1的化合物和其它药学活性组分的组合数量可有效∶(a)治疗阿尔茨海默氏疾病，或(b)抑制淀粉状蛋白在神经组织中、其上或其周围淀积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SCHERING CORP (US) TO: MSD CORP. |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111214 |